The Liver Group

Omegna, 22 settembre 2015

1. van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584-2593. 2.

Advanced fibrosis

Multicenter study[1]

5 hospitals (Europe, Canada)

530 pts with HCV

– IFN regimens 1990-2003

– Advanced fibrosis or cirrhosis

– Median follow-up: 8.4 yrs

SVR on IFN-based therapy was associated with substantial benefit vs no SVR

62% to 84% reduction in all-cause mortality, 90% reduction in liver transplantation,

68% to 79% reduction in HCC

Hill AM, et al. AASLD 2014. Abstract 44.

5-Yr Risk of All-Cause Death by SVR

5-Yr Risk of HCC by SVR

SVR No SVR

General Cirrhotic Pts

HIV-Coinfected Pts

Pts

Dea

d A

fter

5 Y

rs (

%)

20

10

5

0

4.5

10.5

3.6

11.3

1.3

10.0

General Cirrhotic Pts

HIV-Coinfected Pts

Pts

With

HC

C A

fter

5 Y

rs (

%)

2.9

9.3

5.3

13.9

0.9

10.0

25

15

20

10

5

0

25

15

Sofosbuvir + ribavirin ±

pegIFN

Ledipasvir/ sofosbuvir

Simeprevir + sofosbuvir

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

2015 Agents

Sofosbuvir + daclatasvir

� PegIFN/RBV + Sofosbuvir

� PegIFN/RBV + Simeprevir

� Sofosbuvir + RBV

� Sofosbuvir + Simprevir ± RBV

� Viekirax/Exviera, ± RBV

� Harvoni ± RBV

� Daklinza + Sofosbuvir ± RBV

12 Giugno 2015

14 marzo 2015

� HCV treatment history

– Interferon and ribavirin regimen?

– Protease inhibitor? Sofosbuvir?

� Fibrosis stage?– Options for fibrosis assessment

– If cirrhosi

Transplant evaluation?

http://www.hcvguidelines.org

If cirrhosis, is it decompensated?Child Pugh B or C?

GENOTIPO (MUTAZIONE Q80)HCV-RNA (VIREMIA)FIBROSCAN, FIBROTEST, BIOPSIA EPATICA MELD, CHILD-A, IL28B ECOGRAFIA: HCC EGDS: VARICI ESOFAGEEEMOCROMO, BILIRUBINA, PT/INR, CREATININA, MDRD (ALBUMINA, AZOTEMIA) NAIVE/NULL/RELAPSER/PARTIAL, COINFEZIONE CONTROIND A IFN ALTRE PATOLOGIE (CHARLSON COMORBIDITY INDEX)ALTRI FARMACI (INTERAZIONI FARMACOLOGICHE)

� Response rate lower in GT2 pts with baseline NS5A RAVs

Tran TT, et al. AASLD 2014. Abstract 80.

GT1 8-Wk Treatment GT2 8-Wk Treatment

SVR81%

76%with no NS5A

RAVs at baseline:

SVR 88%

SVR86%

24%with

NS5ARAVs

51% with

NS5ARAVs

49%with no NS5A

RAVs at baseline:

SVR 94%

Jensen D, et al. AASLD 2014. Abstract 45.

Characteristic SOF + PR

(n = 384)

SOF + RBV(n = 667)

SOF + SMV(n = 784)

SOF + SMV + RBV

(n = 228)

All Pts(N = 2063)

Mean age, yrs (range)

� Older than 65 yrs of age, %

53.9 (23-79)

8.1

56.9 (21-82)

19.7

59.5 (20-83)

24.6

58.8 (29-80)

17.8

57.6 (20-83)

19.2

Nazionalità, %� Italiani� White

1870

681

1375

1578

1276

Treatment experienced, %� PI failure� PR failure

4527

448

5925

6331

5218

Cirrhosis, %�MELD > 10

3117

4544

5633

6029

4834

HIV coinfection, % 4 3 1 3 2

Data not shown: sex, liver cancer.

Protease Inhibitors

Polymerase Inhibitors NS5A Inhibitors

OtherNucleotide Nonnucleoside

Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirin

Paritaprevir/ritonavir

Dasabuvir Ombitasvir

Daclatasvir

www.hcvguidelines.org

Probabilità eradicazione

1) SVR 80% 2) 60% 3) 95% 4) 92/99% 5) 85/93% 6) 95%

NB: nei pazienti risultati resistenti ai PI di 1 a generazione: unica opzione la n.3

Regimen Genotype 1

Simeprevir + peginterferon + ribavirin Not recommended

Sofosbuvir + peginterferon + ribavirin Not recommended

Sofosbuvir + ribavirin Not recommended

Ledipasvir/sofosbuvir Recommended

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, ± riba virin Recommended

Simeprevir + sofosbuvir ± ribavirin Recommended

http://www.hcvguidelines.org

� AASLD guidelines

� 3 regimens recommended

Ledipasvir/ Sofosbuvir*

Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir

+ Dasabuvir

Simeprevir + Sofosbuvir

Genotype 1a, cirrhosis 12 wks 24 wks + RBV 24 wks ± RBV

Genotype 1b, cirrhosis 12 wks 12 wks + RBV 24 wks

http://www.hcvguidelines.org

*Ledipasvir/sofosbuvir for 8 wks can be considered i n naive, noncirrhotic pts with baseline HCV RNA < 6 million IU/mL.

Subtype Compensated Cirrhotic

Regimen Duration,Wks

GT1a or 1b LDV/SOF 12

GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24

GT1b OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12

GT1a SMV + SOF ± RBV 24

GT1b SMV + SOF 24

*Shorter course can be considered in pts with pretreatment HCV RNA < 6 million IU/mL at provider’s discretion but should be done with caution.

AASLD/IDSA HCV Guidelines.

� AASLD-IDSA guidelines

� 3 regimens recommended

Ledipasvir/ Sofosbuvir

Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir

Simeprevir + Sofosbuvir

Genotype 1a, cirrhosis 24 wks12 wks + RBV

24 wks + RBV 24 wks ± RBV

Genotype 1b, cirrhosis 24 wks12 wks + RBV

12 wks + RBV 24 wks ± RBV

http://www.hcvguidelines.org

� AASLD guidelines

� 1 regimen recommended

Ledipasvir/ Sofosbuvir

Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir

Simeprevir + Sofosbuvir ±

Ribavirin

Genotype 1a, cirrhosis 24 wks12 wks + RBV

None None

Genotype 1b, cirrhosis 24 wks12 wks + RBV

None None

http://www.hcvguidelines.org

Regimen Cirrhosis Wks Study SVR

Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 ION-2[1] 14/14 (100%)

Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 SIRIUS[2] 75/77 (97%)

Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirin Yes 12 SIRIUS[2] 74/77 (96%)

Sofosbuvir + daclatasvir Mix 24 AI444040[3] 21/21 (100%)

Sofosbuvir, daclatasvir, ribavirin Mix 24 AI444040[3] 19/20 (95%)

1. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-149 3. 2. Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404. 3. Sulkowski M, et al. N Engl J Me d. 2014;370:211-221.

Population Compensated Cirrhotic

Regimen Duration,Wks

Prior PegIFN/RBV

� GT1a or 1b LDV/SOF 24

� GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12

� GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24

� GT1b OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12

� GT1a or 1b SMV + SOF ± RBV 24

Prior SOF

� GT1a or 1b LDV/SOF ± RBV 24

Prior PI

� GT1a or 1b LDV/SOF 24

� GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12

AASLD/IDSA HCV Guidelines.

� Settimana 4 HCV-RNA < 12 UI: 100% dei pazienti trattati con Sovaldi/Olysio

� Settimana 4 HCV-RNA < 12 UI: 100% dei pazienti trattati con Viekirax/Exviera

� Settimana 4 HCV-RNA < 12 UI: 80% dei pazienti trattati con Harvoni

Viral kinetic modelling shows a three-phase decrease, with a rapid first phase, moderate decay during an intermediate phase, and then a slower third phase

� MELD 6-14

� Effetti collaterali

� Fibroscan

� Basale: 0.6-2.3

� Dopo 4 settimane: 1.45- 28

OSSP M 66 aa GT 1b VIREMIA 122723

�FIBROSCAN: 19,6 kpa - MELD 13

�BILIRUBINA 1,99 - ALBUMINA 3,5 PT/INR 1,46

�PLT 41000 - EGDS: varici F2

Null responder a Peg/RBV

CCI: 3/5 SOPRAVVIVENZA A 2 ANNI: 75

�SCHEMA TERAPIA 12 w con SIME+SOFO+RBV

�ALTRI FARMACI Inderal 40 ¾ cpr, Pantoprazolo 40

INIZIO TERAPIA: 7 maggio

SOVALDI 400 1 C - OLYSIO 1 c - REBETOL 200 2 C X 2

� 28 maggio viene sospesa la terapia per

� ITTERO, lieve ascite

� HCV-RNA 139, Emogruppo B Rh positivo

� Ricovero Ospedaliero (bilirubina 28 mg/dl peggioramento MELD (score: 27)

� Effettuato comunicazione per sospetta ADR

� Trasferimento Molinette di Torino per inserimento Lista OLT e per proseguire iter diagnostico ColangioRMN, biopsia trangiugulare

� 4 mesi dopo: HCV-RNA negativo

� Bilirubina totale 5 mg/dl

� Rimane in lista OLT

� MELD nettamente migliorato

� La positività di HCV RNA al termine della terapia è predittiva di relapse; tuttavia sono descritti in letteratura 6 pazienti con HCV-RNA quantificabile alla fine della terapia (range 14–64 IU/mL) che hanno poi ottenuto la SVR12.

� L’esatto meccanismo di soppressione virologica non è noto; tuttavia postuliamo, se persistesse fra 3 mesi la negatività di HCV-RNA, che la terapia possa portare alla produzione di particelle non infettanti del virus che successivamente vengono clirate.

Curare le cellule infette

Il modello standard fa corrispondere la seconda fase de l decadimento virale alla morte delle particelle virali, mentre laseconda fase di decadimento osservata in corso di trattamento con PI mette in dubbio questa interpreta zione

Pertanto la penetrazione di farmaci così efficaci potreb be in realtà comportare la cura delle cellule infette risultan done così la perdita dell’RNA virale intracellulare.

Inoltre è possibile che alcuni DAA, in particolare gl i inibitori delle proteasi, possano riabilitare la risposta immunol ogica innata

All’interno delle cellule infette contribuendo così a lla scomparsa dell’RNA virale intracellulare

Domande

The Liver Group

Omegna, 3 novembre 2015

Calendario 2016

19 gennaio

8 marzo

3 maggio

5 luglio

13 settembre

15 novembre

� Bottari Gaetano

� Bove Angelo

� Colletta Cosimo

� Dossi Giuliana

� Ferrari Romano

� Ficili Bartolomeo

� Marini Claudia

� Mondino Vincenzo

� Paolucci Irene

� Parisini Andrea

� Poggi Laura

� Poletti Federica

� Sacco Adele

� Vighi Elena

� Vittoni Alessandra

Journal of Viral Hepatitispages 26-45, 5 JAN 2015 DOI: 10.1111/jvh.12351http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvh.1235 1/full#jvh12351-fig-0001

Journal of Viral Hepatitispages 26-45, 5 JAN 2015 DOI: 10.1111/jvh.12351http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvh.1235 1/full#jvh12351-fig-0005

Se non l’avete già fatto e appartenete anche ad una sola delle seguenti categorie è giunto il momento di parlarne con il vostro medico curante

�Sono nato tra il 1945 e il 1965

�Ho fatto uso in passato di droghe endovena

�Ho ricevuto trasfusioni di sangue prima del 1992

�Ho ricevuto sangue da un donatore che in seguito è risultato positivo per epatite C

�Le mie transaminasi sono risultate alterate

�Quando sono nato mia madre era positiva per epatite C

�Sono risultato in passato positivo al test per HIV

� Scegliere trattamenti meno costosi ma senza copromettere efficacia e sicurezza

� Short therapy senza compromettere efficacia

� Importanza della cinetica virale

� HCV-RNA < 12 UI

HCV RNA < 12 UI implica una eradicazione non ancora ottenuta e una relapse

SYNERGY: solo 1 paziente nel braccio B ha avuto rebound virologico

PILOT: 3 pazienti su 11 GT1 avevano viremia residua alla ETR ma successivamente guadagnavano la SVR.

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 12 , 437–445 (2015)Sarrazin, C. et al. Importance of very early HCV RNA kinetics for prediction of treatment outcome of highly effective all oral direct-acting antiviral combination therapy. J. Virol. Methods 214, 29–32 (2015).

� Dei 5 pazienti dello studio SYNERGY che hanno ottenuto la SVR12, 4 avevano HCV RNA quantificabile 2 settimane dopo il termine del trattamento (range 15–57 IU/ml) ed un altro paziente aveva 14 IU/ml 4 settimane dopo la fine della terapia.

� I livelli di HCV RNA al termine della terapia possono non rappresentare uno strumento decisionale utile

� Il sistema immune adattivo riesce a controllare la viremia residua

� HCV RNA detectato con questi sistemi altamente sensibili non corrisponde a particelle virali infettanti

1/11 paziente trattato con 3DAA + RBV si èavuta una relapse tardiva alla 36 settimana con un virus dello stesso ceppo nativo

Lawitz, E. et al. A phase 2a trial of 12-week interferon-free therapy with two direct-acting antivirals (ABT-450/r, ABT-072) and ribavirin in IL28B C/C patients with chronic hepatitis C genotype 1.J. Hepatol 59, 18–23 (2013)

Soriano, V. et al. Very late relapse after discontinuation of antiviral therapy for chronic hepatitis, C. Antiviral therapy 18, 1033–1035 (2013).

Barreiro, P. et al. Very late HCV relapse following triple therapy for hepatitis, C. Antivir. Ther.19, 723–724 (2014).

In quali soggetti HCV-RNA deve essere testato come esame di primo livello?

a)Nei soggetti con sospetta epatite cronica

b)Nei soggetti con sospetta epatite acuta

c)Nei pazienti con sospetta epatite acuta o nei pazienti immunodepressi

d)In nessuno dei casi precedenti

Nei pazienti con cirrosi epatica HCV correlata quale affermazione è vera?

a)L’eradicazione del virus riduce il rischio di scompenso epatico e abolisce il rischio di epatocarcinoma

b)L’eradicazione del virus riduce il rischio di scompenso ma non abolisce il rischio di HCC

c)L’eradicazione del virus abolisce sia il rischio di scompenso che il rischio di HCC

d)Nessuna delle risposte precedenti è vera

a)Nei pazienti IL28B non-CC con genotipo 1a

b)Nei pazienti con genotipo 3

c)Nei pazienti nonresponder agli IP di prima generazione (boceprevir/telaprevir)

d)L’efficacia di questi farmaci non viene a ridursi in queste categorie di pazienti

a) HCV-RNA negativo a 48 settimane dalla fine della cura

b) HCV-RNA negativo a 12 settimane dalla fine della cura

c) HCV-RNA negativo a 4 settimane dalla fine della cura

d) Nessuno dei precedenti

a) Sempre

b) Solo nei pazienti in cui sussistano incertezze con i metodi non invasivi o in presenza di comorbidità

c) La biopsia non è necessaria per la stadiazione del danno

d) La biopsia è necessaria solo in presenza di transaminasi elevate

M.A. carpentiere di 51 anni, F4 nonresponder.

Precedenti trattamenti: Peg/RBV nullresponder

Triplice (Telaprevir): Relapser

ADR: rash, edemi declivi, anemia

�PESO/H 110/183 GT 1a

�VIREMIA basale: 38831

�ECO: FOCALITA’ assenti Ø MILZA 19 cm ASCITE assente

�FIBROSCAN: 16.9 kpa

�CHILD A, HB: 14, PLT 88000 IL28 TT, BILIRUBINA 0.6

�AZOTEMIA 37, CREATININA 0.5, ALBUMINA 4 - PT/INR 1 MELD 6

�EGDS: varici assenti

� Harvoni

� Sovaldi + Daklinza

� Sovaldi + Olysio

� 3DAA

� ± Ribavirina

� 12/24 settimane

SMV + SOF 1 c die per 12 settimane nel GT1 nonresponder a peg-IFN/RBV con o senza cirrosi

L’aggiunta della RBV va considerata nei pazienti con fattori predittivi di non risposta e nel sottotipo 1a in assenza della mutazione Q80

DCV 60 mg più SOF 400 mg die con o senza RBV è stata somministrata per 24 settimane ai pazienti senza cirrosi risultati nonresponder alla triplice con PI di prima generazione

La SVR era 100% nei soggetti che ricevevano RBV e 98% in assenza di RBV. Nessuna differenza di risposta fra 1a e 1b o in base a IL28B

Questa è la dimostrazione che i pazienti risultati resistenti ai PI devonoessere ritrattati con regimi che agiscano su target diversi

Protease Inhibitors

Polymerase Inhibitors NS5A Inhibitors

OtherNucleotide Nonnucleoside

Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirin

Paritaprevir/ritonavir

Dasabuvir Ombitasvir

Daclatasvir

www.hcvguidelines.org

� DCV 60 mg + SOF 400 mg die per 24 settimane nei pazienti GT 1 nonresponder a peg-IFN/RBV o alla triplice terapia con PI

� La RBV può non essere necessaria per aumentare la potenza del trattamento

a)Sempre nei pazienti con GT 1

b)Solo nei pazienti con GT 1 in cui IFN è parte integrante della strategia terapeutica

c)Solo nei pazienti con GT 1 quando si utilizzino i nuovi DAA

d)La determinazione di IL 28B è sempre utile qualunque sia il genotipo

LDV/SOF nei cirrotici nonresponders a triplice terapia con PI ottengono una SVR12 del 96% con LDV/SOF/RBV per 12 settimane ed una SVR12 del 97% con LDV/SOF per 24 settimane

� Una resistenza al basale nella NS5A èpresente nel16% dei casi. Questo comporta una ridotta SVR (69.2%)

� Tuttavia questa resistenza al basale può essere superata prolungando il trattamento a 24 settimane

Gli F3 possono essere trattati con 12 settimane

Gli F4 devono essere trattati con 24 settimane; tuttavia 12 settimane di terapia possono essere sufficienti se aggiungiamo la RBV

� I 3 DAA non sono indicati nei cirrotici experienced risultati resistenti alla triplice terapia con PI per la presenza al basale di mutazioni in posizione NS3, NS5A ed NS5B

a) Nei soggetti cirrotici, nei confetti, nel setting del trapianto ed in presenza di comorbidità significative

b) Solo nei pazienti con malattia avanzata

c) Non sono previste priorità di trattamento

d) Nessuna delle precedenti

a) Meglio evitare la prescrizione contemporanea della carbamazepina o l’uso dell’erba di San Giovanni

b) L’assunzione di amiodarone con sofosbuvir può indurre pericolose bradicardie sintomatiche

c) L’erba di San Giovanni rappresenta un problema solo con gli inibitori delle proteasi di prima generazione

d) Tutte le affermazioni precedenti sono false

Studio di fase 1 con sofosbuvirNei pazienti con insufficienza epatica, il decadime nto virale appare più lento nei pazienti CHILD -B

una possibile spiegazione è che gli shunt porto-sistemici riducano l’esposizione al sofosbuvir.

Gli shunts sono correlati al grado di ipertensione portale e quindi alla conta piastrinica

a) Sofosbuvir + daclatasvir

b) Peg/RBV + sofosbuvir

c) Sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane

d) Sofosbuvir + simeprevir

a) Per 12 settimane

b) Per 24 settimane

c) 12 o 24 settimane a seconda che si utilizzi o meno la ribavirina

d) Tutte le risposte precedenti sono errate

a) Peg/IFN + RBV + Sofosbuvir per 12 settimane

b) Sofosbuvir + RBV per 16-20 settimane

c) Sofosbuvir + daclatasvir senza RBV per 12 settimane

d) Tutti gli schemi precedenti sono efficaci

a) Sofosbuvir + RBV

b) Sofosbuvir + Peg + RBV per 12 settimane

c) Ritonavir, paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir + RBV per 24 settimane

d) Nessuna delle precedenti

a) Circa l’80% del farmaco è escreto a livello renale

b) La maggior parte del farmaco viene ritrovato nelle urine nel suo derivato GS 331007

c) Il farmaco è metabolizzato dal citocromo P450

d) Tutte le risposte precedenti sono corrette

a) Gli inibitori di pompa protonica

b) I diuretici risparmiatori di potassio

c) Tutti i diuretici dell’ansa

d) Nessuno di questi farmaci presenta interazioni farmacologiche significative

a) La dose raccomandata è di 60 mg die e il 90% del farmaco viene eliminato con le feci

b) Il farmaco viene eliminato in modo bilanciato da entrambi gli emuntori e la dose raccomandata è di 30 mg die

c) Gli effetti collaterali più comuni con daclatasvir sono: nausea e cefalea

d) Le risposte a) e c) sono entrambe corrette

Romano

Bartolomeo

�Coinvolgere MMG per ingresso in Liver Group

�Creare evento per Distretti

�Questionario

Adele

�Somministrare Questionario

�Individuare nuovi pazienti per fattori di rischio

Federica

Gaetano

Vincenzo

�Invio pazienti già inquadrati

�Implementare richiesta/esecuzione Fibroscan

�Raccolta schede genotipo

�Individuare nuovi pazienti

Claudia

Andrea

�Individuare nuovi pazienti

�Richiesta Ac anti-HCV nei pazienti a rischio

Laura

Giuliana

Elena

Alessandra

�Valutazione costo/beneficio

�Controllo

Irene

�Valutazione di efficacia

�Controllo di qualità su HCV-RNA

�Lista di priorità

Tutti insieme

�Prescrizione AIFA

�Azione in ambito Regionale

�Pubblicazioni

�Eventi formativi