Thomas Mettang

DKD Helios Klinik

Wiesbaden

Berliner Dialyseseminar 04.12.2015

Urämischer Pruritus

Was ist Juckreiz? Hafenreffer 1660

Eine unangenehme Hautsensation, die den Wunsch zum Kratzen auslöst (zitiert Wallgren 1995)

Kim PC & Tan KH 1996

An unpleasant irritation that provokes an urge to scratch

Savin JA 1998

A sensation that, if sufficiently strong, will provoke scratching or desire to scratch

Was ist Juckreiz?

Socrates

“Eine gemischte Empfindung aus Lust und Schmerz”

zit. nach S. Aires, 1964

M. de Montaigne

“One of nature’s sweetest gratifications”

zit. nach Savin JA, 1998

Erotic

temples of

Khajuraho

North India

Differenzierung von PruritusqualitätenDroge et al Deutsche Dermatologie 1986;919

Untersuchung an 85 Patienten mit Pruritus mittels Fragebogen zur Qualität ihrer Empfindung

„lustvoll“, „triebhaft“, „Kratzen auch aus Lust“ orgasmusähnliche Beschreibungen: „ Kratzen bis zur Erschöpfung, dann körperliche Befriedigung“

Lustbetonung vor allem bei Dialysepatienten und Atopiker.

Wie entsteht der Juckreiz in der Haut?

Steinhoff et al., J Invest Dermatol 2006;126:1705 (modified)

Keratinozyten

Immunzellen

Sensorischer Nerv

DRG: Rückenmarksganglion

Mögliche Pruritogene bei Systemerkrankungen

Steinhoff et al., J Invest Dermatol 2006; 126 (8): 1705

Biro et al., BBA 2007; 1772 (8): 1004

Keratinozyten

Immunzellen

Sensorischer Nerv

DRG: dorsal root ga

• Acetylcholin

• Bradykinin

• Endogene Opioide

• Endothelin

• Endocannabinoide

• Endovanilloide

• Gallensalze

• Gastrin releasing peptide

• Histamin

• Interleukine (z.B. IL-2, -31)

• Kallikreine

• Leukotriene

• Neurotrophine

• Phospholipide

• Progesteronmetaboliten

• Prostanoide (e.g. PGE2)

• Proteasen

• Serotonin

• Substanz P

Itch transmission to spinal cord

Spinal itch neurotransmitters:

Gastrin Releasing Peptide (GRP)

Substance P

Glutamate

BB2= bombesin receptor 2, also called GRPR

Ikoma et al., Sem Cutan Med Surg 30:64-70, 2011

Pruritus auf primär normaler Haut

Chronische Kratzläsionen

Pruritus auf primär veränderter Haut

Dermatologische Erkrankungen

Prurigo nodularis, Lichen simplex

Systemische Erkrankungen

Neurologische Erkrankungen

Somatoformer Pruritus

CHRONISCHER PRURITUS

Differenzialdiagnose: Chronischer JuckreizStänder, Weisshaar, Mettang, Acta DermatoVenerol 2007

Internistische Ursachen von JuckreizDifferenzialdiagnosen

Cholestatische Leberkrankheiten

Chronische Niereninsuffizienz

Hämatologische Krankheiten

Endokrinopathien

Infektionskrankheiten

Neurol. / Psychiatr. Krankheiten

Solide Malignome

Arzneimittelnebenwirkungen

Eisenmangel

Malassimilationssyndrome

Hautveränderungen bei NiereninsuffizienzKhanna et al., Postgrad Med J 2010

Pruritus

Xerosis

n = 50 50 50 50

CKD III IV Va Vb

Verlauf des urämischen PruritusMathur, S et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010

103 Patienten mit chron. Juckreiz an HD

Juckreizerfassung durch VAS und NRS

Zusätzlich 2 QOL

Patienten wurden auf unterschiedliche Weise

behandelt

Patienten mit Juckreiz länger als 1 Jahr: 59%

Sekundäre Hautläsionen bei urämischem

Pruritus

• Kratzspuren

• Prurigo nodularis

• Suggilationen und Narben

KratzspurenSekundäre Hautläsionen

Sekundäre HautläsionenPrurigo nodularis

Sekundäre HautläsionenNarben

Charakteristika des urämischen Pruritus

• Pruritus vor allem am Rücken und an den Armen

• Generalisierter Pruritus in 20 - 50%

• Teilweise Verschlechterung im Sommer

• Patienten an Hämodialyse und Peritonealdialyse vergleichbar

betroffen

• Nicht an Dialysepflichtigkeit gebunden (Pruritus in 30% vor

Verfügbarkeit der Dialyse; Chargin & Keil 1927)

Epidemiologie des urämischen Pruritus

DOPPS Study (Dialysis Outcome and Practice Pattern Study)

Pisoni et al., Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495.

GEHIS- Ergebnisse einer epidemiologischen

Studie in Deutschland

Weis , Mettang, Weisshaar ActaDermatol 2014

N = 853

Epidemiology of itch in Hemodialysis

Results of the GEHIS- study in Germany

Weisshaar personal communication

• Hauttrockenheit

• Endogene Opioide

• Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4)

• Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie)

Pathogenese des urämischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch:

• Hauttrockenheit

• Endogene Opioide

• Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4)

• Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie)

Pathogenese des urämischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch:

“Erste Hilfe”-Therapie bei urämischem Pruritus

Bei Hauttrockenheit oder mildem Pruritus

„Cremen statt Kratzen!“

100g

+ Harnstoff

+ Polidocanol

AVP 16,89 €

50 ml

+ Menthol

+ Glycerin

+ Polidocanol

9-10 €

100g

+ Gerbstoffe

AVP 9,92 €

200 ml

+ PEA

18-20 €

250 g

Reine Hautpflege

7-9 €

• Hauttrockenheit

• Endogene Opioide

• Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4)

• Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie)

Pathogenese des urämischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch:

Therapie des urämischen PruritusGabapentin

Gunal et al., Nephrol Dial Transpl ant 2004;19 :3137

• Patienten: 25 HD Patienten mit - erheblichem UP ohne Besserung auf andere Therapieformen

- UP-Dauer > 8 Wochen

• Methodik: UP quantifiziert durch VAS

• Intervention: randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie im Cross-Over-Design

300 mg Gabapentin 3 mal pro Woche

4 Wochen Behandlung,

1 Woche Wash-out-Phase

• Keine „Drop-outs“

• Selten Nebenwirkungen

– Schwindel

– Somnolenz

– Erschöpfung

• Signifikante Besserung der Symptomatik

Gunal et al., Nephrol Dial Transpl ant 2004;19 :3137

Therapie des urämischen PruritusGabapentin

• Hauttrockenheit

• Endogene Opioide

• Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4)

• Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie)

Pathogenese des urämischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch:

Interaktion zwischen Schmerz- und Juckreiz

Juckreiz-

stimulus

Schmerz-

stimulus

DRG Rückenmark Gehirn

Peripheres

Nervensystem

Zentrales Nervensystem

Juckempfinden

Schmerzempfinden

Haut

μ-Opioide/

Anästhetika

DRG: Hintermarksganglion

Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163

Therapie des urämischen PruritusNaltrexon

Peer et al., Lancet 1996;348:1552

- 15 Pat. mit therapie-

refraktärem UP an HD

- diverse Vortherapien

- Assessment durch VAS

(0–10)

- Naltrexone 50 mg/d p.o.

- Therapiedauer : 7 Tage

- Wash-out-Phase: 7 Tage

- keine NW

Naltrexone first Placebo firsto

o

oo

oo oo o

o o

o

o

o o o o

5

10

7 14

VA

S

00 Tage

Therapie des urämischen PruritusNaltrexon

Pauli-Magnus….Mettang et al., J Am Soc Nephrol 2000;11:514

50%

100%

1

- 422 HD - und PD-Patienten

(4 Zentren) zu UP befragt

- 93 Pat.: Pruritus

- 23 Pat. mit ausgeprägtem UP

in Studie eingeschleust.

- Prurituserfassung mittels VAS

und Score

-Behandlung mit Naltrexon

50 mg/d p.o.

- Behandlungsdauer: 28 Tage

- Auswaschphase 7 Tage2 4 0 1 2 4

• •

Wochen

% des Ausgangswertes

Verum Placebo

•• •

•

0%

Interaktion zwischen Schmerz und Juckreiz

Juckreiz-

stimulus

Schmerz-

stimulus

DRG Rückenmark Gehirn

Peripheres

Nervensystem

Zentrales Nervensystem

Juckempfinden

Schmerzempfinden

Haut

κ-Opioide

DRG: Hintermarksganglion

Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163

Therapie des urämischen Pruritus

Nalfurafine

0

10

20

30

40

50

60

70

Run in 2. Woche 4. Woche

Placebo

Verum

VAS

Worst itching

Wikstrom et al., J Am Soc Nephrol 2005;16:3742

• Doppelblinde, placebo-

kontrollierte Studie

• 144 Patienten mit UP

• 5 µg Nalfurafine i.v.

nach jeder HD für 2

bzw. 4 WochenBeginn 2. Woche 4. Woche

Therapie des urämischen PruritusNalfurafine

• Prospektive Studie

• 211 Patienten mit

therapie-refraktärem

Pruritus

• 5 µg Nalfurafine tgl.

über 52 Wochen p.o.

• NW:• Einschlafstörungen,

• Verstopfung,

• Schwindel

Kumagai et al., AmJ Nephrol 2012;36:175

• Hauttrockenheit

• Endogene Opioide

• Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4)

• Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie)

Pathogenese des urämischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch:

Erhöhte CRP-Werte bei urämischem Pruritus

Virga et al., NDT 2002; 17:2164.

HD HD-UP Control0.0

2.5

5.0

7.5 p=0,010

CR

P (

mg

/dl)

Erhöhte CRP-Werte bei urämischem Pruritus

Kimmel…Mettang, NDT 2006:21:749

Erhöhte IFN-γ Sekretion von CD4 Zellen bei UP

HD HD-UP Control0

25

50

75

p=0,026

Per

cen

t o

f i.

c. I

FN

secr

etin

g C

D4

cell

s

Kimmel…Mettang, NDT 2006:21:749

Therapie des urämischen Pruritus

Tacrolimus-Salbe

Kuypers et al., NDT 2004; 19:1895

• Patienten: 25 HD-Patienten mit schwerem, therapie-

refraktärem urämischen Pruritus

• Methoden: UP beurteilt mittels VAS und Score

• Intervention: topisch mit 0.1% (3 Wochen) und

0.03% Tacrolimus (3 Wochen) 2 x tgl.

auf alle betroffenen Hautareale

Therapie des urämischen Pruritus

Tacrolimus-Salbe

Kuypers et al., NDT 2004; 19:1895.

• Deutliche Symptomverbesserung

• Nebenwirkung selten (Hautrötung, Kribbeln)

• Antipruritischer Effekt durch antientzündliche Effekte

oder TRPV-I- Desensitivierung?

Phototherapie des Urämischen Pruritus

Autor Intervention Dauer Behandlungserfolg

(Wochen) Verum Placebo

Blachley '85 UVB 3x/Woche 2 8/9 1/8 +

5.7- 20 mJ/cm2

Gilchrest '77 UVB 2x/Woche 4 9/10 2/8 +

40- 475 mJ/cm2

Gilchrest '79 UV 2x/Woche 4 7/7 7/7 -

40- 475 mJ/cm2

Simpson '81 UVB 2x/Woche 4 5/6 3/6 -

26 - 264mJ/cm2

Taylor '83 UVA 3x/Woche 6 6/6 5/5 -

9 J/cm2

Spiro '85 Blaulicht 3x/Wo 6 1/4 2/4 -

• Aufklärung und Sicherung der Compliance

• Ausschalten von Triggerfaktoren

Wärme

Raue, wollhaltige Kleidung

Häufiges Waschen

Nahrungsmittel (scharfe Gewürze, Alkohol,

biogene Amine)

Medikamente (β-Blocker, Allopurinol, u.a.)

Psychogene Anspannung (Stress)

Allgemeine Therapiemaßnahmen bei Pruritus

Mettang et al. Internist 2015

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit