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TIHTIH
PronosticPronosticPhysiopathologiePhysiopathologie
Diagnostic Biologique Diagnostic Biologique
Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT
Médecine VasculaireMédecine Vasculaire
CHU AmiensCHU Amiens
HIT : HIT : ““the iatrogenic disease the iatrogenic disease of the last 25 yearsof the last 25 years” ” Levine 2005Levine 2005
Harrisson’s Principles of Internal Médicine :Harrisson’s Principles of Internal Médicine :
““Rare complication… usually of no Rare complication… usually of no clinicalclinical
consequence… discontinuing heparin consequence… discontinuing heparin cancan
promptly reverse the syndrome and may promptly reverse the syndrome and may be lifebe life
saving.” saving.”
Dangerous myths and misconceptionsDangerous myths and misconceptions RiceRice
- never seen a case- never seen a case
- patient recovered just by stopping - patient recovered just by stopping heparinheparin
““We see what we know.We see what we know.”” OslerOsler
Levine RL Levine RL ChestChest 2005;127:1488-1490 2005;127:1488-1490
Rice L Rice L Arch Intern MedArch Intern Med 2004;164:1961-1964 2004;164:1961-1964
HIT : HIT : ““the iatrogenic disease the iatrogenic disease of the last 25 yearsof the last 25 years” ” Levine 2005Levine 2005
USA : TIHUSA : TIHAdministration d’Héparines > 12 10Administration d’Héparines > 12 1066
patients/anpatients/anTIH : 1 à 5%TIH : 1 à 5% jusqu’à 600 jusqu’à 600
000 cas/an000 cas/anTIH avec thrombose : 50%TIH avec thrombose : 50% jusqu’à 300 jusqu’à 300
000 cas/an000 cas/anTIH mortelle : 20 à 30%TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à jusqu’à 90 90
000 cas/an000 cas/an
TuberculoseTuberculose : 15 000 cas en 2003 : 15 000 cas en 2003K sein invasifK sein invasif : 216 000 nouveaux cas en : 216 000 nouveaux cas en
20042004Mucoviscidose Mucoviscidose : 3200 bébés/an: 3200 bébés/an
Levine RL Levine RL ChestChest 2005;127:1488-1490 2005;127:1488-1490Rice L Rice L Arch Intern MedArch Intern Med 2004;164:1961-1964 2004;164:1961-1964
Pronostic des TIH (1)Pronostic des TIH (1)
TIH avec thrombosesTIH avec thromboses
compilation d’observations (n = 85)compilation d’observations (n = 85)
résolutionrésolution 34 %34 %
amputation : amputation : 21 %21 %
mortalité : mortalité : 29 %29 %
King DJ King DJ Ann Intern MedAnn Intern Med 1984;100:535-540 1984;100:535-540
Pronostic des TIH (2)Pronostic des TIH (2)Série rétrospective TIHSérie rétrospective TIH (n = 127) : 1980 - 1994 (n = 127) : 1980 - 1994
TIH avec thromboseTIH avec thrombose : n= 65 (51 %) : n= 65 (51 %)
décès : 13 / 65 (20 %)décès : 13 / 65 (20 %)
TIH isoléeTIH isolée : n= 62 (49 %) : n= 62 (49 %)
risque cumulé thrombose J30 : risque cumulé thrombose J30 : 53 %53 %
malgré arrêt héparine malgré arrêt héparine 20 / 3620 / 3655 %55 %
malgré substitution héparine par malgré substitution héparine par warfarinewarfarine
10 / 2110 / 21 48 %48 %
décès : 13 / 62 décès : 13 / 62 (21 %)(21 %) dont EP fatale 3 / 62 dont EP fatale 3 / 62 (5 %)(5 %)
Warkentin TE Warkentin TE Am J MedAm J Med 1996;101:502-507 1996;101:502-507
TIH TIH isoléeisolée et TVP latente et TVP latente
Recherche systématique TVP latente infra-cliniqueRecherche systématique TVP latente infra-clinique
écho-doppler veineux ou phlébographie écho-doppler veineux ou phlébographie systématiquessystématiques
au moment du au moment du ic de TIHic de TIH
TIH isolée n=16TIH isolée n=16
TVP TVP 8 / 168 / 16 50 %50 %
TVP proximaleTVP proximale 7 / 167 / 16 44 %44 %
Tardy B Tardy B Thromb HaemostThromb Haemost 1999;82:1199-1200 1999;82:1199-1200
Pronostic des TIH (3)Pronostic des TIH (3)Série rétrospective TIHSérie rétrospective TIH (n = 113) : 1991 - 1993 (n = 113) : 1991 - 1993survenue de thrombosessurvenue de thromboses 43 / 113 43 / 113
38 %38 %décèsdécès 31 / 11331 / 113
27 %27 %décès si thrombosesdécès si thromboses 12 / 4312 / 43 28 %28 %décès sans thrombosesdécès sans thromboses 19 / 7019 / 70 27 %27 %
arrêt précoce héparinearrêt précoce héparine ( ( 48 h) 48 h) n= 40n= 40
Insuffisant !Insuffisant !
thromboses thromboses 18 / 4018 / 40 45 %45 %
décèsdécès 10 / 4010 / 40 25 %25 %
arrêt tardif héparinearrêt tardif héparine (> 48 h) (> 48 h) n= 73n= 73
thromboses thromboses 25 / 7325 / 73 34 %34 %
décèsdécès 21 / 7321 / 73 29 %29 %
traitement efficace TIH : traitement efficace TIH : 3 / 113 3 / 113 3 %3 %
Wallis Wallis Am J MedAm J Med 1999;106:629-635 1999;106:629-635
NSNS
Pronostic des TIH (4)Pronostic des TIH (4)Série rétrospective TIHSérie rétrospective TIH (n = 243) : 1983 - 1998 (n = 243) : 1983 - 1998
TIH de survenue typique TIH de survenue typique 4 j 4 j : n= 170 (70 %) : n= 170 (70 %)
nouvelle thrombose* : nouvelle thrombose* : 120 / 120 / 170170 (71 %)(71 %)
décès J30 : décès J30 : 26 / 170 26 / 170 (15 %)(15 %)
TIH de survenue rapide (2 - 18 h)TIH de survenue rapide (2 - 18 h) : n= 73 (30 %) : n= 73 (30 %) administration d’ héparineadministration d’ héparine dans 100 j dans 100 j précédentsprécédents
nouvelle thrombose* : nouvelle thrombose* : 50 / 50 / 7373 (68 %)(68 %)
décès J30 : décès J30 : 9 / 73 9 / 73 (12 %)(12 %)
*nouvelle thrombose sous ou après héparine*nouvelle thrombose sous ou après héparineWarkentin TE Warkentin TE N Engl J MedN Engl J Med 2001;344:1286-1292 2001;344:1286-1292
Pronostic des TIH (5)Pronostic des TIH (5)Série prospective multicentrique TIHSérie prospective multicentrique TIH
15 centres France (n = 59) : 1996 - 199715 centres France (n = 59) : 1996 - 1997
HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM (14)(14)
curatif : 27%curatif : 27% prophylaxieprophylaxie: 73%: 73%
CIVDCIVD 22%22%
hémorragies majeureshémorragies majeures 13%13%
thrombosesthromboses 47%47%
sans thrombosessans thromboses 52%52%
décès décès durant hospitalisationdurant hospitalisation 24%24%
en rapport avec TIHen rapport avec TIH 12%12%thromboses extensives, défaillance thromboses extensives, défaillance
cardiovasculairecardiovasculaire
Gruel Y Gruel Y Br J HaematolBr J Haematol 2003;121:786-792 2003;121:786-792
Pronostic des TIH (5)Pronostic des TIH (5)HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM HNF seule (34) ; HBPM seule (11) ; HNF-HBPM
(14)(14)
curatif : 27%curatif : 27% prophylaxieprophylaxie: 73%: 73%
HBPM seule HBPM seule HNF HNF seuleseule
délai survenuedélai survenue 14j [7 - 48j]14j [7 - 48j] p=0,03p=0,03 9j [1 9j [1
- 26j]- 26j]
délai > 15jdélai > 15j 5/115/11 45%45% p=0,01p=0,01 3/343/349%9%
durée surveillancedurée surveillance
thrombopénie sévère < 15 000/mmthrombopénie sévère < 15 000/mm33
3/113/11 27%27% p=0,04p=0,04 1/341/343%3%
thrombosesthromboses 3/113/11 28%28% NSNS15/3415/34 44%44%
délai correction thrombopénie > 100 000/mmdélai correction thrombopénie > 100 000/mm33
5j5j NSNS 3j3j
Gruel Y Gruel Y Br J HaematolBr J Haematol 2003;121:786-792 2003;121:786-792
Traitement TIH par Lépirudine : méta-analyseTraitement TIH par Lépirudine : méta-analyse
Méta- analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques
versus groupe contrôle historique Lépirudine (n=113)Lépirudine (n=113)
Efficacité : critère combinéEfficacité : critère combiné 2525 22 %22 %décèsdécès 1111 10 %10 %amputationamputation 77 6 %6 %nouvelle TEnouvelle TE 1212 11 %11 %
Risque d’événement par patient-jour selon phases essaiRisque d’événement par patient-jour selon phases essaiDélai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 jDélai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j
évènementsévènements critère combinécritère combiné nouvelle nouvelle TETE
pré-Ttt pré-Ttt 1,7 j 1,7 j 14 14 6,1 % 6,1 % patient-jour patient-jour 6,1 %6,1 %TttTtt 14,0 j14,0 j 1,3 %1,3 % patient-jour patient-jour 0,6 %0,6 %post-Tttpost-Ttt 12,6 j12,6 j 0,7 %0,7 % patient-jour patient-jour 0,2 %0,2 %totaltotal 4141Arrêt héparine insuffisant Arrêt héparine insuffisant traitement alternatif immédiat ! traitement alternatif immédiat !Durée traitement au moins 30 j Durée traitement au moins 30 j Relais AVK nécessaire ! Relais AVK nécessaire !
Greinacher A Greinacher A BloodBlood 2000;96:846-851 2000;96:846-851
TIH : physiopathologie TIH : physiopathologie (1)(1)Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4Antigène : complexe GAG-Platelet factor 4- PF4 PF4 : granules plaquettes
fixation et neutralisation de l’héparine- chémokines famille chémokines famille C-X-CC-X-C : homologies avec
PF4 PF4, IL-8, NAP-2 neutrophil activating peptide-2
- GAG- GAG : degré de sulfatation, longueur 10 saccharideshéparines : HNF, HBPM héparan sulfate, chondroïtine sulfate
protéoglycanes surface endotheliumdermatan sulfate
- saccharides polysulfatéssaccharides polysulfatés : dextran sulfate, pentosane polysulfate
- EpitopesEpitopes : a conformation PF4 par GAG néoépitopes, épitopes cryptiquesnéoépitopes, épitopes cryptiques
TIH : physiopathologie TIH : physiopathologie (2)(2)Conditions normalesConditions normales
PF4 fixé sur protéoglycannes endothélium PF4 circulant
Injection IV héparines exogènes à dose pharmacologiqueInjection IV héparines exogènes à dose pharmacologique
Formation de complexes PF4-héparines Formation de complexes PF4-héparines circulantscirculants
mobilisation PF4 depuis endothélium par héparines
PF4 sécrété par plaquettesPF4 circulant : 15 - 30 x
Formation d’anticorpsFormation d’anticorps : isotypes IgG, IgM, IgARupture de tolérance Formation néoantigènes PF4 par
complexe GAG-PF4Formation de complexes immunsFormation de complexes immuns
IgG—PF4-héparinesIgG—PF4-héparines Visentin 99
TIH : physiopathologie TIH : physiopathologie (3)(3)Fixation complexe immun sur plaquettes : FcFixation complexe immun sur plaquettes : FcRIIa (CD32)RIIa (CD32)
IgGIgG anti PF4-héparines Activation plaquettaireActivation plaquettaire
sécrétion granules, microparticules procoagulantesagrégation plaquettaire
ThrombopénieThrombopénie : consommation et élimination par SRE
Résistance à l’héparineRésistance à l’héparine : sécrétion PF4 : neutralisation de l’héparine
Fixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfateFixation IgG sur endothélium : PF4-héparan sulfate Activation / lésion endothélialeActivation / lésion endothéliale
expression de facteur tissulaire
Génération accrue de thrombine IIa + + +Génération accrue de thrombine IIa + + +CIVD, thrombo-embolies, gangrène veineuse
TIH : physiopathologieTIH : physiopathologie
Ballard JO Ballard JO JAMAJAMA 1999;282:310-312. 1999;282:310-312.
TIH : physiopathologieTIH : physiopathologie
TIH : modèle expérimental TIH : modèle expérimental (1)(1)AC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparineAC monoclonal murin anti-complexes PF4humain-héparine
IgGIgG22
fixation au PF4 humain dépendante de présence fixation au PF4 humain dépendante de présence héparines héparines et autres GAG : et autres GAG :
chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, chondroïtine-S, dermatan-S, héparan-S, dextran-Sdextran-S
activation de plaquettes humaines via activation de plaquettes humaines via FcFcRIIa RIIa
dépendante de présence héparine et PF4dépendante de présence héparine et PF4
fixation aux cellules endothéliales humainesfixation aux cellules endothéliales humaines
dépendante de présence de PF4 exogènedépendante de présence de PF4 exogène
inhibée par l’héparineinhibée par l’héparine
Arepally GM Blood 2000;95:1533-1540
TIH : modèle expérimental TIH : modèle expérimental (2)(2)Souris transgéniques : 2 lignéesSouris transgéniques : 2 lignées
lignée Fclignée FcRIIa humainRIIa humain
expression Fcexpression FcRIIa humain sur plaquettes et macrophagesRIIa humain sur plaquettes et macrophages
à niveau équivalent aux cellules humainesà niveau équivalent aux cellules humaines
lignée PF4 humainlignée PF4 humain
expression PF4 humain sur plaquettesexpression PF4 humain sur plaquettes
Reilly MP ISTH 2001
TIH : modèle expérimental in vivo TIH : modèle expérimental in vivo (3)(3)Croisement des lignées : lignée double transgéniqueCroisement des lignées : lignée double transgénique
FcFcRIIa humain/ PF4 humain RIIa humain/ PF4 humain
Injection IgGInjection IgG22 murin monoclonal anti PF4humain-héparine murin monoclonal anti PF4humain-héparine
Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4)Injection héparine HNF sous-cutanée (J0-J4)
Thrombopénie : Thrombopénie : 80 % 80 % versusversus taux basaltaux basal
versusversus lignéelignée FcFcRIIa humainRIIa humain
versusversus lignée PF4 humainlignée PF4 humain
Thromboses disséminées prédominant dans Thromboses disséminées prédominant dans
vascularisation pulmonairevascularisation pulmonaire
immunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humainimmunohistochimie : AC* monoclonal anti-PF4 humainprésence de PF4 dans thrombi : présence de PF4 dans thrombi : poumons, coronaires, cérébraux et autres organespoumons, coronaires, cérébraux et autres organes
Reilly MP ISTH
2001
AC des TIH : diagnostic biologiqueAC des TIH : diagnostic biologiqueTests fonctionnels ou d’activation par IgG Tests fonctionnels ou d’activation par IgG Fc FcRIIaRIIa
Activation plaquettaire par IgG héparine dépendanteActivation plaquettaire par IgG héparine dépendante
plaquettes-témoins lavéessécrétion sérotonine, ATPagrégation plaquettaire, microparticules plaquettaires
Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA)Tests immunologiques ELISA (IgG, IgM, IgA)AC anti PF4-héparine
Discordances 10 - 20 % Discordances 10 - 20 % Complémentarité Complémentarité
Faux négatifs : 5 % - Persistance : 4 - 6 semaines (< 100 j)Faux négatifs : 5 % - Persistance : 4 - 6 semaines (< 100 j)
Isotype IgG > IgM - IgAAntigène famille chemokines CXC
PF4 > IL-8, NAP-2 Neutrophil-activating peptide
Rapid particle gel immunoassay Rapid particle gel immunoassay ““ID-heparin/PF4ID-heparin/PF4”” DiaMed DiaMed®®
Alberio L Am J Med 2003;114:528-536
Particules recouvertes deParticules recouvertes decomplexe PF4/Héparinecomplexe PF4/Héparine
Plasma du patientPlasma du patient
Incubation : 5mnIncubation : 5mnCentrifugation : 10 mnCentrifugation : 10 mn
positifpositif positifpositif négatifnégatif
Théorème de Bayes (1702 - 1761)Théorème de Bayes (1702 - 1761)
Maladie TIHMaladie TIH
MaladeMalade Non-maladeNon-malade
Test positifTest positif aa bb a + ba + b
TestTest
Test négatifTest négatif cc dd c + dc + d
a + ca + c b + db + d a + b + c + da + b + c + d
SensibilitéSensibilité : : (a / a + c)(a / a + c) taux vrais positifs : test + chez maladestaux vrais positifs : test + chez malades
Spécificité Spécificité : : (d / b + d)(d / b + d)taux vrais négatifs : test - chez non-maladestaux vrais négatifs : test - chez non-malades
Prévalence maladiePrévalence maladie : : (a + c / a + b + c + d)(a + c / a + b + c + d) : : probabilité pré-testprobabilité pré-test
Valeur prédictive positiveValeur prédictive positive : : (a / a + b)(a / a + b)
Valeur prédictive négativeValeur prédictive négative : : (d / c + d)(d / c + d)
Erreur prédictive négativeErreur prédictive négative :: 1 - VPN1 - VPN
Théorème de Bayes (2)Théorème de Bayes (2)Valeurs prédictives dépendent de :Valeurs prédictives dépendent de :
sensibilité 90 %, spécificité 90 %sensibilité 90 %, spécificité 90 %
prévalence ou probabilité cliniqueprévalence ou probabilité clinique
0
0
1
1Probabilité pré-test
Pro
babi
lité
pos
t-te
st VPP : test +
EPN : test -
0,95
0,05
EPN
VPP
Forte
Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1)
AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH vraisemblance accrue diagnostic de TIH
Chirurgie orthopédiqueChirurgie orthopédique : essais prospectifs : essais prospectifs Warkentin Warkentin 95, 0095, 00
ELISA + n= 33 ELISA + n= 33 TIH 4/33 TIH 4/33 ELISA DO > 1,0ELISA DO > 1,0
SRA > 90 % sécrétion SRA > 90 % sécrétion sérotoninesérotonine
Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque : essai prospectif : essai prospectif Warkentin 00Warkentin 00
n= 100n= 100 ELISA + : ELISA + : 50%50% mais mais TIH n= 1TIH n= 1
SRA + :SRA + : 20%20%
Chirurgie cardiaque et TIHChirurgie cardiaque et TIH Warkentin 03, 05Warkentin 03, 05
TIH n= 16TIH n= 16 ELISA DO > 1,0ELISA DO > 1,0
SRA > 80 % sécrétion sérotonineSRA > 80 % sécrétion sérotonine
Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donnéRapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné
RVP = sensibilité / (1 – spécificité)RVP = sensibilité / (1 – spécificité)
Warkentin TE Warkentin TE ChestChest 2005;127:35S-45S 2005;127:35S-45S
Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH vraisemblance accrue diagnostic de TIHRapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un
cuttoff donnécuttoff donnéRVP = sensibilité / (1 – spécificité) RVP = sensibilité / (1 – spécificité)
Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque n= 100n= 100 ELISA + : ELISA + : 50%50%mais mais TIH n= 1TIH n= 1
essai prospectif essai prospectif Warkentin 00Warkentin 00 SRA + :SRA + : 20%20%
SRA = 90 % sécrétion sérotonineSRA = 90 % sécrétion sérotoninesensibilité sensibilité 70 %70 % RVP = 0,70 / 0,035 RVP = 0,70 / 0,035 2020spécificité spécificité 96,5 %96,5 %
SRA = 80 % sécrétion sérotonineSRA = 80 % sécrétion sérotoninesensibilitésensibilité 95 %95 % RVP =RVP = 0,95 / 0,1 0,95 / 0,1 1010
spécificitéspécificité 90 %90 %
ELISA (DO) = 1,0ELISA (DO) = 1,0sensibilité sensibilité 88 %88 % RVP = 0,88 / 0,18 RVP = 0,88 / 0,18 55spécificitéspécificité 82 %82 %
ELISA (DO) = 1,5ELISA (DO) = 1,5 RVP RVP 1010ELISA (DO) = 2,0ELISA (DO) = 2,0
sensibilitésensibilité 40 %40 % RVP = 0,4 / 0,02RVP = 0,4 / 0,02 2020spécificitéspécificité 98 %98 %
Warkentin 2004 Warkentin TE Warkentin 2004 Warkentin TE ChestChest 2005;127:35S-45S 2005;127:35S-45S
Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2)
AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance accrue diagnostic de TIH vraisemblance accrue diagnostic de TIH
Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donnécuttoff donnéRVP = sensibilité / (1 – spécificité) RVP = sensibilité / (1 – spécificité)
Chirurgie orthopédiqueChirurgie orthopédique
SRA = 90 % sécrétion sérotonineSRA = 90 % sécrétion sérotoninesensibilité sensibilité 85 %85 % RVP = 0,85 / 0,01 RVP = 0,85 / 0,01 8585spécificité spécificité 99 %99 %
ELISA (DO) = 1,5ELISA (DO) = 1,5 RVP RVP 4040
Warkentin TE 2004Warkentin TE 2004
Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3)
AC TIH : Test très + AC TIH : Test très + vraisemblance + accrue diagnostic de TIH vraisemblance + accrue diagnostic de TIHRapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un
cuttoff donnécuttoff donnéRVP = sensibilité / (1 – spécificité) RVP = sensibilité / (1 – spécificité)
Intégration probabilité pré-test avec résultat du test Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatifquantitatif probabilité pré-test (p) x probabilité pré-test (p) x RVPRVP
p x (RVP – 1) + 1p x (RVP – 1) + 1
Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque TIH n= 1/100 TIH n= 1/100 essai prospectif essai prospectif
Warkentin 00Warkentin 00
Probabilité pré-test : Probabilité pré-test : 80 %80 % si ignorance de TIH si ignorance de TIH retardéeretardée :: 10 %10 %thrombopénie relative > 50 % débutant J7thrombopénie relative > 50 % débutant J7nécrose hémorragique surrénalesnécrose hémorragique surrénalesmais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt mais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt héparine)héparine)
Tests quantitatifsTests quantitatifsSRA = 89 %SRA = 89 % RVP RVP 15 15ELISA (DO)ELISA (DO)= 2,25= 2,25 RVP > 20RVP > 20
Probabilité post-test :Probabilité post-test : 99 %99 % 70%70%
Warkentin TE Warkentin TE ChestChest 2005;127:35S-45S 2005;127:35S-45S
probabilité post-test (VPP)probabilité post-test (VPP) ==
Probabilité pré-test TIH : Probabilité pré-test TIH : ""Four T’sFour T’s""PointsPoints
ThrombopénieThrombopénie relative > 50 % ou nadir relative > 50 % ou nadir 20 G/l 20 G/l22
relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/lrelative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l11
relative < 30 %relative < 30 % ou nadir < 10 G/Lou nadir < 10 G/L00
TimingTiming survenue thrombopéniesurvenue thrombopénieJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 jJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j
22> J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j
11ou timing incertain (numération manquante) mais ou timing incertain (numération manquante) mais
compatible TIHcompatible TIH< J4 sans exposition récente< J4 sans exposition récente
00 ThromboseThrombose ou autre manifestation clinique ou autre manifestation clinique
nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanéenouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée22
ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFextension ou récidive de thrombose ouextension ou récidive de thrombose ou
11thrombose suspectée non prouvée ; plaques thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateusesérythémateusesaucuneaucune
00oTher causeoTher cause de thrombopénie de thrombopénie
aucune évidenteaucune évidente22
possiblepossible11
définiedéfinie00
Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; 0 – 3 faible intermédiaire ; 0 – 3 faible
Warkentin TE Warkentin TE CirculationCirculation 2004;110:e454-e458 2004;110:e454-e458
Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4)Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4)AC TIH : Test négatif AC TIH : Test négatif vraisemblance absence de TIH vraisemblance absence de TIH
Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donnécutoff donné
RVN = (1 – sensibilité) / spécificité RVN = (1 – sensibilité) / spécificité
Intégration probabilité pré-test avec résultat du test Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatifquantitatif
probabilité pré-test (p) x probabilité pré-test (p) x RVNRVN
p x (RVN – 1) + 1p x (RVN – 1) + 1
Critères cliniques suspicion TIH : Critères cliniques suspicion TIH : 40/26740/267
15%15%thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative 33% 33%
timing survenue timing survenue J5 sous héparine ou dès J0 si pré- J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60jexposition < 60j
SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH :SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 1/32
3,1%3,1%TIH (critères cliniques et SRA+) :TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 1/259
0,4%0,4%ELISA ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature)sensibilité : 93,5 % (littérature)
spécificité : 71 %spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-)mais SRA-)
RVN = 0,065 / 0,71 RVN = 0,065 / 0,71 0,1 0,1
probabilité pré-test : 3,1 %probabilité pré-test : 3,1 % EPN = 0,003 / 0,97 EPN = 0,003 / 0,97 0,3 %0,3 %
Verma AK Verma AK PharmacotherapyPharmacotherapy 2003;23:745-7532003;23:745-753
probabilité post-test (EPN)probabilité post-test (EPN) ==
Score d’imputabilité Score d’imputabilité ic : TIH immune ic : TIH immune (1)(1)Thrombopénie relativeThrombopénie relative : rapide 30 - 50 %
Autres causes de thrombopénieAutres causes de thrombopénieexclues +2
possibles -2
(sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune)
administration de médicaments thrombopéniants 0
Evolution thrombopénieEvolution thrombopénie > 50 000/mm3 en < 48h après arrêt héparines +2
normalisation en 10 - 21 j +1
récidive si réadministration héparines +6
persistance après arrêt héparines (10 j) -2
normalisation malgré poursuite héparines -6
récidive après arrêt héparines -2
normalisation lors relais par HBPM 0
issue inconnue (perdu de vue, décès) 0
Score d’imputabilité Score d’imputabilité ic : TIH immune ic : TIH immune (2)(2)Survenue de thromboseSurvenue de thrombose
artérielle sans athérosclérose +4
artérielle avec lésion d’athérosclérose +3
veineuse sous héparines +2
Probabilité d’imputabilité de TIH immuneProbabilité d’imputabilité de TIH immune
ScoreScore
Improbable 0
Possible 1 - 2
Probable 3 - 6
Très vraisemblable > 6
Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:961-974
Vraisemblance Vraisemblance ic : TIH immune ic : TIH immune (1)(1)Numération plaquettaireNumération plaquettaire
plaquettes > 120 000/mm3 avant héparine
et < 100 000/mm3 sous héparine ou > 40 % valeur initiale
AvecAvec
correction thrombopénie dans 10 j suivant arrêt héparine +2
OuOu normalisation avec autre type héparine 0
normalisation avec même type héparine -1
absence de normalisation après arrêt héparine -2
ThrombosesThrombosesthrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant +4
thrombose artérielle avec facteur prédisposant+2
thrombose veineuse sous héparine à forte dose +2
autre thrombose+1
Vraisemblance Vraisemblance ic : TIH immune ic : TIH immune (2)(2)Réadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 jRéadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 j
récidive thrombopénie +6
pas de récidive -1
Autres causes de thrombopénieAutres causes de thrombopénieexclues +2
autre médicament potentiellement responsable 0
cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) -2
Diagnostic de TIH ScoreImprobable 0
Possible 1 - 2
Probable 3 - 5
Certain 6
Pouplard C Am J Clin Pathol 1999;111:700-706
Gruel Y STV 1999;11:439-447
Probabilité pré-test TIH : Probabilité pré-test TIH : ""Four T’sFour T’s""PointsPoints
ThrombopénieThrombopénie relative > 50 % ou nadir relative > 50 % ou nadir 20 G/l 20 G/l22
relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/lrelative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l11
relative < 30 %relative < 30 % ou nadir < 10 G/Lou nadir < 10 G/L00
TimingTiming survenue thrombopéniesurvenue thrombopénieJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 jJ5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j
22> J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j
11ou timing incertain (numération manquante) mais ou timing incertain (numération manquante) mais
compatible TIHcompatible TIH< J4 sans exposition récente< J4 sans exposition récente
00 ThromboseThrombose ou autre manifestation clinique ou autre manifestation clinique
nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanéenouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée22
ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFou réaction systémique aiguë après bolus IV HNFextension ou récidive de thrombose ouextension ou récidive de thrombose ou
11thrombose suspectée non prouvée ; plaques thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateusesérythémateusesaucuneaucune
00oTher causeoTher cause de thrombopénie de thrombopénie
aucune évidenteaucune évidente22
possiblepossible11
définiedéfinie00
Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible 0 - 3intermédiaire ; faible 0 - 3
Warkentin TE Warkentin TE CirculationCirculation 2004;110:e454-e458 2004;110:e454-e458