Title 医薬品原薬の連続生産を目指した流通系晶析技 …...iii 4.3.4...

Title 医薬品原薬の連続生産を目指した流通系晶析技術に関する研究( Dissertation_全文 )

Author(s) 古田, 雅士

Citation Kyoto University (京都大学)

Issue Date 2016-09-23

URL https://doi.org/10.14989/doctor.k20003

Right

Type Thesis or Dissertation

Textversion ETD

Kyoto University

医薬品原薬の連続生産を目指した

流通系晶析技術に関する研究

2016 年

古田雅士

i

目次

第 1章緒論 ........................................................................................................................................ 1

1.1 医薬品業界の現状とバッチ製造における課題 ................................................................ 1

1.2 連続生産の利点と導入への課題 ....................................................................................... 2

1.3 オンデマンド製造の可能性について................................................................................ 3

1.4 バッチ晶析における課題 ................................................................................................... 4

1.5 連続晶析について ............................................................................................................... 5

1.6 マイクロ混合について ....................................................................................................... 8

1.7 本論文の目的と内容 ......................................................................................................... 10

第 2章ナノ粒子生成反応を用いたマイクロミキサー内の混合状態分布評価 ....................... 23

2.1 緒言 ..................................................................................................................................... 23

2.2 原料と実験方法 ................................................................................................................. 24

2.2.1 既往の実験方法 .......................................................................................................... 24

2.2.2 原料 .............................................................................................................................. 24

2.2.3 実験方法 ...................................................................................................................... 25

2.3 結果と考察 ........................................................................................................................ 26

2.3.1 マイクロミキサーおよび流量の影響 ...................................................................... 26

2.3.2 PVP濃度の影響 ........................................................................................................... 32

2.3.3 還元剤 (NaBH4) 濃度の影響 .................................................................................... 36

2.3.4 粒子径分布から [PVP] / [Pt4+

] 分布への変換......................................................... 38

2.3.5 完全混合状態における有効セグメントサイズの算出........................................... 42

2.3.6 セグメントサイズ分布への変換 .............................................................................. 43

2.3.7 評価方法のまとめ ...................................................................................................... 45

2.4 結言 ..................................................................................................................................... 46

第 3 インドメタシンにおける結晶多形制御を目的とした循環フロー混合晶析法の開発と章

粒子径制御 ........................................................................................................................................ 49

3.1 緒言 ..................................................................................................................................... 49

3.2 原料と実験方法 ................................................................................................................. 50

3.2.1 原料 .............................................................................................................................. 50

ii

3.2.2 インドメタシンの溶解度測定 .................................................................................. 51

3.2.3 溶解度測定方法 .......................................................................................................... 51

3.2.4 フロー混合法 .............................................................................................................. 52

3.2.5 単純滴下法 .................................................................................................................. 52

3.2.6 循環フロー混合法 ...................................................................................................... 53

3.3 結果と考察 ......................................................................................................................... 55

3.3.1 フロー混合法を用いた α形および γ形の析出領域の決定 ................................... 55

3.3.2 単純滴下法 .................................................................................................................. 56

3.3.3 循環フロー混合法 ...................................................................................................... 58

3.3.4 結晶多形制御のメカニズム ...................................................................................... 60

3.3.5 粒子径制御について .................................................................................................. 64

3.3.6 核発生速度式の定式化 .............................................................................................. 71

3.3.7 パラメータフィッティングの手法 .......................................................................... 71

3.3.8 パラメータフィッティングの結果 .......................................................................... 72

3.4 結言 ..................................................................................................................................... 75

第 4章原薬製造プロセスにおける粒子径制御を目的とした超音波管型晶析装置を用いた連

続晶析技術の開発 ............................................................................................................................ 79

4.1 緒言 ..................................................................................................................................... 79

4.2 原料と実験方法 ................................................................................................................. 82

4.2.1 原料 .............................................................................................................................. 82

4.2.2 実験装置 ...................................................................................................................... 82

4.2.3 粒子径分布測定 .......................................................................................................... 83

4.2.4 単純滴下セミバッチ方式 .......................................................................................... 83

4.2.5 事前混合セミバッチ方式 .......................................................................................... 83

4.2.6 超音波管型方式 .......................................................................................................... 84

4.3 結果と考察 ......................................................................................................................... 85

4.3.1 単純滴下セミバッチ晶析 .......................................................................................... 85

4.3.2 事前混合セミバッチ晶析 .......................................................................................... 87

4.3.3 超音波管型晶析 .......................................................................................................... 90

iii

4.3.4 晶析方法の比較 .......................................................................................................... 94

4.4 結言 ..................................................................................................................................... 95

第 5 粒子径および結晶多形制御を目的とした貧溶媒晶析への超音波管型晶析装置の適用章

............................................................................................................................................................ 99

5.1 緒言 ...................................................................................................................................... 99

5.2 原料と実験方法................................................................................................................. 100

5.2.1 原料 ............................................................................................................................ 100

5.2.2 原薬の溶解度測定 .................................................................................................... 101

5.2.3 原薬の標準バッチ晶析法 ........................................................................................ 102

5.2.4 実験装置 .................................................................................................................... 102

5.2.5 実験手順 .................................................................................................................... 104

5.2.6 上澄み濃度測定 ........................................................................................................ 104

5.2.7 粒子径分布測定 ........................................................................................................ 105

5.3 結果と考察 ........................................................................................................................ 106

5.3.1 核発生に与える超音波の影響 ................................................................................ 106

5.3.2 結晶多形制御における種晶の効果 ........................................................................ 108

5.3.3 粒子径制御に影響を与える因子 ............................................................................ 110

5.3.4 まとめ ........................................................................................................................ 127

5.4 結言 .................................................................................................................................... 128

総括 .................................................................................................................................................. 132

謝辞 .................................................................................................................................................. 135

本論文に関する著者の発表論文 ................................................................................................... 137

1

第1章緒論

1.1 医薬品業界の現状とバッチ製造における課題

医薬品業界は今、変革の時を迎えている。これまで多くの医薬品が世の中に出回ってお

り、新規な薬剤自体の数が減少していることや規制当局の承認要件が年々厳しくなってき

ていることで、新薬承認率が低下しており、ブロックバスターと呼ばれる医薬品の数は減

少の一途をたどっている。これまで開発してきた医薬品が大量の特許切れを迎えるパテン

トクリフを迎えつつあり、ジェネリックブランドの台頭も著しいことから、メガファーマ

はさらなるコスト競争にさらされている。また、グローバルマーケットにおいて市場が先

進国から新興国や発展途上国へとシフトしており、より良い医薬品をより低いコストで患

者に提供することがますます求められている。このような背景から、医薬品業界はこれま

でのブロックバスター品に依存したビジネスモデルから脱却する必要に迫られている。

しかしながら、新薬開発のためには、患者数の少ないニッチな研究領域へと開発費を注

ぐ必要があり、研究開発の生産性は大幅に下がってきている。このような状況において、

研究開発の生産性の向上つまりはコストダウンに向けて医薬品業界では様々な方面からの

挑戦が続けられている。その代表的な方法が医薬品のバリューアップによる付加価値向上

と生産性向上による製造コストの削減である。

まずは、医薬品そのものの価値を高める、バリューアップもしくはバリューアドという

考え方について述べる。これは、従来の技術では達成し得なかった新規製剤化技術によっ

て薬剤そのものの効果を高めることで、コストダウンを図ろうとするものである。例えば、

体内吸収に大きく関連する溶解度を改善する為に、原薬のナノ化 [1–4], 固体分散体の活用

[5–9]や共結晶での製品開発 [10–13]等の研究が進められており、上市されている医薬品も多

数存在している。これらの技術を適用することによって医薬品中の有効成分の含有量を削

減し、コストを下げることが可能となる。

次に、生産体制そのものに対して疑問を持ち、生産コストそのものを見直す動きも顕著

となってきている。医薬品業界では、その生産量の少なさから数十年来バッチプロセスに

よる生産を主流としてきた。しかしながら、一般的に生産コストが高く、効率が悪い産業

と言われており、基本的には大きなプラントでかつ原薬と製剤が異なるサイトで製造され

ていることがほとんどである。ブロックバスターに依存したビジネスモデルを見直す以上

は、新たに、原薬から製剤までの一貫した、より機動的で柔軟な生産体制へと変革してい

く良きタイミングでもあるといえる。

そこで、スケールアップが容易もしくは不要で開発コストや期間の面でメリットがある

と言われている、連続生産 (continuous manufacturing) が大いに注目を集めている。製薬業

界ではこれまでほぼ例外なくバッチ生産を採用してきた。なぜならば、連続プロセスの利

2

点をしばしば活用してきた石油化学業界や食品業界などの他の産業と年間生産量が比較し

て少ないためである。しかしながら、バッチプロセスにおいてもスケールアップの難しさ

や危険性、バッチ間の品質のばらつきなど、いくつかの懸念事項があるため、それらの側

面において連続プロセスは重要な役割を果たしうる技術として考えられている [14–21]。一

言に連続生産と言っても様々な方法があり、世界中で様々なアプローチで研究が進められ

ており、次節ではその連続生産の可能性について述べる。

1.2 連続生産の利点と導入への課題

連続生産は、コストメリットや安定性、安全性、持続可能性、および他の方法ではなし

えなかった単位操作が可能であるという点において、医薬品業界やアカデミアから非常に

多くの注目を集めている [22]。実際にコスト削減が可能であったという事例も報告されて

いる [23,24]。現行のバッチ生産では原薬の出荷試験に通常 1 ヶ月を要することや原薬と製

剤の製造サイトが離れていることによる輸送に掛かる時間等を含むことで、通常原薬の製

造開始から製剤の供給まで 12ヶ月を要している。また、いったん製造を終えてしまったも

のの、最終出荷試験をパス出来なかった場合などにおいては、大量で高価な在庫を抱えた

り、逆に供給不足に陥ったりすることも散見される。連続生産を採用することによって、

製造期間が短縮されることで、マーケットのニーズや治験のニーズに応じて柔軟かつ迅速

に対応することが可能となり、バッチ製造と比較して在庫の量を最小化することが可能で

ある。これによって、人件費を抑えるだけでなく、危険な中間体や高活性な薬物の貯蔵を

最小化できるといったメリットも生まれる。

また、将来的には、原薬工程と製剤工程が統合され、モデル制御によるシステムアプロ

ーチに基づいた、流通系のプロセスになるだろう。従って、現在の原薬と製剤の区分とい

うものは究極的にはなくなっていくものと思われる。これらのことを考慮すると、今後の

医薬品生産は現在のものとは大きく形を変えると言わざるを得ない。全てが流通系となれ

ば系外への薬物の暴露が低減されることから、製品室内の仕切りや廊下のようなものは少

なくなり、広大なスペース内で異なる製品がすぐ横で作られるようになるであろうし、洗

浄操作も機器内部を開けることなく実施することが可能となるであろう。生産は 24時間 50

週間に渡って実施され、残りの 2 週間で年次メンテナンスが行われる。これらの点を考慮

すると連続生産は、コスト削減や製品廃棄や在庫切れのリスク低減、製造ステップ数の削

減、より小さな製造設備、より高い製品品質などに貢献し、最終的には患者への貢献へと

繋がるものと考えられる [15]。

一方で、連続生産を採用するためには技術と規制の面でまだまだ多くの越えなければな

らない障壁が残されている [25,26]。技術的な側面では、反応のフローケミストリーへの転

換、固体を扱うプロセスの連続化、研究設備の不足に伴う確実性の保証、製品品質を担保

するため制御戦略、原薬プロセスと製剤プロセスのつなぎ等、まだまだ改善すべき点が挙

3

げられる。これら諸課題に向けてフローを用いた有機合成 [27–32]やワークアップを伴う反

応 [33–36]、抽出 [33]、連続晶析、ろ過 [17,18]、乾燥 [37]、混合 [38–41]、打錠 [42–44] な

ど単一操作での検討は徐々に増えてきている。また、これらの単位操作を連続的に行う研

究 [45]や原薬工程を一部スキップして製剤工程に繋げる研究も見られる [46]。当局の規制

の面では、医薬品の連続生産に対してアメリカ食品医薬品局 (FDA: The Food and Drug

Administration) が一定の理解を示し [16]、製剤開発単体での連続生産においてはすでに承

認を得た企業も存在する [47]。一方で、原薬開発においてはまだその段階には至っておら

ず、原薬の連続生産に関しては不透明な部分が多いとされている。しかしながら、一般的

に医薬品開発の規制に関しては技術が先立つことが多いため、今後技術開発の事例が増え

てくることで、次第に視界が開けてくるものと考えている。よって、当社でも連続生産の

メリットを活かすべく研究に励んでいる。

1.3 オンデマンド製造の可能性について

自動車や電子機器、石油、ポリマー、食品などの製造においては組み立てラインや連続

もしくは定常状態といった製造方法を活用している一方で、医薬品業界は非連続的もしく

はバッチ製造を採用している最後の業界と言えるかもしれない。さらに先にも述べたよう

に製薬企業は、原薬工程と製剤工程を別のサイトやプラントで製造することが一般的であ

り、これらを統合することによってさらに効率的な製造法を確立する余地が残されている

と考えられている。そのような状況の中、一足先にアメリカ国防総省では Defense Advanced

Research Projects Agency (DARPA) [48] というプロジェクトの一環として、戦場における医

薬品のオンデマンド製造の確立に取り組んでいる。マサチューセッツ工科大学では本プロ

ジェクトの一貫としてすでに学内でもプロジェクトが立ち上がっており、柔軟でコンピュ

ーターと連動した冷蔵庫サイズの基盤装置 (1.0 m (width) × 0.7 m (length) × 1.8 m (height),

100 kg) が作製されている。この装置には、複数ステップの合成工程およびセミバッチ式の

晶析による精製工程、リアルタイムでの工程モニタリング技術、そして高含有量の製剤工

程が備わっている。また、本装置を用いてこれまでに 4 つの化合物の製剤化

(diphenhydramine hydrochloride [15], lidocaine hydrochloride [21], diazepam [20], fluoxetine

hydrochloride [49]) に成功しており、マルチパーパスなプラットフォームとも言える [50]。

また、医薬品業界の将来についてさらに進化したシステムを予測している学者も存在す

る。Rantanen らは、Figure 1.1 に示すように患者の遺伝子から派生する個人の特徴とともに

小型化された分析デバイスからリアルタイムで診断結果が送られてくることを想定してい

る。患者の立場から言うと、これらの情報は例えば iPhone などの携帯型デバイスで管理す

ることができ、健康管理のプロフェッショナルからのフィードバックをもとに長期の治療

計画を立てることが可能になる。このシステムの開発には、その場でより柔軟な個人向け

の製剤を調合する生産システムが必要であると主張されている [51]。これらすべての多様

4

な製剤を生産することは、医薬品業界にとっては大きなチャレンジとなるが、たとえばよ

り柔軟な技術的解決策によってオンデマンド型の基本生産設備を作ることが可能になるか

もしれない。これによって、現在の流通体制にプレッシャーをかけ、リアルタイムリリー

ステストによる 100%品質保証システムが再構築されるかもしれない。患者はオンデマンド

製造によって、調剤薬局だけでなく、製造業者から直接、もしくは自宅で、個人向けにカ

スタマイズされた製剤を受け取ることができる。治療および製剤の安全性は携帯型デバイ

スを用いたフォローアップによる患者からの診断情報によって保証することができる。こ

のような柔軟なシステムは連続プロセスおよびモニタリングによる連続生産環境の構築に

よって達成されるだろう [52]。

Figure 1.1 Elements of the future healthcare system [49]

このように、将来的には開発タイムラインへの迅速な対応やコスト削減、究極的にはオ

ンデマンド製造などを目的として原薬生産と製剤生産をひとまとめにする検討が求められ

ており、原薬製造の連続プロセス化には欠かせない晶析工程の連続プロセス化においては、

早期の連続化技術の確立が求められる。

1.4 バッチ晶析における課題

晶析操作は原薬の製造プロセスにおいてもっとも重要な分離プロセスのひとつである。

得られる結晶の物理化学的特性はその溶出速度や安定性と同様に、ろ過、乾燥や粉砕等の

後の工程に大きな影響を与えるため、所望の結晶を適切かつ一貫した粒子径と結晶形で得

ることが厳しく要求されている [53–56]。

例えば、結晶形がろ過や乾燥など後の単位操作への影響と同様に生産性および安定性、

バイオアベイラビリティに大きく影響を与えることから、晶析操作における結晶多形制御

は医薬品業界において極めて重要な側面である。結晶形を制御する為には準安定領域

(MSZW: metastable zone width) を特定し、温度や溶液濃度混合条件によって溶解度曲線に沿

Patient

Portable device

Manufacturing on demand

Personalized medicinal product

MD

DATA

BA

SE

Information/material flow

Pharmacy

Related features

Genomics, diagnostics,miniaturized analytics

Wireless/mobiledevices, IT

Flexible, continuouslyoperating, manufacturinglines with real-time release

Flexible dose,novel drug delivery system,combination medication

5

って過飽和度を制御することが不可欠である [57]。よって、多くの研究者達が結晶形の制

御に関してあらゆる研究を重ねてきた [58–63]。また、製品の粒子径分布も結晶形と同様に、

バイオアベイラビリティに大きく影響を与えるとともに、製品の安定性、ろ過、乾燥、粉

砕などの後の単位操作に大きな影響を与える。よって、粒子径制御においても数多くの研

究がなされている [64–70]。

1.1節でも述べたとおり、医薬品業界ではこれまでほぼ例外なくバッチ生産を採用してき

た。しかしながら、バッチプロセスにおいてはスケールアップの難しさや危険性、バッチ

間の品質のばらつきなど、いくつかの懸念事項があるため、これらを制御すべく様々な研

究がなされており、特にスケールアップ前後や製造サイト変更においては、品質を維持す

ることに相当な工数を割いている [71]。

これらの課題を克服する方法として連続晶析法の開発が注目されており、求められる品

質の製品を効率的に再現性良く製造できる可能性があるとして期待が高まっている。

1.5 連続晶析について

回分反応器 (BR: batch reactor) と管型反応器 (PFR: plug flow reactor) および完全混合槽

型連続晶析装置 (MSMPR: mixed suspension mixed product removal) での晶析はいずれも異な

る原理からなるゆえに晶析開始から終了までにおいて異なる過飽和度の推移を示す。晶析

操作においては過飽和度が結晶化の推進力になるため、これらの手法によってもたらされ

る過飽和度の推移の違いが粒子径分布や純度、結晶形、溶媒和物などの結晶特性に大きな

影響を与える。また、製品品質を担保するためにも、結晶化工程は上流工程を経た物質の

精製という大きな役割を担っており、また、下流工程への負担を可能な限り低減させる必

要もある [72]。

MSMPR とはバッチで行われる晶析操作を温度や溶媒組成に応じて何段階かに分けて実

施する晶析方法のことを指し、それぞれのバッチは完全混合状態で操作される。これによ

って、Figure 1.2に示すように核化と結晶成長の場を分けることで、製品特性を制御するこ

とを可能としている。

Figure 1.2 Shcematic of MSMPR

Nucleation stage Growth stage

Feed

6

MSMPR は現在、粒子径制御や結晶多形制御を目的として医薬品業界で最も研究されてい

る連続晶析方法である [72–84]。また一方で、PFR は高せん断速度による迅速混合によって

不均一混合等の問題を排除できることやバッチと比較して比表面積が大きいことを利用し

た迅速な熱交換や精密な温度制御に寄因する過飽和度の精密な制御が可能であるため多く

の興味を集めている [72,85–95]。医薬品業界においては、連続振動バッフル晶析装置

(COBC: continuous oscillatory baffled crystallizer) と呼ばれる管内部にバッフルを付け、全体

を振動させることで系内の閉塞を防ぐ方法を用いた研究も複数報告されている [96–98]。

ここで、MSMPR と PFR のそれぞれの特徴について Table 1.1 に纏めた。MSMPR では平

均滞留時間の設定が容易であるため、結晶化に長時間を要するような系に適しており、結

晶の壁面への付着や閉塞が問題になりにくい方法である。また、系内は通常乱流状態にあ

り、定常状態での運転となる。PFR では滞留時間を長く保つためには管長を長くするもし

くは流量を下げる必要があり、圧力損失の増大や生産性の低下等の要因となるため、結晶

化の速い系への適用が望ましいと考えられる。また、系内が層流状態にあることや貧溶媒

晶析等において所定の混合比での良/貧溶媒の混合が可能である点は、MSMPR では達成で

きないため、この点を積極的に活用することがポイントであると考えられる。一方で、最

大の問題点は閉塞が起きやすい点であり、その対応策が必須となる。

Table 1.1 Characteristics of MSMPR and PFR

また、これらの手法の適性は晶析方法にも大きく依存すると考えられる。晶析操作には

一般的に、温度による溶解度差を用いた冷却晶析、異なる溶媒や物質を混合することによ

る溶解度差を用いた、貧溶媒晶析、pH 変換晶析、反応晶析などがある。

冷却晶析の場合には、PFR とMSMPRにおいて溶液濃度は Figure 1.3に示すような挙動を

示すと考えられる。バッチに良く似た挙動を示すと言われる PFR では、滞留時間分布は空

間の微小区間の関数となる。よって、Figure 1.3 (a) に示すように溶液中の濃度曲線における

それぞれの点は PFR 内に必ず該当する箇所が存在する。そのため、このようなバッチに似

た挙動を示すシステムにおいて定常状態を制御するためには、PFR の初めの部分をセグメ

ントとして区切り、結晶化を制御する必要がある。しかしながらこれらを自然発生的に制

御することはおそらく難しく、種晶の導入等によって、偶発的に発生する 1 次核発生を回

避する必要がある。一方で、定常状態で操作される MSMPRでは、Figure 1.3 (b) に示すよ

MSMPR PFR

Residence time Easy to adjust Difficult to adjust

Flow state Turbulent flow Laminar flow

Blockage Rare to occur Easy to occur

State of process Steady state Non steady state

Solvent composition Change gradually Possible to adjust

7

うに、溶解度曲線上の点を分散化することが可能である。定常状態においては特に 1st stage

において MSMPR 内に存在する結晶自体が 2 次核発生を誘発することになる。これは、偶

発的に発生する 1 次核発生では結晶形の制御が困難であることを考慮すると、特に結晶形

の制御には効果的であり、MSMPR 方式における定常状態での結晶形制御の本質部分である。

ステージの数や温度、滞留時間をそれぞれ制御することによって確実に所望の結晶多形を

得るプロセスの構築が可能となる。

Figure 1.3 Illustration of a desupersaturation profile in steady state

(a) PFR systems and (b) MSMPR systems

貧溶媒晶析や pH 変換晶析、反応晶析においては PFR と MSMPR において溶液濃度は典

型的には Figure 1.4に示すような挙動を示す。例えば貧溶媒晶析の場合、バッチ操作では良

溶媒と貧溶媒を一度に混合することは不可能である。そのため、通常は破線で示すように、

貧溶媒を添加するにつれて溶解度がさがり、ある時点で結晶化が開始し、その後は溶解度

に沿った挙動を示す。また、MSMPR においては、連続的ではないもののこの挙動にほぼ沿

った溶液濃度の動きをする。一方で、PFR を用いると所定の混合比において 2 液を一気に

混合できることから、点線で示すような挙動を実現することが可能である。このように、

初期濃度と最終の濃度は等しいにもかかわらず、PFR と MSMPR における溶液濃度は全く

異なる挙動を示すことになる。よって、これまで述べてきたように結晶特性に大きく影響

を及ぼす過飽和度の挙動が異なることを利用し、これらの方法を使い分けることで様々な

結晶特性を持つ製品を作り出すことが可能であると考えられる。

本論文において取り上げた晶析は貧溶媒晶析と pH 変換晶析であり、混合が重要な側面と

なる。この点においてバッチ操作と違いを生み出すためにも本研究では PFR を利用して、

各晶析操作における課題克服に挑戦した。

Metastable limit

Solubility (Metastable)

Solubility (Stable)

Co

nce

ntr

atio

n

Temperature(a)

1st stage

Metastable limit

Solubility (Metastable)

Solubility (Stable)

Co

nce

ntr

atio

n

Temperature(b)

1st stage

2nd stage

Nucleation

8

Figure 1.4 Schematic depiction of supersaturation progression for

Fed-batch Plug Flow and MSMPR crystallizations

1.6 マイクロ混合について

晶析操作には 2 液を混合することによって溶解度を変化させることによって結晶を単離

する方法が用いられることが多く、均一な粒子の生成には混合性能が極めて重要になる。

そのためにもより均一な混合が達成できるマイクロミキサーの開発とその評価方法が要求

される。マイクロミキサーに関してはこれまで十数年来さまざまなデバイスが開発され、

多くのレビューがなされている [99–102]。また、前研究室においても、これまでに多くの

マイクロミキサーを開発してきた [103–106]。

微小流路を持つことを特徴とするマイクロリアクターは、単位体積あたりの表面積が大

きく、また秩序正しい層流に支配されるという特徴を持つ。マイクロリアクター内部に形

成される層流条件下では、物質や熱の移動現象は主に拡散によって進行する。前らはその

小さな距離 d = L、面積 A = L2、体積 V = L

3に応じた様々な性質が現れることを Table 1.2

のようにまとめている [107]。たとえば、分子拡散による混合操作を考えると、拡散混合に

要する時間は拡散距離の 2 乗に比例するため、拡散距離が短いほど迅速に混合を行うこと

ができる。このような特長を活かして粒子径分布に影響を与える因子を制御できればより

精密な粒子径分布の制御が可能となる。

Dis

solv

ed

so

lute

(g)

/ s

olv

en

t (g

)

Anti-solvent (g) / solvent (g)

BatchPlug FlowMSMPRMSMPR Cascade

Starting pt./ Feed(Sub-saturated)

End pt.(saturated)

9

Table 1.2 Scaling effect of transport properties

このように拡散距離が短いことで可能となる迅速混合によって、従来の合成経路とは異

なる有機合成や [108,109]、単分散機能性微粒子の調製 [110–113] が可能となってきている。

一方で、混合性能の評価は、マイクロミキサーの設計や運転とは切っても切り離すこと

ができない。これまで平行や逐次のメカニズムを持つ複雑な反応系が、混合性能の研究に

活用されてきた。ヨウ化物とヨウ素酸塩を使用する Villermaux-Dushman 反応 [114] やジア

ゾ化スルファニル酸化されたナフトールを使用する Bourne反応 [115] が代表的な評価反応

系である。これらの評価系では副生成物の収率が混合性能と関連付けられている。これら

の研究はマイクロミキサーの設計において、平均的な指標とするには有効であるが、濃度

分布を評価していないため、機能性材料の精密な合成等の分布の評価が重要な複雑な混合

現象においてはさらなる研究やモデル化が必要である。ポリマー化や結晶化などの材料合

成のプロセスは際立って複雑であり、評価反応によって得られた平均的な混合性能だけで

はこれらのプロセスにおける知見や洞察を得るには不十分であると考えられる。

前研究室では、これまでマイクロ空間における精密な層流に着目して、機能性のマイク

ロ流体セグメントの考え方を提案してきた [104,116–118]。このモデルはマイクロリアクタ

ー内の混合をセグメント化された非混和流体内での拡散として表現している。流体セグメ

ントの設計に置き換えて、より深く、より正確にマイクロリアクターを設計した。流体セ

グメントサイズの分布の考え方は混合に関する理解を深め、そこから派生するマイクロチ

ャネルの新しい設計戦略に繋がるが、それらの分布を評価する直接的な実験方法が確立さ

れていない。本研究ではプラチナナノ粒子の合成プロセスにおける粒子径分布に着目し、

混合性能をその分布によってより定量的に評価するための実験的手法を確立することとし

た。

nm m mm m

Length (L) 10-9

10-6

10-3

1

Surface area (L2) 10

-18 10

-12 10

-6 1

Volume (L3) 10

-27 10

-18 10

-9 1

Specific surface area (L-1

) 109 10

6 10

3 1

Rate (∝L) 10-9

10-6

10-3

1

Inertial force (∝L4) 10

-36 10

-24 10

-12 1

Viscous force (∝L2) 10

-18 10

-12 10

-6 1

Interfacial tension (∝L) 10-9

10-6

10-3

1

Viscous force/inertial force (∝L-2

) 1018

1012

106 1

Interfacial tension/inertial force (∝L-3

) 1027

1018

109 1

10

1.7 本論文の目的と内容

これまで医薬品原薬の連続生産による高効率化とコストダウンの可能性について述べて

きた。また、晶析操作における連続化の実績と方法論についても紹介し、医薬品業界にお

いてプロセスの連続化が求められてきていることを明らかとした。本論文では現在医薬品

業界で主に用いられている MSMPRではなく、晶析操作の真の連続化を達成すべく管型晶

析法の確立に取り組んだ。管型晶析法では限られた空間内で核生成・結晶成長が起きるた

め、バッチ法に比べて過飽和度や過飽和度の消費速度を制御しやすいという長所がある。

よって、粒子径分布および結晶形を精密に制御可能であると考えられるが、これらを達成

するためには、新規高性能ミキサーの開発、混合特性の把握および非平衡状態の精密制御

が重要なキーワードとなる。従来のバッチ方法では達成できない混合方法や非平衡状態で

の操作など管型晶析法独自の利点に着目して、貧溶媒添加晶析および pH変換晶析への適用

を試みた。

これらの戦略について Figure 1.5に纏めた。晶析操作において考慮すべき結晶特性は主に、

結晶粒子径分布と結晶形である。結晶粒子径分布の制御のためには、高性能なマイクロミ

キサーの開発が必要であるとともに、開発したマイクロミキサーを定量的に評価するため

の評価系の確立が求められる。また、マイクロミキサー内や管内での混合特性を把握する

ことは得られた製品の粒子径分布を評価する指標となる。また、結晶多形を制御するため

には、流通系において見られやすい非平衡状態を効果的に活用し、温度や濃度を精密に制

御することでバッチ操作では達成できない制御方法の確立が期待される。

Figure 1.5 Strategy for controlling polymorph and particle size distribution using flow technology

連続晶析法の確立

結晶粒度分布の制御

新規高性能マイクロミキサーの開発

評価系の確立

混合特性の把握

結晶多形の制御

非平衡状態の精密制御

流通系による濃度、温度の制御

11

具体的には、次の第 2 章では、連続製造において混合デバイスは最も重要な装置の一つ

であると考えられるため、混合デバイスの最適化に向けてその混合性能を表現する評価系

の確立を試みた。混和性流体のマイクロミキサー内での混合は層流状態におけるセグメン

ト間の拡散によって表現される。そこで、その分布を評価する実験的方法を開発した。拡

散距離を指標として混合状態を説明するためにマイクロミキサーを用いてプラチナナノ粒

子を調製し、その分布を評価することとした。得られた粒子径分布をセグメントサイズの

分布に変換することで混合性能を評価した。さらに、2種類の異なるマイクロミキサーを例

として取り上げこれらの混合性能を評価し、提案した評価法の妥当性を検討した。

第 3 章では、医薬品業界では結晶多形の選択的な取得方法の確立が非常に重要な課題と

なっており、結晶多形間の溶解度差が非常に小さく、準安定形が析出しやすい系において、

バッチ操作では、小スケールで安定形を取得可能な製造法を確立したとしても、スケール

アップによる操作時間の増大等により準安定形析出のリスクが常につきまとう。しかしな

がら、管型晶析等を用いた晶析方法で安定形を取得することが出来れば、ナンバリングア

ップによってスケールアップが可能となり、安定的に安定形を取得できる。逆に製品価値

向上のために溶解度の高い準安定形での開発が望まれるケースもある。そこで、本論文で

は、安定形および準安定形の結晶を取得する方法として、新たに循環晶析法を考案し、イ

ンドメタシンをモデル化合物として核生成／粒子成長過程の独立制御による結晶多形の精

密制御の有効性を検証した。

第 4 章では、非ニュートン流体であるがゆえに、スケールアップが非常に難しく設備へ

の要求事項が厳しい pH変換晶析を、粒度制御性や拡張性を改善し将来的に生産コストを下

げる可能性があるとされている管型晶析を用いて実験検証した。まず、管内での閉塞を回

避することが可能、かつ広範囲で所望の粒子径を得ることが可能である超音波管型晶析装

置を開発し、得られた粒子径を評価した。また、比較のためにセミバッチ方式やバッチ方

式においても同様の条件で実験を行い、超音波管型晶析法の有効性について検証した。

第 5 章では、バッチ晶析では核生成および結晶成長が非常に遅く、製造効率が低いとい

う問題点の解決に取り組んだ。バッチ晶析では目的粒子径を達成することは困難であり、

ろ過、乾燥後に乾式粉砕を実施するのが通常であった。連続晶析の適用によって、晶析操

作の時間短縮および粉砕を回避することが可能となれば大幅な製造効率の向上に繋がる可

能性が高い。そこで、本章では、第 4 章で紹介した超音波管型晶析装置に貧溶媒晶析を適

用する手法を検討した。連続晶析操作に超音波を導入することによる核発生、結晶成長の

促進効果、粒子径の微細化効果、さらには結晶多形制御効果に関して定量的に解析し、流

通系管型晶析装置を用いた高効率晶析操作による結晶特性の多元制御の可能性を検討した。

12

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23

第2章ナノ粒子生成反応を用いたマイクロミキサー内の混

合状態分布評価

2.1 緒言

微小流路を持つことを特徴とするマイクロリアクターは、実験室レベルにおいても、商用

スケールでの生産においても目覚しい成功を遂げている [1,2]。特に、拡散距離が短いこと

で可能となる迅速混合によって、従来の合成経路とは異なる有機合成や [3,4]、単分散機能

性微粒子の調製 [5–7]が可能となってきている。一方で、微小流路においては混合性能が促

進されると同時に、圧力損失が劇的に増加し、流路への目詰まりや閉塞のリスクを増大させ

る。結果として、研究者たちは比較的大きなスケールでより良い混合性能を得ようとこれま

で取り組んできた [8–10]。

混合性能の評価は、マイクロミキサーの設計や運転とは切っても切り離すことができない。

平行や逐次のメカニズムを持つ複雑な反応系が、混合性能の研究に活用されてきた。ヨウ化

物とヨウ素酸塩を使用する Villermaux-Dushman 反応 [11]やジアゾ化スルファニル酸化され

たナフトールを使用する Bourne 反応 [12]が代表的な反応評価系である。これらの評価系は

副生成物の収率が混合性能と関連付けられている。Schwolow らは、これらの反応系におけ

る混合性能と複数のマイクロミキサーにおける圧力損失の関連性を明らかにした [13]。ま

た、Villermaux-Dushman 反応の結果に基づいてマイクロミキサー内のエネルギー散逸率と混

合時間を関連付ける線形モデルも提案されている [14]。これらの評価系では副生成物の収

率が混合性能と関連付けられている。これらの研究はマイクロミキサーの設計において、平

均的な指標とするには有効であるが、濃度分布を評価していないため、機能性材料の精密な

合成等の分布の評価が重要な複雑な混合現象においてはさらなる研究やモデル化が必要で

ある。ポリマー化や結晶化などの材料合成のプロセスは際立って複雑であり、評価反応によ

って得られた平均的な混合性能だけではこれらのプロセスにおける知見や洞察を得るには

不十分であると考えられる。例えば、Sebastia らは粒子画像流速測定法の詳細な分析によっ

て、内部循環流の強度の効果について説明し、金ナノ粒子の粒子径分布はスラグフローを形

成する両流体の物理的特性に影響を受けることを報告している [15]。

前研究室では、これまでマイクロ空間における精密な層流に着目して、機能性のマイクロ

流体セグメントの考え方を提案してきた [16–19]。このモデルはマイクロリアクター内の混

合をセグメント化された非混和流体内での拡散として表現している。流体セグメントの設計

に置き換えて、より深く、より正確にマイクロリアクターを設計した。流体セグメントサイ

ズの分布の考え方は混合に関する理解を深め、そこから派生するマイクロチャネルの新しい

設計戦略に繋がるが、それらの分布を評価する直接的な実験方法が確立されていない。

24

そこで、本研究では混合性能をその分布によって評価するための実験的手法を確立するこ

ととした。本研究ではプラチナナノ粒子の合成プロセスにおける粒子径分布に着目した。マ

イクロミキサー内のセグメントサイズが多分散な場合、大きく多分散な粒子径分布が得られ

るような不均一な反応条件と結果に繋がる。一方で、均一な流体セグメントサイズの分布は

単分散な粒子の生成へと繋がる。従って、流体セグメントサイズの分布はナノ粒子の合成結

果から推算可能である。以下の 3 つの理由から NaBH4を用いた H2PtCl6の還元によるプラチ

ナナノ粒子の合成をモデル系として採用した。1 つ目は合成が速く混合性の評価に十分感度

を持っていること、2 つ目は生成物が架橋や閉塞を起こさないほど十分に小さいこと [20]、

3 つ目は流体の物理的特性が水と同等であると見なせるほどの希釈水溶液を用いて合成が

室温で行えることである。

2.2 原料と実験方法

2.2.1 既往の実験方法

既往の研究では、マイクロミキサー内の混合状態の評価には Dushman 反応 [21]が用いら

れることが多かった。この評価法は、塩酸の希薄溶液、及び緩衝液と酸化還元剤が含まれた

水溶液を混合することで中和反応と酸化還元反応が並列しておこることを利用している。こ

の反応は以下の 3 つの反応式から成り立っている。

H2BO3- + H

+ ⇆ H3BO3 (2-1)

5I- + IO3

- + 6H

+ ⇆ 3I2 + 3H2O (2-2)

I2 + I- ⇆ I3

- (2-3)

これらの反応は、(2-1) 式の中和反応が(2-2) 式の酸化還元反応にくらべ、非常に速いため

に反応液の混合が遅いとヨウ素の選択率が上がり、(2-3) 式の平衡反応により I3-が生成する。

このときに I3-の紫外光吸収のある 352 nmでの吸光強度を測定することでマイクロミキサー

の混合性能を評価するという方法である。しかし、この Dushman 反応を用いた評価法では、

紫外光吸光度のみが分析対象であるためにマイクロミキサー全体の混合状態しか把握でき

ない、また、この反応系は可逆反応系であるために混合の履歴が反映されにくいという問題

点がある。そこで、本研究ではマイクロミキサーを用いてプラチナナノ粒子の合成を行い、

作製した粒子の粒子径分布からマイクロミキサー内の混合状態を評価することとした。

2.2.2 原料

本研究では金属種として chloroplatinic acid hexahydrate (H2PtCl6∙6H2O, Alfa Aesar, MA, US)

を、還元剤として還元性の強い sodium tetrahydroborate (NaBH4, Wako, Tokyo, Japan) を、保護

剤として polyvinylpyrrolidone (PVP, ALDRICH, MO, US) を用いた。

25

2.2.3 実験方法

実験の概略図を Figure 2.1 に示す。混合システムは各種マイクロミキサーと SUS 管 (内径

1 mm) から成り立っており、マイクロミキサーには流体衝突部の内径が 0.3 mm (T-0.3) と

1.3 mm (T-1.3) の 2種類の T字ミキサー (Swagelok, USA) とKMミキサー (KM) を使用し

た。KM ミキサーは、流れを混合流路径 100 μm の流路に 5 分割し、さらに分割された流れ

が 320 m の径を持つ中心穴で再衝突し、流路径 360 μm、1 mm 幅の出口から排出されると

いう内部構造を持っている。なお KM ミキサーについては以下の論文で詳細に記述されて

いる [18,22]。

溶液 A には H2PtCl6･6H2O と PVP、溶液 B には NaBH4をそれぞれ超純水に溶解させた水

溶液を用いた。このとき、溶液 A 中の H2PtCl6濃度 [Pt4+

] は 2 mM に固定し、溶液 A 中の

PVP モノマー濃度 [PVP] および溶液 B 中の NaBH4 濃度 [NaBH4] をそれぞれ、1-20 mM と

4-12 mM の範囲で変化させた。溶液 A と溶液 B をそれぞれ 35 ml のシリンジに充填し、シ

リンジポンプを用いて、同流量、室温で T 字ミキサーまたは KM ミキサーにより迅速に混

合した。還元反応式を (2-4) 式に示す。この際に Figure 2.2 に示すように Pt イオンが NaBH4

により還元され Pt の核が生成し、粒子成長段階において PVP が粒子表面に吸着することに

より粒子を保護し、プラチナ粒子が生成する。生成した懸濁液を炭素コーティングされた銅

格子 (NP-C15, Okenshoji, Tokyo, Japan) 上に滴下し、真空下 60℃で乾燥した。生成した粒子

を透過型電子顕微鏡 (TEM; JEM-1010, JEOL, Tokyo, Japan)で観察し、TEM 画像中の 200 個

の粒子の直径を測定することで粒子径分布を得た。

Figure 2.1 Experimental set-up for Pt particles synthesis

PtCl62-

+ BH4- +3H2O → Pt + BO3

3- + 6Cl

- + 2H2 + 6H

+ (2-4)

26

Figure 2.2 Pt particles synthesis pathway

2.3 結果と考察

2.3.1 マイクロミキサーおよび流量の影響

はじめに、マイクロミキサーおよび流量が混合状態に与える影響を評価するために、マイ

クロミキサーおよび液流量を Table 2.1 に示す様に種々変化させて実験を行った。全ての実

験において反応液濃度は [Pt4+

] = 2 mM、[PVP] = 20 mM、[NaBH4] = 8 mM に固定した。その

結果得られた粒子径分布を Figure 2.3 (T-0.3)、Figure 2.5 (T-1.3)、Figure 2.7 (KM)、粒子の TEM

画像を Figure 2.4 (T-0.3)、Figure 2.6 (T-1.3)、Figure 2.8 (KM) に示す。また、個数平均粒子

径 (dp) と標準偏差の計算結果をまとめたものを Table 2.2 に示す。

Table 2.1 Experimental conditions to examine the effect of micro mixer and flow rate

[PVP] [Pt4+] [PVP]/[Pt4+] [NaBH4] Mixer Flow rate

[mM] [mM] [-] [mM] [ml/min]

20 2 10 8 T-0.3 0.1

20 2 10 8 T-0.3 0.5

20 2 10 8 T-0.3 2.0

20 2 10 8 T-0.3 10.0

20 2 10 8 T-1.3 1.0

20 2 10 8 T-1.3 5.0

20 2 10 8 T-1.3 10.0

20 2 10 8 T-1.3 20.0

20 2 10 8 KM 0.1

20 2 10 8 KM 0.3

20 2 10 8 KM 2.0

20 2 10 8 KM 5.0

20 2 10 8 KM 10.0

27

Figure 2.3 Particle size distributions for T-0.3 at flow rates;

a) 0.1 ml/min, b) 0.5 ml/min, c) 2.0 ml/min, d) 10.0 ml/min

Figure 2.4 TEM images for T-0.3 at flow rates;


0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

d)

a) b)

c) d)

28

Figure 2.5 Particle size distributions for T-1.3 at flow rates;


Figure 2.6 TEM images for T-1.3 at flow rates;


0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

d)

a) b)

c) d)

29

Figure 2.7 Particle size distributions for KM at flow rates;

a) 0.1 ml/min, b) 0.3 ml/min, c) 2.0 ml/min, d) 5.0 ml/min, e) 10.0 ml/min

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

d)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

e)

30

Figure 2.8 TEM images for KM at flow rates;

a) 0.1 ml/min, b) 0.3 ml/min, c) 2.0 ml/min, d) 5.0 ml/min, e) 10.0 ml/min

a) b)

c) d)

e)

31

Table 2.2 The average diameter and standard deviation against the flow rates

まず、T-0.3 を用いた場合には Figure 2.3 に示すように流量が 0.1 ml/min および 0.5 ml/min

の場合には 3.0 nm～4.0 nm 付近に粗大粒子が生成しているのが確認できる。流量を 2.0

ml/min まであげると粗大粒子は生成せず、粒子径分布もよりシャープなものが得られた。

さらに流量を 10.0 ml/min まで多くすると粒子径分布は単峰性となり、1.5 nm 付近の粒子も

生成した。T-1.3 を用いた場合には、Figure 2.4 に示すように T-0.3 を用いた場合と比較して

流量が多いにもかかわらず、さらに流量を多くしても粒子径分布に大きな影響を与えておら

ず、2.0 nm 付近から 3.0 nm 付近までの幅広い範囲で粒子が生成していることがわかる。KM

を用いた場合には実験した流量範囲が T-0.3 とほぼ同様であるが、Figure 2.7 に示すようにい

ずれの条件においても粒子径分布が単峰性であり、混合状態が優れていることを示唆してい

る。また、0.1 ml/min の低流量条件であっても T-0.3 では見られた 3.0 nm～4.0 nm の粗大粒

子が生成していないことや 5.0 ml/min の条件において 1.5 nm 付近の粒子が生成しているこ

とも、混合状態が優れていることを示唆している。また、TEM 写真を比較すると、KM に

おいては T-0.3 および T-1.3 と比較して粒子がより球形に近いことも見て取れる。

このように、各条件でのナノ粒子の生成の様子を述べてきたが、これらの条件の影響を

Table 2.2 から比較した。まず、いずれのマイクロミキサーにおいても流量が多くなるにつれ

て平均粒子径および標準偏差が小さくなっており、混合条件が粒子径分布に影響を与えてい

ると考えられる。すなわち、混合の度合いを粒子径でモニターすることが可能であることが

示唆される。マイクロミキサーのサイズが粒子径に及ぼす影響を比較すると、10.0 ml/min

Mixer Flow rate [ml/min] Average diameter [nm] Standard variation [nm]

0.1 2.53 0.38

0.5 2.39 0.32

2.0 2.29 0.21

10.0 2.08 0.21

1.0 2.49 0.33

5.0 2.30 0.29

10.0 2.30 0.26

20.0 2.25 0.26

0.1 2.36 0.19

0.3 2.27 0.17

2.0 2.20 0.16

5.0 2.03 0.15

10.0 2.10 0.13

T-0.3

T-1.3

KM

32

で一部逆転があるものの、それ以下の流量では T-1.3 > T-0.3 > KM の順で平均粒子径が小さ

くなった。さらに特徴的なことは、標準偏差に及ぼすマイクロミキサーの種類の影響は大き

く、こちらは明らかに T-1.3 > T-0.3 > KM の順に小さな値となっている。分散度も含めた比

較から、KM ミキサーを用い、流量が 10.0 ml/min で混合した場合に最も単分散に近い粒子

径分布が得られる結果となった。以上まとめると、KM ミキサーを用いて作製した粒子は低

流量であっても均一な粒子ができているが、T 字ミキサーを用いた場合では、低流量でも高

流量でも不均一な粒子が生成し、粒子径分布が広がっていることがわかる。これは、T 字ミ

キサーを用いた場合では、各反応液の混合が不十分で管内に局所的に PVP 濃度の濃い部分

と薄い部分が存在したためと考えられる。一方、KM ミキサーでは、小さな各流体セグメン

トが混合部中心に向かって等エネルギーで衝突する構造となっているため、混合部のどの部

分をとってもほぼ同じ濃度で均一混合が進行していることによると考えられる。これらの結

果から、混合時の濃度分布と粒子径および粒子径分布には何らかの相関があること、これを

利用することでマイクロミキサーの混合状態分布を評価できる可能性が示唆された。

2.3.2 PVP濃度の影響

保護剤である PVP 濃度の粒子径への影響を調べるために、KM ミキサーを用いて液流量

10.0 ml/min で PVP 濃度と Pt 濃度との比を変化させて実験を行った。各反応液の濃度条件を

Table 2.3 に示す。また、各条件で得られたプラチナ粒子の粒子径分布を Figure 2.9 に TEM

画像を Figure 2.10 に示す。また、それらの結果をまとめたものを Table 2.4 に示す。

Table 2.3 Experimental conditions to examine the effect of PVP concentration



1 2 0.5 8 KM 10.0

1.4 2 0.7 8 KM 10.0

2 2 1 8 KM 10.0

10 2 5 8 KM 10.0

20 2 10 8 KM 10.0

40 2 20 8 KM 10.0

33

Figure 2.9 Particle size distributions for KM at [PVP]/[Pt4+

];

a) 0.5, b) 0.7, c) 1.0, d) 5.0, e) 10.0, f) 20.0

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

d)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

e)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

f)

34

Figure 2.10 TEM images for KM at [PVP]/[Pt4+

];

a) 0.5, b) 0.7, c) 1.0, d) 5.0, e) 10.0, f) 20.0

Table 2.4 The average diameter and standard deviation for KM against [PVP]/[Pt4+

]

粒子径分布からは PVP 濃度比が 0.5 と薄い条件では、粒子径分布が非常にブロードでか

つ T-0.3 や T-1.3 を用いた場合に低流量条件で生成した 3.0 nm～4.0 nm の粒子が多く生成し

ていることがわかる。このことは、T-0.3 や T-1.3 では濃度の薄い部分が存在していたことも

a) b)

c) d)

e) f)

[PVP]/[Pt4+] [-] 0.5 0.7 1.0 5.0 10.0 20.0

Average diameter [nm] 3.21 2.74 2.49 2.37 2.10 2.05

Standard variation [nm] 0.24 0.14 0.13 0.13 0.13 0.12

35

示唆している。PVP 濃度比が 0.7 になると、粒子径分布はシャープになるものの、依然とし

て粗大粒子が生成している。PVP 濃度比が 1.0 になると、3.0 nm 以上の粗大粒子は生成しな

くなる。さらに、PVP 濃度比が 10.0 を超えると、2.0 nm 以下の粒子が生成し、分布もより

シャープなものとなった。また、TEM 写真からはいずれの条件においても粒子形状がほぼ

球状であることから、核生成、粒子成長過程における粒子そのものの挙動は同じであるが、

PVP 吸着速度に差が生じている可能性が示唆される。

以上まとめると、PVP 濃度比が 10.0 以下の領域では PVP 濃度の減少に伴い粒子径は増大

していったが、PVP 濃度比が 10.0 以上の領域では PVP 濃度が変化しても粒子径はほぼ一定

となった。また、TEM 画像や標準偏差を見ればわかるように、KM ミキサーを用いて液流

量 10.0 ml/min で粒子を作製した場合は均一な粒子ができていることがわかる。このことか

ら、これらの反応条件で作製した粒子は非常に良好な混合状態で作製されたといえる。

また、Table 2.2 の結果を Figure 2.11 に示すようにプロットした。このグラフからも[PVP]

/ [Pt4+

] の減少に伴って平均粒子径は 2.1 nm 付近から 3.2 nm 付近まで劇的に増加している

ことがわかる。よって、平均粒子径に与える [PVP] / [Pt4+

] の影響は 2.3.1 項で示した流量に

よる粒子径分布の差を十分に説明できるほど大きいと考えられる。このとき、平均粒子径と

[PVP] / [Pt4+

] の相関関係式を式 (2-5) のように近似した。

Figure 2.11 Effect of [PVP]/[Pt4+

] on average diameter

𝑑p = 2.72 × ([PVP]/[Pt4+])−0.102 (2-5)

1.0

2.0

3.0

4.0

0 5 10 15 20 25

Ave

rage

dia

me

ter

[nm

]

[PVP]/[Pt4+] [-]

○ Measured----- dp = 2.72 x ([PVP]/[Pt4+])-0.102

36

2.3.3 還元剤 (NaBH4) 濃度の影響

最後に、還元剤濃度の粒子径への影響を調べるために、KM ミキサーを用いて液流量 10.0

ml/min で還元剤濃度を変化させて実験を行った。各反応液の濃度条件を Table 2.5 に示す。

また、各条件で得られたプラチナ粒子の粒子径分布を Figure 2.12 に TEM 画像を Figure 2.13

に示す。また、それらの結果をまとめたものを Table 2.6 および Figure 2.14 に示す。

Table 2.5 Experimental conditions to examine the effect of NaBH4 concentration

Figure 2.12 Particle size distributions for KM at [NaBH4]; a) 4 mM, b) 8 mM, c) 12 mM



20 2 10 4 KM 10.0

20 2 10 8 KM 10.0

20 2 10 12 KM 10.0

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

c)

37

Figure 2.13 TEM images for KM at [NaBH4]; a) 4 mM, b) 8 mM, c) 12 mM

Table 2.6 The average diameter and standard deviation for KM against [NaBH4]

Figure 2.12 より NaBH4濃度の影響はほとんど見られず、いずれの条件においても単峰性

の粒子径分布で粒子が得られていることがわかる。また、Figure 2.13 から粒子形状にも大き

な影響は見られない。これらの結果をまとめた Table 2.6 および Figure 2.14 から、NaBH4濃

度が小さい条件では大きい場合と比較して 10% 程度平均粒子径が小さくなっているものの、

2.3.2 項で述べた [PVP] / [Pt4+

] の影響よりもはるかに小さいため、本研究においてはこの範

囲において NaBH4濃度の影響は無視できることとした。

a) b)

c)

[NaBH4] [mM] 4 8 12

Average diameter [nm] 2.00 2.10 2.18

Standard variation [nm] 0.13 0.13 0.14

38

Figure 2.14 Effect of [NaBH4] on average diameter

2.3.4 粒子径分布から [PVP] / [Pt4+

] 分布への変換

これまでの結果から、粒子径分布は PVP 濃度に大きく依存していることが明らかとなっ

た。また、溶液 A から溶液 B への PVP の供給速度はマイクロミキサー内の [PVP] / [Pt4+

] を

決定する。これに基づき、2.3.1 項で得られた各マイクロミキサー・液流量条件での粒子径

分布を 2.3.2 項で得られた各 PVP 濃度比 0.5～10.0 での粒子径分布 (Figure 2.9) の重ね合わ

せとしてフィッティングし、各マイクロミキサー内の PVP 濃度分布へと変換した。Figure

2.15 にフィッティング方法の概念図を示す。KM ミキサーを使用し、流量 10.0 ml/min の条

件で得られた各 PVP 濃度比での粒子径分布の重ね書きを a)とすると、変換対象の b)の粒子

径分布に合うように各粒子径分布を拡大・縮小することでフィッティングし (c), d)) その係

数から各分布の割合を算出することで、PVP 濃度分布へと変換している。その結果を Table

2.7 および Figure 2.16～Figure 2.18 に示す。

1.0

2.0

3.0

4.0

0 5 10 15

Ave

rage

dia

me

ter

[nm

]

[NaBH4] [mM]

39

Figure 2.15 Schematic for fitting procedure from particle size distribution at each [PVP]/[Pt4+

] to an

obtained particle size distribution; a) examples of particle size distribution at all [PVP]/[Pt4+

], b) an

example of obtained particle size distribution, c) scaling and zooming of each particle size

distribution to fit the particle size distribution of b), d) result of fitting

Table 2.7 Results of parameter fitting using particle size distribution at each [PVP]/[Pt4+

]

Particle size [nm]

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

Freq

uen

cy [

nm

-1]

[PVP]/[Pt4+] = 10.0[PVP]/[Pt4+] = 0.5

[PVP]/[Pt4+] = 0.7

[PVP]/[Pt4+] = 1.0

[PVP]/[Pt4+] = 5.0

[PVP]/[Pt4+] = 10.0

Particle size [nm]

Freq

uen

cy [

nm

-1]

KM 10.0 ml/min

a)

c)

b)

d)

[PVP]/[Pt4+] [-]

0.5 0.7 1.0 5.0 10.0

0.1 12% 23% 27% 19% 19%

0.5 6% 9% 17% 38% 31%

2.0 0% 5% 0% 57% 38%

10.0 5% 0% 13% 0% 82%

1.0 11% 16% 46% 3% 24%

5.0 1% 14% 26% 9% 50%

10.0 2% 7% 11% 37% 43%

20.0 4% 1% 19% 29% 48%

0.1 1% 1% 25% 54% 20%

0.3 0% 0% 0% 56% 44%

2.0 0% 0% 0% 26% 74%

5.0 4% 2% 0% 0% 94%

10.0 0% 0% 0% 0% 100%

KM

T-1.3

T-0.3

MixerFlow rate

[ml/min]

40

Figure 2.16 Overlay plot of the particle size distributions and concentration distributions for T-0.3 at

flow rates; a) 0.1 ml/min, b) 0.5 ml/min, c) 2.0 ml/min, d) 10.0 ml/min

Figure 2.17 Overlay plot of the particle size distributions and concentration distributions for T-1.3 at

flow rates; a) 1.0 ml/min, b) 5.0 ml/min, c) 10.0 ml/min, d) 20.0 ml/min

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

[PVP]/[Pt4+] = 0.5[PVP]/[Pt4+] = 0.7[PVP]/[Pt4+] = 1.0[PVP]/[Pt4+] = 5.0[PVP]/[Pt4+] = 10.0overlay

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]


b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]


c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]


d)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]


a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Fre

qu

ency

[n

m-1

]

Particle size [nm]


b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]


c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]


d)

41

Figure 2.18 Overlay plot of the particle size distributions and concentration distributions for KM at

flow rates; a) 0.1 ml/min, b) 0.3 ml/min, c) 2.0 ml/min, d) 5.0 ml/min, e) 10.0 ml/min

Table 2.7 のフィッティングの結果について以下に簡単に説明する。たとえば、T-0.3、0.1

ml/min の場合はこのときに得られた粒子径分布を [PVP]/[Pt4+

] = 0.5、0.7、1.0、5.0、10.0 の

ときの粒子径分布、つまりは 2.3.2 項で得られた粒子径分布から合成するとそれぞれ 12%、

23%、27%、19%、19%の割合で存在しているということを意味しており、系内での濃度分

布が広く、混合性能に劣るということを意味している。一方で、たとえば KM、10.0 ml/min

の場合は [PVP]/[Pt4+

] = 0.5、0.7、1.0、5.0、10.0 のときの粒子径分布がそれぞれ 1%、1%、

25%、54%、20%の割合で存在していることになり、濃度の薄い部分がほとんど存在しない、

つまりは濃度分布が狭く、混合状態に優れているということを意味している。フィッティン

グで得られたこれらの割合をそれぞれの [PVP]/[Pt4+

] 濃度比での粒子径分布 (2.3.2 項で得

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

[PVP]/[Pt4+] = 0.5

[PVP]/[Pt4+] = 0.7

[PVP]/[Pt4+] = 1.0

[PVP]/[Pt4+] = 5.0

[PVP]/[Pt4+] = 10.0

overlay

a)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Fre

qu

ency

[n

m-1

]

Particle size [nm]

[PVP]/[Pt4+] = 0.5

[PVP]/[Pt4+] = 0.7

[PVP]/[Pt4+] = 1.0

[PVP]/[Pt4+] = 5.0

[PVP]/[Pt4+] = 10.0

overlay

b)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Freq

uen

cy [

nm

-1]

Particle size [nm]

[PVP]/[Pt4+] = 0.5

[PVP]/[Pt4+] = 0.7

[PVP]/[Pt4+] = 1.0

[PVP]/[Pt4+] = 5.0

[PVP]/[Pt4+] = 10.0

overlay

c)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Fre

qu

ency

[n

m-1

]

Particle size [nm]

[PVP]/[Pt4+] = 0.5

[PVP]/[Pt4+] = 0.7

[PVP]/[Pt4+] = 1.0

[PVP]/[Pt4+] = 5.0

[PVP]/[Pt4+] = 10.0

overlay

d)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4

Fre

qu

ency

[n

m-1

]

Particle size [nm]

[PVP]/[Pt4+] = 0.5

[PVP]/[Pt4+] = 0.7

[PVP]/[Pt4+] = 1.0

[PVP]/[Pt4+] = 5.0

[PVP]/[Pt4+] = 10.0

overlay

e)

42

られた粒子径分布) に掛け合わせてそれぞれを重ね書きしたものが Figure 2.16～Figure 2.18

中に示したそれぞれの破線であり、破線の分布を足し合わせたものが実線で表される分布で

ある。それぞれのグラフにおいてこの実線が実測値である棒グラフの粒子径分布とほぼ一致

していることからフィッティングの結果が正しいことを示唆している。

T-0.3 を用いた場合には Figure 2.16 に示すように、0.1 ml/min の場合には [PVP]/[Pt4+

] が

0.5 の部分や 10 の部分が混在し、2.0～4.0 nm の範囲でブロードな分布になっており、混合

部で濃度分布も同様にブロードになっていることを示唆している。流量を多くするにしたが

って、低濃度の分布が消え、それにともなって粗大粒子の分布も見られなくなる。10.0 ml/min

になるとほぼ濃度分布はなくなり、それにともなって粒子径分布も 1.5～2.5 nm の単峰性の

分布へと一気にシフトした。T-1.3 を用いた場合には、T-0.3 の場合よりも流量が多いにもか

かわらず、Figure 2.17 に示すようにいずれのグラフにおいても濃度分布が広く十分な混合性

能が得られていないことがわかる。これによって、粒子径分布も 2.0～3.5 nm と広い範囲に

分布してしまっている。一方で、KM の場合は Figure 2.18 に示すように 0.1 ml/min や 0.3

ml/min のような低流量においては若干の濃度分布が見られるが T-0.3 や T-1.3 で観察された

ような、[PVP]/[Pt4+

] = 0.5 や 0.7 のような極度の希薄状態になっている部分はほとんど見ら

れない。これは T-0.3 や T-1.3 では PVP が十分に行き届かずに結晶成長している部分がある

のに対して、KM では系内での混合状態が十分であり、結晶成長を十分に抑制できているか

らであると考えられる。流量が 5.0 ml/min になると混合部分での濃度は均一でほぼ平均濃度

になっていることが窺える。

これらの結果から、いずれのマイクロミキサーにおいても流量が多くなるにつれて管内の

濃度分布があまり見られないようになっており、これは、各反応液が高速で衝突することで

迅速に混合したためと考えられる。しかしながら、T 字ミキサーでは流量が多い場合におい

ても管内にはある程度の PVP 濃度分布が存在し、反応液の混合が十分ではないと考えられ

るのに対して、KM ミキサーでは、低流量でも管内の PVP 濃度分布は少なく、高流量では

ほとんど濃度分布が見られないことがわかる。これは、T 字ミキサーでは各反応液が単純に

衝突して混合するのに対して、KM ミキサーでは各反応液が衝突する前にそれぞれ 5 分割さ

れてから混合されるため、より混合状態が良好になっているためと考えられる。Dushman

反応を用いた評価法では高流量領域におけるマイクロミキサーの混合性能の差は観察され

ていなかったが、この結果を見ると T 字ミキサーと KM ミキサーでは高流量でも混合性能

の差があることがわかった。よって、本評価法を用いることよって高流量領域においてもマ

イクロミキサー間の差を評価することが可能であることを示唆している。

2.3.5 完全混合状態における有効セグメントサイズの算出

2.3.4 項の結果から、粒子径分布と PVP 濃度比の関係は判明したが、これを用いてマイク

ロミキサー内の混合状態を評価するためには、これらの関係をマイクロミキサー混合の乱雑

さと対応させる必要があると考えられる。拡散混合における混合時間は、

43

(混合時間) ＝ (マイクロ流路セグメント幅) 2 / (拡散係数) (2-6)

で表すことができる。そこで、PVP 供給速度が PVP 濃度に比例し、有効セグメントサイズ

の 2 乗に反比例すると仮定して粒子径分布をセグメント幅分布に変換しグラフを書き直す

こととした。なお、このセグメント幅分布を導く際には、青木 [18]らの研究によって明ら

かにされている有効セグメントサイズの関係式 (2-7) および (2-8) を用いた。

𝑊c = 𝐷out/𝑁0.5 (2-7)

𝑊e = 8.9 × 103(𝑊𝑐/𝑅𝑒0.2) (2-8)

ここで、 Wc は流路の形状によって決定される流体セグメントサイズ、Dout は出口の流

路径、N は出口における流れの数、Weは流体力学の影響を考慮した有効セグメントサイズ、

Re は出口流路におけるレイノルズ数を表している。論文中では低流量において反応を追跡

する為に出口流路のあとに接続された管内径を計算に使用しているが、Pt 合成のような速

い反応は高流量によってせん断速度が増大することで 1 mm の幅を持つ出口流路内で完結

すると考えられるため、本研究では出口流路の内径を計算に使用した。

計算の結果、KM ミキサーにおいて、V = 10.0 ml/min, Dout = 360 μm, N = 10, Re = 560 のと

き時の We は 32.1 μm と決定された。また、KM ミキサー、液流量 10.0 ml/min、[PVP]/[Pt4+

]

= 10 の条件を完全混合状態としたときに、式 (2-6) から算出したその他の PVP 濃度での有

効セグメントサイズを Table 2.8 に示す。

Table 2.8 Effective segment sizes for complete mixing

2.3.6 セグメントサイズ分布への変換

前述したように、a) PVP 供給速度が PVP 濃度に比例し、有効セグメントサイズの 2 乗に

反比例し、 b) 流量が 10.0 ml/min の際に得られる KM ミキサーの有効セグメントサイズ

WKM-10 = 32.1 m が、反応の均一性を保つ為には最低限必要な大きさである、という前提条

件の下、以下の手順で Figure 2.19 に示すように有効セグメントサイズ Weの分布へと変換し

た。まず、もとの粒子径分布を式 (2-5) を用いてマイクロミキサー内の [PVP] / [Pt4+

] に変

換し、さらに、 a)、b) の前提を適用し、有効セグメントサイズ Weに変換した。

[PVP]/[Pt4+] [-] 10 5 1 0.7 0.5

Effective segment size [m] 32.1 45.4 101.5 121.4 143.6

44

Figure 2.19 Calculated segment size distributions for; a) T-0.3, b) T-1.3, c) KM

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 50 100 150 200 250 300

Freq

uen

cy [

m-1

]

We [m]

T-0.3 0.1 ml/min

T-0.3 0.5 ml/min

T-0.3 2.0 ml/min

T-0.3 10.0 ml/min

Wc = 212 m

a)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 50 100 150 200 250 300

Freq

uen

cy [

m-1

]

We [m]

T-1.3 1.0 ml/min

T-1.3 5.0 ml/min

T-1.3 10.0 ml/min

T-1.3 20.0 ml/min

Wc = 919 m

b)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 50 100 150 200 250 300

Freq

uen

cy [

m-1

]

We [m]

KM 0.1 ml/min

KM 0.3 ml/min

KM 2.0 ml/min

KM 5.0 ml/min

KM 10.0 ml/min

Wc = 114 m

c)

45

Figure 2.19 は算出された有効セグメントサイズ Weの分布を表している。T-1.3 は高流量で

あっても多分散の分布を持っている。流量 20.0 ml/min においてもセグメントの 5%が 100

μm を超えており、これは流体が混合エリアを迂回してしまっていることを示唆している。

T-0.3 も流量に対して T-1.3 とほぼ同様の傾向を示しているが、一方で大きなセグメントは

T-1.3 と比較して明らかに減少しており、流量 10.0 ml/min において 100 μm 以上の大きなセ

グメントは確認されていない。2 流体の衝突部分の体積がより小さいことによって、迂回し

てしまう流体が減少したと考えられる。KM ミキサーにおいては流量 0.1 ml/min から 10.0

ml/min において明らかに単分散な粒子径分布が得られている。等方性の構造を持つことに

起因すると考えられる KM ミキサー内のセグメントサイズの均一性がマイクロミキサーか

らの流体の迂回を回避しているものと考えられる。また、セグメントサイズそのものは流量

が多くなるにつれて小さくなっており、これは出口流路でのせん断速度が 3000 s-1まで上昇

することによるものと考えられる。

T-1.3 における流量 20.0 ml/min と T-0.3 における流量 10.0 ml/min において、Dushman 反

応を用いた研究では差が見られていないのに対して [18]、プラチナナノ粒子を用いた方法

では混合状態の不均一性に見られる差異を定量的に評価することが可能であった。さらには

ほぼすべてのセグメントサイズ W の分布は幾何学的に最大値であると考えられる Wc

(T-1.3; 919 μm, T-0.3; 212 μm, KM; 114 μm) 未満であることから本解析方法は妥当であると

考えられる。よってプラチナナノ粒子の生成を活用した新しい評価方法は、有用で信頼性が

高いものと考えられる。

2.3.7 評価方法のまとめ

ここまで、プラチナナノ粒子を用いたマイクロミキサーの評価方法における各因子の影響

について述べてきた。今後、新たなマイクロミキサーを設計した際には、[PVP] = 20 mM、

[Pt4+

] = 2 mM、[NaBH4] = 8 mM、流量 10 ml/min の条件で実験し、得られた粒子径分布を本

研究で実施した手順と同様に [PVP]/[Pt4+

] 分布、セグメントサイズ分布へと変換し、KM ミ

キサーで得られた分布と比較することでマイクロミキサーの混合性能を評価することがで

きる。

46

2.4 結言

プラチナナノ粒子の合成反応によって、種々のマイクロミキサー内の混合を評価する新た

な手法を確立した。Pt4+の還元によって生成するプラチナナノ粒子の粒子径分布は PVP 濃度

のばらつきによって生じることを明らかにし、その粒子径分布からマイクロミキサー内の

PVP 濃度分布を評価した。また、PVP 濃度分布をセグメント幅分布に変換し、マイクロミ

キサー内の混合状態を評価した。本手法によって各種マイクロミキサーの興味深い特性が発

見された。T 字ミキサーは混合領域内で流体の迂回が発生しており、流量を多くした場合に

おいても混合が不完全な状態になっている。混合部分の径を小さくすることで、その影響を

ある程度小さくすることが可能であるが、十分な混合状態にはならない。一方で、KM ミキ

サーは流量に関わらず T 字ミキサーのそれとは定性的に異なった均一なセグメントサイズ

の分布を与えることが明らかとなり、これは入り口部分の線対称の設計が混合性能に影響を

与えていると考えられる。本手法および本研究によって得られた知識は、特に粒子合成にお

いてマイクロミキサーの設計と操作に有用であるといえる。また、混合性能の評価に粒子径

分布を用いた本研究はその他の系にも適用可能であるといえる。

47

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49

インドメタシンにおける結晶多形制御を目的とした第3章

循環フロー混合晶析法の開発と粒子径制御

3.1 緒言

近年、医薬品業界において経済面や制御面において利点が多いことから連続晶析が多くの

研究者の注目を集めている [1]。完全混合槽型連続晶析装置 (MSMPR: mixed suspension

mixed product removal) は連続晶析法のひとつであり、医薬品業界で幅広く活用されている

[2–6]。Tsai-Ta C. Laiらは、エナンチオトロピックな関係にある p-aminobenzoic acidの α形

と形の双方において高収率を維持したままで結晶多形制御を達成している [1]。連続管型

晶析も連続晶析の方法のひとつとして知られている。Méndez del Río らは、laminar-flow

tubular crystallizer において急速に冷却することで動力学的に安定な結晶形の生成が可能で

あることを示した [7]。管型晶析はその特性から、温度や溶液濃度、混合条件を再現性良く

精密に制御できる可能性があり [8,9]、バッチ晶析ではよく見られるスケールアップに伴う

運転時間の遅延が発生しない [10]。ゆえに、本研究では結晶多形を制御する為に、循環フ

ロー混合晶析の適用を試みた。

モデル化合物として、本研究では非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタシン (IMC)

を用いた。インドメタシンには α 形、α’ 形 (アセトン和物)、形 (ベンゼン和物) および γ

形の 4 つの結晶多形があると報告されている [11,12]。一般的に化学的にも物理的にも安定

な γ形が医薬品として使用されている [13]。また、γ 形よりも溶解度が高く、直腸での吸収

が優れている α 形を用いた医薬品の開発も望まれている [14]。それゆえに結晶多形を制御

する方法の開発が医薬品開発においては必要不可欠である。貧溶媒晶析は結晶多形を制御す

る方法として活用されており、滝山らは良溶媒であるアセトンに貧溶媒であるヘプタンを滴

下する速度の制御によって γ 形を [12]、アセトン－水の混合溶媒において α 形を取得する

ことに成功している [15]。Leeらは、高純度のアセトンに水を加えることで α形が、逆滴下

法によって α 形と γ 形の混晶が生成することを報告している [16]。池田らは、レーザー照

射と磁気攪拌を用いた貧溶媒晶析法を提案し、その方法を用いて室温において少なくとも 8

時間安定である α形を取得することが可能であったことを報告している [17]。本研究では、

得られた結晶形や生産性に与える混合方法の影響について検討し、より柔軟な操作性をもた

らす結晶多形の制御方法として、循環フロー混合晶析法を提案した。また、循環フロー混合

晶析法を用いた粒子径制御の可能性についても検討した。

50


3.2.1 原料

γ 形のインドメタシン (98 % purity, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Tokyo, Japan) および

アセトン (99.5 % purity, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) は購入試薬を使用

した。α形のインドメタシンは 54°C でインドメタシンのアセトン溶液中 (9.5 g/60 ml) に水

を 140 ml 滴下することで得た [16]。結晶形はそれぞれXRD (MultiFlex, Rigaku, Tokyo, Japan)

および偏光顕微鏡 (Digital microscope, VHX-1000, KEYENCE, Osaka, Japan) で分析し、Figure

3.1 および Figure 3.2 に示すようにそれぞれ文献のデータと一致することを確認した [16]。

Form は針状晶であり、15° 付近に XRD の特徴的なピークを持ち、form は板状晶であり

12° 付近に XRD の特徴的なピークを持つ。

Figure 3.1 XRD patterns for produced form α and purchased form γ

Figure 3.2 Polarization microscope images for produced form α and purchased form γ

100 m 100 m

51

3.2.2 インドメタシンの溶解度測定

貧溶媒晶析において結晶多形と溶解度の関係を理解するためにも使用する溶媒系におけ

る溶解度を測定することは必要不可欠である。ここでは、アセトン－水系における γ 形と α

形の溶解度を以下の方法で測定した。

3.2.3 溶解度測定方法

結晶形の転移を防ぐ為に、γ 形と α 形の結晶を 50°C でふたをした試験管内の所定の比率

に混合したアセトン水に徐々に加えた。30 分後に結晶が溶解せずに懸濁液状態のままであ

った場合に上澄み液を採取し、HPLC (カラム; Inertsil ODS-P (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.), 移動

相; CH3CN / 0.1 % リン酸水溶液 = 45/55, 流量; 1.0 ml/min, カラム温度; 40°C, 測定波長;

300 nm, 注入量; 10 μl) によって濃度を測定した。Figure 3.3 に示すように γ形 (▲) と α形

(●) の溶解度差は非常に小さくこれによって γ形の結晶を得ることが非常に難しい系となっ

ている。2 つの結晶形の溶解度差は非常に小さかったが、アセトンの沸点は 56°C でありあ

まり温度を上げることは出来ないため、全ての実験は 50°C 以下で実施した。

Figure 3.3 Ternary phase diagram for the solubility of form α (closed circle) and form γ (closed

triangle) of IMC in the acetone–water system (dotted black line: operation line)

52

3.2.4 フロー混合法

Figure 3.4 にフロー混合法の実験装置を示す。2液 (水および 50 mg/ml IMCアセトン溶液)

が 2つのポンプ (シリンジポンプ; Pump 11 Syringe Pump, Harvard Apparatus, Inc., MA, USA,

プランジャーポンプ; uf-3080SAWB2, Uniflows Co., Ltd., Tokyo, Japan) によって所定の流量

(Table 3.1) で 50°C でミキサー (ユニオンティー; 管内径 1/16 inch) で混合され、管内へと

送液される。混合された溶液もしくは懸濁液は 200 mlフラスコに回収される。晶析開始時

のインドメタシン濃度を決定する為に実験をビデオカメラによって撮影した。懸濁液を

50°C で半日攪拌し、減圧濾過によって単離し、50°C で真空乾燥した。得られた結晶の結晶

形は XRDおよび偏光顕微鏡で確認した。

Figure 3.4 Experimental setup for flow mixing method

(①: PTFE, douter = 3 mm, L = 1.115 m, ②,③,④: PTFE, douter =1/16 inch, L = 1 m)

Table 3.1 Experimental conditions for the flow mixing method

3.2.5 単純滴下法

Figure 3.5に単純滴下法の実験装置を示す。シリンジポンプを用いて 0.1-4.0 ml/min の速度

で 60 mlの水を 100 mlフラスコ内の 40 mlの 50 mg/mlのインドメタシンアセトン溶液に滴

下し、50°C で 10分間攪拌した。晶析開始時のインドメタシン濃度を決定する為に実験をビ

53

デオカメラによって撮影した。懸濁液を 50°C で半日攪拌し、減圧濾過によって単離し、50°C

で真空乾燥した。得られた結晶の結晶形は XRDおよび偏光顕微鏡で確認した。

Figure 3.5 Experimental setup for the simple addition method

(PTFE tube; douter = 1/16 inch, L = 1 m)

3.2.6 循環フロー混合法

Figure 3.6に循環フロー混合法の実験装置を示す。ポンプによって循環している 50 mg/ml

インドメタシン溶液に所定の温度でシリンジポンプを用いて混合液中の水の割合が 0.70 に

なるまで水を送液、ミキサー (ユニオンティー; 管内径 1/8 inch および 1/16 inch) によって

混合した。詳細な実験条件は Table 3.2に示す。晶析開始時のインドメタシン濃度を決定す

る為に実験をビデオカメラによって撮影した。懸濁液を所定の温度で半日攪拌し、減圧濾過

によって単離し、50°C で真空乾燥した。得られた結晶の結晶形は XRD および偏光顕微鏡で

確認し、粒子径はサンプルをラウリル硫酸ナトリウム (SDS) と共に 100 ml の水に分散させ

たものを、LA-960 (測定波長 650 nm, HORIBA, Kyoto, Japan) を用いて循環方式にて測定し

た。

Table 3.2 Experimental conditions for the circulated flow mixing method

Inner diameter of mixer 1/8 inch 1/16 inch

Amount of water [ml] 40 80

Addition rate of water [ml/min] 1.0-4.0 1.0-4.0

Required addition time [min] 10-40 20-80

Amount of IMC acetone solution [ml] 20 40

Circulation rate of acetone solution [ml/min] 50 10

Residence time in flask [min] 0.4 4.0

54

Figure 3.6 Experimental setup for the circulated flow mixing method (union tee; dinner = 1/16 inch,

①PTFE, douter = 3 mm, L = 1.115 m, ②PTFE, douter = 1/16 inch, L = 0.28 m, ③PTFE, douter = 1/16

inch, L = 0.035 m + PTFE, douter = 1/8 inch, L = 0.32 m, union tee; dinner = 1/8 inch, ①PTFE, douter =

3 mm, L = 1 m, ②PTFE, douter = 1/16 inch, L = 0.4 m, ③PTFE, douter = 1/8 inch, L = 0.85 m)

Figure 3.7 Concept of the circulated flow mixing method

Figure 3.7で循環フロー混合法の流れについて詳しく説明する。ユニオンティーによって

水が混合され、その後フラスコ内の高濃度アセトン水へと滴下される。よって、ユニオンテ

ィーからフラスコまでとフラスコからユニオンティーまでで明らかに水の濃度が異なるこ

とがわかる。このことから核発生は主に水の添加後フラスコに流入するまでに起こり、結晶

成長はフラスコ内で起こると考えられる。よって、本研究では本方法がバッチ晶析と異なる

挙動を示すことを期待した。

55

3.3 結果と考察

3.3.1 フロー混合法を用いた α形および γ形の析出領域の決定

フロー混合法のそれぞれの条件において得られた結晶の XRD パターンを Figure 3.8に、

偏光顕微鏡写真を Figure 3.9 に示す。これらの写真から水の重量分率が 0.535 から 0.550 の

範囲において γ 形が得られており (γ 形領域と名付ける) 、水の重量分率が 0.553から 0.642

の範囲において α 形が得られていることがわかる (α 領域と名付ける) 。これらの結果は

Figure 3.3に示した溶解度データと一致するものである。ビデオカメラの動画から γ形の析

出では 2液の混合後約 1時間で晶析が開始しており、α形は混合直後に析出していることが

明らかになっている。これはおそらく γ形が析出した領域においては過飽和度が低かった為

と考えられる。以上より、IMC アセトン－水溶液中の水の重量分率を制御することで結晶

形の制御が可能であることが明らかになった。しかしながら、本方法では IMC アセトン－

水溶液中の水の重量分率が一度決定されると収率を上げることは出来ない。従って、以降の

節で結晶形を制御しつつより高収率を達成する為に貧溶媒としてさらに水を添加すること

が可能である単純滴下法と循環フロー混合法について検討した。

Figure 3.8 XRD data for the obtained crystals at each water mass fraction

56

Figure 3.9 Microscope images of obtained crystals at each water mass fraction;

(a) 0.535; (b) 0.544; (c) 0.550; (d) 0.553; (e) 0.593; (f) 0.642

3.3.2 単純滴下法

単純滴下晶析において得られた結晶の XRDパターンを Figure 3.10に、偏光顕微鏡写真を

Figure 3.11に示す。γ形は水の滴下速度が 0.1 ml/min の場合に、α形は水の滴下速度が 0.5～

4.0 ml/min の場合に得られていることがわかる。滴下速度が速い場合には結晶化しないま

ま急速に水の重量分率が高くなり (過飽和度が高くなる) 、α 形が準安定形であるにもかか

わらず、3.3.1 項でも述べたように高過飽和状態によって α 形を得やすい状態になっている

ものと考えられる。従って、本方法においては水の滴下速度を制御することは所望の結晶形

を取得する為には必要不可欠であることが示された。Table 3.3に得られた結晶形と結晶化が

開始したときの水の重量分率を示す。フロー混合法と比較してより高い水の重量分率におい

て γ形が得られていることがわかる。これは水の重量分率が 0.550になってから核発生まで

に時間を要した為、結果的に結晶化時の水の重量分率が高くなったものと考えられ、貧溶媒

の滴下速度が速くなることによってMSZWが広くなるというこの現象は論文でも報告され

ている [4]。単純滴下法においては貧溶媒を徐々に滴下することで、フロー混合法よりも広

い操作範囲で γ 形を得ることが可能であるという利点を持っていると結論付けられた。

57

Figure 3.10 XRD data for the obtained crystal at each flow rate

Figure 3.11 Photos of the obtained crystals at each flow rate of water;

(a) 0.1 ml/min; (b) 0.5 ml/min; (c) 1.0 ml/min; (d) 2.0 ml/min; (e) 3.0 ml/min; (f) 4.0 ml/min

Table 3.3 Obtained crystalline form and water mass fraction when the precipitation began

58

3.3.3 循環フロー混合法

単純滴下法では滴下速度を遅く設定した場合のみにおいて γ 形を取得することが可能で

あった。そこで、さらに操作範囲を広げる為にも循環フロー混合法について検討した。まず、

ミキサーに 1/16 inchのユニオンティーを用いた際の XRD の結果を Figure 3.12に、偏光顕微

鏡の写真を Figure 3.13 に示す。これらの結果から 1 ml/min において XRD からは判断しにく

いものの、偏光顕微鏡写真には針状晶が確認できることから α形と γ 形の混晶が得られてい

ると考えられる。また、2 ml/min と 4 ml/min の場合においては XRD からも偏光顕微鏡から

も α 形が得られていることがわかる。また、1/8 inch のユニオンティーを用いた際の XRD

の結果を Figure 3.14に、偏光顕微鏡写真を Figure 3.15に示す。これらの結果から 1 ml/min

と 2 ml/min の場合に γ 形が得られており、3 ml/min と 4 ml/minの場合に α形と γ 形の混晶

が得られていることがわかる。循環フロー混合法は水の滴下速度が速いほど α 形を得やす

いという点において、単純滴下法と同様の傾向を示している。さらに、本方法においては単

純滴下法 (0.1 ml/min) と比較してより速い滴下速度 (2 ml/min) で γ 形が得られており、こ

れはすなはち生産性が 20倍高くなっていることを示している。

Figure 3.12 XRD data of obtained crystals with 1/16 inch union tee at

IMC-acetone circulation rate = 10 ml/min and water flow rates of 1, 2 and 4 ml/min

59

Figure 3.13 Photos of obtained crystals with 1/16 inch union tee at IMC-acetone circulation rate =

10 ml/min and water flow rates; (a) 1 ml/min; (b) 2 ml/min; (c) 4 ml/min

Figure 3.14 XRD data of obtained crystals with 1/8 inch union tee at

IMC-acetone circulation rate = 50 ml/min and water flow rates of 1, 2, 3 and 4 ml/min

60

Figure 3.15 Photos of obtained crystals with 1/8 inch union tee at IMC-acetone circulation rate = 50

ml/min and water flow rates; (a) 1 ml/min; (b) 2 ml/min; (c) 3 ml/min; (d) 4 ml/min

これまでの 3つの方法によって得られた結果を振り返ると、単純滴下法および循環フロー

混合法において α形と γ形が得られており、フロー混合法によるインドメタシン濃度の精密

な制御を回避可能であることがわかる。これらの 2つの方法はフロー混合法と比較してより

多くの水を添加していることから溶解度が下がり収率も高くなっているという利点がある。

さらには、循環フロー混合法においてより速い水の滴下速度で γ形がより容易に得られてい

る。次項から結晶多形制御のメカニズムについて詳細に考察する。

3.3.4 結晶多形制御のメカニズム

A) 前提

1) インドメタシン濃度は Figure 3.3に示した操作線上を推移する。

2) 単純滴下法においてはフラスコ内の、循環フロー混合法においてはユニオンティーか

らフラスコまでとフラスコからユニオンティーまでのインドメタシン濃度がそれぞれ均一

であると仮定する。

B) γ 形領域を通過する時間

それぞれの場合においてどのように γ 形領域を通過する時間 Δt を決定するかを Figure

3.16に示す。Δt は水の重量分率が 0.535および 0.550に到達するまでの時間差を表す式 (3-1)

によって計算した。

61

H2OH2O

465.0/535.0450.0/550.0

v

V

v

VΔt acetoneacetone

(3-1)

ただし、Δt は γ 領域を通過する時間、vH2O は水の滴下時間、Vacetone はアセトン総体積

を表す。

Figure 3.16 Schematic illustrating Δt and operating line in each region

Table 3.4 Calculated Δt for the simple addition method

Table 3.5 Calculated Δt for the circulated mixing flow method

Table 3.4および Table 3.5 は両方法における計算結果を示している。いずれの方法でも Δt

が長いほど核化が γ 形領域内で起こりやすくなりその結果 γ 形が得られている。単純滴下法

の場合には、0.1 ml/min という低流量でようやく γ 形が得られることもあり、Δt が 25 min

を超えたところでようやく γ形が得られているのに対して、循環フロー混合法で 1/8 inchの

ユニオンティーを用いた場合には、Δtが 0.642 min という短時間で γ形が得られている。一

方で、Δt が短い場合にはインドメタシン濃度が γ領域を通過して α領域に推移するために、

α 形が得られやすくなっているものと考えられる。また、興味深いことに、γ 形を得るため

の境界は単純滴下法と循環フロー混合法では異なっており、循環フロー混合法においても

62

1/8 inchのユニオンティーと 1/16 inch のユニオンティーを用いた場合に Δtが同じであって

も (Δt = 0.6付近) 得られる結晶形が異なることがわかる。これはつまり定性的に Δtが長い

ほど γ 形が得られやすいものの、定量的には説明出来ないということが示唆された。この点

についてさらに詳細に考察する。

混合された溶液もしくは懸濁液はフラスコ内で希釈されるため、ユニオンティーからフラ

スコまでの水の重量分率はフラスコからユニオンティーまでよりも高い (Figure 3.17)。そし

て、ユニオンティーからフラスコまでの間で核発生が確認されており、フラスコ内で結晶成

長が起きているものと考えられる。その場合、Figure 3.18に示すように核発生と結晶成長を

繰り返しながら操作線上を推移するものと考えられる。

Figure 3.17 Schematic of flow with the circulated mixing flow method

Figure 3.18 Schematic of the operating line and the points of wH2O 0.535 and w H2O 0.550

これらの点を考慮し、循環フロー混合法でなぜ α型の領域で γ形が得られたかについて 1)

2 つの流路におけるインドメタシン濃度の差、および 2) γ 領域における核化領域を通過する

頻度 (IMC アセトン－水溶液中の水の重量分率が変化する頻度) の 2 つの観点から次項で

考察する。

63

1) γ 形領域における 2つの流路間のインドメタシン濃度の差

ユニオンティーからフラスコまでの流路での水の重量分率がそれぞれ 0.535および 0.550

の地点に到達したときの、フラスコからユニオンティーまでの流路における水の重量分率

(wH2O 0.535および wH2O 0.550) が水の滴下速度から算出できる (Figure 3.18) 。そして、ユニオ

ンティーからフラスコまでの流路およびフラスコからユニオンティーまでのインドメタシ

ン濃度が算出され、両流路におけるインドメタシンの濃度差が算出できる。

Figure 3.19 Schematic of crystallization process with the circulated mixing flow system

それぞれの実験における wH2O 0.535 and w H2O 0.550 の計算結果を Table 3.6 に示す。wH2O 0.535

が 0.535 に近く、w H2O 0.550 が 0.550に近い場合 (本条件では、wH2O 0.535が 0.520以上、w H2O 0.550

が 0.537以上) つまり両流路間でのインドメタシンの濃度差が小さい場合に γ形が得られて

いる (Figure 3.19 に示す 2 つの円の距離が小さい場合)。それゆえに、核が γ 形領域内で成

長したと考えられる。一方で、α形は流路間のインドメタシン濃度が大きい場合に得られる

ことがわかる。操作線に沿った行き来の幅が大きいことで、一旦発生した γ 形の核が再度溶

解し (Figure 3.19に示す 2つの円の距離が大きい場合)、α型の核化が起こったものと考えら

れる。

Table 3.6 Calculated wH2O 0.535 and w H2O 0.550 for each condition

64

2) γ 形領域における循環頻度の計算

γ 形領域において核化領域を通過する頻度 (IMC アセトン－水溶液中の水の重量分率が

変化する頻度) の指標を、循環フロー混合法における循環頻度 Nとして式 (3-2) のように定

義した。そして、得られた結晶形と循環頻度の関連性について考察した。

V

vvΔtN

)( pumpH2O

(3-2)

ただし、vpump は循環流量、 vH2O は水の滴下速度、 V はフラスコ以外の流路体積、Δt は

γ 形領域を通過する時間を表し、フラスコ内の水の重量分率は均一とした。各条件におけ

る循環頻度 Nの計算結果を Table 3.7に示す。表より、循環頻度 Nが 5.7以上の場合に γ形

が得られ、2.8～4.3の場合に混晶が、それ以下の場合に α形が得られていることがわかる。

つまり、γ 領域において核化領域を通過する頻度が、得られる結晶形に大きく影響してい

ることが示唆された。

Table 3.7 Calculated N for each condition

以上の結果から、γ形を得るためには、インドメタシン濃度が γ領域に可能な限り長くも

しくは可能な限り頻度高く留まることがとても重要であることが明らかとなった。よって、

循環フロー混合法においてより広い操作範囲で γ形が得られたのは γ領域を通過する頻度が

単純滴下法と比較して多かったことが大きな理由であることが示された。

3.3.5 粒子径制御について

循環フロー晶析法では、合流部流路の核生成場とフラスコの結晶成長場が分離されている

ことを利用し、水流量、循環流量、温度、合流部流路の長さ (溶液の滞留時間) 等の核生成

場の条件のみを部分的に操作することによって、核生成速度を制御することを試みた。

a. 水流量が粒子径に与える影響

はじめに、50℃における水流量および循環流量の影響について検討したところ、Figure

3.20に示すように、水流量 1.0 ml/minにおいては循環流量が 30 ml/min の場合には平均粒子

径が 20 m弱だが、循環流量が多くなるにつれて粒子径が大きくなり、循環流量 50 ml/min

以上では平均粒子径は 40～50 m 程度と倍近い値となっている。一方で、他の流量ではい

65

ずれの循環流量においても平均粒子径は 50～60 m となっており、大きな差が見られなか

った。結晶の個数についても相関する傾向が得られており、水流量 1.0 ml/min の場合に循環

流量 30 ml/min では 108個程度生成したのに対して、循環流量 50 ml/min では、10

7個と 10

分の 1になった。そこで、この結果を過飽和度で整理することとした。その結果、Figure 3.21

に示すように、過飽和度と平均粒子径および結晶個数の間にはいずれも比例関係があること

が示された。また、いずれの条件においても過飽和度が高くなるにつれて粒子径が小さくな

るとともに結晶個数が多くなるという理論どおりの結果となった。よって、粒子径制御のた

めには過飽和度を制御することが重要であるということが明らかになった。なお、粒子径分

布は Figure 3.22 に示すようにいずれも単峰性に近い形状で得られており、平均粒子径の結

果と相関性は高いと思われる。また、いずれの流量においても循環流量が少なくなるに従っ

て 100～200 m程度の粗大粒子の数が減少し、10～50 m程度の粒子が多く生成しているこ

とがわかる。

Figure 3.20 Effect of flow rates on a) average diameter and b) number of particles

0

10

20

30

40

50

60

70

20 30 40 50 60 70 80 90

Ave

rage

dia

me

ter

[m

]

Circulation flow rate [ml/min]

1.0 ml/min

1.5 ml/min

2.0 ml/min

a)

1.0E+06

1.0E+07

1.0E+08

1.0E+09

20 30 40 50 60 70 80 90

Nu

mb

er o

f p

arti

cles

[#]

Circulation flow rate [ml/min]

1.0 ml/min

1.5 ml/min

2.0 ml/min

b)1×109

1×108

1×107

1×106

66

Figure 3.21 Correlation between supersaturation and a) average diameter and b) number of particles

0

10

20

30

40

50

60

70

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Ave

rage

dia

me

ter

[m

]

Supersaturation [-]

1.0 ml/min

1.5 ml/min

2.0 ml/min

a)

1.0E+06

1.0E+07

1.0E+08

1.0E+09

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Nu

mb

er o

f p

arti

cles

[#]

Supersaturation [-]

1.0 ml/min

1.5 ml/min

2.0 ml/min

b)

1×109

1×108

1×107

1×106

0

5

10

15

20

1 10 100

Freq

uen

cy [

m-1

]

Particle size [μm]

30 ml/min40 ml/min50 ml/min60 ml/min80 ml/min

a)

67

Figure 3.22 Particle size distributions at water flow rate;

a) 1.0 ml/min, b) 1.5 ml/min, c) 2.0 ml/min

b. 核生成場での滞留時間が粒子径に与える影響

次に、温度は 50℃とし、マイクロミキサーからフラスコまでの距離を変化させることで

核生成場での滞留時間が粒子径に与える影響について検討した。Figure 3.23に示すように循

環流量が 40 ml/minの場合には他と比較して平均粒子径が 10 m程度小さく粒子個数も多い

が、これは aでも述べたとおり、50 ml/min や 60 ml/min と比較して過飽和度が高いためと考

えられる。なお、循環流量が 50 ml/min および 60 ml/min の場合には核生成場での滞留時間

が 2.0 sのときに平均粒子径が約 50 mで結晶個数が約 107個、核生成場での滞留時間が 5.0

sのときには40 m程度で5×107個と核生成場での滞留時間を変化させることで平均粒子径

を約 10 m 変化させることが可能であることを示唆している。以上をまとめると核生成場

での滞留時間の増加とともに、平均粒子径は小さくなり、結晶個数が多くなるという結果が

0

5

10

15

20

1 10 100

Freq

uen

cy [

m-1

]

Particle size [μm]

40 ml/min

50 ml/min

60 ml/min

b)

0

5

10

15

20

1 10 100

Freq

uen

cy [

m-1

]

Particle size [μm]

40 ml/min

50 ml/min

60 ml/min

c)

68

得られた。これは核生成場での滞留時間の増加とともに、核生成が起きる時間が長くなった

ことが原因と考えられる。さらに、本実験条件においては、核生成場での滞留時間にほぼ比

例して粒子の生成個数が増加していることが読み取れる。これはつまり、マイクロミキサー

からフラスコまでの流路中では核発生のみが起きていることを示唆している。これによって、

これまでに前提としてきた条件が立証されたと考えられる。

Figure 3.23 Correlation between residence time and a) average diameter and b) number of particles

なお、粒子径分布及び粒子径分布の標準偏差を Figure 3.24および Table 3.8に示す。粒子

径分布からはいずれの循環流量においても核生成場での滞留時間の増加とともに 100 m以

上の粗大粒子が減少傾向にあることがわかる。それに伴って、標準偏差も減少していること

が明らかになった。よって、核生成場での滞留時間が長いほど粒子径分布はより単分散に近

づき、平均粒子径も小さくなることが示唆された。これは前述したとおり、核生成場での滞

留時間と核発生個数はほぼ比例の関係にあることから、核生成場での滞留時間が長いほど、

合流部流路内で同時期に生成する核生成量が増加し、よりシャープな粒子径分布が得られた

と考えられる。つまり、核生成場である混合部流路内に流れる溶液の滞留時間を長くとるこ

とで粒子径の揃った分布が得られることが示唆された。

0

10

20

30

40

50

60

70

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0

Ave

rage

dia

me

ter

[μm

]

Residence time τ [ s ]

40 ml/min

50 ml/min

60 ml/min

a)

1.0E+06

1.0E+07

1.0E+08

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0

Nu

mb

er o

f p

arti

cles

[#]

Residence time τ [ s ]

40 ml/min

50 ml/min

60 ml/min

b)

1×108

1×107

1×106

69

Figure 3.24 Particle size distributions at circulation flow rate;

a) 40 ml/min, b) 50 ml/min, c) 60 ml/min

0

5

10

15

20

1 10 100

Freq

uen

cy [

m-1

]

Particle size [μm]

2.7 s

3.7 s

7.1 s

a)

0

5

10

15

20

1 10 100

Freq

uen

cy [

m-1

]

Particle size [μm]

2.2 s

3.6 s

5.7 s

b)

0

5

10

15

20

1 10 100

Freq

uen

cy [

m-1

]

Particle size [μm]

1.8 s

3.7 s

4.8 s

c)

70

Table 3.8 Average diameter and standard deviation for each condition

c. 温度が粒子径に与える影響

最後に水流量 1.0 ml/min、合流部流路 0.5 mのときに、温度が粒子径に及ぼす影響につい

て検討した。その結果、Figure 3.25に示すように、30℃や 40℃では循環流量が 30 ml/min の

際に他の循環流量と比較して平均粒子径は約 10m 小さくなっている。また、温度が 50℃

になると循環流量が 50 ml/min の場合には約 50 m、30 ml/min の場合には、約 20 mとなっ

ており半分以下の大きさとなった。このように、温度が高くなるにつれて粒子径が小さくな

る結果が得られた。温度が高くなることで、核発生速度が速くなり、粒子径が小さくなった

ものと考えられる。また、高温では低流量の場合に粒子径が小さくなったことからも、高温

では核発生速度が速くなり、かつ滞留時間が長くなったことで、結晶個数が多く、粒子径が

小さくなったことがわかる。これらの結果より、湯浴温度および滞留時間を制御することで

核発生速度を変化させ、粒子径を制御できることが示唆された。

Figure 3.25 Effect of the temperature on the average diameter

Circulation

flow rate

Water

flow rate

Residence

time τAverage diameter

Standard

deviation

[ml/min] [ml/min] [s] [μm] [m]

40 1 2.7 39.7 42.8

40 1 3.7 36.8 23.4

40 1 7.1 32.7 14.7

50 1 2.2 51.8 32.6

50 1 3.6 45.5 26.4

50 1 5.7 35.3 21.3

60 1 1.8 50.6 33.4

60 1 3.7 46.0 26.5

60 1 4.8 43.7 21.5

0

10

20

30

40

50

60

70

20 30 40 50 60 70

Ave

rage

dia

me

ter

[m

]

Temperature [℃]

30 ml/min

40 ml/min

50 ml/min

71

3.3.6 核発生速度式の定式化

本研究では核生成場と結晶成長場を分離し、核生成場のみを操作して核発生速度を制御す

ることにより粒子径制御することを試みた。粒子径制御を達成するには、生成粒子個数の予

測が必要である。そのためには、核発生速度を定式化することが重要である。水を添加して

いる時間内において、合流部流路内は過飽和度が高く 1次核発生のみが生じ、フラスコ内は

過飽和度が低く結晶成長のみが生じていると仮定している。合流部流路内について、さらに

以下の仮定を導入する。

・核発生速度 B [#/(m3・s)] は (3-3) 式に従う [18]。

𝐵 = 𝑘B 𝜎(𝑡)b (3-3)

・核発生速度定数 kBは、以下のアレニウス型の式で表現される。

𝑘𝐵 = 𝑘𝐵0exp (−𝐸𝑎

𝑅𝑇) (3-4)

・同一時間における合流部流路内の過飽和度は一定とする。

・フラスコ内溶液の過飽和度は時間の関数 σ (t)として、以下の式に従うものとする。

σ(𝑡) = 𝜎(0)𝑒𝑥𝑝(−𝑎𝑡) (3-5)

ただし、𝜎(0)は核化時の相対過飽和度とし、それぞれの条件において、核化時と核化 1

時間後の 2 時点の IMC 濃度から相対過飽和度を算出した。それらを (3-5) 式に代入するこ

とでパラメータ aを決定した。以上の仮定を踏まえ、核発生速度を定式化した。

3.3.7 パラメータフィッティングの手法

ここでは、核発生速度の定式化を行うためのパラメータフィッティングの手法について説

明する。まず、核発生速度 B [#/(m3・s)] と単位体積当たりの粒子個数 N [# / m

3] の関係につ

いて説明する。滞留時間τの条件の下、単位時間当たりにフラスコに供給される結晶核の数

∆N [#/s]は以下のように表される。

∆𝑁 = 𝐵𝜏𝑣 (3-6)

72

核発生速度 B は (3-3) 式で表され、時間の関数である。(3-6) 式はある時刻 t における結

晶核の供給個数であるから、この式を t で積分すると N と B の関係は以下の関係が成り立

つ。

𝑁 = 1

𝑉∫ 𝐵𝜏𝑣 𝑑𝑡

𝑡

0

(3-7)

(3-7) 式から、以下の関係式が求まる。

𝑁 = 𝑣𝜏𝜎(0)𝑘𝐵

𝑎𝑏𝑉{1 − 𝑒𝑥𝑝(−𝑎𝑏𝑡)} (3-8)

2 つのパラメータ kBと b を変化させ、実際の粒子生成個数と (3-8) 式から求まる個数の

差の合計が最小となるように各温度条件においてパラメータフィッティングを行った。

3.3.8 パラメータフィッティングの結果

3.3.7項で導出した (3-8) 式を用いて、パラメータフィッティングを行ったところ、Figure

3.26に示すように、各温度において実験値と計算値が良好に一致する結果となった。この結

果から速度式の次数bと各温度における kBを算出し、アレニウスプロットすると、Figure 3.27

の結果が得られた。

2.0E+06

2.0E+07

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Nu

mb

er o

f p

arti

cles

[#]

Residence time τ [s]

Simulation

Experiment

2×107

2×106

2×107

2×106

t = 60 mina)

73

Figure 3.26 Results of parameter fitting at; a) 30oC, b) 40

oC, c) 50

oC

2.0E+06

2.0E+07

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Nu

mb

er o

f p

arti

cles

[#]


Simulation

Experiment

b)2×107

2×106

t = 60 min

5.0E+06

5.0E+07

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0

Nu

mb

er o

f p

arti

cles

[#]


Simulation

Experiment

c)5×107

5×106

t = 60 min

74

Figure 3.27 Arrhenius plot

このアレニウスプロットから、頻度因子と活性化エネルギーを算出した結果を Table 3.9に

示す。このように、核発生速度式を定式化することで粒子生成個数が予測可能となった。

Table 3.9 Calculated parameters

y = -5103.6x + 25.443

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

0.0030 0.0031 0.0032 0.0033 0.0034

ln(k

B)

[-]

1/T [K]

E a [J/mol] k B0 [#/(m3 ・s)] b [-]

4.24E+04 1.12E+11 1.74

75

3.4 結言

安定形の γ形および準安定形の α形の 2つの結晶多形を制御する操作条件を明らかにする

ためにインドメタシンの 50°C でのアセトン‐水系における貧溶媒晶析について検討し、貧

溶媒晶析において結晶形を制御するために 2 流路の濃度を変化させることで核化の領域と

結晶成長の領域を分割することが可能な循環フロー混合晶析装置を提案した。いずれの方法

においても結晶形を制御するためには水の滴下速度が重要パラメータであることが明らか

となった。また、単純滴下法ではフロー混合法と比較してより高い水の重量分率で γ形が得

られることが明らかとなり、母液へのインドメタシン濃度が低くなることでより高い収率で

結晶が得られたと考えられる。提案した循環フロー混合法では、水の滴下速度を制御するこ

とによってより広い操作範囲で γ形が得られることが明らかになり、単純滴下法と比較して

20 倍の生産性を達成した。本研究を通じて提案した方法が単純滴下法と比較してより広い

操作範囲、より高い生産性かつより高い収率で結晶形を制御するのに有用な方法であること

を示したものの、提案した方法が真の連続操作とは言い難い。提案した方法を結晶多形制御

技術として連続生産に活用するためには、インドメタシン溶液及び水の連続供給およびフラ

スコから連続的に懸濁液を排出するためのバッチもしくはフローのプロセスが必要である

と考えられる。また、粒子径制御については、核生成場が核成長場から分離されていること

を利用し、合流部の流路長さ・湯浴温度・流量を操作することが核発生速度に影響を及ぼす

ことを明らかにした。さらに、核発生速度式を定式化することにより生成粒子個数の予測が

可能となり、粒子径制御が可能であることを明らかにした。

76

パラメータリスト

B [#/(m3・s)] ：核発生速度

σ (t) [-] ：溶液の相対過飽和度

t [s] ：核化後の水添加時間

τ [s] ：混合部流路内の溶液滞留時間

v [m3/s] ：体積流量

kB [#/(m3・s)] ：核発生速度定数

kB0 [#/(m3・s)] ：頻度因子

Ea [ kJ/mol] ：活性化エネルギー

R [J/(mol・K)] ：気体定数

T [K] ：温度

a [-] ：パラメータ（過飽和度のモデル式）

b [-] ：パラメータ（核発生速度式の相対化飽和度の次数）

N [# / m3] ：単位体積当たりの粒子個数

∆N [#/s] ：単位時間当たりにフラスコに供給される粒子個数

V [m3] ：体積

77

参考文献




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doi:10.1021/cg401491y.

79

第4章原薬製造プロセスにおける粒子径制御を目的とした

超音波管型晶析装置を用いた連続晶析技術の開発

4.1 緒言

マイクロ混合や連続プロセスを活用した粒子径制御については、レビューにもあるように

[1]、化学工学分野において多くの研究がなされている。長澤らは微粒子製造を目的とした

新規マイクロリアクターを開発し、安定的な連続製造および粒子径や分布、結晶形などの粒

子特性の精密な制御および高い生産性を達成している [2]。河瀬らは、内径 250 mのシリ

コーン管と T字ミキサーを用いた、りん酸ランタン(III)水和物の微粒子合成に成功し、滞留

時間や前駆体濃度が結晶成長に与えることを明らかにしている [3]。高木らは 2つの非混和

性流体の環状の層流によって形成されるマイクロ場を活用した tetraisopropoxide (TTIP) の

低濃度状態において、管内径を変更することによって 40～150 nmの範囲でチタニア粒子の

粒子径制御が可能であることを明らかにしている [4]。Luty-Błocho らは、バッチプロセス

によって得られたものよりも小さく分布の狭い金ナノ粒子をSIMM-V2ミキサーを用いるこ

とで調製可能であることを見出した [5]。

また、連続晶析は結晶形や結晶品質の一貫した制御性を向上させるだけでなく、製造コス

トの削減の可能性を秘めていることから、医薬品業界でも少なくとも過去 10年に亘って研

究が進められている。医薬品業界で研究されている最も一般的な連続晶析は、完全混合槽型

連続晶析装置 (MSMPR: mixed suspension mixed product removal) と言われている方法であり

[6–13]、他にも連続振動バッフル晶析装置 (COBC: continuous oscillatory baffled crystallizer)

と呼ばれている連続晶析法では、現行のバッチ晶析では 9時間 40分かかるところをたった

12 分でモデル原薬の調製と単離が可能な晶析プロセスの制御方法が提案されている [14]。

MSMPR が医薬品業界において主流であるものの、本研究では管型晶析法に着目した。なぜ

ならば、管型晶析法は MSMPR と比較して過飽和度や過飽和消費速度の制御など晶析中の

動力学的なプロセスを制御できる可能性を持っているとともに、より優れた物質移動や熱伝

達などの様々な利点があると考えられているからである [15]。Ferguson らは、バッチ晶析

では得られなかった高過飽和度をプラグフロー晶析装置によって作り出すことで、小さくて

粒度分布幅の狭い結晶製品の調製に成功している [7,16]。また、Alvarez らは ketoconazole

の貧溶媒晶析において彼らの特徴的なプラグフロー晶析装置を用いることで小さくて粒度

分布幅の狭い結晶を調製可能であったことを明らかにしている [17]。Jiangらは、懸濁液と

空気を交互に流すスラグフローを用いた管型連続フロー冷却晶析装置によって滞留時間

2~5 分で高品質で凝集しない L-asparagine monohydrate の結晶が調製可能であったことを報

告している [18]。

80

一般的に晶析操作には、冷却晶析や貧溶媒晶析、反応晶析、pH 変換晶析などがある。そ

れらの中で本研究では pH 変換晶析を取り上げた。なぜならば、研究対象である pH 変換晶

析は非ニュートン流体の特徴を持っているため、現行のバッチ製造のスケールアップが非常

に難しく、攪拌翼や釜の高さや内径などの設備の仕様に制限が多く、さらにはそれらの特徴

を持つゆえにバッチプロセスのスケールダウン実験が非常に難しく、実験室と実機での相関

をとることに労力を要したため、ナンバリングアップによってスケールアップが可能である

と考えられている管型晶析法の利点を活かすことが可能であると考えたからである。

本 pH 変換晶析のバッチ製造法について以下に記す。まず、pH 8 に調整された 21 v/wの

加水分解された原薬の水溶液に約 9 v/wの 0.5 M塩酸水溶液を 12 ± 3°Cで滴下することで水

和物が得られる。0.5 M塩酸水溶液を滴下するにしたがって、流動性が徐々に減少するため、

流動性を担保する為に攪拌速度を段階的に調整する必要がある。続いて、さらに 0.5 M塩酸

水溶液を滴下することで pH 3 に調整した後に懸濁液を 40 ± 5°C に加熱し、同温度で 1~2時

間攪拌を継続することで水和物は無水物に転移する。転移は Figure 4.1に示すように、偏光

顕微鏡で確認できる。水和物結晶はとても細く、もろい針状晶であり、これによっておそら

く攪拌が困難になっているものと考えられる。

そのような状況下においても、当社では影響因子の微調整を繰り返しながら数十バッチに

渡って粒子径が所望の 1~7 mに制御してきた。しかしながら、バッチ晶析のスケールアッ

プにおいては核生成および結晶成長を同等に制御することが容易ではないため、製造サイト

でのスケールアップやスムーズな技術移管のためにもより堅牢な製造プロセスが必要とさ

れている。これらの欠点を克服する為にも、晶析装置の大きさに関わらず核生成と結晶成長

を個別に制御することが必要不可欠であり、連続管型晶析はこれらを実現するための魅力的

な方法である。従って、一貫した品質を得ることとスケールアップにおける問題を回避する

ことを目的として、本原薬製造への連続管型晶析の適用を試みた。

Figure 4.1 Transformation from hydrate to anhydrate on heating

まず、現製造方法への連続管型晶析の適用を試みた。しかしながら特に水和物の生成にお

いて懸濁液が非常に高濃度なために容易に閉塞が発生した。さらには管型晶析装置において

81

無水物から水和物への転移に必要な 1~2時間を確保するためには流量 1 ml/minで滞留時間 1

時間の場合でも例えば内径 2 mmの管で管長 20 mを要することから実現が極めて難しかっ

た。プロセスを単純化し、閉塞を回避する為に、原薬水溶液と塩酸水溶液の比を 7:3 から

3:7 に変更し、結晶化の温度を 60°C とした。これによって、新規プロセスにおいてはより

短時間での転移が可能となった。これらの変更を加えることによって操作初期において閉塞

は見事に回避されたものの長時間運転の後には閉塞が発生することが確認された。これまで

に、マイクロリアクター内での閉塞を回避する為に晶析プロセスに活用可能であると考えら

れるいくつかの研究が報告されている。例えば、長澤らは晶析管壁と粒子間の作用を制限す

るような環状流を発生させる装置を開発し、微粒子による閉塞を回避している [2]。Hartman

らは超音波によって反応時に発生するマイクロリアクター内の閉塞が回避可能であること

を示しており [19]、Horieらも超音波の振動を用いて、管型反応器内で無水マレイン酸の光

による 2 量化反応によって生成する晶析物の堆積や沈殿を抑止している [20]。環状流を発

生させる場合においては新たに有機溶媒を使用することが必要であり、その場合においては

更なる分離操作が必要となることから、徐々に閉塞が発生することを回避するために超音波

の導入を検討した。

また、製薬業界においては超音波を利用することによる長所を述べた論文がいくつか存在

する。Jiang らは、超音波の強度が粒子径分布に影響を与えることを報告しており、さらに

はスラグ流を用いたシリコーン管内における L-asparagine 1水和物の冷却晶析において 2次

核発生が促進されることを確認している [21]。Eder らもスラグフローを用いたシリコーン

管内でのエタノール溶媒中のアセチルサリチル酸の冷却晶析において超音波を導入するこ

とによって粒子径分布が制御可能であることを報告している [22]。Besenhard らはエタノー

ル溶媒中のアセチルサリチル酸の種晶を用いた冷却晶析の為に設計された管型晶析におけ

る「model-free control strategy」を提唱し、「model-free feedback control strategy」による管型

晶析における高精度粒子径制御の可能性を示している [23]。これらの論文は管型晶析にお

いて懸濁液を効率的に送液する為に分割流を作り出すためのスラグ流を活用しており、水や

一部の溶媒の使用に限定されるシリコーン管を使用している。一方で、本研究では多くの有

機溶媒への耐性を持つという点において適切である PFA 管を、下方流れを維持するように

配置することで一定の流れを保つことを可能とした超音波管型晶析装置を開発した。

82


4.2.1 原料

本研究に用いた医薬品化合物は武田薬品工業株式会社 (Osaka, Japan) によって開発され

た純度 99.9 wt%以上の有機化合物である。また、和光純薬工業 (Tokyo, Japan) の試薬特級

塩酸及び純水を用いた。

4.2.2 実験装置

本研究で用いた超音波管型晶析装置は、京新理化 (Kyoto, Japan) と共同で製作した。

Figure 4.2 に装置の全体像を示す。2 台のプランジャーポンプ (~50 ml/min, ~5 MPa,

M-TECHNIQUE, Osaka, Japan) によって 2液を送液し、T 字ミキサー (内径 200 m) もしく

は KMミキサー (200 m チャネル) [24]で混合する。混合された晶析液は、タンク内に配

置された管型晶析装置 (内径 2 mm, 管長 40 m) に送液される。本装置は、PFA 管をほぼ水

平であるが若干下方に傾いた一定の角度でらせん状に配置可能な管架台を有しており、重力

に逆らうことなく懸濁液を送液することが可能である。タンク内に水を充填し、恒温槽

(BF400, Yamato, Tokyo, Japan) によって一定の温度に保たれた水が循環することで温度を制

御している。タンクの底には超音波発生装置 (S8540-12, 40 kHz, 500 W, cylindrical, Branson,

CT, US) が配置されている。

83

Figure 4.2 Sonicated tubular crystallizer system

4.2.3 粒子径分布測定

母液から結晶をろ過した際に結晶の破砕が認められたため、乾燥結晶での粒子径分布の評

価は困難と考えられた。そこで、体積基準平均粒子径 (D50) を適切に評価する為にも、懸

濁液状態での D50を測定する必要があった。しかしながら、懸濁液をそのまま測定するには

濃度が高すぎた為、以下の方法で希釈した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、それらをフ

ィルター (DISMIC 13HP020AN, ADVANTEC, Tokyo, Japan) でろ過した上澄み液に分散剤と

して 0.1 %の Igepal CO-720 (Sigma Aldrich, Tokyo, Japan) を加えたものにもとの懸濁液を分

散させ、1分間超音波を照射することで評価サンプルを調製した (偏光顕微鏡により超音波

による結晶破砕が起きていないことを確認)。粒子径分布は LA-960 (測定波長 650 nm,

HORIBA, Kyoto, Japan) を用いて室温で測定した。

4.2.4 単純滴下セミバッチ方式

バッチ晶析装置内 (200 ml セパラブルフラスコ; 内径 65 mm, ファウドラー翼; 攪拌翼

径 33 mm) で60 °Cに保たれた希塩酸水溶液に原薬水溶液がポンプ (M-TECHNIQUE, Osaka,

Japan) によって滴下される (API/HCl = 3/7, HCl molarity; 0.07~0.50 M) と水和物が生成し、

攪拌によって均一に分散される (Figure 4.3 (a))。その後、同温度で攪拌を継続することで、

水和物から無水物への転移は 30~1,000分以内に完結した。

4.2.5 事前混合セミバッチ方式

原薬水溶液と希塩酸水溶液がポンプ (M-TECHNIQUE, Osaka, Japan) によって別々に送液

され、T字ミキサーによって 60 °C で混合される (API/HCl = 3/7, HCl molarity; 0.07~0.50 M)

とすぐに水和物が生成し懸濁液となる。生成した懸濁液はPFA管 (内径 2 mm) 内を通過し、

バッチ晶析装置 (200 ml セパラブルフラスコ; 内径 65 mm, ファウドラー翼; 攪拌翼径

33 mm) で回収される (Figure 4.3 (b))。その後、同温度で攪拌を継続することで、水和物か

ら無水物への転移は 15~450 分以内に完結した。

84

4.2.6 超音波管型方式

事前混合セミバッチ方式と似たシステムであり、原薬水溶液と希塩酸水溶液がポンプ

(M-TECHNIQUE, Osaka, Japan) によって別々に送液され、T字ミキサーもしくは KMミキサ

ーによって 60 °C で混合される (API/HCl = 3/7, HCl molarity; 0.07~0.50 M) とすぐに水和物

が生成し懸濁液となる。そして、生成した懸濁液は恒温槽内で超音波照射された管型晶析装

置に送液され (PFA管, 内径 2 mm, 管長 40 m) 、滞留時間 2~20 分程度で管内を移動し、

バッチ晶析装置で回収される (Figure 4.3 (c))。転移が完了していない場合は、さらに同温度

で攪拌を継続することで転移は完結した。

(a) 単純滴下セミバッチ方式 (b) 事前混合セミバッチ方式

(c) 超音波管型方式

Figure 4.3 Studied crystallization methods; a) simple addition semi-batch system,

b) premixing semi-batch system, c) sonicated tubular system

Reactor

Pump

Reactor

Pump

Pump

200 ml stirred tank

Tank (sonicated)

P-21

API aqueous solution

HCl aqueous

solution

PFA tube

φ = 2 mm x 40 m

85

4.3 結果と考察

4.3.1 単純滴下セミバッチ晶析

単純滴下セミバッチ晶析において、粒子径に影響を与える因子として、晶析装置内の攪拌

速度、原薬溶液の滴下速度、希塩酸水溶液濃度が考えられる。はじめに、原薬水溶液の滴下

速度が遅い場合 (1.8 ml/min) の攪拌速度と転移後の晶析液 pH の影響について検討した。そ

の結果、Figure 4.4 に示すように攪拌速度は D50にほとんど影響がないが、転移後の pH が

D50に影響していることが明らかとなった。滴下速度が遅い場合には、原薬水溶液の液滴が

それと比較して大量のある一定の攪拌速度で攪拌されている希塩酸水溶液に滴下される状

態にあり、滴下直後つまり水和物の核発生が起きた後に溶液中に瞬時に分散する為、攪拌速

度の影響が小さいと考えられる。一方で、水和物の大きさは Figure 4.5に示すようにいずれ

の攪拌速度においても大きく pHに影響しており、水和物がその大きさを保ったまま無水物

に転移しているものと考えられる。よって、滴下速度が遅い場合には D50は攪拌速度よりも

pHに大きく依存していることが示唆された。

Figure 4.4 Correlation between D50 and pH at different agitation speeds

(API aqueous solution addition rate; 1.8 ml/min, T-shaped mixer)

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

0 2 4 6

D5

0[

m]

pH [-]

300 rpm Simple addition



86

Figure 4.5 Photos of the hydrate after the addition of API aqueous solution for each condition

次に、晶析装置内の攪拌速度が低攪拌速度 (300 rpm) および高攪拌速度 (700 rpm) にお

ける滴下速度と晶析液 pH の影響について検討した。Figure 4.6 a) に示すように、0.4 ml/min

および 1.8 ml/min程度の流量であれば低攪拌速度であっても混合状態に変化はなく、Figure

4.4と同様の傾向が得られているものの、原薬水溶液の滴下速度が速い場合 (21 ml/min) に

は晶析装置内の混合状態が悪くなることで D50が相対的に大きくなっている。一方で、Figure

4.6 b) に示すように高攪拌速度においては滴下速度が速い場合においても混合状態が良い

と考えられるため、低攪拌状態のように D50が大きくなるような結果は得られなかった。一

方で、pH が低い領域 (0.5付近) において原薬水溶液の滴下速度が速い方が得られる結晶の

粒子径は小さくなっている。このことから粒子径は原薬水溶液の滴下状態に依存すると考え

られる。滴下速度が遅い場合には原薬水溶液は液滴となって希塩酸水溶液に滴下されるが、

滴下速度が速い場合には流れとして、攪拌されている希塩酸水溶液と混合される。この際、

流れの場合の方が両流体間に発生するせん断力が液滴のそれよりも大きいためと考えられ

る。このような傾向は粒子生成において報告されている事例とも合致する [25,26]。これら

の結果より、晶析液の pHおよび滴下速度と攪拌速度から派生する混合条件が晶析装置内で

得られる結晶の D50に大きく影響していることが示唆された。また、この晶析方法において

はこれ以上の条件変更は難しいことから、所望の粒子径を得るのは難しいと考えた。

pH 0.5, 700 rpm pH 2.1, 700 rpm pH 5.2, 700 rpm

pH 0.7, 300 rpm pH 2.2, 300 rpm pH 3.2, 300 rpm

87

Figure 4.6 Effect of the addition rate and agitation speed in a batch crystallizer on D50

at different pH values at; a) 300 rpm, b) 700 rpm

4.3.2 事前混合セミバッチ晶析

4.3.1 項において混合状態が D50 に大きく影響を与えることが明らかになったが、水和物

の生成と水和物から無水物への転移が同じ晶析装置内で起きている。これらを 2段階に分割

することでさらなる知見が得られると考え、2液をマイクロミキサーで混合し、晶析装置内

に滴下する方法について検討した。まず、2液の流量を一定 (原薬水溶液 (21 ml/min), 希塩

酸水溶液 (0.08~0.50 M, 49 ml/min)) にしたときの晶析装置内の攪拌速度および晶析液の pH

の影響を検討した。事前混合セミバッチ晶析においては、Figure 4.7 に示すように、特に pH

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

0 2 4 6 8

D5

0[

m]

pH [-]

300 rpm 0.4 ml/min

300 rpm 1.8 ml/min

300 rpm 21 ml/min

a)

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

0 2 4 6

D5

0[

m]

pH [-]

700 rpm 1.8 ml/min

700 rpm 9.0 ml/min

700 rpm 21 ml/min

b)

88

0.5付近において攪拌速度が D50に大きな影響を与えることが明らかとなった。また、pH 1~3

付近においては pH 0.5 付近ほどに大きな影響はないと考えられるものの、高攪拌速度にお

いてより小さな D50が得られていることから、攪拌速度が D50に若干影響していると考えら

れる。これらの結果より、D50は pH 0.5付近において大きく混合条件に関連していると示唆

される。低 pH領域においては単純滴下セミバッチ晶析でも示したように生成する水和物の

大きさが大きくなっていると考えられる。よって、本条件のように、流量が多く、生成した

水和物が瞬時に晶析装置に滴下されるような場合には、低攪拌速度においては懸濁液が晶析

装置内で十分に攪拌されずに不均一となる。このように、水和物と希塩酸水溶液が不均一に

存在する状態においては、水和物から無水物への転移が段階的となると考えられる。つまり、

酸性条件下にさらされている水和物のみが、まず無水物に転移する。それらの結晶は、残存

した水和物の転移が完了する前にさらに結晶成長することで大きな結晶が得られたものと

考えられる。一方で、高攪拌速度においては、生成した水和物が瞬時に滴下されたとしても

晶析装置内の混合が十分なために懸濁液は均一になっており、水和物はその大きさを維持し

たまま無水物に転移するものと考えられる。高 pH領域においては、より小さな水和物が生

成するため懸濁液はいずれの攪拌速度においても均一になっており、水和物はその大きさを

維持したまま無水物に転移したと考えられる。よって、D50 を制御するためには、pH と混

合条件の両条件を制御する必要があると考えられる。

Figure 4.7 Correlation between D50 and pH at different agitation speeds after premixing

(API aqueous solution flow rate 21 ml/min, T-shaped mixer)

次に、pHを 0.5付近に固定し、攪拌速度と流量の影響について検討した。Figure 4.8に示

すようにいずれの流量においても高攪拌条件において D50が極めて小さくなっており、前述

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

90.0

0 1 2 3 4

D5

0[

m]

pH [-]

300 rpm premixing

500 rpm premixing

700 rpm premixing

89

のとおり、晶析装置内での混合状態が粒子の生成に非常に大きく影響していることが示され

た。一方で、流量の影響については、低攪拌速度 (300 rpm) 条件においては流量が 3.6 ml/min

の場合に D50が極小値を持つことが明らかとなった。流量が多くなるにつれて 2液の混合状

態が良くなり、生成する水和物が小さくなるものの、流量が 21 ml/minになると前述したよ

うに生成した晶析液が瞬時に晶析装置に供給されることで低攪拌速度では十分に攪拌され

ずに、不均一な部分が発生し、それに伴って結晶成長が起きるため D50が大きくなったと考

えられる。一方で、高攪拌速度 (700 rpm) 条件においては流量が多くなるにつれて D50は小

さくなっており、生成した水和物が瞬時に滴下されても、晶析装置内の混合が十分なために

懸濁液は均一になっており、水和物はその大きさを維持したまま無水物に転移するものと考

えられる。以上の考察から、晶析液の pH 及び水和物生成時の混合状態および水和物から無

水物への転移時の混合状態がともに D50に影響を与えるとともに、水和物から無水物への転

移時の混合状態がより大きく D50に影響を与えることが示唆された。

Figure 4.8 Correlation between D50 and flow rate for different agitation speeds (T-shaped mixer)

これらの考察について更なる確証を得るために、より高い混合性能を有している KM ミ

キサー [24]を使用し、マイクロミキサー (T字および KMミキサー) の種類による水和物生

成への影響について検討した。その結果、Table 4-1 に示すように、本晶析操作においては

両ミキサーにおいて D50にも CV 値 (分散係数) にも大きな差が見られないことが明らかと

なった。よって、前述したとおり、水和物が生成するときの混合状態は pH と比較して D50

に与える影響が小さいことが支持された。つまり、D50を制御するためには水和物が生成す

る際のpHおよび水和物が無水物へ転移する際の混合状態を制御することが重要であること

が示唆された。

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

90.0

1.8 3.6 21

D5

0[

m]

API solution flow rate [ml/min]

300 rpm pH0.5

700 rpm pH0.5

90

Table 4-1 Effect of the mixer type on the particle size distribution

最後に、超音波の影響について検討した。マイクロミキサーと晶析装置を超音波槽内

(US-014, 38 kHz, 150 W, SND, Nagano, Japan) に固定し、60°Cで実験を実施した。その結果、

Table 4-2 に示すように、超音波は D50や CV値には大きな影響は与えないものの、転移速度

は劇的に短縮される結果となった。このことから、本晶析においては、超音波は結晶の微細

化への影響は小さいことが窺える。

Table 4-2 Effect of sonication on the particle size distribution and transformation time

以上、粒子径に影響を与える因子を明らかにしてきたものの、本晶析法においても所望の

粒子径を得ることは難しく、水和物から無水物への転移についてさらなる改善が必要と思わ

れた。そこで、全ての晶析工程を管内で実施し、単位体積あたりの溶質、水和物量を制御す

ることによって粒子径制御が可能かどうか次項で検討することとした。

4.3.3 超音波管型晶析

水和物化および水和物から無水物への転移をすべて管内で実施する方法として、管型晶析

法を検討した。緒言でも述べたとおり、単純に管内に 2液を送液するだけでは結晶化時に閉

塞が容易に発生したため、その回避法として超音波を採用した。その結果、Figure 4.9に示

すように、単純滴下セミバッチ晶析でも事前混合セミバッチ晶析でも得られなかった所望の

粒子径 (1~7 m) がいずれのマイクロミキサーにおいても pH 2付近において得られること

が明らかとなった。また、いずれの pH においても他の晶析方法よりも D50が小さくなって

いることがわかる。よって、管内での水和物から無水物への転移において、超音波管型晶析

法によって結晶成長がより制御され、それに伴って均質な粒子径の取得が可能になったと考

えられる。

API HCl

T-shaped mixer 0.5 9 21 700 30 0.60 17.8 29.3

KM mixer 0.5 9 21 700 45 0.61 19.0 32.8

Concentration

of HCl [N]

Flow rate

[ml/min]Agitation

speed [rpm]

Transformation

time [min]pH

D50

[m]

CV

[%]

API HCl

Sonication 0.084 9 21 T-shaped 700 15 2.71 16.2 41.0

No sonication 0.084 9 21 T-shaped 700 75 2.60 16.3 46.4

Agitation

speed [rpm]

Transformation

time [min]pH

D50

[m]

CV

[%]

Mixer

type

Concentration

of HCl [N]

Flow rate

[ml/min]

91

Figure 4.9 Correlation between D50 and pH for different mixers and flow rates

using the sonicated tubular crystallizer

続いて、生産効率を上げるために、管長を一定に保ったまま (管長 40 m) 高流量での実

験を実施した。なお、転移が管内で完了しないときのことを考慮して、バッチ晶析装置 (攪

拌速度 700 rpm) を管型晶析装置の後ろに設置した。その結果、Figure 4.10 a) に示すように、

流量が 5.4 ml/min よりも速くなると水和物から無水物への転移が管内ではなくバッチ晶析

装置内で起こる結果となった。また、その際には Figure 4.11にも示すように D50が極めて大

きくなることが明らかとなった。なお、粒子径分布は Figure 4.10 b) に示すようにいずれも

単分散であった。よって、単に流量を上げるだけでは生産効率を上げることは出来ないと予

想される。また、得られた結果から、超音波管型晶析だけが所望の粒子径を与えた原因を考

察する。バッチ内では転移した無水物に対しても、攪拌により水和物が継続して供給される

のに対して、管内では転移が完了した後は単位体積あたりにおける水和物の供給は拡散によ

ってのみ起こり、過剰な水和物の供給つまり結晶成長を回避することが可能であるためと考

えられる。以上のことから、超音波管型晶析を適用することによって、単位体積あたりの水

和物の濃度を制御することで、結晶成長を最小限化し、粒子径を小さくすることが可能であ

ることが示された。また、水和物から無水物への転移は管内で完了することが必須であるこ

とから、滞留時間制御も重要であることが示唆された。生産性の向上の為には、得られる粒

子径や圧力損失を考慮しながら、転移のために必要な滞留時間を維持するために、より太い

もしくは／または長い管を使用することが必要であることが明らかとなった。

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

0 2 4 6 8

D5

0[

m]

pH [-]

T-shaped 1.8 ml/min

KM 1.8 ml/min

KM 2.7 ml/min

92

Figure 4.10 Correlation between flow rates for a sequential tube and batch crystallizer system and

a) D50 and b) particle size distributions at pH 2.5

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15 20 25

D5

0[

m]

API solution flow rate [ml/min]

Transformation in tube

Transformation in batch

a)

0

5

10

15

20

0.1 1 10 100

Fre

qu

en

cy [

m-1

]

Particle size [m]

1.8 ml/min

2.7 ml/min

5.4ml/min

9ml/min

21ml/min

b)

93

Figure 4.11 Photos of obtained crystals at each API aqueous solution flow rate;

a) 1.8 ml/min, b) 2.7 ml/min, c) 5.4 ml/min, d) 9 ml/min, e) 21 ml/min

最後に、管型晶析装置内の流体力学環境を分析した。レイノルズ数 (Re) は式 (4-1) で算

出した。

A

DQDD hhh

Re (4-1)

ただし、は流体の密度、は流量、は流体の粘度、は流体の動粘度、Dh は管内径、

A は管断面積を表している。室温での水中の水和物の密度と粘度は測定の結果、それぞれ

980 kg/m3と 1.58 10

-3 Pasを用いた。Table 4-3 はそれぞれの流量におけるレイノルズ数の

a) b)

c) d)

e)

94

計算結果を示している。この計算結果からはいずれの条件においても管内は層流状態になっ

ていると考えられる。一方で、混合器内では両流体の運動エネルギーによって乱流状態を作

り出していると考えられる。エネルギー散逸率 (圧力損失を空間内の混合時間で割った値)

は論文でも議論されているように 104オーダーになっており [27]、混合器内の流れはボルテ

ックスのように部分的に乱流状態となっていると考えられる。

Table 4-3 Reynolds number (Re) at each total flow rate

4.3.4 晶析方法の比較

これまでに各種晶析方法への pH変換晶析の適用について述べてきた。これらをまとめる

と、本 pH 変換晶析においては、水和物が生成する際の pH と混合状態および水和物から無

水物へ転移する際の混合状態が D50に大きく影響を与えることが明らかとなった。水和物生

成においては、晶析液の pH が低く、混合状態が悪い場合に D50 は極めて大きくなり、pH

が 1 よりも大きく、混合状態が良い場合には D50は小さくなる傾向にあった。よって、D50

を小さくする為には水和物生成時の pH を 1以上に保ちつつ、混合状態を良好に保つ必要が

ある。また、水和物から無水物への転移において混合状態が D50に与える影響は水和物生成

時の影響よりも大きく、この段階での混合状態の制御が必須であることが明らかとなった。

それに付け加えて、さらに小さな D50を得るためには水和物の濃度を低く保ち、結晶成長を

抑制することが必要不可欠であることが超音波管型晶析の結果から明らかとなった。単純滴

下セミバッチ晶析や事前混合セミバッチ晶析ではこれらの項目をすべて満たすことが難し

く、たとえ良い混合条件下であっても所望の粒子径を得ることは不可能であった。一方で、

超音波管型晶析法においては全ての要件を満たすことが可能であり、それによって 1~7 m

の所望の粒子径を得ることに成功した。

Total flow rate [ml/min] 6 9 18 30 70

Re [-] 39.5 59.3 118.5 197.5 460.9

95

4.4 結言

閉塞することなく連続晶析を可能とする、超音波管型晶析装置を設計、導入し、本装置を

pH 変換晶析に適用し、結果を単純滴下セミバッチ方式と事前混合セミバッチ方式と比較し

た。その結果、本 pH 変換晶析においては、水和物が生成する際の pH と混合状態および水

和物から無水物へ転移する際の混合状態が D50 に大きく影響を与えることが明らかとなっ

た。水和物生成においては、晶析液の pHが低く、混合状態が悪い場合に D50は極めて大き

くなり、pH が 1 よりも大きく、混合状態が良い場合には D50は小さくなる傾向にあった。

また、水和物から無水物への転移において混合状態が D50に与える影響は水和物生成時の影

響よりも大きく、この段階での混合状態の制御が必須であることが明らかとなった。それに

付け加えて、さらに小さな D50を得るためには水和物の濃度を低く保ち、結晶成長を抑制す

ることが必要不可欠であることが超音波管型晶析の結果から明らかとなった。単純滴下セミ

バッチ晶析や事前混合セミバッチ晶析ではこれらの項目をすべて満たすことが難しく、たと

え良い混合条件下であっても所望の粒子径を得ることは不可能であった。一方で、超音波管

型晶析法においては全ての要件を満たすことが可能であり、それによって 1~7 mの所望の

粒子径を得ることに成功した。現行のバッチ晶析と比較して生産性が依然低いため、バッチ

晶析を連続晶析に置き換えるためには、得られる粒子径や圧力損失も考慮しながら、転移の

ために必要な滞留時間を維持したまま、より太いもしくは／または長い管を使用するための

さらなる研究が必要と考えられる。

96

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99

粒子径および結晶多形制御を目的とした貧溶媒晶析第5章

への超音波管型晶析装置の適用

5.1 緒言

原薬の製造プロセスにおいて粒子径および結晶多形の制御は最も重要な課題であり、これ

らの物理化学的特性は、その溶出速度や安定性と同様に、ろ過、乾燥や粉砕等の後の工程に

大きな影響を与える。また、所望の結晶を適切かつ一貫した粒子径と結晶形で得ることが厳

しく要求されているため、これらを制御すべく様々な研究がなされており [1–7]、特にスケ

ールアップ前後や製造サイト変更においては、品質を維持することに相当な工数を割いてい

る [8]。

今回モデル化合物として使用した原薬の精製には EtOH/DMSO 溶媒系の貧溶媒晶析を採

用しているが、晶析速度が非常に遅く、晶析完了までにおおよそ 2日を要するため、生産効

率の改善が求められている。攪拌速度や種晶品質、溶媒組成の最適化によって半日程度の操

作時間の短縮が可能であることは明らかにされているが、さらなる改善が必要である。また、

バッチ晶析においては粒子径に影響を与える因子が少なく、晶析工程での微細化が困難であ

るため、ろ過、乾燥後にピンミル粉砕を実施している。連続晶析の適用によって晶析操作の

時間短縮および粉砕を回避することが可能となれば大幅な製造効率の向上に繋がる可能性

が高い。また、高活性化合物である本モデル化合物の粉砕回避によって作業性の改善にも大

きく貢献できると考えられる。

第 4章では超音波を使用することで、閉塞することなく連続晶析を可能とする超音波管型

晶析装置の開発に成功しており、pH変換晶析に適用することで所望の粒子径 (1~7 m) を

得ることに成功している [9]。超音波を使用したバッチ晶析に関してはこれまでにも種々検

討されており、核化の促進や粒子径制御が可能であることが報告されている [10–15]。また、

管型晶析においても超音波を活用した粒子径制御の事例がいくつか報告されている。Jiang

らは、超音波の強度が粒子径分布に影響を与えることを報告しており、さらにはスラグ流を

用いたシリコーン管内における L-asparagine 1 水和物の冷却晶析において 2次核発生が促進

されることを確認している [16]。Ederらもスラグフローを用いたシリコーン管内での EtOH

溶媒中のアセチルサリチル酸の冷却晶析において超音波を導入することによって粒子径分

布が制御可能であることを報告している [17]。

一方で、本モデル化合物は結晶多形を持つことから結晶形の制御も必要である。医薬品業

界で最も幅広く利用されている完全混合槽型連続晶析装置 (MSMPR: mixed suspension

mixed product removal) においては、粒子径制御 [18,19]や結晶多形制御 [20]の研究がなお盛

んに実施されている。その他にも、連続振動バッフル晶析装置 (COBC: continuous oscillatory

100

baffled crystallizer) が、粒子径制御 [21]や結晶多形制御 [22]に活用されており、また、本研

究で注目した管型晶析による粒子径制御の事例も報告されている [23,24]。しかしながら、

管型晶析を用いた結晶多形制御の事例は少なく、検討の余地が残されていると考えられる。

粒子径制御のために種晶スラリーを使用した検討事例がいくつか報告されていることから

[25,26]、種晶スラリーの活用による結晶多形の制御が可能ではないかと考えた。そこで、本

研究では晶析速度の向上および粒子径、結晶多形の制御を目的として超音波フロー晶析の適

用について検討した。


5.2.1 原料

本研究に用いた医薬品化合物は武田薬品工業株式会社 (Osaka, Japan) によって開発され

た純度 99.9 wt%以上の有機化合物であり結晶多形を複数持っていることが社内スクリーニ

ングで明らかとなっている。今回、検討した ethanol (EtOH)/dimethyl sulfoxide (DMSO) 系に

おいては A 形と B 形が確認されており、両者は低温においてエナンチオトロピックの関係

性にあるが、本研究で使用した温度範囲内においては A 形が安定形であり、B 形が準安定

形である (溶解度については後述する)。また、溶媒である EtOH および DMSO には和光純

薬工業 (Tokyo, Japan) の試薬特級を用いた。また、種晶として使用した結晶の粒子径分布を

Figure 5.1に示す。いずれの種晶にも単峰性の分布を持つものを選定した。

101

Figure 5.1 Particle size distributions of seeds; a) 1.7 m (jet milled), b) 3.1 m (wet milled),

c) 6.2 m (wet milled), d) 7.0 m (Run 20), e) 9.2 m (Run 25)

5.2.2 原薬の溶解度測定

原薬の A 形結晶と B 形結晶の関係性を調査するためにそれぞれの溶解度を測定した。測

定中に結晶転移が起きないように、所定の溶媒比 (DMSO分率：0.13、0.17、0.21、0.28、0.42)

に混合した EtOH/DMSO 溶液中に結晶を加える方式を採用し、懸濁液状態であることを確

認して上澄み液をサンプリングし HPLC にて濃度を測定した。10、15、20、25、30、35、

40℃において A形、B 形それぞれの溶解度を測定した。溶解度の測定結果を Table 5.1に、

またそれらの一部をグラフ化したものを Figure 5.2に示す。これらのデータから、溶解度測

定範囲内においては A 形が常に低い溶解度を示しており、A 形が常に安定形であることが

わかる。

Table 5.1 Solubility data of form A and form B in EtOH/DMSO system

0.42 0.28 0.21 0.17 0.13 0.42 0.28 0.21 0.17 0.13

10 - - - - 3.24 - - - - 3.42

15 - - - - 3.72 - - - - -

20 52.17 17.71 9.77 6.68 4.21 78.30 26.47 13.98 9.15 6.03

25 48.22 18.60 10.45 7.47 4.54 87.74 28.46 16.00 10.39 6.83

30 54.56 19.93 11.26 7.91 4.98 96.89 32.86 18.38 12.55 7.97

35 59.82 21.47 12.06 8.30 5.47 106.82 37.87 21.34 14.31 9.42

40 63.59 23.33 13.54 9.75 6.23 112.15 43.37 25.27 17.15 11.33

DMSO fraction [-]

Form A solubility [mg/ml] Form B solubility [mg/ml]

Temperature [oC]

102

Figure 5.2 Solubilities of form A and form B in EtOH/DMSO at;

a) 20oC, b) 25

oC, c) 30

oC, d) 35

oC, e) 40

oC

5.2.3 原薬の標準バッチ晶析法

現行のバッチ製造法における晶析方法は以下のとおりである。原薬 10 gを25 mlのDMSO

に 35oC で溶解させ、EtOH 55 mlを添加する。混合液に原薬の種晶を 0.1 wt%添加し、同温

で 12時間以上攪拌する。懸濁液をサンプリングし、濾取した結晶形が A形であることを確

認した後、120 mlの EtOH をゆっくり滴下する。その後 15oC まで冷却し、さらに 12時間以

上攪拌する。懸濁液を吸引ろ過し、結晶を 50oCで終夜真空乾燥する。このとき、通常は体

積基準平均粒子径 (D50)が 40 m程度の A形結晶が得られる。

5.2.4 実験装置

本研究で用いた超音波管型晶析装置は、京新理化 (Kyoto, Japan) と共同で製作した。

Figure 5.3 に装置の全体像を示す。2 台のプランジャーポンプ (~50 ml/min, ~5 MPa,

0

20

40

60

80

100

120

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50

Co

nce

ntr

atio

n [

mg/

ml]

DMSO fraction [-]

Form A

Form B

0

20

40

60

80

100

120

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50

Co

nce

ntr

atio

n [

mg/

ml]

DMSO fraction [-]

Form A

Form B

0

20

40

60

80

100

120

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50

Co

nce

ntr

atio

n [

mg/

ml]

DMSO fraction [-]

Form A

Form B

0

20

40

60

80

100

120

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50

Co

nce

ntr

atio

n [

mg/

ml]

DMSO fraction [-]

Form A

Form B

0

20

40

60

80

100

120

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50

Co

nce

ntr

atio

n [

mg/

ml]

DMSO fraction [-]

Form A

Form B

a) b)

e)

c) d)

103

M-TECHNIQUE, Osaka, Japan) によって 2液を送液し、T字ミキサー (内径 200 μm) で混合

する。混合された液は、タンク内に配置された管型晶析装置 (PFA管、内径 2 mm、管長 40

m) に送液される。本装置は PFA 管をほぼ水平であるが若干下方に傾いた一定の角度でらせ

ん状に配置可能な管架台を有しており、重力に逆らうことなく懸濁液を送液することが可能

である。タンク内に水を充填し、恒温槽 (BF400, Yamato, Tokyo, Japan) によって一定の温度

に保たれた水が循環することで温度を制御している。管型晶析装置から排出される混合液も

しくは懸濁液はバッチ晶析装置 (200 ml セパラブルフラスコ; 内径 65 mm, ファウドラー

翼; 翼径 33 mm)で回収した。バッチ晶析装置の外温は 15oC、撹拌速度は 300 rpmに設定

した。超音波照射に関しては、Figure 5.3 に示したようにタンクの底に超音波発生装置

(S8540-12, 40 kHz, 500 W, cylindrical, Branson, CT, US) を配置した場合とプローブタイプの

超音波発生装置 (SPM40-01HD, 40kHz, 300 W, Shinkasangyo, China) を使用した場合の2パタ

ーンを検証した。

Figure 5.3 Sonicated tubular crystallizer system

104

5.2.5 実験手順

原薬を溶解させた DMSO 溶液および EtOH もしくは原薬の種晶を所定の割合で分散させ

た原薬飽和溶液を T 字ミキサーにて混合し、所定の温度に保ったタンク内に設置した管型

晶析装置に送液した。出口から排出された混合液もしくは懸濁液はバッチ晶析装置で回収し

た(Figure 5.4)。懸濁液を上澄み濃度が溶解度に達するまで攪拌を継続した後に、グラスフィ

ルターを用いてろ過、15oC に冷却された 10 ml の EtOH で洗浄し、50

oC で終夜真空乾燥し

た。バッチ晶析装置内の懸濁液の上澄み液を適宜サンプリングし、HPLC によって濃度を測

定した。得られた結晶は XRD、偏光顕微鏡および粒度分布測定装置で分析した。

Figure 5.4 Sonicated tubular system

5.2.6 上澄み濃度測定

懸濁液を約 0.5 ml採り、メンブレンフィルター (DISMIC 13HP020AN, ADVANTEC, Tokyo,

Japan) でろ過し、上澄み液 100 lに希釈液を加えて正確に 50 mlとし、試料溶液とする。

別に原薬標準品約 50 mg を精密に量り (Wst [mg])、希釈溶液を加えて正確に 50 mlとし、標

準溶液とする。試料溶液および標準用敵の各 20 lにつき次の条件で液体クロマトグラフ法

により試験を行う。得られたクロマトグラから上澄み液中の原薬含量を次式により算出する。

原薬含量 (mg/ml) = 𝐴𝑇

𝐴𝑆× 𝑊𝑠𝑡 × 10

AT: 試料溶液のクロマトグラムから得られた原薬のピーク面積

AS: 標準溶液のクロマトグラムから得られた原薬のピーク面積

[試験条件]

検出器: 紫外吸光光度計 (測定波長: 230 nm)

カラム: Sunfire C18、S-3.5 m、4.6 mm i.d. x 10 cm (Waters社製)

カラム温度: 40 oC付近の一定温度

移動相: 0.05 mol/l リン酸塩緩衝液 pH 2.0)／アセトニトリル混液 (31:9)

105

流量: 原薬の保持時間が約 15分になるように調整する (通常約 1.0 ml/min)。

希釈液: 0.05 mol/l リン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液 (31:9)

面積測定範囲: 25分

5.2.7 粒子径分布測定

サンプルを約 50 mg 量り、分散媒 40 mlを加え、よく振り混ぜながら超音波を約 3分間

照射し、懸濁液とする。分散媒 40 ml中にこの懸濁液を光学濃度 3 %～10 %の範囲になるよ

うに加え、次の条件 (湿式法[CUVETTE]) のレーザー回折粒度分布測定装置を用いて粒子径

分布を測定した。測定を 3回繰り返し、その平均値を報告値とし、粒子径分布は代表的なグ

ラフを記載した。

[分散媒]

原薬を飽和させた 0.005 % Igepal CO-702溶液

[装置]

HELOS system KF (Sympatec GmbH)

HELOS sensor

CUVETTE dispersion unit (wet disperser)

HELOS standard software: WINDOX 3.2 (for windows) or equivalent

[測定条件]

Focal length: 50 mm

Stirring speed: 50 %

Sampling time: 1 second

Measurement time: 10 seconds

[試薬及び試液]

Measurement time: 10 seconds

Igepal CO-720: Aldrich製

0.005 % Igepal CO-720溶液: Igepal CO-720 0.05 gを水に溶かして 1000 mlとする。

分散媒の調製例: 原薬約 0.05 gを 0.005 % Igepal CO-720溶液 1000 mlに加え、約 10分

間スターラーで攪拌し、5 分間超音波照射後、孔径 0.22 mのメンブレンフィルター

でろ過する。

メンブレンフィルター : DURAPORE-メンブレンフィルター (GV、カタログ

No.GVEP04700、ミリポア社製)

106

5.3 結果と考察

5.3.1 核発生に与える超音波の影響

はじめに超音波の効果によって核発生が誘発されるかどうかを検討するために種晶を使

用せずに温度や溶媒組成、流量など核発生に影響を与えると考えられる条件を変更して実験

を行った (Table 5.2) 。その結果、いずれの条件においても管内で結晶化が起きなかったこ

とから、管内滞留時間である 20分程度までは核発生速度は短縮出来なかったと考えられる。

また、いずれの実験においても (Run 4-2と Run 5-2はバッチ内での結晶化後に、EtOH を滴

下し最終の溶媒比率を DMSO/EtOH = 2.5/17.5とし、回収した結晶)、得られた結晶はいずれ

も準安定形である B 形結晶であり、B 形結晶の特徴でもある凝集体が多く生成したことに

よって粒子径分布は 2 峰性を示すものが多い結果となった (Figure 5.5)。

しかしながら、粒子径分布に関しては、バッチ晶析で通常得られる D50 (40 m程度) より

も小さい値となっていることがわかる。先述のとおり、D50はバッチ晶析における結晶化条

件にあまり影響を受けないことから、超音波照射によって溶液中の分子状態において通常と

は異なる現象が起きているのではないかと推察している。一方で、結晶形に関しては通常の

溶媒比率 DMSO/EtOH = 2.5/5.5の場合においては、バッチ晶析において安定形である A 形

が得られることから、超音波の照射によって準安定形である B 形が出やすい状態になって

いるものと推察される [27]。

Table 5.2 Experimental results without seeding

DMSO EtOH

[mg/ml] [-] [ml/min] [min] [oC] [m]

1 333.3 2 4.4 0.313 6.4 19.6 15 Power B 9.3

2 333.3 0.8 5.6 0.125 6.4 19.6 15 Power B 14.7

3 333.3 0.8 5.6 0.125 6.4 19.6 35 Power B 19.3

4-1 333.3 2 4.4 0.313 6.4 19.6 35 Power B -

4-2 0.125 B 7.9

5-1 333.3 2 4.4 0.313 6.4 19.6 50 Power B 3.8

5-2 0.125 B 5.4

6 333.3 0.8 5.6 0.125 6.4 19.6 50 Power B 9.3

7 333.3 7 49 0.125 56 2.2 15 Power B 25.2

D50Flow rate Crystalline

formRun

[ml/min]

DMSO

fraction

Residence

time

Temp.

in tube

Total flow

rate

Sonication

mode

API conc.

in DMSO

107

Run Particle size distribution Polarizing microscope image

1

2

3

4

5-1

108

5-2

6

7

Figure 5.5 Particle size distributions and polarizing microscope images without seeding

5.3.2 結晶多形制御における種晶の効果

5.3.1 項で述べたとおり、種晶を使用しなかった場合には、バッチ操作において安定形の

A形が得られる溶媒組成においても、現有装置においては安定形のA形が得られなかった。

そこで、種晶の導入について検討した。通常、バッチ操作では種晶を固体のままバッチに投

入するが、連続晶析の場合は貧溶媒に懸濁させる必要がある。そこで、A形の種晶を原薬飽

和 EtOH 溶液に分散し、超音波を照射して均一にしたものを種晶スラリーとして使用し、溶

媒の混合比率は DMSO/EtOH = 2.5/17.5 に固定した。Table 5.3に実験条件と結果を示す。Run

9 のように流量を多くすると、種晶があるにもかかわらず準安定形である B形が生成するこ

とが明らかとなった。滞留時間が非常に短い場合は 1次核発生と種晶による 2次核発生が競

争的に起こったものと考えられる。一方で、Run 10 に示すように流量を少なくすると種晶

による 2 次核発生が支配的となることで、安定形である A 形のみが析出する結果が得られ

た。また、Figure 5.6に示した粒子径分布と偏光顕微鏡写真から、得られた A 形結晶は凝集

体のない単峰性の粒子径分布を持っており、バッチ晶析と比較して D50が大幅に小さくなる

109

ことが明らかとなった。ただし、D50の目標値である 3～8 mには届いていないため、以降

の項で目標の粒子径分布を得るために種々の条件について検討した。

Table 5.3 Experimental conditions and effect of seeding on polymorphs


7

9

10

Figure 5.6 Particle size distributions and polarizing microscope images with seeding

Temp.

Run DMSO EtOH in tube

[mg/ml] [-] [ml/min] [min] [oC] [%] [m] [m]

7 333.3 7.0 49.0 0.125 56 2.2 15 - Power B 25.2

9 333.3 7.0 49.0 0.125 56 2.2 15 0.1 6.2 Power A+B 11.9

10 333.3 2.0 14.0 0.125 16 7.9 15 0.1 6.2 Power A 12.6

[ml/min]

Crystalline

formD50

Flow rate DMSO

fraction

Total

flow rate

Residence

time

Seed

conc.

Sonication

mode

Seed

D50

API conc.

in DMSO

110

5.3.3 粒子径制御に影響を与える因子

これまでに種晶を使用することで結晶多形の制御が可能であることを明らかにした。次に、

原薬の粒子径を制御するために影響を与えうる種々の因子について検討した。

a. 種晶粒子径の影響

はじめに、種晶の粒子径が原薬の粒子径に与える影響について検討した。実験条件と結果

を Table 5.4に、D50の結果をグラフ化したものを Figure 5.7に、粒子径分布および偏光顕微

鏡写真を Figure 5.8に示す。

Table 5.4 Experimental conditions and effect of seed D50 on API D50

まず、Figure 5.7 に示すように種晶粒子径が 6.2 mのときに D50が最小になることが明ら

かとなった。一方で、粒子径分布に関しては 3.1 m以下の場合に単分散な結晶が得られ、

6.2 m 以上の場合には 2 峰性の分布が得られることが明らかとなった。よって、種晶粒子

径が 3.1 mの場合に単分散かつ D50が目標の範囲内 (3~8 m) に入ることが示された。しか

しながら、範囲内上限に近いため、さらに D50を小さくする可能性を模索すべく、他の因子

について引き続き検討した。

Temp.



15 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 6.2 Power A 4.5

20 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 7.0

28 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 9.2 Power A 8.1

37 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 7.0 Power A 8.6

39 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 1.7 Power A 11.9

Crystalline

formD50

[ml/min]

Seed

conc.

Sonication

mode

Seed

D50

Flow rate DMSO

fraction

API conc.

in DMSO

Total

flow rate

Residence

time

111

Figure 5.7 Effect of seed size on D50


15

20

0.0

5.0

10.0

15.0

1.7 3.1 6.2 7.0 9.2

D5

0[

m]

Seed size [m]

BimodalMonomodal

112

28

37

39

Figure 5.8 Particle size distributions and polarizing microscope images

なお、種晶粒子径の影響が Figure 5.7 に示したように極小値を持つ理由について以下に考

察する。同量の種晶を添加する場合、種晶の粒子径と数は Figure 5.9に示すように粒子径が

大きくなるにつれて数が少なくなる関係にある。種晶粒子径が大きい場合 (Run 28; 9. m、

Run 37; 7.0 m) 、右図に示すように 2次核発生は遅くなり、2次核の数は全体的に少なくな

る。また、この場合には結晶化速度が遅くなることによって溶液濃度が高い状態が保たれ、

初期に発生した 2次核は結晶成長するため、2峰性の粒子径分布を持つと考えられる。種晶

粒子径が小さくなるにつれて (Run 15; 6.2 m、Run 30; 5.2 m) 、核発生と結晶成長の割合

が変化し、中央の図に示すように粒子間相互作用も小さくなることで、D50は小さく、そし

てより単峰性に近づくと考えられる。さらに種晶粒子径が小さくなると (Run 20; 3.1 m) 、

左図に示すように 2次核発生が急激に速くなることで一気に多くの 2次核が発生し、溶液濃

度も急激に低下するため、核成長が起きずに、それらがそのまま最終原薬の粒子径分布とな

る。しかしながら、さらに小さくなると (Run 39; 1.7 m) 、種晶の個数が多くなり、発生し

た核同士が合一することで、粒子径が大きくなるものと考えられる。このときには一気に核

113

化した結晶が成長するために、2 峰性の分布にはならないと考えられる。以上のことから単

峰性で小さい D50を得るための最適な種晶粒子径が存在し、本ケースにおいてはそれが 3.1

mであることがわかった。

Figure 5.9 Nucleation and crystal growth model at different seed size slurry

b. 種晶量の影響

次に、種晶量の影響について検討した。実験条件と結果を Table 5.5および Figure 5.10に、

D50および 2峰性分布の 1つ目の山の結晶分率 (Proportion of 1st peak)を Figure 5.11にグラフ

化した。その結果、種晶量は D50には影響を与えないものの、粒子径分布には影響を与える

ことが明らかとなった。よって、最適な粒子径分布を得るためには種晶量を制御することが

重要であることが示された。

Table 5.5 Experimental conditions and results

Temp.


[mg/ml] [-] [ml/min] [min] [oC] [%] [m] [m] [%]

16 333.3 2.0 14.0 0.125 16 7.9 35 0.10 6.2 Power A 5.3 85.6

17 333.3 2.0 14.0 0.125 16 7.9 35 0.05 6.2 Power A 5.6 65.9

18 333.3 2.0 14.0 0.125 16 7.9 35 0.20 6.2 Power A 4.9 64.1

Total

flow rate

Residence

time

Seed

conc.

Flow rate DMSO

fraction

[ml/min]

API conc.

in DMSO

Proportion

of 1st peak

Sonication

mode

Seed

D50

Crystalline

formD50


16

114


Figure 5.11 Effect of seed concentration on D50 (Left) and particle size distribution (Right)

なお、種晶量が粒子径分布に影響を与え、その比率が極大値を持つ理由について以下に考

察した。Figure 5.12に種晶量と 2次核発生の割合の関係性を模式図で表した。左図に示すよ

うに種晶量が 0.05 %の場合には 2次核発生が遅くなり、2次核の量が少なくなる。その場合

には、溶液濃度が高い状態が保たれることで、初期に発生した 2次核は結晶成長して、2峰

性の粒子径分布を持つと考えられる。一方で、中央の図に示すように種晶量が 0.1%へと増

えるに従って、2次核発生速度が速くなり、大量の 2次核が発生する。この際に発生した 2

次核同士で合一による結晶成長が起きるがその割合は小さいと考えられる。また、右図に示

すように種晶量が 0.2 %へと増えると、2次核の量がさらに増えることで結晶間の距離が短

くなる。それにともなって、結晶間の相互作用がさらに強まることで、結晶成長がさらに支

配的になり、2峰性の粒子径分布へと繋がるものと考えた。

0.0

5.0

10.0

15.0

0.05 0.10 0.20

D5

0[

m]

Seed conc. [%]

50.0

55.0

60.0

65.0

70.0

75.0

80.0

85.0

90.0

0.05 0.10 0.20

Pro

po

rtio

n o

f 1

st p

eak

[%

]

Seed conc. [%]

17

18

115

Figure 5.12 Nucleation and crystal growth model at different seed slurry concentration

c. 原薬濃度の影響

次に、原薬濃度が粒子径に与える影響について検討した。実験条件と結果を Table 5.6 お

よび Figure 5.13に、原薬濃度の D50への影響を Figure 5.14に示す。これらの結果から、原

薬濃度は D50に影響があり、かつ最適値が存在することが明らかとなった。一般的には、バ

ッチ晶析においては原薬濃度が高くなるほど過飽和度が高くなり、それにともなって粒子径

が小さくなることが知られている [28]。しかしながら、本管型晶析法では 333.3 mg/ml 以

上ではバッチ晶析とは異なる傾向が得られた。これは管内が層流状態にあることで、核発生

よりも結晶成長が支配的になったことが原因ではないかと推察する。バッチ晶析でも高攪拌

条件よりも低攪拌条件において結晶成長が支配的となり、粒子径が大きくなることが知られ

ており [29]、この結果を支持している。よって、D50を最小化する最適な原薬濃度が存在す

ると考えられる。


Temp.


[mg/ml] [-] [mg/ml] [ml/min] [min] [oC] [%] [m] [m]

20 333.3 1.0 7.0 0.125 41.7 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 7.0

25 181.8 1.0 7.0 0.125 22.7 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 9.2

26 400.0 1.0 7.0 0.125 50.0 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 11.1

[ml/min]

Residence

time

API conc.

in DMSO

Flow rate API conc.

in solventsD50

Seed

conc.

Seed

D50

Sonication

mode

Crystalline

form

DMSO

fraction

Total

flow rate

116


20

25

26


Figure 5.14 Effect of API concentration in DMSO on D50

0.0

5.0

10.0

15.0

181.8 333.3 400.0

D5

0[

m]

API conc. in DMSO [mg/ml]

117

d. 温度の影響

続いて、温度の影響について検討した。実験条件と結果を Table 5.7および Figure 5.15に、

温度が D50 に与える影響および回収された懸濁液のバッチ内での上澄み液濃度の推移を

Figure 5.16に示す。まず、粒子径分布については Figure 5.15に示すように、15℃と 35℃で

は単峰性の分布が得られたものの、50℃ではブロードな分布が得られた。50℃では種晶が一

部溶解したこと等によって異なる現象が見られたことから、50℃での結果を評価するために

は、原薬溶液および種晶スラリーを 50℃で調製し、実験する必要があると考えられる。一

方、D50に関しては Figure 5.16 (Left) に示すとおり大きな差は見られなかったが、Figure 5.16

(Right) に示したバッチ内での濃度推移を見ると 15℃、8.0 ml/min の条件において結晶化が

遅いことを示唆している。そこで、流量を 6.4 ml/min まで少なくしたところ (Run 42) 、D50

が大きくなることが明らかとなった。これは 15℃においてバッチ内では核化が支配的なの

に対して管内では結晶成長が支配的であることを示唆しており、先にも述べたとおり管内が

層流状態にあることが影響していると推察している。結果としては、35℃において最も小さ

な D50が得られた。


Temp.



20 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 7.0

40 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 50 0.1 3.1 Power A 7.5

41 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 15 0.1 3.1 Power A 8.7

42 333.3 0.8 5.6 0.125 6.4 19.6 15 0.1 3.1 Power A 12.0

[ml/min]

Residence

time

Seed

conc.

Seed

D50

API conc.

in DMSO

Flow rate DMSO

fraction

Total

flow rate

Sonication

mode

Crystalline

formD50


20

118


Figure 5.16 Effect of temperature on D50 (Left) and change of API concentration

in batch after collection (Right)

0.0

5.0

10.0

15.0

15 35 50

D5

0[

m]

Temperature [℃]

0.0

5.0

10.0

15.0

0 1 2 3 4 5

Co

nc.

of

AP

I [m

g/m

l]

Elapsed time in batch [h]

15 ℃, 8.0 ml/min

35 ℃, 8.0 ml/min

50 ℃, 8.0 ml/min

15 ℃, 6.4 ml/min

40

41

42

119

e. 流量の影響

次に、流量の影響について 15℃と 35℃において検討した。実験条件及び結果を Table 5.8

および Figure 5.17に、それぞれの温度での D50への影響および回収された懸濁液のバッチ内

での上澄み液濃度の推移を Figure 5.18 に示す。上澄み液の濃度推移から、いずれの温度に

おいても流量が多い場合には管内で結晶化が完結せず、高濃度で懸濁液が排出されており、

バッチ内で結晶成長したことで粒子径分布が劇的に大きくなることが示唆された。よって、

所望の粒子径分布を得るためには最適な流量を設定することが必要である。



12

13

Temp.



12 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 15 0.1 6.2 Power A 6.9

13 333.3 2.0 14.0 0.125 16.0 7.9 15 0.1 6.2 Power A 18.7

14 333.3 0.5 3.5 0.125 4.0 31.4 15 0.1 6.2 Power A 8.5

15 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 6.2 Power A 4.5

16 333.3 2.0 14.0 0.125 16.0 7.9 35 0.1 6.2 Power A 5.3

19 333.3 4.0 28.0 0.125 32.0 3.9 35 0.1 6.2 Power A 20.7

API conc.

in DMSO

Flow rate DMSO

fraction

Total

flow rate

Sonication

mode

Crystalline

formD50

[ml/min]

Residence

time

Seed

conc.

Seed

D50

120

14

15

16

19


121

Figure 5.18 Effects of total flow rate on D50 (Left) and change of API concentration

in batch after collection (Right) at; 15oC (top) and 35

oC (bottom)

f. 流量比の影響

次に、流量比の影響について検討した。実験条件及び結果を Table 5.9および Figure 5.19

に、それぞれの温度での D50への影響および回収された懸濁液のバッチ内での上澄み液濃度

の推移を Figure 5.20に示す。まず、原薬濃度が通常の 333.3 mg/mlの場合は Figure 5.20 (Left)

に示すように、D50はほぼ変わらない値となった。一方で、原薬濃度が 400.0 mg/ml の場合

には、Figure 5.20 (Left) に示すように DMSO の流量比 (DMSO fraction) が大きくなると D50

が大きくなる結果が得られた。これは、c. 原薬濃度の影響でも述べたとおり、ある程度の

濃度以上においては管内での結晶成長が支配的となり粒子成長が起きたものと考えられる。

ここで、原薬濃度が 333.3 mg/ml の場合と 400.0 mg/mlの場合で異なる傾向が得られた点に

ついて混合溶液中の原薬濃度の観点から考察する。混合溶液中の濃度差 (原薬濃度と溶解度

の差、35℃、DMSO fraction = 0.10 の溶解度は生データの外挿により算出) と得られた D50

の関係をFigure 5.21に示す。濃度差 45.9 mg/mlの実験は、Figure 5.20 (Right) のDMSO fraction

= 0.163 の実験と同じであり、バッチ内での原薬濃度推移から管内で十分に結晶成長せずに

バッチ内へと回収されたと考えられる。d. 温度の影響でも述べたように、15℃に保たれた

バッチ内で核発生が起きたことで、結晶が十分に成長しなかったことが原因ではないかと考

えられる。よって、晶析が完了するまでの十分な滞留時間を確保すれば、さらに結晶成長す

ると予想される。この点を考慮すると、濃度差 44.5 mg/mlを境界として D50が大きくなって

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

4.0 8.0 16.0

D5

0[

m]

Total flow rate [ml/min]

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

0 1 2 3 4 5

Co

nc.

of

AP

I [m

g/m

l]


15 ℃, 4.0 ml/min

15 ℃, 8.0 ml/min

15 ℃, 16.0 ml/min

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

8.0 16.0 32.0

D5

0[

m]

Total flow rate [ml/min]

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

0 1 2 3 4 5

Co

nc.

of

AP

I [m

g/m

l]


35 ℃, 8.0 ml/min

35 ℃, 16.0 ml/min

35 ℃, 32.0 ml/min

122

いると考えられる。しかしながら、原薬濃度を高くすることで結晶を小さくするというバッ

チ晶析での理論は管型晶析には当てはまらず、先述したように最適値を持つことが示唆され

た。



20

22

24

Temp.


[mg/ml] [-] [mg/ml] [ml/min] [min] [oC] [%] [m] [m]

20 333.3 1.0 7.0 0.125 36.2 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 7.0

22 333.3 1.3 6.7 0.163 45.9 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 8.4

24 333.3 0.8 7.2 0.100 29.4 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 7.9

26 400.0 1.0 7.0 0.125 44.5 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 11.1

29 400.0 0.8 7.2 0.100 36.1 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power A 7.6

Seed

conc.

Seed

D50

Sonication

mode

API conc.

in DMSO

Flow rate DMSO

fraction

Total

flow rate

Residence

time

Crysta

llineD50

[ml/min]

Conc.

difference

123

26

29


Figure 5.20 Effect of DMSO fraction on D50 (Left) and change of API concentration

in batch after collection (Right) at; 333.3 mg/ml (top) and 400.0 mg/ml (bottom)

0.0

5.0

10.0

0.100 0.125 0.163

D5

0[

m]

DMSO fraction [-]

0.0

5.0

10.0

0 1 2 3 4

Co

nc.

of

AP

I [m

g/m

l]


0.100

0.125

0.163

0.0

5.0

10.0

15.0

0.100 0.125

D5

0[

m]

DMSO fraction [-]

0.0

5.0

10.0

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Co

nc.

of

AP

I [m

g/m

l]


0.100

0.125

124

Figure 5.21 Effect of concentration difference on D50

g. 超音波照射方法の影響

次に、超音波照射方法の影響について検討した。実験条件と結果を Table 5.10および Figure

5.22に、超音波照射方法の D50への影響および回収された懸濁液のバッチ内での上澄み液濃

度の推移を Figure 5.23 に示す。Figure 5.23 (Left) より Branson製の据え置き型タイプの超音

波装置において最も粒子径が小さく、新科産業のプローブ型の超音波装置を偏心させて配置

した場合、タンクの中心に配置した場合の順に粒子径が大きくなる結果が得られた。また、

Figure 5.23 (Right) の濃度推移からは、Branson 製の据え置き型タイプの超音波装置において

最も晶析速度が速く、新科産業のプローブ型の超音波装置を偏心させて配置した場合、タン

クの中心に配置した場合の順に晶析速度が遅くなる結果が得られた。これらの結果を超音波

の強度の観点から以下に考察する。


0.0

5.0

10.0

15.0

29.4 36.1 36.2 44.5 45.9

D5

0[

m]

Concentration difference [mg/ml]

Temp.



20 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Power 100% A 7.0

43 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 3.1 Horn A 20.3

44 333.3 1.0 7.0 0.125 8.0 15.7 35 0.1 3.1Horn

decenteredA 13.1

Sonication

mode

Crystalline

formD50

[ml/min]

Residence

time

Seed

conc.

Seed

D50

API conc.

in DMSO

Flow rate DMSO

fraction

Total

flow rate

125


20

43

44


Figure 5.23 Effects of sonication method on D50 (Left) and change of API concentration

in batch after collection (Right)

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

Power 100% Horndecentered

Horn

D5

0[

m]

0.0

5.0

10.0

0 1 2 3 4

Co

nc.

of

AP

I [m

g/m

l]


Power 100%

Horn

Horn decentered

126

それぞれの実験装置において、超音波強度測定装置 (SM1000, Shinkasangyo, China) を用

いて、超音波の強度を測定した。その結果を Figure 5.24 に示す。それぞれ、タンク内管型

晶析装置の上部と下部について 20回測定した平均値を記載しており、さらに中心部と管付

近の測定値の平均値も併せて図中に記載している。

プローブタイプの超音波装置については、Figure 5.24 中央に示すように中心部では高い

値を示しているものの晶析が起きる管付近では強度が 2～3分の 1程度まで弱まっている。

プローブの位置を管よりに偏心させた場合でも (Figure 5.24 右)、プローブ付近においては

高い値を示しているものの、プローブの反対側では特にタンク下部において減衰度が高くな

っており超音波強度の分布に偏りが生じている。

一方で、Branson社製の据え置きタイプでは Figure 5.24 左に示すように超音波強度の最大

値はプローブタイプと比較して小さいものの、全体的にばらつきが少なく、管全体に均一に

超音波が照射されていることが明らかとなった。これらの結果を、D50や結晶化速度の結果

と照らし合わせると、一箇所に集中して超音波を照射するよりも、全体的に均等に照射する

方が D50は小さくなり、結晶化速度も速くなることが示された。よって、超音波強度や照射

方法は重要な因子であると考えられた。このように、超音波強度が D50に大きく影響してい

ることが立証されていることからも、今後、超音波を効率よく管に照射する方法を考えてい

く必要があると考えられる。具体的には、管材質やタンク内の水量、超音波の伝達方向の最

適化によってさらなる粒子の微細化が期待される。

Figure 5.24 Intensity of the ultrasound for each condition

127

h. 超音波が粒子径および結晶化速度に与える影響

最後に、超音波が粒子径および結晶化速度に与える影響についてここで考察する。緒言で

述べたとおり、本モデル化合物は通常バッチで製造すると結晶化の完了までに約 2日を要す

る。また、バッチ製造では粒子径の微細化が不可能であり、乾燥後に粉砕を実施している。

しかしながら、本化合物は高い活性を有しており、アイソレーターなどの作業性の悪い環境

での作業を強いられる。本研究において、超音波管型晶析装置を活用することで、おおよそ

2～3 時間にまでその操作時間を短縮するとともに粉砕後の粒子径程度までに粒子径を制御

可能であることが示唆された。よって、操作性および生産効率といった面で大幅な改善が期

待できる。

一方、デメリットとして本方法においては種晶と比較して得られる原薬の粒子径が大きく

なることから種晶を別途調製する必要があり、この点に関しては改善する必要がある。また、

生産性の面でもバッチ晶析では 0.625 kg/h であるのに対して、現時点では 0.016 kg/h と 40

分の 1程度となっている。今後、太い管を使用するもしくは滞留時間を考慮しながら流量と

管長を最適化する、そして最終的にはナンバリングアップするなどの方法で生産性を向上さ

せる必要がある。

5.3.4 まとめ

これまでに検討してきた種々の因子において、大きく影響を与える因子は種晶の粒子径お

よび種晶量であることが明らかとなった。また、その他の因子においても管型晶析装置内で

結晶化がほぼ完了するような条件設定が必要であり、流量比や原薬濃度は粒子径に対してバ

ッチ晶析とは異なる影響を示すため、最適化が必要であることが示唆された。なお、本研究

を通じて得られた最適条件は、据付型超音波装置の利用、種晶粒子径 3.1 m、種晶量 0.1 %、

流量比 0.125、流速 8.0 ml/min、原薬濃度 333.3 mg/ml、温度 35℃であり、その際に得られ

た D50は 7.0 mであり、粒子径分布は単峰性を示した (Run 20)。

128

5.4 結言

原薬の晶析速度の向上および微細化による生産効率の向上および作業性の改善を目的と

して貧溶媒晶析操作に超音波管型晶析法を適用し、所望の粒子径や結晶形を得るために種々

の因子が与える影響について検討した。その結果、バッチ晶析と比較して結晶化時間が大幅

に短縮されるとともに、種晶スラリーを導入することによって結晶形の制御が可能であり、

原薬の粒子径分布には種晶の粒子径、種晶量、原薬濃度、温度、流量、流量比、超音波強度

および照射方法がそれぞれ影響を与えることが確認された。なお、これらの因子は原薬粒子

径に対して最適値を持つことが多く、バッチ晶析における傾向とは異なる傾向が得られるこ

とも明らかとなった。これらの制御因子を最適に制御することで、より短時間で所望の結晶

形である A形かつ D50 (3～8 m) で原薬が得られることが示された。超音波管型晶析法を取

り入れることによって、バッチ晶析と比較して、1) 晶析時間の大幅な短縮、2) 粉砕工程の

削減、3) 作業者への暴露減、などの利点があるものの、1) 種晶の別途調製の回避、2) 生産

性の改善、3) 低温熟成までの連続プロセス化、といった面で今後の改善が望まれる。

129

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132

総括

医薬品業界では、バッチ製造が主流であり連続製造によって医薬品原薬が製造されてい

るケースは非常に少ない。なぜならば、連続プロセスの利点をしばしば活用してきた石油

化学業界や食品業界などの他の産業と比較して年間生産量が少ないためである。しかしな

がらバッチプロセスにおいてもスケールアップの難しさや危険性、バッチ間の品質のばら

つきなど、いくつかの懸念事項があるため、それらの側面において近年、医薬品原薬をよ

り高効率に製造する手段の一つとして連続製造が注目を集めている。アメリカ食品医薬品

局 (FDA: The Food and Drug Administration) もその可能性については論文等で言及しており、

ロットの定義、サンプル採取、洗浄バリデーション、など今後解決すべき課題は残るもの

の、肯定的な見解を示している。

晶析操作は原薬の製造プロセスにおいてもっとも重要な分離プロセスのひとつである。

得られる結晶の物理化学的特性はその溶出速度や安定性と同様に、ろ過、乾燥や粉砕等の

後の工程に大きな影響を与えるため、所望の結晶を適切かつ一貫した粒子径と結晶形で得

ることが厳しく要求されている。これらの課題を克服する方法として連続晶析法の開発が

注目されており、求められる品質の製品を効率的に再現性良く製造できる可能性があると

して期待が高まっている。

そこで本研究では、次に挙げる 3つの方向性で研究を実施した。

① 連続製造において最も重要な装置の一つである混合デバイスの最適化に向けて、その

混合性能を表現する評価系を確立する。

② 連続晶析を可能とする実験系を確立し、結晶特性に影響する因子を把握し、制御する。

③ 連続晶析の特長である任意の割合での溶液混合を活かして結晶特性を制御する。

具体的には、第 2章では、プラチナナノ粒子の合成反応によって、種々のマイクロミキ

サー内の混合を評価する新たな手法を確立した。Pt4+の還元によって生成するプラチナナノ

粒子の粒子径分布は PVP 濃度のばらつきによって生じることを明らかにし、その粒子径分

布からマイクロミキサー内の PVP 濃度分布を評価した。また、PVP 濃度分布をセグメント

幅分布に変換し、マイクロミキサー内の混合状態を評価した。本手法によって各種マイク

ロミキサーの興味深い特性が発見された。T 字ミキサーは混合領域内で流体の迂回が発生し

ており、流量を多くした場合においても混合が不完全な状態になっている。混合部分の径

を小さくすることで、その影響をある程度小さくすることが可能であるが、十分な混合状

態ではない。一方で、KM ミキサーは流量に関わらず T字ミキサーのそれとは定性的に異な

った均一なセグメントサイズの分布を与えることが明らかとなり、これは入り口部分の線

対称の設計が混合性能に影響を与えていると考えられる。本手法および本研究によって得

133

られた知識は、特に粒子合成においてマイクロミキサーの設計と操作に有用であることが

示唆された。また、混合性能の評価に粒子径分布を用いた本研究はその他の系にも適用可

能であると考えられる。

第 3章では、安定形の γ形および準安定形の α形の 2つの結晶多形を制御する操作条件を

明らかにするためにインドメタシンの 50°Cでのアセトン‐水系における貧溶媒晶析につい

て検討し、貧溶媒晶析において結晶形を制御するために 2流路の濃度を変化させることで

核化の領域と結晶成長の領域を分割することが可能な循環フロー混合晶析装置を提案した。

いずれの方法においても結晶形を制御するためには水の滴下速度が重要パラメータである

ことが明らかとなった。また、単純滴下法ではフロー混合法と比較してより高い水の重量

分率で γ形が得られることが明らかとなり、母液へのインドメタシン濃度が低くなることで

より高い収率で結晶が得られたと考えられる。提案した循環フロー混合法では、水の滴下

速度を制御することによってより広い操作範囲で γ形が得られることが明らかになり、単純

滴下法と比較して 20倍の生産性を達成した。また、粒子径制御については、核生成場が核

成長場から分離されていることを利用し、合流部の流路長さ・湯浴温度・流量を操作する

ことが核発生速度に影響を及ぼすことを明らかにした。さらに、核発生速度式を定式化す

ることにより生成粒子個数の予測が可能であることを明らかにした。

第 4章では、閉塞することなく連続晶析を可能とする、超音波管型晶析装置を設計、導

入した。本装置を pH変換晶析に適用し、結果を単純滴下セミバッチ方式と事前混合セミバ

ッチ方式と比較した。その結果、本 pH 変換晶析においては、水和物が生成する際の pH と

混合状態および水和物から無水物へ転移する際の混合状態が D50に大きく影響を与えるこ

とが明らかとなった。水和物生成においては、晶析液の pH が低く、混合状態が悪い場合に

D50は極めて大きくなり、pHが 1よりも大きく、混合状態が良い場合には D50は小さくなる

傾向にあった。また、水和物から無水物への転移において混合状態が D50に与える影響は水

和物生成時の影響よりも大きく、この段階での混合状態の制御が必須であることが明らか

となった。それに付け加えて、さらに小さな D50を得るためには水和物の濃度を低く保ち、

結晶成長を抑制することが必要不可欠であることが超音波管型晶析の結果から明らかとな

った。単純滴下セミバッチ晶析や事前混合セミバッチ晶析ではこれらの項目をすべて満た

すことが難しく、たとえ良い混合条件下であっても所望の粒子径を得ることは不可能であ

った。一方で、超音波管型晶析法においては全ての要件を満たすことが可能であり、それ

によって 1~7 m の所望の粒子径を得ることに成功した。

第 5章では、原薬の晶析速度の向上および微細化による生産効率の向上および作業性の

改善を目的として貧溶媒晶析操作に超音波管型晶析法を適用し、所望の粒子径や結晶形を

得るために種々の因子が与える影響について調査した。その結果、バッチ晶析と比較して

結晶化時間が大幅に短縮されるとともに、種晶スラリーを導入することによって結晶形の

制御が可能であり、原薬の粒子径分布には種晶の粒子径、種晶量、原薬濃度、温度、流量、

流量比、超音波強度および照射方法がそれぞれ影響を与えることが確認された。なお、こ

134

れらの因子は原薬粒子径に対して最適値を持つことが多く、バッチ晶析における傾向とは

異なる傾向が得られることも明らかとなった。これらの制御因子を最適に制御することで、

より短時間で所望の結晶形である A形かつ D50 (3～8 m) で原薬が得られることが示され

た。超音波管型晶析法を取り入れることによって、バッチ晶析と比較して、1) 晶析時間の

大幅な短縮、2) 粉砕工程の削減、3) 作業者への暴露減、などの利点があることを示した。

以上、本研究では混合デバイスの評価方法の確立および連続管型晶析の方法論を確立し、

pH変換晶析および貧溶媒晶析に適用した。その結果、連続管型晶析法を活用することによ

って、これまでに述べてきたような点においてバッチ晶析よりも優位な成績を収めること

を確認した。医薬品業界では完全混合槽型連続晶析装置の開発が主流として進められてい

る中、管型晶析法の優位性が認められるきっかけとなれば幸いである。一方で、バッチ晶

析と比較して劣っている点もまだまだ見られることから、今後はスケールアップもしくは

ナンバリングアップによる生産性のさらなる向上、実生産への導入に向けた諸課題の解決

が望まれる。

135

謝辞

本論文は、京都大学大学院工学研究科化学工学専攻および武田薬品工業株式会社にて、

平成 25年 10月より平成 28年 9月までの 3年間、博士後期課程 (社会人特別コース) の中

で実施した研究成果をまとめたものである。巻末にあたり、本研究の遂行にあたって御支

援・御協力を賜った方々へ感謝の意を表します。

環境プロセス工学講座の前一廣教授には、御多忙の中いつもディスカッションに

時間を割いて頂き、研究に関する的確な御助言を頂きましたことに心から感謝致します。

また、研究を進めていく上で、研究遂行力だけではなく、論理的思考力や論理的説明力が

極めて重要であることを気付かせて頂きました。ときに喜び、ときに落胆することもあり

ましたが、いかなるときも常に私のことを考え、次なる道へと導いて頂いたことに深謝致

します。この 3年間、学部生・修士のときを含めると 7年間で教わったことを今後の研究

生活に活かしていきたいと思います。

プロセスシステム工学講座の長谷部伸治教授には、本論文をまとめるにあたり、

数多くの有益な御助言、非常に御丁寧な細部にわたるご指摘を賜りました。常に自身の論

文を客観的に捉え、わかりやすく人に説明することの重要性を痛感致しました。また、論

文の書き方、研究者としての心得などについても的確な御助言を頂きました。ここに、深

く感謝の意を表します。

反応工学講座の河瀬元明教授には、本論文をまとめるにあたり、数多くの有益な

御助言、非常に御丁寧な細部にわたるご指摘を賜りました。どのような現象、結果につい

ても常に理論や数式を用いたモデリングからアプローチして説明する必要があることを痛

感致しました。また、論文の書き方、研究者としての心得などについても的確な御助言を

頂きました。ここに、深く感謝の意を表します。

同講座牧泰輔准教授には、御多忙の中研究に関するディスカッション、論文発表、

学会発表等で多大なるサポートを頂きましたことに感謝致します。また、同講座長谷川

功助教においては前半の 1年半に渡り事務的なサポートを頂き、博士課程をスムーズに

スタートさせることが出来ました。村中陽介助教においては後半の 1年半に渡り事務

的なサポートを初めとして、学位論文を提出するに際して様々なサポートを頂きましたこ

と感謝致します。若いながらも誰に対しても常に紳士に、献身的に接している姿には感心

させられました。

秘書の岡野晴子様には、事務手続きを初めとして単位取得、学位論文提出に際しま

してサポート頂きましたこと感謝致します。

博士課程 1回生の浅野周作様には、論文発表のサポート、学位論文用のデータの

まとめ等サポート頂きましたこと感謝致します。若いながらも研究に対するしっかりとし

た志を持ち、勉強熱心な点は見習うべきことが多かったように思います。また、同講座卒

136

業生の十川澄人様、片山淳平様、大屋智和様には、昼夜問わず多くの実験を行って

頂き、しっかりと成果として纏め上げて頂きました。講座行事に参加させていただいた際

に快く迎えていただきました、同講座の学生諸氏にも感謝致します。会社生活を送ってい

るだけでは、一回りほど年の離れた方々と話をする機会はなかなか得られるものではなく、

今の学生諸氏がどのような考え方をしてどのように行動するのかを垣間見られたことは今

後の社会人人生に必ず役に立つものと確信しております。

武田薬品工業株式会社の Global Chemistry, Manufacturing and Control (GCMC) メンバーに

おいては、社内での研究成果を学位論文として使用することを許可頂き感謝致します。同

製薬研究所橋本秀雄旧所長においては、共同研究開始当初、実験がうまく行かない

ときには、心温まるお声掛けで精神的なサポートを頂き、研究に余裕をもたらして頂きま

したことに感謝致します。クエンティンマッカビン現所長においては、論文がアクセ

プトされたときや研究報告書を纏め上げたときに心温まるお言葉を頂いた事に感謝致しま

す。また、黒田賢史リサーチマネージャーにおいては、常に私の研究を理解、サポー

トして頂き、良き理解者として指導頂いたことに感謝致します。David Cork 主席研究員お

よび向井浩二主席研究員においては、日々の研究をはじめとして、研究報告書およ

び論文の作成、校閲、投稿、修正と筆舌に尽くしがたい多大なる時間とお力をお借りした

ことに感謝致します。

最後に、私を心身ともに健康に育ててくれた両親に感謝するとともに、個人的な挑戦を

快くサポートしてくれた妻と研究や論文作成で頭を悩ませているときにも屈託のない笑顔

で心にやすらぎを与えてくれた 2人の娘に感謝の意を述べて、本論文を締めくくりたいと

思います。

137

本論文に関する著者の発表論文

学術雑誌論文

1. T. Maki, M. Furuta, S. Asano, S. Sogo, K. Mae, Experimental Evaluation of Fluid Segment Size

Distribution in Micromixers by Preparation of Nanoparticles, Chem. Eng. Technol., submitted

・・・第 2章に相当

2. M. Furuta, J. Katayama, T. Maki, K. Mae, Development of a circulated flow mixing method

with a tubular crystallizer for controlling indomethacin polymorphs, Chem. Eng. Res. Des.,

submitted ・・・第 3章に相当

3. M. Furuta, K. Mukai, D. Cork, K. Mae, Continuous crystallization using a sonicated tubular

system for controlling particle size in an API manufacturing process, Chem. Eng. Process.

Process Intensif. 102 (2016) 210–218. doi:10.1016/j.cep.2016.02.002. ・・・第 4章に相当

4. M. Furuta, K. Mukai, K. Mae, Continuous crystallization using a sonicated tubular system for

controlling polymorphs and particle size in an API antisolvent crystallization process, Chem.

Eng. Process. Process Intensif., in preparation ・・・第 5章に相当

国際会議

1. T. Maki, S. Asano, M. Furuta, S. Sogo, K. Mae, Evaluation of fluid segment size distribution in

micro mixers by preparation of nano particles, IMRET13, pp.179-180 (2014, Budapest). (査読

有) ・・・第 2章に相当

2. T. Maki. T. Oya, J. Katayama. M. Furuta, K. Mae, Control of indomethacin polymorph by a

circulated flow method with anti-solvent mixing, 16th Conference of Micro Reaction

Technology, submitted (査読有) ・・・第 3章に相当

3. M. Furuta, K. Mukai, D. Cork, K. Mae, Continuous crystallization using a sonicated tubular

system for controlling particle size in an API manufacturing process, 2016 AIChE (American

Institute of Chemical Engineering) Annual Meeting, submitted ・・・第 4章に相当

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Title 医薬品原薬の連続生産を目指した流通系晶析技 …...iii 4.3.4...

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