Home >Documents >TOXICOLOGICAL REVIEW OF XYLENES (o-xylene), and para-xylene (p-xylene), of which the m-isomer...

TOXICOLOGICAL REVIEW OF XYLENES (o-xylene), and para-xylene (p-xylene), of which the m-isomer...

Date post:16-Jul-2018
Category:
View:215 times
Download:0 times
Share this document with a friend
Transcript:
  • EPA 635/R-03/001

    TOXICOLOGICAL REVIEW

    OF

    XYLENES

    (CAS No. 1330-20-7)

    In Support of Summary Information on the Integrated Risk Information System (IRIS)

    January 2003

    U.S. Environmental Protection Agency Washington, D.C.

  • DISCLAIMER

    This document has been reviewed in accordance with U.S. Environmental Protection Agency policy and approved for publication. Mention of trade names or commercial products does not constitute endorsement or recommendation for use. Note: This document may undergo revisions in the future. The most up-to-date version will be made available electronically via the IRIS Home Page at http://www.epa.gov/iris.

    ii

  • CONTENTS TOXICOLOGICAL REVIEW for XYLENES (CAS No. 1330-20-7)

    DISCLAIMER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ii

    FOREWORD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v

    AUTHORS, CONTRIBUTORS, AND REVIEWERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vi

    1. INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

    2. CHEMICAL AND PHYSICAL INFORMATION

    RELEVANT TO ASSESSMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

    3. TOXICOKINETICS RELEVANT TO ASSESSMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

    3.1. ABSORPTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

    3.2. DISTRIBUTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

    3.3. METABOLISM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

    3.4. EXCRETION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

    3.5. PHYSIOLOGICALLY BASED TOXICOKINETIC MODELS . . . . . . . . . . . . . . . 16

    4. HAZARD IDENTIFICATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

    4.1. STUDIES IN HUMANSEPIDEMIOLOGY, CASE REPORTS . . . . . . . . . . . . . 17

    4.1.1. Cancer Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

    4.1.2. Noncancer Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

    4.1.2.1. Cohort and Case-Control Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

    4.1.2.2. Case Reports . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

    4.2. PRECHRONIC AND CHRONIC STUDIES AND CANCER BIOASSAYS IN

    ANIMALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

    4.2.1. Prechronic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

    4.2.1.1. Prechronic Oral Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

    4.2.1.2. Prechronic Inhalation Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

    4.2.2. Chronic Studies and Cancer Assays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

    4.2.2.1. Oral Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

    4.2.2.2. Inhalation Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.3. REPRODUCTIVE/DEVELOPMENTAL STUDIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.3.1. Reproductive Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.3.1.1. Oral Reproductive Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.3.1.2. Inhalation Reproductive Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.3.2. Developmental Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

    4.3.2.1. Oral Developmental Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

    4.3.2.2. Inhalation Developmental Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

    4.4. OTHER STUDIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

    4.4.1. Neurotoxicity Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

    4.4.1.1. Prechronic Oral Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

    4.4.1.2. Prechronic Inhalation Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

    4.4.2. Genotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

    iii

  • 4.4.3. Comparison of the Toxicity of Individual Xylene Isomers . . . . . . . . . . . 48

    4.5. SYNTHESIS AND EVALUATION OF MAJOR NONCANCER EFFECTS AND

    MODE OF ACTIONORAL AND INHALATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

    4.5.1. Oral Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

    4.5.2. Inhalation Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

    4.6. WEIGHT-OF-EVIDENCE EVALUATION AND CANCER

    CHARACTERIZATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

    4.7. SUSCEPTIBLE POPULATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

    5. DOSE-RESPONSE ASSESSMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

    5.1. ORAL REFERENCE DOSE (RfD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

    5.1.1. Choice of Principal Study and Critical Effect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

    5.1.2. Methods of Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

    5.1.3. Oral Reference Dose Derivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

    5.2. INHALATION REFERENCE CONCENTRATION (RfC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

    5.2.1. Choice of Principal Study and Critical Effect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

    5.2.2. Methods of Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

    5.2.3. Inhalation Reference Concentration Derivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

    5.2.3.1. Principal RfC Derivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

    5.2.3.2. PBPK Model Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

    5.3 CANCER ASSESSMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

    5.3.1. Oral Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

    5.3.2. Inhalation Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

    6. MAJOR CONCLUSIONS IN CHARACTERIZATION OF

    HAZARD AND DOSE-RESPONSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

    6.1. HUMAN HAZARD POTENTIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

    6.2. DOSE-RESPONSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

    6.2.1. Noncancer/Oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

    6.2.2. Noncancer/Inhalation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

    6.2.3. Cancer/Oral and Inhalation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

    7. REFERENCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

    APPENDIX A. EXTERNAL PEER REVIEWSUMMARY OF

    COMMENTS AND DISPOSITION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

    APPENDIX B. PBPK MODELS FOR m-XYLENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

    APPENDIX C. BENCHMARK DOSE ANALYSIS OF WOLFE ET AL. (1988A) . . . . . . . . 103

    iv

  • FOREWORD

    The purpose of this Toxicological Review is to provide scientific support and rationale for the hazard and dose-response assessment in IRIS pertaining to chronic exposure to xylenes. It is not intended to be a comprehensive treatise on the chemical or toxicological nature of xylenes.

    In Section 6, EPA has characterized its overall confidence in the quantitative and qualitative aspects of hazard and dose response. Matters considered in this characterization include knowledge gaps, uncertainties, quality of data, and scientific controversies. This characterization is presented in an effort to make apparent the limitations of the assessment and to aid and guide the risk assessor in the ensuing steps of the risk assessment process.

    For other general information about this assessment or other questions relating to IRIS, the reader is referred to the IRIS Hotline at 202-566-1676.

    v

  • AUTHORS, CONTRIBUTORS, AND REVIEWERS

    Chemical Managers/Authors

    Chemical Managers

    Michael W. Broder, Ph.D.

    Office of Research and Development

    National Center for Environmental Assessment

    U.S. Environmental Protection Agency

    Washington, DC

    Lynn Flowers, Ph.D., DABT

    Office of Research and Development

    National Center for Environmental Assessment

    U.S. En

of 113

Click here to load reader

Embed Size (px)
Recommended