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SERVICE DE RÉANIMATION Traitements adjuvants du sepsis Les corticoides JP Bedos, Réanimation, Hôpital Mignot, CH Versailles JNI Nantes 2018
SERVICE DE RÉANIMATION
Traitements adjuvants du sepsis Les corticoides
JP Bedos, Réanimation, Hôpital Mignot, CH Versailles
JNI Nantes 2018
AUCUN CONFLIT D’INTERET
POURQUOI DONNER DES
CORTICOIDES?
Sepsis and clinical trials with « adjuvants » …….
OPAL S; CCM 2014
► Peritoneal sepsis induced adrenal insufficiency in rats
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
PLASMA ACTH
(pg/ml)
PLASMA CS
(ng/ml)
ADRENAL CS
(ng/ml)
SHAM CLP 20 HKoo et al, CCM 2001
* *
2016
SEPSIS ► Réponse inadéquate de l’axe hypothlamique-pituitaire-
surrénalien
►Critical illness related corticosteroids insufficiency = CIRCI
- RARE = Nécrose ou hémorragie hypothalamus/glande pituitaire ou
surrénales
- Diminution de synthèse et de libération CRH – ACTH
- Diminution de la stéroidogénèse surrénalienne
■ Diminution de la sensibilité des récepteurs surrénaliens à l’ACTH
■ Diminution de la délivrance du cortisol aux tissus / Résistance tissulaire
aux cortisol / diminution du binding et de l’affinité des récepteurs au
cortisol
■ Diminution de la « down-regulation » des facteurs de transcription pro-
inflammatoire médié par l’interaction GC-GR
ICM and CCM 2017
QUELLES ACTIONS ?
2016
Amélioration de la fonction cardio-vasculaire
-Restoration d’un volume sanguin effectif par rétention hydro-
sodée
-Restoration de la résistance vasculaire systémique et de la
réponse aux catécholamines avec vasoconstriction et
élévation de la PA
- Amélioration de la microcirculation et de la perfusion tissulaire
Diminution des défaillances d’organes
- Diminution de l’inflammmation tissulaire par diminution
drastique de l’activité NF k B à différents niveaux
-Inhibition de l’iNOS avec prévention de l’hypoxie tissulaire
et meilleure délivrance d’O2
- Amélioration de la fonction glomérulaire, de la Cl de l’eau
libre
Les corticoides ne sont pas équivalents ...
COMPOUND RELATIVE
ANTI-
INFLAM-
MATORY
POTENCY
RELATIVE
SODIUM-
RETAINING
POTENCY
HYDROCORTISONE 1 1
PREDNISONE 4 0.8
9-FLUOROCORTISONE 10 125
METHYLPREDNISOLONE 5 0.5
BETAMETHASONE 25 0
DEXAMETHASONE 25 0
Hydrocortisone en
bolus ou continue >
placebo et
Methyprednisolone en
termes d’effets sur la
durée du choc
QUELS PATIENTS?
Des concepts à la maladie ....
• N = 380, 2009-2013
• HC 200 mg continuous infusion
x 5 days then taper until day 11
RESULTS: • No difference in:
- dev’t of septic shock w/in 14 d,
- time to septic shock, ICU &
hospital, and 180-d mortality.
• Higher incidence of
hyperglycemia
• No diff in infections, weaning
failure, muscle weakness &
hypernatremia
JAMA 2016;316:1775-85
Crit Care Med December 2017;45:2078-88
Intensive Care Med December 2017;43:1751-63
Should corticosteroids be administered among hospitalized adult patients with sepsis without shock?
Recommendation: We suggest against corticosteroid administration in adult patients with sepsis without shock (conditional recommendation, moderate level).
Annane JAMA 2002
Effect of Treatment With Low Doses of
Hydrocortisone and Fludrocortisone on
Mortality in Patients With Septic Shock
- 19 ICU; 300 Pts; choc septique avec TAsyst < 90 avec > 5
gammaKg/mn de catécholamine
- 151 Pts CS versus 149 placebo;
- 229 NON répondeurs au test au Synacthène (réponse <
9microg/dl): 115 Placebo vs 114 CS
► Mortalité à J28 des NON répondeurs: 63% placebo versus 53% CS (95% CI 0,4-0,95; p: 0,02)
Sprung NEJM 2008
- 52 ICU; 499 Pts, choc septique avec TAsyst < 90 avec > 5
gammaKg/mn de catécholamine
- 251 Pts CS versus 248 placebo
- 233 NON répondeurs: 108 placebo vs 125 CS
- Mortalité à J28 des NON répondeurs: 36,1% placebo vs 39,2%
CS (P: 0,65)
► Pas de différence de mortalité chez les répondeurs: 28,7% placebo
vs 28,8% CS
- Plus d’épisodes de superinfections ...
Quelles différences entre
Etude française et
CORTICUS ???
Baseline Risk of Death
Annane Corticus
Placebo 91/149 (61%) 77/248 (31%)
EFFECTS OF STEROIDS ON MORTALITY
ACCORDING TO BASAL RISK OF DEATH
10 20 30 40 50 60 70 80 90100
BASAL RISK OF DEATH
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2O
R
Randomisation 8 hours 72 hours
SBP < 90 mmHg > 1 hour < 1 hour
Treatment FC None
SAPS II 59 + 21 49 + 17
OTHER STUDY DIFFERENCES
France Corticus
Medical 60% 35%
Emergency surgery 37% 54%
Elective surgery 3% 10%
Profil des patients
France Corticus
Lung 59% 34%
Abdomen 19% 48%
Urinary tract 9% 7%
Wound/Soft tissue 12% 7%
Other 28% 19%
SITE OF INFECTION
Annane Corticus
Non-responders to ACTH
(delta cortisol 9 µg/dl)
Annane Corticus
Non-responders 77% 47%
Responders 23% 51%
Total 100% 96%
CORTICUS: 28-day mortality all patients
33,5
45
31
54
0
10
20
30
40
50
60
STEROIDS PLACEBO
Entire population Meeting French RCT criteria
CORTICUS: 28-day mortality Non responders
33,5
43
31
55
0
10
20
30
40
50
60
STEROIDS PLACEBO
Entire population Meeting French RCT criteria
J Emerg Med 2017
ICM 2017
WHAT’S NEW ?
NEJM 2018
« APROCCHS trial » Annane
« ADRENALtrial » Venkatesh
NEJM 2018
« ADRENALtrial » Venkatesh
- 3638 Pts/ 69 ICU med et chir/Australie (45 centres), Gr Bretagne
(12); New Zealand (8), Arabie saoudite (3), Danemark ( 1)
- Patients VM+ sous vasopresseurs ou inotropes > 4h
- HSHC: 1832 Pts: 200 mg IVSE /j maximum 7 jours
- Placebo: 1826 Pts
- Sexe masculin: 60% / Age : 63 ans
- APACHE II: 23 (APACHE II > 25: 45%)
- Admission médical: 69% (Pulm: 35% et Abdo: 25%)
- Hémoc + : 17%
- Catécholamines > 1 mg/h: 54%
- Time from shock to randomization: 21h
NEJM 2018
« ADRENALtrial » Venkatesh
Décès J 90:
- HSHC: 27,9%
- Placebo: 28,8%
NEJM 2018
« ADRENALtrial » Venkatesh
NEJM January 2018
• Hydrocortisone group: - Faster resolution of shock (median, 3d vs 4 days) - Shorter duration of initial mechanical ventilation (median, 6 d vs 7 days) - Fewer blood transfusions
37.0% vs. 41.7%; OR, 0.82; 95% CI, 0.72 to 0.94; P = 0.004
33 ADVERSE EVENTS: - Hyperglycemia (6 HC vs 3 P) - Hypernatremia (3 HC vs 0 P) - Myopathy (3 HC vs 0 P)
APROCCHS Trial Annane
- 1241 Pts dans 34 ICU; admission « médicale »: 82%
- Patients VM + : 92% sous vasopresseurs > 1mg/h au moins 6h
pour TA > 90 ou PAM > 65
- Randomisation dans les 24h du début du choc
- HSHC: 50 mg /6h bolus + fludrocortisone 50 Micro g/j PO
pendant 7 jours
- Sexe masculin: 67%; Age: 66 ans
- SAPS II: 56
- SOFA score: 12
- Infections communautaires: 77%; Pulm: 59%; Urines: 18%;
Abdo/ 11%
- Hémoc+ : 37%
- Adéquate Abpie initiale: 96%
Population All patients
N=1241
SOFA on ICU admission 10 ± 4
SOFA 12h-6h prior randomisation 11 ± 3
SOFA 6h-0h prior randomisation 12 ± 3
SAPSS II 56 ± 19
Lactates (mmol/l) 4.4 ± 4.9
Annane et al NEJM 2018
APROCCHS Trial Annane
Décès à J90:
- CS: 43% vs 49,1% placebo p: 0,03
- RR de DC: 0,88 (95% CI, 0,78-0,99) = 12%
APROCCHS Trial Annane
APROCCHS Trial Annane
P < 0,001
P = 0,006
P < 0, 001
Différences entre ADRENAL et
APROCCHSS
• HC given as 50 mg IV bolus q 6h + PO fludro 50 mcg
tablet once daily x 7 days in APROCCHSS vs HC
continuous infusion 200 mg/day x 7 days or until death or ICU
discharge in ADRENAL
• ADRENAL: higher rate of surgical admissions, lower
rate of RRT, lower rates of lung infection and UTI and
higher rate of abdominal infections, less Hc +
- Les 2 études ont inclus des patients graves avec des scores de gravité
élevés… mais non comparables: SOFA et SAPS II versus APACHE II
- Patients plus instables APROCHSS: Noradrenaline > 1mg/h plus de 6h
- Mortalité des Gr contrôles très différentes et plus importantes dans
l’etude APROCCHS: 49,1% versus 28,8% = Pts PLUS SEVERES
- Fludrocortisone dans l’étude APROCCHS: activité minéralocorticoide
augmentée: restoration de l’expression des alpha1-recepteurs par
l’aldostérone → amélioration de la réponse contractile à la noradrénaline et
survie augmentée des souris en choc endotoxinique(CCM 2017, Fadel F)
- Absorption de la fludrocortisone oral correcte chez 2/3 des patients en choc
septique (Br J Clin Pharmacol 2016, Polito A)
►Bénéfice chez les patients les plus sévères au
moment du Ttr
Edito NEJM 2018, Suffredini
Edito NEJM 2018, Suffredini
Quels patients ?
EN PRATIQUE
- Hydrocortisone SANS dose de charge: 50 mg
IV bolus/ 6h pendant 7 jours
- Avec Fludrocortisone 50 µg per os 1 fois/j
pendant 7 jours (2 études randomisées +)
- PAS de décroissance
Bon vent breton !!
Mechanisms Drugs
Primary adrenal insufficiency
Haemorrhage Anticoagulant therapy (heparin, warfarin)
Cortisol synthesis enzyme inhibition
Aminogluthethimide
Ketoconazole, Fluconazole
Etomidate, Dexmedetomidine
Cortisol metabolism activation Phenobarbital, Phenytoin
Rifampin
Secondary adrenal insufficiency
Suppression of CRH and ACTH
synthesis
Glucocorticoid therapy (systemic or topical)
Megestrol acetate, Medroxyprogesterone
Ketorolac tromethamine
Antidepressant drugs (e.g. imipramine)
Opiate drugs
Peripheral resistance to GC
Interaction with GC receptor Mifepristone
inhibition of the GC-induced gene
transcription
Antipsychotic drugs (e.g. chlorpromazine)
Antidepressant drugs (e.g. imipramine)
Drugs Related Adrenal Insufficiency
Mineralocorticoids in sepsis
LPS
LPS + aldostérone
Mineralocorticoids in sepsis
