Trasmissione ereditaria legata al sesso e inattivazione dell’X

Mendelian characters may be determined by loci on an autosome or on

the X or Y sex chromosomes

 I.II.            Pedigree Symbols

 

Pedigree Symbols

CROMOSOMA X: grande, contiene il 6% del DNA totale.

300 geni e 10000 marcatori del DNA

CROMOSOMA Y: più piccolo, dimensioni variabili a seconda

della quantità di eterocromatina.

26 geni e 700 marcatori del DNA

Estremità delle braccia corte dei

cromosomi X e Y contengono le

regioni pseudoautosomiche (2.6 Mb)

che sono altamente omologhe e tra le

quali si verificano ampie

ricombinazioni durante la meiosi

The human X and Y chromosomes show several

regions of homology in addition to the common pseudoautosomal

regions

Autosomal characters in both sexes and X-linked characters in females

can be dominant or recessive.

The X chromosome contains many genes that play vital roles in both

sexes, and so some method of dosage compensationdosage compensation is required, to

ensure that cells function normally with either one or two X

chromosomes.

Il cromosoma di X contiene centinaia dei geni che non hanno a che fare direttamente con il sesso

l'eredità di questi geni segue specifiche regole, Infatti

•I maschi hanno un unico cromosoma X •Quasi tutti i geni dell’X non hanno un gene

corrispondente nell’Y•Tutti i geni sullX, anche se recessivi nelle

femmine, saranno espressi nei maschi.

Il Cromosoma X

I mammiferi realizzano la compensazione di dose del cromosoma

attraverso il meccanismo di inattivazione dell’X,

chiamato anche lyonizazzione

Mary Lyon è stata la prima a suggerire questo meccanismo

Nel 1961 Mary Lyon propose che nei mammiferi, la dose di prodotti genici sia identica nei maschi e nelle femmine inattivando casualmente uno

dei due cromosomi X nelle femmine. Il cromosoma X inattivo è il corpo di Barr.

Questo meccanismo di compensazione genica è spesso chiamato l’ipotesi di Mary Lyon.

XXUn corpo di Barr

XXXDue corpi di Barr

Il numero di corpi di Barr varia con il numero di cromosomi X

Cariotipo N.ro corpi di BarrXY 0XO 0XX 1XXX 2XXXX 3XXXXX 4

Nelle femmine dei mammiferi, ai primi stadi dello sviluppo embrionale, in

ciascuna cellula uno dei due cromosomi X viene inattivato

Le cellule delle femmine dei mammiferi costituiscono dei mosaici

Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X paterno.

Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X materno.

Certi caratteri ereditari concatenati al cromosoma X si esprimono nelle femmine

come mosaicismi

IPOTESI DI LYON:

l’inattivazione dell’X si verifica precocemente nelle cellule somatiche, durante la vita embrionale

l’inattivazione è casuale (possono essere inattivati l’X materno o paterno)

l’inattivazione è completa

l’inattivazione è permanente e viene propagata clonalmente

L’inattivazione del cromosoma è mediata da un unico locus che è chiamato Xic (X-inactivation center).

Il locus Xic è di 450 kb e se inserito in un qualsiasi cromosoma autosomico ne induce la eterocromatinizzazione.

Il locus Xic contiene il gene Xist che è espresso solo nel cromosoma inattivo.

Meccanismo di inattivazione dell’X

Mouse and Human Xic/XIC and Xist/XIST

•XIST encodes a large molecule of RNA (of a type different from those, e.g., mRNA, used in protein synthesis)

•XIST RNA accumulates along the X chromosome containing the active XIST gene and proceeds to inactivate all (or almost all) of the other hundreds of genes on that chromosome

•XIST RNA does not travel over to any other X chromosome in the nucleus.

•Barr bodies are inactive X chromosomes "painted" with XIST RNA.

Meccanismo di inattivazione dell’X

Quindi per l’inattivazione del X sono necessari due elmenti:

Un elemento non caratterizzato che conta i cromosomi X e li disattiva tutti meno 1

Il gene Xist che è implicato nel processo di inativazione vero e proprio.

L’inattivazione del X è mediata dal RNA codificato da Xist che

quando i due cromosomi sono attivi è instabile e si stabilizza

rivestendo il cromosoma da inattivare

Eventi successivi al rivestimento da parte del RNA di Xist sono la perdita di acetilazione dell’ istone H4 la perdita di metilazione delle sequenze CpG

Affinchè il cromosoma X residuo continui a funzionare è necessario che Xist sia silenziato. In questo processo di silencing è implicata la metilazione del DNA, infatti qualora venga inattivato il gene della DNA metil-transferasi anche il silenziamento di Xist è bloccato, quindi è probabile che l’inattivazione di Xist necessiti della metilazione del suo promotore.

Metilazione del DNA:

Negli eucarioti la metilazione del DNA avviene solo sulla posizione

5 della citosina e solo se la citosina e posta prima di una guanina (CG).

I tipi di enzimi implicati nella metilazione sono di due tipi diversi.

Quelli per il mantenimento dello stato metilato del DNA e quelli che invece inducono fenomeni di metilazione de novo che servono a modificare le condizioni di metilazione in un particolare tipo cellulare

Fenomeni di metilazione e demetilazione avvengono durante l’embriogenesi.

La metilazione gioca un ruolo importantissimo nel inattivazione di uno dei due cromosomi X nelle femmine.

In particolare l’inattivazione dell’X è indotta da Xist e sul cromosoma che deve rimanere attivo il gene Xist è inattivato da una ipermetilazione.

La metilazione ha la peculiarità di ridurre l’efficienza trascrizionale dei promotori

L’inattivazione dell’X nell'embrione femminile sembra essere interamente casuale.

Non si può stabilire se sarà la X materna o la X paterna ad essere inattivata in una data cellula.

Eccezione: membrane extraembrioniche (che vanno a formare amnion, placenta e cordone ombelicale).

è il cromosoma X del padre che viene inattivato.

In addition to the genes in the

pseudoautosomal regions,

several other human X-linked genes are

known to escape X inactivation,

including genes which map to proximal

Xp and proximal Xq regions,

while genes known to map to

intermediate locations are often subject

to X inactivation

Genes that escape inactivation are shown in blue, those that are subject to inactivation

are in black

Some genes on the X chromosome escape inactivationSome genes on the X chromosome escape inactivation

As expected, many of the human genes which map outside the major pseudoautosomal

region and escape X inactivation have functional homologs on the Y chromosome

For example, the UBE1 and SB1.8 genes

escape inactivation but do not appear to have

any homologs on the Y chromosome

Other genes such as the Kallman

syndrome gene KAL1, and the steroid

sulfatase gene STS do have homologs on

the Y chromosome, but these are

nonfunctional pseudogenes

Trasmissione ereditaria di un singolo geneTrasmissione ereditaria di un singolo gene (eredità monofattoriale)(eredità monofattoriale)

• Mendeliana

– Autosomica Dominante (AD)

– Autosomica Recessiva (AR)

– X-linked Recessiva (X-linked R) – X-linked Dominante (X-linked D)

– Y-linked

X-linked recessive

Analisi di alberi genealogici:eredità X-linked recessiva

Il gene che dà la malattia è trasmesso dal cromosoma X: dalle madri passa ai figli maschi e alle figlie, e dai padri alle figlie ma non ai figli maschi

– i maschi non affetti non hanno il gene che dà la malattia (non possono essere portatori)

– la madre di un figlio maschio affetto è portatore obbligato, a meno che il figlio abbia una nuova mutazione

– nuove mutazioni sono comuni per molte malattie recessive X- linked

– tutte le figlie di un padre affetto ed il 50% delle figlie di una madre portatrice, sono portatrici

–di generazione in generazione nell’albero genealogico sulla linea femminile, il rischio di essere portatrice si dimezza ad ogni generazione

Qual è la probabilità di generare un figlio maschio affetto se il padre è affetto?

normale (XHY) x portatrice sana (XHXh)

50% femmine, normali

50% femmine, portatrici

50% maschi, normali

50% maschi, affetti

Eredità X-linked recessiva

EMOFILIAEMOFILIA

EMOFILIAEMOFILIA

L'emofilia è una malattia ereditaria dovuta ad un difetto della

coagulazione del sangue.

La coagulazione è il processo con cui,

in caso di fuoriuscita dai vasi sanguigni, il sangue forma un "tappo"

composto da piastrine, cellule del sangue e fibrina, un componente

del plasma

La coagulazione è un processo complesso, che comporta l'attivazione di numerose proteine del plasma in una specie di reazione a catena.

Due di queste proteine, il fattore VIII ed il fattore IX -che vengono prodotte dal fegato- sono assenti o difettose nelle persone affette da

emofilia.

Le diverse forme di Emofilia

Esistono due forme diverse di emofilia:

- emofilia A, causata da deficienza di fattore VIII

- emofilia B, causata da deficienza del fattore IX

a.     Usually (if the trait is rare), none of the offspring of an affected male (XhY) are affected, but all of his daughters will be carriers of the mutant allele (XHXh)

b. These carrier daughters will transmit the mutant allele to 50% of their sons (statistically), and these sons will exhibit the trait

c.     None of the sons of an affected male will inherit the allele from his father

d.    An affected woman (XhXh) will transmit the mutant allele to all of her sons (who will be affected), and all of her daughters will become carriers (XHXh), assuming their father does not also have the trait.

e.     More males than females in the pedigree will express the trait.

Characteristics of X-linked Recessive Inheritance

X-linked dominant

affetti (XBY) x normali (XbXb)

100% femmine, affette

100% maschi, normali

normali (XbY) x affette (XbXB)

50% femmine, normali

50% femmine, affette

50% maschi, normali

50% maschi, affetti

Eredità X-linked dominanteEredità X-linked dominante

Eredità X-Linked dominante (rara)Eredità X-Linked dominante (rara)

• generalmente le femmine sono affette il doppio delle volte dei maschi

– certe malattie sono letali nel maschio emizigote

• le femmine sono spesso affette più lievemente e con più variabilità dei maschi

– dovuto all’inattivazione del cromosoma X (o Lyonizzazione)

• padri affetti possono avere solo figlie femmine affette ma non figli maschi affetti

• in media il 50% di tutti i figli di una madre affetta saranno affetti

 Characteristics of X-linked Dominant Inheritance

a.     Affected males would be expected to have no affected sons and no normal daughters

b.    Both sons and daughters of an affected, heteroz. female have a 50% chance of being affectedc.     Affected homozygous females transmit the trait to all of their offspring.