Investigación Clínica ISSN: 0535-5133 [email protected]Universidad del Zulia Venezuela Vizcaíno, Gilberto; Diez-Ewald, María; Vizcaíno-Carruyo, Jennifer IV grade renal trauma, non-surgical treatment, percutaneous drainage. Investigación Clínica, vol. 50, núm. 1, 2009, pp. 95-108 Universidad del Zulia Maracaibo, Venezuela Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=372937675011 Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
Tratamiento de la púrpura trombocitopénicainmune crónica. Buscando algo mejor.Revisión.
Gilberto Vizcaíno1, María Diez-Ewald1 y Jennifer Vizcaíno-Carruyo2.
1Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina,Universidad del Zulia. 2Servicio de Hematología, Hospital Central Dr. Urquinaona.Maracaibo, Venezuela.
Resumen. La Púrpura Trombocitopenica Inmune crónica (PTIc) se haconvertido en un campo de múltiples ensayos terapéuticos. Más de 20 tipos detratamiento han sido utilizados para obtener una respuesta plaquetaria favo-rable y prolongada. El tratamiento de la PTIc está orientado a inhibir la pro-ducción de anticuerpos antiplaquetarios, mediante interferencia del macrófa-go del sistema retículo endotelial y bloqueo de la respuesta antigénica dismi-nuyendo en consecuencia la amplificación del estimulo inmunológico. Los es-teroides tipo glucocorticoides y la esplenectomía constituyen el tratamientode primera línea, en caso de no obtener respuesta se emplean los inmunosu-presores no esteroideos y las inmunoglobulinas tipo IgG o anti-D. Se han re-portado también ensayos terapéuticos con medicamentos inmunomodulado-res. Recientemente con el advenimiento de nuevos fármacos destinados a esti-mular la producción plaquetaria en médula ósea, se ha abierto una nueva víaen el tratamiento de la PTIc. No obstante, la esplenectomía permanece aúncomo el tratamiento más simple, seguro y eficaz en PTIc. El criterio que debeprevalecer para obtener el bienestar del paciente, es que ningún tratamientoen PTIc debe estar enfocado a obtener una cuenta plaquetaria normal, sino aalcanzar niveles hemostáticos seguros con ausencia de manifestaciones hemo-rrágicas por tiempo prolongado. Inclusive, a pesar de persistir la trombocito-penia, el médico puede optar por mantenerlo sin tratamiento con la sola ob-servación clínica estricta. Finalmente, se debe tomar en cuenta el costo bene-ficio a la hora de tomar la decisión de tratar estos pacientes, el cual se incli-naría hacia aquellos que proporcionen bajo costo y mínimos efectos secunda-rios.
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Autor de correspondencia: Gilberto Vizcaíno. Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Fa-cultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: [email protected]
Treatment of the Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Looking for something better. Review.Invest Clin 2009; 50(1): 95 - 108
Abstract. Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (cITP) has be-come a field of multiple therapeutic assays. More than 20 types of treatmenthave been developed to obtain a favorable and prolonged platelet response.The treatment of cITP is oriented to inhibit the antiplatelet antibodies pro-duction by interference with the macrophage of the reticulum endothelial sys-tem and a blockade of the antigenic response with a decrease in the amplifi-cation of the immunological response. Steroids of the glucocorticoids typeand splenectomy constitute the first line of treatment. Failure of these treat-ments leads to the use of second line drugs such as non steroid immuno-supressors and the immunoglobulins type IgG and anti-D. Therapeutic assayswith others immunomodulators have been reported. The introduction of newdrugs destined to increase the megakaryocytic bone marrow platelet produc-tion, has opened a new way to treat the cITP. However, the splenectomy re-mains as the simplest, safest and most effective treatment in cITP. The princi-pal criteria does not have to be focused on obtaining a normal platelet count,but to reach safe hemostatic levels in absence of hemorrhage, for a prolongedtime. On the other hand, despite the persistence of thrombocytopenia, thehematologist can choose to maintain the patient with no treatment and withonly a strict clinical observation. It is obvious that the cost-benefit from thedifferent treatments is inclined towards those of lower cost and minimal sec-ondary effects.
Recibido: 23-04-2008. Aceptado: 05-06-2008.
INTRODUCCIÓN
La Púrpura Trombocitopénica Inmuneo Idiopática (PTI) es una enfermedad hemo-rrágica mediada por anticuerpos antipla-quetarios los cuales ocasionan una acelera-da destrucción de plaquetas circulantes,combinada con una deficiente producciónde plaquetas. La historia clínica, el examenfísico y las pruebas de laboratorio diagnosti-can la PTI como una trombocitopenia aisla-da, expresada generalmente por sangradomucocutáneo de variable intensidad sinotros hallazgos clínicos (v.g. dolor óseo, he-
patomegalia, esplenomegalia o adenopa-tías). La PTI se expresa en formas aguda ycrónica, la primera suele presentarse másfrecuentemente en niños, no es raro queesté precedida por un episodio infeccioso ypuede ocurrir la remisión espontánea. Laforma crónica, se presenta principalmenteen adultos y se establece como aquella don-de no ha habido respuesta terapéutica porun período mayor a seis meses de evoluciónde la enfermedad. El estudio de sangre peri-férica revela escasas plaquetas con presen-cia de macroplaquetas y no se observananormalidades eritrocitarias ni leucocita-
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rias. El examen de médula ósea, aunqueexiste una tendencia a no practicarlo en elinicio, ciertos datos que sugieren su realiza-ción (edad avanzada, refractoriedad al tra-tamiento, órganomegalia, etc.). Otros pro-cedimientos diagnósticos no son apropiadosy solo son indicados bajo circunstancias es-peciales como la detección de anticuerposantiplaquetarios y la sobrevida plaquetaria.En el diagnóstico diferencial debe excluirseotras causas de trombocitopenia como lu-pus eritematoso sistémico, VIH, Síndromeantifosfolípido primario, infección viral,neoplasia o exposición a drogas.
Han transcurrido muchos años desdeque Harrington y col. (1), demostraron lanaturaleza inmunológica de esta enferme-dad; diversos métodos de laboratorio hanpuesto en evidencia la presencia de inmu-noglobulinas y receptores antígénicos en lamembrana plaquetaria. El conocimientomás profundo de la fisiopatológia de la PTIen relación con los mecanismos de destruc-ción y producción plaquetaria, han impulsa-do el surgimiento de un arsenal terapéuticomuy amplio que sumado a la esplenectomíacomo procedimiento quirúrgico en trombo-citopenia crónica muestran un espectro deresultados muy heterogéneo.
Como consecuencia de la diversidad deopiniones (2) en relación con la terminolo-gía empleada, los métodos de diagnóstico,las cifras plaquetarias a considerar, la res-puesta al tratamiento, la clasificación de lamisma y el tipo de tratamiento a utilizar, espor lo que organizaciones hematólógicas (3,4) como la Sociedad Americana de Hemato-logía (www.Hematology.org/policy/guideli-nes/idiopathic.cfm) y la Sociedad Británicade Hematología (www.bcshguidelines.com),han publicado guías de práctica clínica ba-sadas en la evidencia, como instrumentosválidos para unificar criterios de diagnósti-co y tratamiento en PTI. Del mismo modo,las revisiones sobre PTI proporcionan sufi-
ciente información para la puesta al día so-bre esta enfermedad (5-8).
Sin embargo, todavía existen diferen-cias de criterio, que algunas veces no con-cuerda con lo expresado en las guías depráctica clínica, en este mismo contexto seimpone muchas veces, la asociación entreel juicio crítico del médico y la mejor evi-dencia clínica disponible para lograr en de-finitiva la mejoría clínica completa y mante-ner calidad de vida en los pacientes.
FISIOPATOLOGÍA
El desbalance que ocurre entre la des-trucción aumentada de las plaquetas y sudeficiente producción se traduce en la pre-sencia de trombocitopenia. Como el proce-so es mediado por anticuerpos, la membra-na plaquetaria se expresa antigénicamentea través de sus glicoproteínas de membranasiendo el complejo de la glicoproteínaIIb/IIIa el primero en ser identificado comoreceptor de inmunoglobulinas (9), aunqueotras glicoproteinas de membrana (Ib/IX,Ia/IIa, IV y V) también pueden actuar comoreceptores de anticuerpos (10). El comple-jo antígeno-anticuerpo en la superficie pla-quetaria es captado a través del fragmentoFc�, por receptores específicos localizadosen la superficie del macrófago, el cual al ac-tivar la fagocitosis, internaliza, digiere y de-grada el complejo antigénico ocasionandola destrucción de la plaqueta. Recientemen-te, se ha involucrado mecanismos de citoto-xicidad directa o participación de la vía delcomplemento en la lisis plaquetaria, cuan-do los anticuerpos predominantes van diri-gidos contra la glicoproteína Ib (11). Larespuesta inmune es amplificada debido aque posteriormente el macrófago presentaestas glicoproteínas para su reconocimien-to a los linfocitos T colaboradores, en pre-sencia de moléculas pertenecientes al com-plejo mayor de histocompatibilidad clase II
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(CMH II), moléculas coestimulatorias comoCD 154 con su ligando CD 40 y el receptorCD4 intervienen en la activación de linfoci-tos T col (T helper) además de mediadoresquímicos como la citocinas (12) (interleu-cina 2 y el interferón �). Los linfocitos T es-timulados presentan a su vez este complejoinmunológico a linfocitos B para el procesa-miento de los mismos con la producción deanticuerpos dirigidos contra epitopes (gli-
coproteínas de membrana) en la superficiede las plaquetas reiniciando de esta manerael ciclo de sensibilización, captación, fago-citosis y amplificación de la respuesta in-mune (Fig. 1). Recientemente, otro aspectoconsiderado en la fisiopatología de la PTIestá relacionado con la deficiente produc-ción plaquetaria por el megacacariocito,debido a la accion de anticuerpos antipla-quetarios sobre la membrana de este en la
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Fig. 1. El ciclo de la respuesta inmunológica en la Púrpura Trombocitopénica Inmune. La sensibiliza-ción plaquetaria (1) comienza con la fijación de anticuerpos (flechas amarillas y azules) mayo-ritariamente del tipo IgG a determinantes antigénicos en la membrana plaquetaria principal-mente los complejos de glicoproteínas IIb/IIIa y Ib/IX. La plaqueta con el complejo antíge-no-anticuerpo es captada (2) por macrófagos del sistema retículo endotelial mediante recep-tores para el fragmento Fc� de la inmunoglobulina, una vez ligada la plaqueta es fagocitada(3) con la consiguiente internalización, digestión y degradación. Estas glicoproteínas son pre-sentadas de novo a linfocitos T colaboradores mediante la presencia de moléculas coestimula-torias para la activación del linfocito T, como son el antígeno CD154 y su ligando CD40, ade-más de CD4 y la interleucina 2. Los linfocitos activados se unen a través de puentes formadospor los complejos inmunológicos descritos anteriormente a clones de linfocitos B para quepor intermedio de proteína tipo cinasas se produzcan nuevas cohortes de anticuerposantiplaquetarios, los cuales van a amplificar la respuesta inmunológica (4).
médula ósea (13). Paradójicamente los ni-veles de trombopoyetina el principal regula-dor de la producción plaquetaria en médulaósea están normales en pacientes con PTI,mientras que en otras condiciones clínicascomo anemia aplásica o insuficiencia de lamédula ósea están elevados (14). El porquéde este hallazgo no es bien conocido, proba-blemente implicaría que el hígado principalproductor de trombopoyetina, no es capazde incrementar sus niveles y estimular laproducción plaquetaria (15).
TRATAMIENTO DE LA PÚRPURATROMBOCITOPÉNICA INMUNE
CRÓNICA
El tratamiento en PTI crónica estáorientados a disminuir o bloquear la pro-ducción de anticuerpos, inhibir la capta-ción por receptores Fc del macrófago, eli-minar el sitio de mayor destrucción plaque-taria y aumentar la producción plaquetaspor la médula ósea (Fig. 2). El tratamientoideal sería aquel que en ausencia de mani-festaciones hemorrágicas, obtuviera unarespuesta plaquetaria sostenida o perma-nente, a niveles hemostáticos aceptables ycon mínimos efectos secundarios.
Por su evolución generalmente benig-na, sin complicaciones severas que colo-quen en riesgo la vida del paciente, la PTIcse ha convertido en un verdadero campo deexperimentación terapéutica. La literaturamédica ha reportado más de 20 esquemasterapéuticos, algunos de ellos anecdóticos,con resultados muy diversos en cuanto a larespuesta plaquetaria (16).
Para describir los términos de la res-puesta plaquetaria a los tratamientos utili-zados, se tomaran como referencia los utili-zados por Ruggeri y col. (2): la remisióncompleta se define como el incremento delnúmero de plaquetas igual o superior a150×109/L y remisión parcial entre 50 y150×109/L. Una respuesta favorable englo-
ba la remisión completa o parcial. Comorespuesta fallida, recaída o nivel crítico deriesgo para el paciente, se considera la cifrade plaquetas igual o menor a 30×109/L.
ESTEROIDES
Los glucocorticoides inhiben la forma-ción de anticuerpos antiplaquetarios al in-terferir con las señales transductoras quevan a activar los linfocitos T a través del re-ceptor de la interleucina 2 (20). La termi-nología de PTI crónica, implica resistenciaal tratamiento con esteroides, puesto queestas son drogas de primera línea en el tra-tamiento de la PTI. En fase crónica, puedenobtenerse remisiones sostenidas por largotiempo (21) e inclusive remisiones espontá-neas pero generalmente los esteroides soloproducen elevación transitoria del contajeplaquetario, el cual disminuye a medida quese reduce la dosis del medicamento (22).En consecuencia, su uso se restringe almantenimiento prolongado en casos dondeno está indicada la esplenectomía. Su em-pleo más frecuente es en aquellos casos quevan a ser sometidos a esplenectomía, parair al acto operatorio con un número acepta-ble de plaquetas. Los efectos adversos deeste tipo de tratamiento son el hipercorti-cismo, la osteoporosis, la hiperglicemia,presencia de cataratas, etc. El rango de re-misión completa y sostenida con el uso deprednisona o predinisolona (1 a 2 mg/Kg/día por tres a cuatro semanas), dexametaso-na (23, 24) (40 mg × día × 4 días al meshasta 6 ciclos) y metilprednisolona (21) (20mg × día × 7 días), en PTIc es del 20 a 30%y de remisión parcial alrededor de 40%.
ESPLENECTOMÍA
Una vez que el paciente con PTI pasa ala fase crónica o refractaria al tratamientoinmunosupresor, se plantea la esplenecto-mía como alternativa terapeútica con el ob-
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Fig. 2. Mecanismos de acción de los diferentes tratamientos en Púrpura Trombocitopénica Inmune.La fisiopatología de la respuesta inmunológica en PTI, permite diseñar los mecanismos de ac-ción de los procedimientos terapéuticos en PTI, los cuales tienen como objetivo principal im-pedir la formación de anticuerpos antiplaquetarios provocando un estado de anergia. La IgGIntravenosa a altas dosis y la IgG anti-D bloquean la captación del complejo antígeno-anti-cuerpo de la membrana plaquetaria realizado por receptores Fc del macrófago del sistema re-tículo-endotelial y describiéndose además la formación de anticuerpos anti-idiotípicos contrainmunoglobulinas antiplaquetarias con el uso de la IgG IV. Dapsona, una sulfona utilizadacomo agente antimicrobiano, produce metahemoglobinemia y hemólisis con posible mecanis-mo de competencia fagocítica de glóbulos rojos por parte del macrófago. La esplenectomía esrealizada para eliminar el mayor sitio de destrucción plaquetaria y a la vez de mayor produc-ción de anticuerpos; los alcaloides de la vinca estimulan la trombopoyesis y pueden ocasionaratrofia esplénica por infusión de plaquetas cargadas con Vinblastina. Los esteroides (Predniso-na, Prednisolona, Dexametasona, Metilprednisolona) ocasionan disminución de la respuestainmune por inhibición de la activación de linfocitos T a través del bloqueo de citokinas (inter-leukina 2), de igual manera los inmunosupresores no esteroideos (Azatioprina, Ciclofosfami-da, Ciclosporina) actúan impidiendo la presentación de moléculas antigénicas a los linfocitosT por parte del macrófago. Danazol, Interferón, Rituximab (anti CD20) y el Micofenolato mo-fetil actúan impidiendo la formación de anticuerpos por los linfocitos B al bloquear su inte-racción con linfocitos T activados. Recientemente se ha publicado el efecto de drogas que ac-túan sobre la megacariocitopoyesis, estimulando la produccion plaquetaria a través de agen-tes trombopoyéticos como Eltrombopag y AMG 531.
jetivo de suprimir el sitio de mayor destruc-ción plaquetaria y de producción de anti-cuerpos. La esplenectomía permanece aúncomo el tratamiento más efectivo en PTIcrónica con una respuesta del 75% a largoplazo, pero 20 % de ellos puede recaer. Noobstante, la mayoría aunque trombocitopé-nicos, pueden no necesitar terapia medica-mentosa (17). El estudio más reciente so-bre esplenectomía y sus consecuencias en135 series de casos (2.623 pacientes adul-tos), revela 66% de remisión completa, peroningún parámetro clínico, terapéutico o delaboratorio fue predictivo para la respuestapostoperatoria, así como tampoco de la du-ración de la misma, la mortalidad por espe-nectomía fue de 1% y las complicacionespostoperatorias tuvieron un promedio de10%. Aunque el riesgo quirúrgico es de to-mar en cuenta, la baja mortalidad y el altoporcentaje de remisiones completas portiempo prolongado, permiten concluir quela esplenectomía indicada correctamente,es la primera alternativa terapéutica en pa-cientes con PTI crónica (18). La ausenciade cuerpos de Howell-Jolly en eritrocitos desangre periférica, mas recidiva de tromboci-topenia hace pensar en la presencia de bazosupernumerario. La complicación principalde la esplenectomía es la sepsis, por tal mo-tivo todos los pacientes deben ser inmuni-zados con las vacunas antineumococcica,Haemophilus influenzae y antimeningococo.No obstante, es de hacer notar que actual-mente la tendencia a realizar esta interven-ción quirúrgica en pacientes con tromboci-topenia inmune refractaria a tratamientomédico está disminuyendo (19).
INMUNOSUPRESORES NOESTEROIDEOS
La respuesta completa promedio a losalcaloides de la vinca (25, 26) (vinblastina5 a10 mg IV diarios por 1 a 4 semanas),Vincristina (0,03 mg/Kg diarios I.V. × un
mes), azatioprina (27, 28) (2 mg/Kg/díapor seis meses) y ciclofosfamida (29, 20) (1a 2 mg/kg/día hasta seis meses ), solo seobtiene en el 10-20% de los casos con PTIcrónica y 40 % de ellos solo logran remisiónparcial. Los efectos adversos más comunesson aquellos relacionados con la citotoxici-dad que puede ir desde neutropenia hastala mielosupresión. La dosis de Ciclosporinaes de 1,25 a 2.5 mg/Kg VO cada 12 hrs,ajustando la dosis a los niveles de creatini-na sérica. Un estudio de 18 pacientes esple-nectomizados (31) mostró 50% de respues-ta favorable, de ellos 30% no continuó eltratamiento por los efectos secundarios dela droga (cefalea, hipertensión y mialgias).
INMUNOGLOBULINAS
Como una alternativa en el tratamien-to de la PTIc especialmente previo a la es-plenectomía se ha usado la IgG Intravenosaa altas dosis (1 g × kg × 1 dosis o 0.4 g ×Kg de 3 a 4 dosis), aparentemente quienesresponden favorablemente a la IgG i.v tam-bién lo hacen a la esplenectomía y los queno respondieron tampoco lo lograron con laesplenectomía (32). Como terapia de man-tenimiento solo alcanzan respuesta estableel 37%, además la vía intravenosa y los altoscostos objetan su uso rutinario (33). Tam-bién la IgG i.v se utiliza como tratamientode emergencia cuando está en riesgo la vidade un paciente trombocitopénico. El usocombinado de IgG IV con otras drogas enPTIc o refractaria ha obtenido respuesta en70% de los pacientes (34).
La IgG anti-D (a dosis usual de50µg/kg) también ha sido empleada comotratamiento en pacientes Rh+ con trombo-citopenia crónica, para prevenir o cuandono está indicada la esplenectomía (35, 36).La utilización de bajas dosis por vía intra-muscular (300 µg) produjo una respuestafavorable de 94,4% a la semana y 33% man-tuvo una respuesta prolongada de varios
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meses (37). Un estudio comparativo entreIgG anti-D (una única dosis de 300 µg IM)sola, combinada con prednisona (0,5mg/Kg) e Inmunoglobulina humana poliva-lente (640 mg IM) mostró una respuestaplaquetaria favorable de 74% cuando se usóanti-D sola o combinada y 42% con la Ig hu-mana polivalente, los pacientes no esple-nectomizados respondieron mejor a los di-ferentes tratamientos (62% vs 45%), con re-sultados superiores en niños (75,5%), Seobtuvo remisión prolongada en 45% de to-dos los pacientes que recibieron anti-D ydel grupo que recibió Ig humana polivalen-te solo en 28,5%. Llama la atención queuno de los pacientes con respuesta prolon-gada era Rh(–) por lo que se especula queel mecanismo de acción va más allá de unsimple bloqueo o saturación de receptoresFc (38). En general hubo remisión comple-ta en 40% de los pacientes y remisión par-cial en 70% de ellos, la duración de la res-puesta es variable y su mayor complicaciónfue la hemólisis extravascular, generalmen-te leve, que no ameritó transfusiones y de-sapareció una vez se omitió el tratamiento(39). Se recomienda su empleo en aquelloscasos con PTIc seleccionados, especialmen-te no esplenectomizados y que no hayan re-cibido inmunoglobulinas con anterioridad,el tratamiento es seguro, con escasas com-plicaciones y de bajo costo (38).
INMUNOMODULADORES
Entre este grupo de medicamentos seencuentra el Rituximab, un conocido mono-clonal anti-CD20, usado comúnmente comocoadyuvante en quimioterapia de linfomas yleucemias. Es utilizado en pacientes con en-fermedades autoinmunes por su habilidaden reducir la producción de anticuerpos porlos linfocitos B al causar depleción causadaprincipalmente por apoptosis de células B(40), sin embargo aunque el rituximab (do-sis usual, 375 mg/m2 × 4 semanas) obtuvo
repuesta en 62,5% de los pacientes adultoscon PTIc, solo 15 a-20% de ellos lograronuna respuesta a largo plazo, por lo que noes posible sacar conclusiones debido a laevidencia insuficiente, el escaso numero depacientes y que los estudios no fueron con-trolados, por lo tanto su uso podría ser re-comendado en aquellos pacientes de altoriesgo para esplenectomía (41).
Recientes publicaciones reportan eluso de el mofetil micofenolato (MMF) endosis recomendada de 1.5-2 g/día v.o hastaseis semanas, como tratamiento de enfer-medades autoinmunes. En PTIc es usadacomo droga de segunda línea y se obtienenresultados favorables entre 55 y 80% de lospacientes con respuesta prolongada en 24 a33% de ellos (42). Los estudios realizadoscon el MMF son escasos, con pocos pacien-tes y hasta el momento no es posible esta-blecer conclusiones definitivas.
El interferón alfa en dosis 3 × 106 Us.c tres veces × semana × 4 semanas, hasido empleado en pocos paciente con PTIccon resultados poco alentadores. La res-puesta inicial (70%) en algunos pacientes,es revertida al suspender el tratamiento. Serecomienda solo en casos donde se deseaincrementar el número de plaquetas previoa esplenectomía (43, 44).
TROMBOPOYÉTICOS
Recientemente se ha utilizado Eltrom-bopag, que es una molécula no peptídica si-milar al factor de crecimiento plaquetario,en 117 pacientes refractarios con PTIc, adosis de 30, 50 y 75 mg diarios, obtenién-dose 80% de respuesta favorable a los 15días de tratamiento de tipo dosis depen-diente con una duración de la respuesta deun máximo de 85 días (45), los efectos co-laterales fueron similares al grupo placebocaracterizados en su mayoría por cefalea. ElAMG 531, es una molécula bipeptídica noinmunogénica estimulante de la trombopo-
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yesis. En un estudio de 16 pacientes, la res-puesta plaquetaria favorable se obtuvo conuna sola dosis en 58% de los pacientes ycon múltiples dosis en 75% (46). A la luz deresultados preliminares, las expectativas delos agentes trombopoyéticos en PTIc sonalentadoras; no obstante, quedan todavíamuchas interrogantes por contestar comolos efectos secundarios, la duración de larespuesta y la influencia del nivel de anti-cuerpos antiplaquetarios, puesto que sumecanismo de acción no interfiere con laproducción de los mismos.
TERAPIA COMBINADA
Otra alternativa terapéutica a la utili-zación de esteroides y la esplenectomía, esla combinación de drogas de diferente me-canismo de acción en pacientes con PTIc.Un estudio realizado con IgG i.v, Metilpred-nisolona, alcaloides de la vinca y/o anti-D,en 35 pacientes obtuvo 75% de respuestafavorable (> 50 × 109/L) por tiempo pro-longado (34). La terapia de combinacióntipo CHOPP (ciclofosfamida, vincristina, do-xorubicina y prednisona) o CEV(ciclofosfa-mida, etopósido y vinblastina), fue emplea-da en 10 pacientes con 60% de respuestainicial y 40% prolongada (47).
OTROS TRATAMIENTOS
La Dapsona (75 mg/día), es un agenteantimicrobiano tipo sulfona utilizado comotratamiento de la lepra y en otras enferme-dades dermatológicas. Esta droga aumentael número de plaquetas probablemente porinterferencia con el mecanismo de fagocito-sis macrofágica hacia plaquetas opsoniza-das, porque produce metahemoglobinemiay hemólisis, es decir, un mecanismo de inhi-bición competitiva a nivel del sistema re-tículo endotelial (48, 49). La respuesta fa-vorable fue aproximadamente del 60% y la
duración máxima de la respuesta fue de 14meses (50).
La lista de otros ensayos terapéuticosen PTI crónica incluye vitamina C, cloro-deoxiadenosina, colchicina, plasmaferesis,inmunoabsorción con proteína A e interleu-cina 11, todos ellos con series de casos depocos pacientes o reportes de casos y cuyosresultados han sido irrelevantes.
Helicobacter pylori
En publicaciones recientes (51, 52), semenciona que 45 a 75% de los pacientescon PTI presentan infección por Helicobac-
ter pylori y que la erradicación del mismo esefectiva en 84 a 100% de los pacientes conPTIc. En 25 a 46% hubo remisión completay en 44% remisión parcial (51, 53). La reac-tividad cruzada entre los anticuerpos IgGplaquetarios y la proteina CagA del H. pylo-
ri sugiere que un mimetismo molecular jue-ga un papel importante en la patogénesisde un grupo de pacientes con PTIc (52). Enla actualidad no hay conclusiones definiti-vas sobre la importancia de este hallazgo,solo existen reportes en Japón e Italia y siesto se confirma fehacientemente es posi-ble que la detección de H. pylori en pacien-tes con PTI crónica pase a ser una pruebarutinaria.
COMENTARIOS
La evidencia clínica muestra una hete-rogeneidad en cuanto a terminología, con-ceptos de respuesta plaquetaria, tratamien-tos y diversidad de resultados en pacientescon PTIc, como consecuencia de ello, noexisten pautas definitivas para el tratamien-to de la PTIc. Esto situación, permite hacerlas siguientes preguntas para que el médicogeneral, internista o hematólogo asumauna posición de acuerdo con su experienciay juicio crítico al decidir la conducta tera-péutica ante un paciente con PTIc.
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¿CUÁLES SON LOS ENUNCIADOSPRINCIPALES EN RELACIÓN CON LA PTI
CRÓNICA?
Las guías de práctica clínica o revisio-nes sistemáticas son solo elementos deorientación en el tratamiento de casos conPTI crónica, puesto que se basan en obser-vaciones u opiniones de expertos. El médicodebe hacer uso de un buen juicio crítico to-mando en cuenta las condiciones del pa-ciente y la evidencia científica disponiblepara indicar el tratamiento apropiado.
La PTI crónica es una enfermedad decurso generalmente benigno, con baja mor-bi-mortalidad (54) y en la gran mayoría delos casos, el tratamiento es ambulatorio, loque hace posibles ensayos experimentalescon diferentes tipos de tratamiento en labúsqueda de alternativas que puedan lograrla curación de la misma. No obstante la res-puesta favorable por tiempo prolongado alos diferentes esquemas de tratamiento al-canza un promedio de 40%.
El diseño de los estudios clínicos enPTI crónica muestra una falta general de ri-gurosidad en los diferentes ensayos tera-péuticos con pocos casos estudiados y enconsecuencia son estudios con bajo poderestadístico que no permiten establecer con-clusiones definitivas. Por tal motivo, la deci-sión de escoger determinado tratamiento,está usualmente basada en la experiencia ypreferencia del médico porque la evidenciacientífica disponible, en su mayoría no estáapoyada por estudios aleatorios controlados(55).
El principal objetivo del tratamiento eseliminar, reducir o bloquear la formaciónde anticuerpos antiplaquetarios. En los pa-cientes con remisión completa donde se ob-serva una cuenta plaquetaria normal, estapuede ser interpretada como curación ocomo un estado trombocitolítico compen-sado (cuenta normal con sobrevida plaque-taria acortada) con presencia de anticuer-
pos antiplaquetarios (56). En todo caso es-tos últimos no ameritan tratamiento médi-co, pero es posible una recaída después devarios años, sobre todo en aquellos casoscon persistencia subliminal de anticuerpos.
¿QUÉ RECOMENDACIONES SE PUEDENEXTRAER RESPECTO AL TRATAMIENTO
DE LA PTI CRÓNICA?
“No son las plaquetas, es la clínica”.
Sorpresivamente muchas revisiones y ensa-yos clínicos sobre PTI, todavía mencionan yfocalizan la cuenta plaquetaria para estable-cer respuesta o no al tratamiento, más aúnalgunas revisiones señalan que existe unarelación entre el número de plaquetas y lossíntomas de hemorragiA (57), cuando enrealidad el objetivo primordial es llegar aun nivel hemostático, sea cual fuere lacuenta plaquetaria, en donde el paciente nopresente manifestaciones hemorrágicas portiempo prolongado y sin la adición de trata-miento médico.
“Tratar o no tratar, esa es la cuestión”.¿Hasta que punto un paciente con PTI cró-nica debe ser tratado con medicamentos enforma prolongada? Mientras mayor sea laduración del tratamiento existe mayor posi-bilidad de efectos adversos o secundarios,además la condición sine e qua non es, queal reducir u omitir el tratamiento el contajeplaquetario disminuye. Se han descrito re-misiones espontáneas, pero si el pacienteno logra remisión completa prolongada,debe tomarse la decisión de continuar eltratamiento o suspenderlo. Muchos pacien-tes mencionan que “el tratamiento es peorque la enfermedad”, puesto que algunos deellos solo presentan manifestaciones hemo-rrágicas leves, pero los efectos secundariosdel tratamiento pueden ser severos (58).¿Existe riesgo de complicaciones para lavida el paciente? ¿Su calidad y expectativade vida disminuyen? Estas preguntas pue-den ayudar a dilucidar si se toma la deci-
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sión de no tratar, cambiar o modificar eltratamiento.
El costo-efectividad de los diferentestratamientos en PTI crónica. Descartandoel uso de esteroides y esplenectomía, queson las opciones de primera línea y toman-do en cuenta que en PTI crónica el resulta-do de los diferentes ensayos terapéuticos esel mismo en cuanto a obtener una respues-ta prolongada, es obvio que la relación cos-to-beneficio será mejor en aquel tratamien-to de más bajo costo y con mínimos efectossecundarios.
La presencia de trombocitopenia y an-ticuerpos antiplaquetarios puede ser de-mostrada en otras enfermedades autoinmu-nes, de tal manera que una PTIc inicialmen-te diagnosticada como tal, posteriormentepuede ser identificada como otra enferme-dad autoinmune (59). Del mismo modo, pa-ciente con factores de riesgo (abuso de dro-gas, promiscuidad) debería ser descartadahepatitis C o HIV. La trombocitopenia yedad avanzada puede ser indicio de lupuseritematoso sistémico, síndrome mielodis-plásico o cáncer (60).
Unas consideraciones especiales mere-ce el tratamiento de la mujer embarazadacon PTI crónica por las consecuencias queesta pueda tener sobre ella y el feto. Latrombocitopenia es generalmente modera-da (>70 × 109/L) y la mortalidad es baja.En ausencia de síntomas la mejor opción esno tratar manteniendo una buena vigilanciadurante los dos primeros trimestres y luegoacortar progresivamente el tiempo del con-trol médico a medida que se acerca la fechadel parto. En el tercer trimestre, en aque-llas pacientes que ameriten tratamiento,los más recomendados son la IgG i.v. y laprednisona a bajas dosis, no se recomiendala esplenectomía ni los citostáticos inmuno-supresores los cuales están contraindica-dos. El aspecto que genera más controver-sia está en la vía de extracción del feto, latoma de la decisión si es mediante la cesá-
rea o la vía vaginal depende casi siempre dela experiencia del médico hematólogo, delobstetra y el anestesiólogo, porque ambasvías no difieren mucho en cuanto a resulta-dos y complicaciones. La anestesia epiduralno debe representar ningún problema si lacuenta plaquetaria es superior a 50 × 109/L(8, 61) y en todo caso, la hemorragia no sue-le ser severa y es fácilmente controlable.
CONCLUSIONES
La PTI es una enfermedad cuyo diag-nóstico se hace por exclusión, el riesgo dehemorragia es bajo y el tratamiento está in-dicado cuando existen manifestaciones he-morrágicas y la cuenta plaquetaria está pordebajo de 30 × 109/L. El tratamiento deprimera línea lo constituyen los esteroides yen caso de pasar a fase crónica la esplenec-tomía continúa siendo el tratamiento deelección. Los ensayos terapéuticos en PTIcmuestran que solo un 40% de los pacientesalcanza una respuesta favorable. No obstan-te, nuevos fármacos estimuladores de latrombopoyesis, han dado resultados promi-sorios en la búsqueda de mejores trata-mientos que mantengan al paciente asinto-mático y con respuesta plaquetaria favora-ble de tipo permanente o prolongada.
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