U-kursus Reproduktionsmedicin...

U-kursus Reproduktionsmedicin 2014

Abortus Habitualis Elisabeth Clare Larsen, Overlæge ph.d.

Rigshospitalets Fertilitetsklinik og Enheden for gentagne aborter

22-01-2014 1

Agenda

• Definitioner • Kliniske former • Klassifikation af graviditeterne • Epidemiologi • Mulige årsager • Udredning • Behandlingsforslag • Cases • Obstetriske komplikationer • Prognose

22-01-2014 2

Ufrivillig abort

• Det spontane tab af en graviditet før fosteret er levedygtigt

– Til og med gestationsuge 21+6

22-01-2014 3

Abortus habitualis

• Definition – desværre ikke konsensus

– 2 eller flere failed pregnancies (ARSM Practice committee 2013)

– 3 eller flere konsekutive graviditets tab (RCOG 2011)

– 3 eller flere konsekutive spontane aborter før 20 uger post-menstruation (ESHRE 2006)

22-01-2014 4

Abortus habitualis

• Definition DSOG 2009:

– 3 eller flere på hinanden følgende spontane aborter før gestationsuge 22+0

22-01-2014 5

Abortus habitualis

• Unik sygdoms enhed pga. en serie af events som ikke kan forklares alene ud fra statistisk tilfældighed

• Egen diagnosekode DN969.1

• SST. Højt specialiseret behandling

22-01-2014 6

Abortus habitualis

• Flere forskellige kliniske former………..

22-01-2014 7

Primær abortus habitualis

• Gentagne aborter i første trimester

22-01-2014 8

Eksempel:

• Kvinde født i 1977 – Mand født i 1975: • Dec. 2010 spontan abort i 13.uge

– (dødt foster ved nakkefoldskanning)

• Marts 2011 spontan abort i 9.uge

– (begynder at bløde. Skanning viser tom sæk)

• Okt. 2011 spontan abort i 8.uge

– (tryghedsskanning viser dødt foster)

22-01-2014 9

Sekundær abortus habitualis

• Gentagne aborter efter en graviditet som

nåede til minimum gestationsuge 22+0

– Uanset om barn er levende- eller dødfødt

22-01-2014 10

Eksempel:

• Kvinde født i 1975 – Mand født i 1973: • Juni 2008 Graviditet med PE. P.p.med i 38. uge

– (føder i 38.uge dreng på 2500g)

• Nov. 2011 Spontan abort i 11.uge

– (begynder at bløde. Skanning viser dødt foster)

• Marts 2012 Biokemisk graviditet

– (begynder at bløde i 6.uge. Positiv graviditetstest som bliver

negativ)

• Jan. 2013 Spontan abort i 8.uge

– (smerter og blødning. Igangværende abort ved ankomst til

hospital)

22-01-2014 11

Gentagne senaborter

• To eller flere konsekutive aborter efter

graviditetsuge 14+0

22-01-2014 12

Eksempel:

• Kvinde født i 1980 – Mand født i 1979: • Juni 2012 Aborterer i 20.graviditetsuge

– (Vandafgang uden veer. Anhydramnios. Minus FHA. Normal

karyotype og ingen midannelser)

• Sep. 2013 Aborterer i 18.graviditetsuge

– (Foster er dødt ved gennemskanning. Normal karyotype)

22-01-2014 13

22-01-2014 14

HUSK

• Primær AH, sekundær AH og gentagne senaborter: – Tre forskellige populationer

– Formentlig forskellig ætiologi

– Formentlig forskellig prognose

22-01-2014 15

Den menneskelige (ineffektive) forplantning

100 befrugtede

æg

30 går til grunde mellem 4-6.uge


100 befrugtede

æg

30 går til grunde inden forventet menstruation


10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge

30 børn


100 befrugtede

æg




30 børn


100 befrugtede

æg




30 børn


100 befrugtede

æg


30 går til grunde mellem 4-6.uge(biokemisk graviditet)


30 børn

abort abort

Prækliniske tab

Klassifikation af graviditeter

1. Biokemisk graviditet: 1. Tab af graviditet i den præ-kliniske periode.

Positiv graviditetstest som bliver negativ

22-01-2014 21


1. Spontan abort 1. Abort optræder så sent at man ved ultralydsskanning

enten påviser dødt foster/tom gestationssæk eller histologi bekræfter tilstedeværelse af villi chorii

22-01-2014 22


1. Ekstrauterin graviditet = ”EUG”

22-01-2014 23

Hvad tæller med i regnskabet?

• DSOG

– "Graviditets-tabene skal bekræftes ved en positiv hCG. Mindst 1 af tabene også ved ultralyd eller histologi"

1. BIOKEMISKE GRAVIDITETER/PULs

2. SPONTANE ABORTER

22-01-2014 24

PULs– et lille obs…

• Ætiologi

– Tidlige intrauterine tab

– Spontant resorberede EUGér

22-01-2014 25

PULs udgør 37% af alle tab

2454 Graviditets tab blandt 587 ♀ henvist til os

Senabort

EUG

PULS

SA

22-01-2014 26

PULs-Outcome

• N=499:

• 3 konsekutive PULs

– Øger risikoen signifikant for EUG i næste graviditet

– IVF?

• Regressionsanalyse

– PULs og SA ens prognostisk impact på live birth

• Konklusion

– Skal inkluderes i definitionen af AH

22-01-2014 27

Epidemologi

• Op til 30% af alle bekræftede graviditeter afsluttes med en ufrivillig abort

• I 10% af tilfældene optræder aborten så sent, at graviditeten kan ses ved en ultralydskanning – Gestationssæk evt. incl. blommesæk/evt. incl.

fosterekko

• Knap 1% af kvinder i fertil alder rammes af 3 på hinanden

følgende ufrivillig aborter og har diagnosen Abortus Habitualis.

• Hvis udelukkende tilfældighed da 0.35%

22-01-2014 28

Risiko for spontan abort

• Vigtige uafhængige risikofaktorer: 1. Maternel alder

2. Antallet af tidligere aborter

Disse to faktorer lægger vi meget vægt på, når vi udtaler os om prognose og planlægger

behandling

22-01-2014 29

Risiko for spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opståen

I ALT 634.272 kvinder deltog i undersøgelsen

©2000 by British Medical Journal Publishing Group BMJ 2000;320:1708-1712 22-01-2014 30

Risiko for gentagen spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opståen

Nybo Andersen AM et al. BMJ 2000 22-01-2014 31

Antallet af tidligere aborter

• Typisk udsagn:

• Næste gang går det godt

– Efter 3 aborter vil 35-45% abortere igen uden behandling

– Efter 4 aborter vil 60% abortere igen uden behandling

– Faktum: Efter 5 aborter vil 75-80% abortere igen uden behandling

22-01-2014 32

Chance for fødsel i % UDEN behandling - ift. antal tidligere spontan aborter

0

10

20

30

40

50

60

3 aborter* 4 aborter** 5 aborter**

*Knudsen et al & **Christiansen OB et al 22-01-2014 33

Antallet af tidligere aborter

• Typisk udsagn:

• Der var nok noget galt med fosteret

– Efter 5 aborter vil 70% af fostrene have normal kromosombesætning (Carp et al, Fertil Steril 2001)

– Mao: Jo flere aborter desto større risiko for euploide graviditetstab

22-01-2014 34

Patofysiologi – hvorfor sker det?

• Defekt kvalitetskontrol for så vidt angår embryoner? – Mao: et sygt embryon får lov at implantere…

• Defekt trofoblastinvasion?

• Defekt placenta dannelse?

22-01-2014 35

Associationer

• Strukturelle kromosomforandringer hos parret

• Uterine anomalier

• Erhvervede eller kongenitte trombofilier

• Endokrinologisk sygdom

• Immunologisk dysregulation

• Livsstilsfaktorer

22-01-2014 36

Husk • AH er efter alt at dømme en multifaktoriel

lidelse

– Kvinden har flere risikofaktorer

• Vi finder en mulig forklaring hos 50% af parrene

• Alle andre tilfælde er:

– Idiopatisk Abortus Habitualis

22-01-2014 37

Strukturelle kromosomforandringer Dette har 5% af par (enten eller ) med gentagne aborter mod ½% i

baggrundsbefolkningen

Normal

Balancerede translokationer

Strukturelle kromosomforandringer

• Op til 50% risiko for at barnet får kromosomfejlen i ubalanceret form..

• Op til 50% risiko for spontan abort per graviditet hvis mor eller far har balanceret translokation

22-01-2014 40

Intrakavitære processer

• Dette har 3% af kvinder med abortus habitualis mod 1% i baggrundsbefolkningen

– Medfødte septae

– Intrakavitære fibromer

22-01-2014 41

Thrombofilier - kongenitte – Tilstedeværelse af Faktor V Leidenmutation:

• Fordobler risiko for ab.hab

– Tilstedeværelse af Faktor II mutation (protrombin):

• Fordobler risiko for ab.hab

– Protein C mangel (sjælden):

• Tredobler risiko for ab.hab (sjælden)

– Protein S mangel (sjælden):

• Mangedobler risiko for ab.hab (sjælden)

22-01-2014 42

Thrombofilier - erhvervede

– Tilstedeværelse af antifosfolipidantistofferne: • Lupus antikoagulans og/eller

• Cardiolipinantistoffer

– Disse har 15% af kvinder med abortus habitualis mod 2% i baggrundsbefolkningen

– Cardiolipinantistoffer • Disponerer ikke til blodpropper

• Spontanchance for fødsel efter 3 aborter er 40%

– Lupusantikoagulans positiv • Disponerer til blodpropper

• Spontanchance for fødsel efter 3 aborter er 10%

22-01-2014 43

Antifosfolipid syndrom

• Både lupus og cardiolipin-antistoffer i blodet • Autoimmun lidelse (kan udvikle sig til SLE) • Fosfolipidantistoffer øger risiko for både venøs og arteriel trombose • Direkte årsagssammenhæng med abortus habitualis!

Lupus antikoagulans = 1 Cardiolipinantistof = 107

22-01-2014 44

Endokrinologisk sygdom

• Thyroideasygdom – Hyperthyroidisme

• Ingen sammenhæng med gentagne aborter

• Derimod obstetriske komplikationer

– Hypothyroidisme • Ca. 20% af abortus habitualis patienter har påvirkede

thyroideatal mod 4% af baggrundsbefolkningen – TSH

– T4 (frit)

– Tilstedeværelse af TPO-antistoffer (thyroid-peroxidase-antistoffer)

22-01-2014 45


– Nylig meta-analyse inkluderende 43 arbejder:

• Hum. Reprod. Update (September-October 2011)

– Tilstedeværelse af TPO-antistoffer øger risiko for sporadisk abort med en Faktor 4 (OR 3.73, 95% CI 1.8-7.6)

– Tilstedeværelse af TPO-antistoffer øger risiko for abortus habitualis med en Faktor 2 (OR 2.3, 95% CI 1.5-3.5)

22-01-2014 46


– PCO´s:

– Hyppig endokrin lidelse blandt kvinder i reproduktiv alder

– Associeret med:

• Infertilitet med baggrund i anovulation

• Spontan abort:

– ~ 40% af graviditeter hos kvinder med PCOS ender i spontan abort

Smith ML et al. Semin Reprod Med.2011

22-01-2014 47

Hvor hyppigt finder vi PCOS blandt RM-kvinder?

• Eneste arbejde hvor PCOS er defineret udfra Rotterdamkriterier

• 300 med RM

• Udredt med UL, androgenstatus og cykluslængde

• 25 ud af 300 opfyldte krieterier ~ 8.3%

22-01-2014 48

Hvorfor aborterer kvinder med PCOS?-hypoteser..

• Uafklaret – MEN:

• 1. Overvægt → Risiko faktor for abortus habitualis

– 35% af PCOS ptér er svært overvægtige

• 2. Insulin resistens & hyperandrogenæmi → Associeret med abortus habitualis

• Mulig mekanismen:

– Faktorer associeret med fedme, insulinresistens og hyperandrogenæmi påvirker oocytkvalitet, endometriet og decidualreaktionen

22-01-2014 49

Autoimmunitet

• Ingen evidens for hypotesen om HLA-inkompatibilitet mellem mand og kvinde

• Ingen evidens for mangel på maternelle blokerende antistoffer

• Muligvis defekt cytokin respons – moderat association i metaanalyse: – Abortus habitualis graviditeter: Proinflammatoriske

cytokiner – Normale graviditeter: Antiinflammatoriske cytokiner

• Muligvis spiller uterine natural killer cells en rolle i trofoblastinvasionen – Men endnu ikke dokumenteret at kvinder med abortus

habitualis har disse i øget koncentration i endometriet

22-01-2014 50

Autoimmunitet

• Tilstande, der indirekte giver os viden om tilstanden af kvindens immunsystem – Nedarvet tilbøjelighed (mor, søster) – Lupus – Hypothyroidisme – Reumatoid arthrit – Psoreasis – Inflammatoriske tarmsygdomme

• Colitis ulcerosa • Mb. Crohn

– Første født dreng ved sekundær abortus habtualis..

22-01-2014 51

Sekundær abortus habitualis og HY-immunitet

• Vi ved; – Sekundær abortus habitualis ses oftere efter fødsel af en dreng

end en pige – Antistoffer mod H-Y antigener er øget hos sek. abortus habitualis patienter

sammenlignet med en kontrolgruppe.

– Male/female ratio hos sekundær abortus habitualis patienter: • 1.49 før aborterne • 0.76 efter aborterne

• Patogense – Ved fødsel af dreng kan dette medføre opbyggelse af HY-

immunitet (antistof mod HY-antigener) – Graft vs. Host reaktion ved næste graviditet – (Secondary recurrent miscarriage and H-Y immunity, Nielsen HS. Hum

Reprod Update. 2011 Jul-Aug)

22-01-2014 52

Livsstil

Vi diskuterer altid

Kost

Rygning

Alkohol

Motion

Dokumentation for BMI

22-01-2014 53

BMI

• 491 kvinder med idiopatisk abortus habitualis • BMI < 19 = tynd

• 19-24.9 = sund

• 25-29.9 = overvægtig

• 30-34.9 = mild fedme

• ≥ 35 = moderat til svær fedme

• Fulgt prospektivt.

– Efter henvisning yderligere 844 aborter

• 70% øget risiko for endnu en abort hvis BMI > 30

22-01-2014 54

BMI

• Logistisk regression – Maternal age (P = 0.01)

– Increased BMI ( P = 0.04)

• Altså uafhængig risikofaktor

• Årsagssammenhæng?

22-01-2014 55

Udredning

• Samtale – Graviditeter i kronologisk rækkefølge incl. klassifikation – Gynækologisk anamnese incl. cyklus – Obstetriske komplikationer (IUGR, præeklampsi) – Tromboembolisk sygdom? – Autoimmun sygdom? – Familiær disposition til gentagne aborter – KRAM

• Objektiv undersøgelse – Alder!! – BMI

• HSU, HSG eller hysteroskopi • Blodprøver

– Trombofiliudredning, Thyroideatal, autoantistoffer, HLA-klasse II-Vævstype, Karyotype på begge.

22-01-2014 56

Behandlingsprincipper

1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling

1. (Immunglobulin intravenøst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison)

3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hæmostase og Koagulation

4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) 2. 16-34.uge mhp. forebyggelse af præterm fødsel i

samarbejde med obstetriker

5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker

22-01-2014 57

Behandlingsprincipper

1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling

1. (Immunglobulin intravenøst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison)

3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hæmostase og Koagulation

4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) 2. 16-34.uge mhp. forebyggelse af præterm fødsel i

samarbejde med obstetriker

5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker

22-01-2014 58

Type af behandling afhænger af

• Kvindens alder • Antal aborter • Primær eller sekundær abortus habitualis • Spontane graviditeter eller graviditeter opstået efter

assisteret reproduktion • Tilstedeværelse af autoantistoffer

– TPO antistoffer – Fosfolipidantistoffer – Antistof med ds-DNA

• Tilstedeværelse af HLA-klasse II vævstyper der disponerer til abortus habitualis

• Tilstedeværelse af trombofilier

22-01-2014 59

• CASES

22-01-2014 60

Obstetriske komplikationer • Kvinder med abortus habitualis har

– Øget risiko for IUGR • OR = 2.4 – 6.7

– Øget risiko for perinatal mortalitet • OR = 1.1 – 2.5

– Øget risiko for præterm fødsel • OR = 1.5 – 3.9

– Øget risiko for præeklampsi – Øget risiko for abruptio placentae – Øget risiko for intrauterin fosterdød

22-01-2014 61

Prognose

Metode

• Registerbaseret opgørelse

• Henvist i perioden juni 1986 til juni 2008

• Opfylder kriterier for primær eller sekundær AH (3 konsekutive aborter)

• Kvinder fulgt indtil: – Fødsel af levende barn

– Emmigration

– Død

– End of follow-up (Juni 2008)

Kohorten

Andel af kvinder med mindst en levende født efter henvisning, udredning og behandling

N = 987 (Kaplan-Meier plot)

67% har fået barn 71% har fået barn

Aldersspecifik

Abortspecifik

Take home messages

• Henvise til Ab.Hab. Klinik ved 3 tidlige konsekutive tab – Både SA og biokemiske

• Henvise til Ab.Hab.Klinik ved 2 senaborter efter 14+0 • Hvis lutter PULs– overveje IVF… • Kvindens alder og antal aborter er vigtige prognostiske

faktorer • Husk at kvinder med abortus habitualis diagnosen har

øget forekomst af obstetriske komplikationer • Om muligt følge på obstetrisk specialafdeling

22-01-2014 68

Tak

Lena Scarfi ”Miscarraige of justice”

22-01-2014 69

Referencer: – ESHRE Early pregnancy group

• Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment for recurrent miscarriage (Human Reprod, vol 12: 2216-20; 2006)

• RCOG Guideline No.17

– The investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and second-trimester Miscarriage. (April 2011)

• Bogen Recurrent Pregnancy Loss. Causes, Controversies and Treatment (2007).

• (Hindsgavl Guideline – DSOG)

– Abortus Habitualis (Marts 2009)

• ASRM: A Committee Opinion

– Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss (Fertil Steril, vol 98: 1103-12; 2012)

22-01-2014 70

Date post:	24-May-2019
Category:	Documents
Upload:	lehanh
View:	215 times
Download:	0 times

U-kursus Reproduktionsmedicin...

Documents