U-kursus Reproduktionsmedicin 2014
Abortus Habitualis Elisabeth Clare Larsen, Overlge ph.d.
Rigshospitalets Fertilitetsklinik og Enheden for gentagne aborter
22-01-2014 1
Agenda
Definitioner Kliniske former Klassifikation af graviditeterne Epidemiologi Mulige rsager Udredning Behandlingsforslag Cases Obstetriske komplikationer Prognose
22-01-2014 2
Ufrivillig abort
Det spontane tab af en graviditet fr fosteret er levedygtigt
Til og med gestationsuge 21+6
22-01-2014 3
Abortus habitualis
Definition desvrre ikke konsensus
2 eller flere failed pregnancies (ARSM Practice committee 2013)
3 eller flere konsekutive graviditets tab (RCOG 2011)
3 eller flere konsekutive spontane aborter fr 20 uger post-menstruation (ESHRE 2006)
22-01-2014 4
Abortus habitualis
Definition DSOG 2009:
3 eller flere p hinanden flgende spontane aborter fr gestationsuge 22+0
22-01-2014 5
Abortus habitualis
Unik sygdoms enhed pga. en serie af events som ikke kan forklares alene ud fra statistisk tilfldighed
Egen diagnosekode DN969.1
SST. Hjt specialiseret behandling
22-01-2014 6
Abortus habitualis
Flere forskellige kliniske former..
22-01-2014 7
Primr abortus habitualis
Gentagne aborter i frste trimester
22-01-2014 8
Eksempel:
Kvinde fdt i 1977 Mand fdt i 1975: Dec. 2010 spontan abort i 13.uge
(ddt foster ved nakkefoldskanning)
Marts 2011 spontan abort i 9.uge
(begynder at blde. Skanning viser tom sk)
Okt. 2011 spontan abort i 8.uge
(tryghedsskanning viser ddt foster)
22-01-2014 9
Sekundr abortus habitualis
Gentagne aborter efter en graviditet som
nede til minimum gestationsuge 22+0
Uanset om barn er levende- eller ddfdt
22-01-2014 10
Eksempel:
Kvinde fdt i 1975 Mand fdt i 1973: Juni 2008 Graviditet med PE. P.p.med i 38. uge
(fder i 38.uge dreng p 2500g)
Nov. 2011 Spontan abort i 11.uge
(begynder at blde. Skanning viser ddt foster)
Marts 2012 Biokemisk graviditet
(begynder at blde i 6.uge. Positiv graviditetstest som bliver
negativ)
Jan. 2013 Spontan abort i 8.uge
(smerter og bldning. Igangvrende abort ved ankomst til
hospital)
22-01-2014 11
Gentagne senaborter
To eller flere konsekutive aborter efter
graviditetsuge 14+0
22-01-2014 12
Eksempel:
Kvinde fdt i 1980 Mand fdt i 1979: Juni 2012 Aborterer i 20.graviditetsuge
(Vandafgang uden veer. Anhydramnios. Minus FHA. Normal
karyotype og ingen midannelser)
Sep. 2013 Aborterer i 18.graviditetsuge
(Foster er ddt ved gennemskanning. Normal karyotype)
22-01-2014 13
22-01-2014 14
HUSK
Primr AH, sekundr AH og gentagne senaborter: Tre forskellige populationer
Formentlig forskellig tiologi
Formentlig forskellig prognose
22-01-2014 15
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede g
30 gr til grunde mellem 4-6.uge
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede g
30 gr til grunde inden forventet menstruation
30 gr til grunde mellem 4-6.uge
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 brn
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede g
30 gr til grunde inden forventet menstruation
30 gr til grunde mellem 4-6.uge
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 brn
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede g
30 gr til grunde inden forventet menstruation
30 gr til grunde mellem 4-6.uge
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 brn
Den menneskelige (ineffektive) forplantning
100 befrugtede g
30 gr til grunde inden forventet menstruation
30 gr til grunde mellem 4-6.uge(biokemisk graviditet)
10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge
30 brn
abort abort
Prkliniske tab
Klassifikation af graviditeter
1. Biokemisk graviditet: 1. Tab af graviditet i den pr-kliniske periode.
Positiv graviditetstest som bliver negativ
22-01-2014 21
Klassifikation af graviditeter
1. Spontan abort 1. Abort optrder s sent at man ved ultralydsskanning
enten pviser ddt foster/tom gestationssk eller histologi bekrfter tilstedevrelse af villi chorii
22-01-2014 22
Klassifikation af graviditeter
1. Ekstrauterin graviditet = EUG
22-01-2014 23
Hvad tller med i regnskabet?
DSOG
"Graviditets-tabene skal bekrftes ved en positiv hCG. Mindst 1 af tabene ogs ved ultralyd eller histologi"
1. BIOKEMISKE GRAVIDITETER/PULs
2. SPONTANE ABORTER
22-01-2014 24
PULs et lille obs
tiologi
Tidlige intrauterine tab
Spontant resorberede EUGr
22-01-2014 25
PULs udgr 37% af alle tab
2454 Graviditets tab blandt 587 henvist til os
Senabort
EUG
PULS
SA
22-01-2014 26
PULs-Outcome
N=499:
3 konsekutive PULs
ger risikoen signifikant for EUG i nste graviditet
IVF?
Regressionsanalyse
PULs og SA ens prognostisk impact p live birth
Konklusion
Skal inkluderes i definitionen af AH
22-01-2014 27
Epidemologi
Op til 30% af alle bekrftede graviditeter afsluttes med en ufrivillig abort
I 10% af tilfldene optrder aborten s sent, at graviditeten kan ses ved en ultralydskanning Gestationssk evt. incl. blommesk/evt. incl.
fosterekko
Knap 1% af kvinder i fertil alder rammes af 3 p hinanden flgende ufrivillig aborter og har diagnosen Abortus Habitualis.
Hvis udelukkende tilfldighed da 0.35%
22-01-2014 28
Risiko for spontan abort
Vigtige uafhngige risikofaktorer: 1. Maternel alder
2. Antallet af tidligere aborter
Disse to faktorer lgger vi meget vgt p, nr vi udtaler os om prognose og planlgger
behandling
22-01-2014 29
Risiko for spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opsten
I ALT 634.272 kvinder deltog i undersgelsen
2000 by British Medical Journal Publishing Group BMJ 2000;320:1708-1712 22-01-2014 30
Risiko for gentagen spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opsten
Nybo Andersen AM et al. BMJ 2000 22-01-2014 31
Antallet af tidligere aborter
Typisk udsagn:
Nste gang gr det godt
Efter 3 aborter vil 35-45% abortere igen uden behandling
Efter 4 aborter vil 60% abortere igen uden behandling
Faktum: Efter 5 aborter vil 75-80% abortere igen uden behandling
22-01-2014 32
Chance for fdsel i % UDEN behandling - ift. antal tidligere spontan aborter
0
10
20
30
40
50
60
3 aborter* 4 aborter** 5 aborter**
*Knudsen et al & **Christiansen OB et al 22-01-2014 33
Antallet af tidligere aborter
Typisk udsagn:
Der var nok noget galt med fosteret
Efter 5 aborter vil 70% af fostrene have normal kromosombestning (Carp et al, Fertil Steril 2001)
Mao: Jo flere aborter desto strre risiko for euploide graviditetstab
22-01-2014 34
Patofysiologi hvorfor sker det?
Defekt kvalitetskontrol for s vidt angr embryoner? Mao: et sygt embryon fr lov at implantere
Defekt trofoblastinvasion?
Defekt placenta dannelse?
22-01-2014 35
Associationer
Strukturelle kromosomforandringer hos parret
Uterine anomalier
Erhvervede eller kongenitte trombofilier
Endokrinologisk sygdom
Immunologisk dysregulation
Livsstilsfaktorer
22-01-2014 36
Husk AH er efter alt at dmme en multifaktoriel
lidelse
Kvinden har flere risikofaktorer
Vi finder en mulig forklaring hos 50% af parrene
Alle andre tilflde er:
Idiopatisk Abortus Habitualis
22-01-2014 37
Strukturelle kromosomforandringer Dette har 5% af par (enten eller ) med gentagne aborter mod % i
baggrundsbefolkningen
Normal
Balancerede translokationer
Strukturelle kromosomforandringer
Op til 50% risiko for at barnet fr kromosomfejlen i ubalanceret form..
Op til 50% risiko for spontan abort per graviditet hvis mor eller far har balanceret translokation
22-01-2014 40
Intrakavitre processer
Dette har 3% af kvinder med abortus habitualis mod 1% i baggrundsbefolkningen
Medfdte septae
Intrakavitre fibromer
22-01-2014 41
Thrombofilier - kongenitte Tilstedevrelse af Faktor V Leidenmutation:
Fordobler risiko for ab.hab
Tilstedevrelse af Faktor II mutation (protrombin):
Fordobler risiko for ab.hab
Protein C mangel (sjlden):
Tredobler risiko for ab.hab (sjlden)
Protein S mangel (sjlden):
Mangedobler risiko for ab.hab (sjlden)
22-01-2014 42
Thrombofilier - erhvervede
Tilstedevrelse af antifosfolipidantistofferne: Lupus antikoagulans og/eller
Cardiolipinantistoffer
Disse har 15% af kvinder med abortus habitualis mod 2% i baggrundsbefolkningen
Cardiolipinantistoffer Disponerer ikke til blodpropper
Spontanchance for fdsel efter 3 aborter er 40%
Lupusantikoagulans positiv Disponerer til blodpropper
Spontanchance for fdsel efter 3 aborter er 10%
22-01-2014 43
Antifosfolipid syndrom
Bde lupus og cardiolipin-antistoffer i blodet Autoimmun lidelse (kan udvikle sig til SLE) Fosfolipidantistoffer ger risiko for bde vens og arteriel trombose Direkte rsagssammenhng med abortus habitualis!
Lupus antikoagulans = 1 Cardiolipinantistof = 107
22-01-2014 44
Endokrinologisk sygdom
Thyroideasygdom Hyperthyroidisme
Ingen sammenhng med gentagne aborter
Derimod obstetriske komplikationer
Hypothyroidisme Ca. 20% af abortus habitualis patienter har pvirkede
thyroideatal mod 4% af baggrundsbefolkningen TSH
T4 (frit)
Tilstedevrelse af TPO-antistoffer (thyroid-peroxidase-antistoffer)
22-01-2014 45
Endokrinologisk sygdom
Nylig meta-analyse inkluderende 43 arbejder:
Hum. Reprod. Update (September-October 2011)
Tilstedevrelse af TPO-antistoffer ger risiko for sporadisk abort med en Faktor 4 (OR 3.73, 95% CI 1.8-7.6)
Tilstedevrelse af TPO-antistoffer ger risiko for abortus habitualis med en Faktor 2 (OR 2.3, 95% CI 1.5-3.5)
22-01-2014 46
Endokrinologisk sygdom
PCOs:
Hyppig endokrin lidelse blandt kvinder i reproduktiv alder
Associeret med:
Infertilitet med baggrund i anovulation
Spontan abort:
~ 40% af graviditeter hos kvinder med PCOS ender i spontan abort
Smith ML et al. Semin Reprod Med.2011
22-01-2014 47
Hvor hyppigt finder vi PCOS blandt RM-kvinder?
Eneste arbejde hvor PCOS er defineret udfra Rotterdamkriterier
300 med RM
Udredt med UL, androgenstatus og cykluslngde
25 ud af 300 opfyldte krieterier ~ 8.3%
22-01-2014 48
Hvorfor aborterer kvinder med PCOS?-hypoteser..
Uafklaret MEN:
1. Overvgt Risiko faktor for abortus habitualis
35% af PCOS ptr er svrt overvgtige
2. Insulin resistens & hyperandrogenmi Associeret med abortus habitualis
Mulig mekanismen:
Faktorer associeret med fedme, insulinresistens og hyperandrogenmi pvirker oocytkvalitet, endometriet og decidualreaktionen
22-01-2014 49
Autoimmunitet
Ingen evidens for hypotesen om HLA-inkompatibilitet mellem mand og kvinde
Ingen evidens for mangel p maternelle blokerende antistoffer
Muligvis defekt cytokin respons moderat association i metaanalyse: Abortus habitualis graviditeter: Proinflammatoriske
cytokiner Normale graviditeter: Antiinflammatoriske cytokiner
Muligvis spiller uterine natural killer cells en rolle i trofoblastinvasionen Men endnu ikke dokumenteret at kvinder med abortus
habitualis har disse i get koncentration i endometriet
22-01-2014 50
Autoimmunitet
Tilstande, der indirekte giver os viden om tilstanden af kvindens immunsystem Nedarvet tilbjelighed (mor, sster) Lupus Hypothyroidisme Reumatoid arthrit Psoreasis Inflammatoriske tarmsygdomme
Colitis ulcerosa Mb. Crohn
Frste fdt dreng ved sekundr abortus habtualis..
22-01-2014 51
Sekundr abortus habitualis og HY-immunitet
Vi ved; Sekundr abortus habitualis ses oftere efter fdsel af en dreng
end en pige Antistoffer mod H-Y antigener er get hos sek. abortus habitualis patienter
sammenlignet med en kontrolgruppe.
Male/female ratio hos sekundr abortus habitualis patienter: 1.49 fr aborterne 0.76 efter aborterne
Patogense Ved fdsel af dreng kan dette medfre opbyggelse af HY-
immunitet (antistof mod HY-antigener) Graft vs. Host reaktion ved nste graviditet (Secondary recurrent miscarriage and H-Y immunity, Nielsen HS. Hum
Reprod Update. 2011 Jul-Aug)
22-01-2014 52
Livsstil
Vi diskuterer altid
Kost
Rygning
Alkohol
Motion
Dokumentation for BMI
22-01-2014 53
BMI
491 kvinder med idiopatisk abortus habitualis BMI < 19 = tynd
19-24.9 = sund
25-29.9 = overvgtig
30-34.9 = mild fedme
35 = moderat til svr fedme
Fulgt prospektivt.
Efter henvisning yderligere 844 aborter
70% get risiko for endnu en abort hvis BMI > 30
22-01-2014 54
BMI
Logistisk regression Maternal age (P = 0.01)
Increased BMI ( P = 0.04)
Alts uafhngig risikofaktor
rsagssammenhng?
22-01-2014 55
Udredning
Samtale Graviditeter i kronologisk rkkeflge incl. klassifikation Gynkologisk anamnese incl. cyklus Obstetriske komplikationer (IUGR, preklampsi) Tromboembolisk sygdom? Autoimmun sygdom? Familir disposition til gentagne aborter KRAM
Objektiv undersgelse Alder!! BMI
HSU, HSG eller hysteroskopi Blodprver
Trombofiliudredning, Thyroideatal, autoantistoffer, HLA-klasse II-Vvstype, Karyotype p begge.
22-01-2014 56
Behandlingsprincipper
1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling
1. (Immunglobulin intravenst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison)
3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hmostase og Koagulation
4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) 2. 16-34.uge mhp. forebyggelse af prterm fdsel i
samarbejde med obstetriker
5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker
22-01-2014 57
Behandlingsprincipper
1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling
1. (Immunglobulin intravenst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison)
3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hmostase og Koagulation
4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) 2. 16-34.uge mhp. forebyggelse af prterm fdsel i
samarbejde med obstetriker
5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker
22-01-2014 58
Type af behandling afhnger af
Kvindens alder Antal aborter Primr eller sekundr abortus habitualis Spontane graviditeter eller graviditeter opstet efter
assisteret reproduktion Tilstedevrelse af autoantistoffer
TPO antistoffer Fosfolipidantistoffer Antistof med ds-DNA
Tilstedevrelse af HLA-klasse II vvstyper der disponerer til abortus habitualis
Tilstedevrelse af trombofilier
22-01-2014 59
CASES
22-01-2014 60
Obstetriske komplikationer Kvinder med abortus habitualis har
get risiko for IUGR OR = 2.4 6.7
get risiko for perinatal mortalitet OR = 1.1 2.5
get risiko for prterm fdsel OR = 1.5 3.9
get risiko for preklampsi get risiko for abruptio placentae get risiko for intrauterin fosterdd
22-01-2014 61
Prognose
Metode
Registerbaseret opgrelse
Henvist i perioden juni 1986 til juni 2008
Opfylder kriterier for primr eller sekundr AH (3 konsekutive aborter)
Kvinder fulgt indtil: Fdsel af levende barn
Emmigration
Dd
End of follow-up (Juni 2008)
Kohorten
Andel af kvinder med mindst en levende fdt efter henvisning, udredning og behandling
N = 987 (Kaplan-Meier plot)
67% har fet barn 71% har fet barn
Aldersspecifik
Abortspecifik
Take home messages
Henvise til Ab.Hab. Klinik ved 3 tidlige konsekutive tab Bde SA og biokemiske
Henvise til Ab.Hab.Klinik ved 2 senaborter efter 14+0 Hvis lutter PULs overveje IVF Kvindens alder og antal aborter er vigtige prognostiske
faktorer Husk at kvinder med abortus habitualis diagnosen har
get forekomst af obstetriske komplikationer Om muligt flge p obstetrisk specialafdeling
22-01-2014 68
Tak
Lena Scarfi Miscarraige of justice
22-01-2014 69
Referencer: ESHRE Early pregnancy group
Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment for recurrent miscarriage (Human Reprod, vol 12: 2216-20; 2006)
RCOG Guideline No.17
The investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and second-trimester Miscarriage. (April 2011)
Bogen Recurrent Pregnancy Loss. Causes, Controversies and Treatment (2007).
(Hindsgavl Guideline DSOG)
Abortus Habitualis (Marts 2009)
ASRM: A Committee Opinion
Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss (Fertil Steril, vol 98: 1103-12; 2012)
22-01-2014 70
