Bertrand Godeau Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte
Service de Médecine Interne
CHU Henri Mondor, APHP, UPEC, Créteil, France
PTI Conduite à tenir en 2017
Liens d’intérêt Mars 2017
• Consultant pour NOVARTIS/GSK, AMGEN, Roche, LFB, ARGENX
• Reçu des fonds pour la recherche de Roche
Splénomégalie
Adénopathies Hémostase Schizocytes ?
Anomalie des
autres lignées Myélogramme
Centrale Possible
Nle (ou CIVD)
Non le plus
souvent OUI +++ ANORMAL
Consommation Possible CIVD Oui si MAT Variable Normal
Séquestration Oui
(grosse rate)
Nle ou
insuffisance
hépatocellulaire
Non OUI +++ Normal
Immunologique Non le plus
souvent Normale +++ NON +++ NON +++ NORMAL
Le PTI reste un diagnostic d’élimination
Démarche diagnostique
PNDS 2009 Examens à demander en cas de suspicion de PTI
ITP duration
Dg 12 mths 3 mths
Newly diagnosed ITP
Persistant ITP Chronic ITP
Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group F Rodeghiero et al
BLOOD, 12 MARCH 2009; 113, 2386-93
« Acute » 0 to 6 mths
Vignette
• Femme de 24 ans sans ATCD admise aux urgences pour thrombopénie à 4 G/L
• Syndrome hémorragique avec hématomes des membres inférieurs et gingivorragies apparus depuis 4 j
• Autres lignées normales, hémostase normale, examen clinique normal en dehors du Sd hémorragique
• On retient le diagnostic de PTI
Quel traitement proposez-vous ?
• Prednisone 1 mg/kg pendant 21 jours
• Dexamethasone 40 mg J1 à J4
• Ig IV 1 g/kg J1 et J3
• Romiplostim 10 µg/kg d’emblée
• Bolus de méthylprednisolone à la dose de 15 mg/kg de J1 à J3
ITP, emergency First line treatments
Life threatening situation
IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- vinca alkaloids
IVIg (1 to 2 g/kg)
HDMP (Solumedrol®)
Dexamethasone
Anti-D
Oral PRDN
Minor hemorrhagic syndrome
?
PTI Quel traitement pour les urgences ?
• Indications à la réanimation rares
• Saignements graves prévisibles
• Valeur pronostique pour la survenue d’une hémorragie grave – De l’importance du syndrome hémorragique
– Du terrain • Âge
• Comorbidité
– De la prise de médicaments modifiant l’hémostase
Le chiffre de plaquettes interprété isolément est un très mauvais facteur
pronostique
Khellaf M et al. Hematologica 2005; 90: 829-32
Age*
Age over 65 years 2
Age over 75 years 5
Cutaneous bleeding*
Localized petechial purpura (legs) 1
Localized ecchymotic purpura 2
Two locations petechial purpura 2
Generalized petechial purpura 3
Generalized ecchymotic purpura 4
Mucosal bleeding*
Unilateral epistaxis 2
Bilateral epistaxis 3
Hemorrhagic oral bullae, spontaneous 5
Gingival bleeding or both
Gastrointestinal bleeding*
GI hemorrhage without anemia 4
GI with acute anemia (> 2g Hb decrease in 24 h)
and/or shock 15
Urinary bleeding*
Macroscopic hematuria without anemia 4
Macroscopic hematuria with acute anemia 10
Genitourinary tract bleeding*
Major meno/metrorrhagia without anemia 4
Major meno/metrorrhagia with acute anemia 10
Central nervous system bleeding*
CNS and/or life-threatening hemorrhage 15
* For these items, only the bigest values are tacken into account
Quel traitement proposez-vous ?
• Prednisone 1 mg/kg pendant 21 jours
• Dexamethasone 40 mg J1 à J4
• Ig IV 1 g/kg J1 et J3
• Romiplostim 10 µg/kg d’emblée
• Bolus de méthylprednisolone à la dose de 15 mg/kg de J1 à J3
Les IgIV au cours du PTI
• Prélever le bilan « immuno » avant
• 1g/kg J1
• A renouveler à J3 si pas de réponse
• A renouveler dès J2 si Gravité
• Ne jamais dépasser 100 g par injection
• Toujours les associer à la prednisone
• Privilégier 0,5 g/kg J1,J2,J3… si facteur de risque d’insuffisance rénale
– Sujet âgé
– Insuffisance rénale connue, diabète, cardiopathie
– Médicaments néphrotoxiques
DXM (n=95)
PRDN (n=97)
P
Overall initial response rate 82% 67% 0.04
Complete response rate 50% 27% 0.001
Median time to response in days (range) 3 (1-9) 6 (2-24) <0.001
Sustained response 40% 41% 0.9
CONCLUSIONS - High-dose dexamethasone was generally tolerated better - « …We concluded that high-dose dexamethasone could be a preferred corticosteroid strategy for first-line management of adult primary ITP… »
Wei Y et al. Blood. 2016 Jan 21;127(3):296-302; quiz 370
• La malade reçoit 21j de prednisone avec une réponse immédiate
• A M3 : rechute de la thrombopénie à 23G/L sans signe hémorragique
• Quel traitement proposez-vous ?
• Rien, surveillance
• Nouvelle cure de prednisone
• IgIV si elle n’en n’a pas déjà reçu
• Romiplostim
• Rituximab
• Daspone
• Quel traitement proposez-vous ?
• Rien, surveillance
• Nouvelle cure de prednisone
• IgIV si elle n’en n’a pas déjà reçu
• Romiplostim
• Rituximab
• Daspone
TOUT EST POSSIBLE, PAS DE CONSENSUS!
PROS
• 30 to 50% of response rate
• Not expensive
• Well tolerated
CONS
• Cutaneous hypersensitivity
• CI G6PD deficiency
• Relapse if stopping
• Not effective in splenectomized patients
• Absence of license
Rodrigo et al. J Thrombos Haemost 2013; 11:1946-53
PHRC: Dapsone contre placebo en traitement de deuxième ligne Début février 2016
Dapsone and ITP
• Anti CD20 (rituximab, veltuzumab): PRO
– Good short term-response (50-60%)
– Relatively not expensive
– Simple to administer (fixed dose 1g D1 - D14)
– Good safety with acceptable risk of infection
– But poor long-term response (20-25%)
djaskdjs
• Outlook − How can we obtain better long-term results?
Associate RTX with other treatment?
Maintenance treatment?
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia: results from a prospective registry including 248 patients
• Prospective registry, 248 adults • 5 years of follow up
Khellaf M et al. Blood 2014; 124, 3228-36
Rituximab regimen 2 infusions
n=72
Rituximab regimen 4 infusions
n=173 P value
Mean follow-up (months) 22 ±10 24±11 0.15
Overall initial response 44 (61%) 106 (62%) 0.9
Overall Long-term response 29 (40%) 68 (39%) 0.7
Time to response Time to relapse
Comparison between the two RTX regimens
Median time to relapse: 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia: results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M, et al. Blood 2014;124:3228–36
Rituximab in ITP: modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial): a multicentre randomised, double-blind, placebo-controlled trial Ghanima W, et al. Lancet 2015;385:1653–61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32–NR)
49 (20–95)
0.19
NR, not reached.
• La patiente reçoit une cure de 2 injections de rituximab à la dose de 1 g à 2 semaines d’intervalle
• La réponse est quasi immédiate avec des plaquettes à 120 G/L dès la première injection
• 9 mois plus tard : rechute de la thrombopénie à 26 G/L sans signes hémorragiques
Quel traitement proposez-vous ?
• Nouvelle cure de rituximab
• Romiplostim
• Splénectomie
• Dexaméthasone si elle n’en n’avait pas reçu avant
• Mycophénolate mofétil
Quel traitement proposez-vous ?
• Nouvelle cure de rituximab
• Romiplostim
• Splénectomie
• Dexaméthasone si elle n’en n’avait pas reçu avant
• Mycophénolate mofétil
Neither combining rituximab with cyclophosphamide nor doubling the dose increased the response rate
Is repeated courses of rituximab a good strategy?
Hasan A et al. Am J Hematol. 2009 Oct;84(10):661-5
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgen)
AMG 531
• Fc ↑ half-life • Subcutaneous injection once a week • Dosage 1 µg/kg to 10 µg/kg
Eltrombopag (Novartis)
• Per os once a day • Dosage 50 to75 mg
Sustained response
65 % of cases
TPO-mimetics and ITP
PROS • Evidence based medicine
• Effective
• Effective in splenectomised patients
• Sustained response
• Good short-term safety
• Possible to switch
• License
CONS • Continued use required?
• Long-term safety?
• Fluctuating effect
• Cost
UNMET NEEDS • Mechanism of failure?
• Mechanism of fluctuating effect?
• Sustained response after withdrawal?
• La patiente reçoit un traitement par eltrombopag
• Malgré l’augmentation progressive de la posologie jusqu’à la dose maximale de 75 mg/j, aucune réponse n’est observée
Quelle attitude adoptez-vous?
• Augmentation de la dose d’eltrombopag (Revolade®) jusqu’à 150 mg/j
• Switch pour le romiplostim (N Plate®)
• Association d’un agoniste de la TPO à un immunosuppresseur
• Splénectomie d’emblée
Khellaf et al. Haematologica 2013; 98: 881-7 Gonzalez-Porras JR et al. Br J Haematol 2014
Kutter et al. Int J Hematol 2015
TPO mimetics: it is possible to switch
• Vous switchez pour le romiplostim. Vous commencez à 3 μg/kg. La réponse est immédiate avec des plaquettes qui se stabilisent entre 150 et 300 G/L
• Au bout de 4 mois, les plaquettes augmentent à 400 G/L
Quelle est votre attitude ?
• Vous maintenez la même posologie
• Vous diminuez progressivement par palier de 1 μg/kg tous les 14 j
• Vous arrêtez brutalement
• Vous repassez à l’eltrombopag
• Observational study
• 54 patients treated with TPO-r+
• TPO-r+ discontinued in 20 complete responders
• Sustained response in 8 evaluable patients (median fu 13 mths, range (5-27)
• No predictive factor of sustained response
• Mechanism(s) of sustained response?
The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study
Mahévas M et al. Br J Haematol 2014; 165: 865-9
Parmi les situations suivantes, laquelle (s) contre-indiqu(ent)
l’utilisation des TPO agonistes ?
• Grossesse
• Insuffisance rénale sévère
• Hépatopathie
• ATCD de thrombose
• Lupus
• Can we use it during pregnancy? NO
• Can we use it if renal failure? YES
• Can we use it if liver disease? BE CAREFUL
• I want to stop it: NOT ABRUPTLY
• What can we do if thrombosis: ????
• Is a good option for SLE and/or APS: NO (+/-)
• Is a good option for emergency: YES and NO
• Is a good option for elderly: WHY NOT
TPO mimetics in the real life….
• La malade est lasse des traitements et veut se faire splénectomiser
• Elle vous demande quels effets secondaires sont à craindre
• Parmi les suivants, lesquels retenez-vous ?
• Thrombose immédiate
• Thrombose à long terme
• Infection grave à Pneumocoque dans les 2 ans suivant la splénectomie
• Athérome
• Cancer
Complications of splenectomy
• Infection • Malignancy?
• Vascular complications
– Arteriothrombosis
– Venous thrombosis
– Cardiovascular events
– Pulmonary hypertension
Crary S and Buchanan G. Blood 2009;114:2861–8; Vianelli N, et al. Haematologica 2012;98:875–80; Kristinsson S, et al. Haematologica 2014;99:392–8; Ruggeri M, et al. J Thromb Haemost 2014;12:1266–73.
Age and sex-adjusted thrombosis-free survival by splenectomy status
• In splenectomised patients
– Cumulative incidence after 5 years of venous and arterial thrombotic events was 6.6% and 10.2%, respectively
Thrombotic risk in patients with primary immune thrombocytopenia is only mildly increased and explained by personal and treatment-related risk factors
Ruggeri M et al. J Thromb Haemost 2014;12:1266–73
• La malade est splénectomisée mais malheureusement ne répond pas au traitement.
• Elle reçoit alors à nouveau des corticoïdes, du rituximab puis les 2 agonistes de la TPO sans succès.
• Elle est considérée comme multiréfractaire.
Quel traitement proposez-vous ?
• Mycophénolate mofétil
• Agonistes de la TPO plus cellcept
• Allogreffe de moelle
• Alemtuzumab (Mabcampath®, anti-CD52)
• Ciclosporine
Characteristics, outcome and response to therapy of multirefractory chronic immune thrombocytopenia
Mahévas M et al. Blood. 2016 Sep 22;128(12):1625-30
Diagnostic de PTI
Plaquettes <30G/L
Traitement initial
Corticoïdes ± IgIV selon gravité
Si échec, l’un des traitements de 2ème ligne suivants
- Danazol
- ou Daspone
- ou Rituximab
- ou Agonistes de la TPO
- ou Splénectomie (après au moins 12 mois d’évolution)
Si malade en échec de splénectomie et des traitements de 2ème ligne
Réessayer les traitements en échec avant la splénectomie
Agonistes de la TPO et rituximab si non administrés avant la splénectomie
Si échec avec l’un des 2 agonistes de la TPO (romiplostim ou eltrombopag), changer d’agoniste (« switch »)
Si malade multiréfractaire
Immunosuppresseur
Si échec d’un immunosuppresseur, association agoniste de la TPO et immunosuppresseur
Plaquettes ≥30G/L
Abstention surveillance
PNDS 2016 Résumé de la stratégie thérapeutique au cours
du PTI de l’adulte
Factors that may influence the choice of treatment
• Patient and physician’s preferences
• Co-morbidities, age
• Cost
• Restrictions imposed by health funding authorities or insurance
djaskdjs Ghanima et al. Blood 2012;120:960-969
Facteurs pouvant être pris en compte dans le choix du traitement de seconde ligne
Traitements de seconde ligne
Splénectomie Rituximab Agonistes de la TPO
Dapsone et danazol
Avis et préférence du patient OUI OUI OUI OUI
PTI ayant une durée d’évolution ≤ 1 an NON
Co-morbidité(s) sévère(s) NON OUI
Patient très âgé NON
Troubles cognitifs si patient âgé Préférer le romiplostim à l’eltrombopag
Espérance de vie limitée NON OUI
Antécédents d’infection sévère, hypogammaglobulinémie, exposition antérieure à une corticothérapie prolongée ou des immunosuppresseurs
À EVITER À EVITER
OUI
Antécédents ou facteurs de risque de thromboses veineuses et/ou artérielles
À EVITER
OUI À EVITER
À EVITER
Site de séquestration splénique ou hépato-splénique aux épreuves isotopiques si elles sont réalisées
OUI
Légende explicative pour l’utilisation du tableau
NON Elément contre-indiquant le choix de ce traitement de deuxième ligne
A EVITER Elément amenant à déconseiller le choix de ce traitement
Element sans influence déterminante sur le choix de ce traitement
OUI Element amenant à fortement conseiller le choix de ce traitement
PNDS 2016 Critères pouvant être pris en compte pour le choix du traitement de seconde ligne au cours du PTI de l’adulte
