UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40
a 70 años con Mieloma Múltiple.
Trabajo de Investigación presentado como requisito previo para la
obtención del Título de: Bioquímica Clínica
Autor: Andrea Gabriela Molina Anchatuña
Tutor: Dra. Alba Walkyrie Aguilar Alfaro.. MBA
Quito, Abril, 2019
ii
Derechos de autor
Yo, Andrea Gabriela Molina Anchatuña en calidad de autora y titular de los
derechos morales y patrimoniales del trabajo de titulación: Determinación de
sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40 a 70 años con Mieloma
Múltiple, modalidad trabajo de investigación, de conformidad con el Art. 114 del
CÓDIGO ORGÁNICO DE ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS,
CREATIVIDAD E INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad Central del
Ecuador la licencia gratuita, intransferible y no exclusiva para el uso no comercial
de la obra, con fines estrictamente académicos. Conservados a mi favor todos los
derechos de autora sobre la obra, establecidos en la normativa citada.
Así mismo, autorizo a la Universidad Central del Ecuador para que realice la
digitalización y publicación de este trabajo de titulación en el repositorio virtual, de
conformidad a lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación
Superior.
El autor declara que la obra objeto de la presente autorización es original en su
forma de expresión y no infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la
responsabilidad por cualquier reclamación que pudiera presentarse por esta causa y
liberando a la Universidad Central del Ecuador.
Andrea Gabriela Molina Anchatuña
CI: 0503926529
Correo electrónico: [email protected]
iii
Constancia de aprobación del tutor
iv
Constancia de aprobación del trabajo final por parte del tribunal
v
Lugar donde se realizará el proyecto
El proyecto se realizará en la ciudad de Quito, en el Hospital de Especialidades
Eugenio Espejo, puesto que la institución lleva el registro de pacientes
diagnosticados con Mieloma Múltiple, para este estudio se realizará la recolección
de los datos únicamente de los pacientes mencionados y será necesaria una muestra
biológica para el respectivo análisis de comparación de pruebas entre una
electroforesis de proteínas totales y la nefelometría de inmunoglobulinas.
Dedicatoria
Mi proyecto de titulación lo dedico a mis padres y hermano, por apoyarme en
alcanzar y cumplir una de mis metas, por mostrarme su amor leal, enseñarme a dar
lo mejor, mostrar valor ante las circunstancias difíciles y darme consejos apropiados
que fueron como entalladuras de plata al tiempo apropiado que los sabré guardar
cuidadosamente en mi corazón
vii
Agradecimiento
Agradezco a Jehová, Dios por la oportunidad de vida, por toda dadiva buena y don
perfecto que he recibido a través de mi familia y las personas que me rodean, por
su ayuda y guía en los momentos difíciles, mostrándome su bondad amorosa de
diferentes formas.
Agradezco a mi familia por estar presente en cada momento importante de mi vida,
por darme su confianza y su tiempo. Por ayudarme a reconocer mis errores y
permitirme crecer como persona, en un ambiente lleno de respeto y amor.
Al personal del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo, por facilitarme ingresar
y desarrollar el proyecto de investigación, en el área de Hematología y Laboratorio
Clínico, mediante la revisión de historias clínicas.
A los docentes de la Carrera de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador, por enseñarme desde el inicio,
principios y conocimientos que contribuyeron a mi madurez y la construcción de
nuevos conocimientos útiles para mi vida profesional y personal.
A mi tutora Dr. Walkyrie Aguilar por haberme apoyado durante el desarrollo del
proyecto de investigación, tenerme paciencia y aconsejarme en distintos temas, que
contribuyeron a la culminación de proyecto.
viii
ÍNDICE GENERAL
Derechos de autor .................................................................................................... ii
Constancia de aprobación del tutor ....................................................................... iii
Constancia de aprobación del trabajo final por parte del tribunal ......................... iv
Lugar donde se realizará el proyecto ....................................................................... v
Dedicatoria ............................................................................................................. vi
Agradecimiento ..................................................................................................... vii
Lista de abreviaturas ............................................................................................ xiv
Resumen ................................................................................................................. xv
INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 1
CAPITULO I ............................................................................................................ 4
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ............................................................ 4
FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ................................................................ 6
PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN ............................................................... 6
OBJETIVO GENERAL. ..................................................................................... 7
OBJETIVOS ESPECÍFICOS. ............................................................................. 7
IMPORTANCIA Y JUSTIFICACIÓN ............................................................... 8
CAPITULO II .......................................................................................................... 9
MARCO TEÓRICO ............................................................................................ 9
Desarrollo de las células plasmáticas ........................................................... 10
Biología de la enfermedad ............................................................................. 12
Etapas de Mieloma Múltiple .......................................................................... 13
Epidemiología ................................................................................................ 15
ix
Factores de riesgo ......................................................................................... 16
Manifestaciones clínicas ................................................................................ 17
Tratamiento .................................................................................................... 21
Complicaciones .............................................................................................. 22
Diagnóstico .................................................................................................... 23
Estatificación de Mieloma Múltiple ............................................................... 30
MARCO LEGAL .............................................................................................. 33
Constitución de la República del Ecuador (2018)......................................... 33
La Ley Orgánica de Salud del Ecuador (2012) ............................................. 35
HIPÓTESIS ....................................................................................................... 37
VARIABLES ..................................................................................................... 37
CAPITULO III ....................................................................................................... 37
MARCO METODOLÓGICO ........................................................................... 38
Tipo de estudio. .............................................................................................. 38
Diseño experimental ...................................................................................... 38
Población ....................................................................................................... 38
Operalización de variables................................................................................ 41
Aspectos éticos................................................................................................... 44
CAPITULO IV ....................................................................................................... 45
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS ............................................. 45
POBLACIÓN................................................................................................. 45
Variables sociodemográficas. ........................................................................ 47
Variables de laboratorio ................................................................................ 49
Pruebas para la detección de la proteína monoclonal .................................. 56
Pacientes con Mieloma Múltiple ................................................................... 64
Enfermedades simultáneas ............................................................................ 67
x
Estadio de la enfermedad .............................................................................. 69
Pacientes fallecidos ....................................................................................... 72
CAPITULO V ........................................................................................................ 74
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................ 74
Conclusiones .................................................................................................. 74
Recomendaciones........................................................................................... 76
BIBLIOGRAFÍA.................................................................................................... 77
ANEXOS................................................................................................................ 81
Anexo 1 Árbol de problemas ............................................................................. 81
Anexo 2 Autonomía .......................................................................................... 82
Anexo 3 Autonomía .......................................................................................... 83
Anexo 4 Beneficencia........................................................................................ 84
Anexo 5 Confidencialidades.............................................................................. 85
Anexo 6 Aleatorización equitativa de la muestra .............................................. 89
Anexo 7 Beneficios potenciales del estudio ...................................................... 90
Anexo 8 Competencia ética y experticia del investigador ................................ 91
Anexo 9 Competencia ética y experticia de la tutora ........................................ 92
Anexo 10 Declaración de conflictos de intereses investigadora ....................... 93
Anexo 11 Declaraciones de conflictos de intereses tutora ................................ 94
Anexo 12 Tablas de recolección de datos ......................................................... 95
Índice de Figuras
Figura 1. Características de la enfermedad Mieloma Múltiple ............................. 10
Figura 2. Esquema de maduración de Célula B .................................................... 11
Figura 3. Célula plasmática normal ...................................................................... 11
Figura 4. Célula plasmática de Mieloma Múltiple ................................................ 12
xi
Figura 5. Progresión de Mieloma Múltiple ........................................................... 13
Figura 6. Manifestaciones Clínicas de Mieloma Múltiple .................................... 19
Figura 7. Biopsia células plasmáticas malignas en médula ósea .......................... 25
Figura 8. Citometría de flujo de GMSI (a) versus MM (b). .................................. 25
Figura 9. Células plasmáticas con inclusiones intracitoplasmaticas e intranucleares
y fenómeno de rouleaux. ....................................................................................... 26
Figura 10. Electroforesis de proteínas totales en suero. A. Electroforesis Normal.
B. Pico Monoclonal ............................................................................................... 27
Figura 11. Pruebas de imagen de Mieloma Múltiple ............................................ 30
Índice de Tablas
Tabla 1. Clasificación de Mieloma Múltiple, MGUS y MMS pre- cáncer y MM
cáncer .................................................................................................................... 14
Tabla 2. Frecuencias de las manifestaciones clínicas de Mieloma Múltiple ........ 18
Tabla 3. Pruebas para Mieloma Múltiple .............................................................. 23
Tabla 4.Criterios de Durie – Salmon..................................................................... 31
Tabla 5. Criterios de ISS ....................................................................................... 32
Tabla 6. Estatificación y sobrevida de Mieloma Múltiple de acuerdo a los criterios
de Durie-Salmon e ISS. ......................................................................................... 33
Tabla 7. Variables independientes ........................................................................ 41
Tabla 8. Variables Sociodemográficas .................................................................. 41
Tabla 9. Variable Historia Clínica ........................................................................ 42
Tabla 10. Variable Exámenes de laboratorio clínico ............................................ 42
Tabla 11. Aspectos éticos ...................................................................................... 44
Tabla 12. Frecuencia de pacientes enfermos en la población total ....................... 46
Tabla 13. Análisis descriptivo de la variable edad ................................................ 47
Tabla 14. Análisis de frecuencia para el variable género...................................... 48
Tabla 15. Análisis de las pruebas de laboratorio con las pruebas de laboratorio
complementarias ................................................................................................... 52
Tabla 16. Sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de las pruebas de laboratorio
complementarias ................................................................................................... 53
xii
Tabla 17. Relación de los pacientes con la electroforesis de proteínas totales en
suero ...................................................................................................................... 56
Tabla 18. Relación de los pacientes con la nefelometría de inmunoglobulina en
suero ...................................................................................................................... 57
Tabla 19. Comparación de electroforesis y nefelometría para la proteína
monoclonal ............................................................................................................ 58
Tabla 20. Prueba de distribución normal .............................................................. 59
Tabla 21. Prueba de distribución normal .............................................................. 59
Tabla 22. Índice de Kappa Cohen para Mieloma Múltiple ................................... 60
Tabla 23. Interpretación del Índice de Kappa ....................................................... 60
Tabla 24. Diferenciación de pacientes con MM ................................................... 61
Tabla 25. Curva ROC nefelometría IgG ............................................................... 63
Tabla 26.Curva ROC-nefelometría IgA ................................................................ 64
Tabla 27. Variable edad análisis descriptivo......................................................... 65
Tabla 28. Frecuencia del variable género en pacientes con MM .......................... 67
Tabla 29. Enfermedad simultanea variable de frecuencias ................................... 68
Tabla 30. Clasificación de los pacientes con MM según Durie-Salmon .............. 70
Tabla 31. Clasificación de los pacientes con MM según la ISS ........................... 71
Tabla 32. Relación de pacientes con MM y casos de fallecimiento ..................... 72
Tabla 33. Relaciones pacientes con MM, género y casos de fallecimiento .......... 73
Índice de Gráficas
Gráfica 1. Porcentaje de pacientes con MM y pacientes sin la enfermedad ......... 46
Gráfica 2. Frecuencia de la edad en la población total ......................................... 48
Gráfica 3. Frecuencia del variable género en la población total ........................... 49
Gráfica 4. Sensibilidad y especificidad de las pruebas complementarias de
laboratorio ............................................................................................................. 54
Gráfica 5. Eficiencia de las pruebas complementarias para MM.......................... 55
Gráfica 6. Curva ROC pruebas de laboratorio ...................................................... 55
Gráfica 7. Utilidad de las pruebas para determinar la proteína monoclonal ......... 58
Gráfica 8. Eficiencia de la pruebas para la proteína monoclonal .......................... 59
xiii
Gráfica 9. Diferenciación de los pacientes con MM ............................................. 61
Gráfica 10. Nefelometría-IgG ............................................................................... 62
Gráfica 11. Nefelometría-IgA ............................................................................... 63
Gráfica 12. Variable edad en paciente con MM ................................................... 66
Gráfica 13. Porcentaje del variable género en pacientes con MM ........................ 67
Gráfica 14. Enfermedad simultánea a MM análisis de frecuencia ........................ 69
Gráfica 15. Relación entre los Sistemas de Estadificación de MM ...................... 72
Gráfica 16. Casos de fallecidos - género ............................................................... 73
xiv
Lista de abreviaturas
CRAB: Hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas
CFU-L: Unidad formadora de colonias
EPO: Grado de anemia
IgA: Inmunoglobulina A
IgD: Inmunoglobulina D
IgE: Inmunoglobulina E
IgG: Inmunoglobulina G
IgM: Inmunoglobulina M
INEC: Instituto Nacional de Estadística y Censo
ISS: Sistema de Estadificación Internacional
LCP: Leucemia de células plasmáticas
LDH: Lactato deshidrogenasa
MGUS: Gammapatía monoclonal de significado incierto
MM: Mieloma Múltiple
MMS: Mieloma Múltiple asintomático
SOLCA: Sociedad de Lucha Contra el Cáncer
g/L: Gramo/litro
mg/dL: Miligramo/decilitro
mg/L: Miligramo/litro
xv
Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40 a 70
años con Mieloma Múltiple.
Autor: Molina Andrea
Tutora: Dr. Walkyrie Aguilar
Resumen
Mieloma Múltiple es una neoplasia hematológica, que se caracteriza por la
alteración de las células plasmáticas con el cambio de su morfología y fisiología,
manifestándose en la modificación de las cadenas livianas o pesadas de las
inmunoglobulinas de la superficie de las células plasmáticas vírgenes, provocando
el aumento de la producción de una proteína monoclonal o inmunoglobulina
monoclonal y con la formación de un plasmocitoma. Esta proteína monoclonal
suele ser determinada por la electroforesis de proteínas totales en suero, método
screening y de diagnóstico para Mieloma Múltiple. En estudios actuales no se ha
demostrado la relación diagnóstica de la nefelometría de inmunoglobulinas IgG e
IgA, para la determinación de la proteína monoclonal en pacientes con Mieloma
Múltiple, es por ello que se analiza la utilidad de la metodología para la enfermedad,
mediante un estudio retrospectivo observacional. Para la investigación se partió
de una población de 86 pacientes que fueron atendidos en el Hospital de
Especialidades Eugenio Espejo con sospecha de una enfermedad monoclonal, en el
período de marzo a diciembre del 2016 por presentar la asociación con
manifestaciones clínicas CRAB de la enfermedad. El estudio demuestra la
sensibilidad para la prueba nefelométrica del 83,6% para distinguir a pacientes
enfermos, una especificidad del 74,2% para pacientes sanos y una eficiencia del
80,2% para el diagnóstico de Mieloma Múltiple (p>0,641). Las variables de riesgo:
género y la presencia de una enfermedad simultánea, con una relación estadística
significativa (p<0,005). Demostrando que la enfermedad se asocia a las variables
de riesgo. El diagnóstico complementario con las pruebas de laboratorio es útil para
determinar el estado de la enfermedad y realizar los controles, por los posibles
daños a órganos blanco.
Palabras claves: MIELOMA MÚLTIPLE, PROTEÍNA MONOCLONAL,
ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS TOTALES, NEFELOMETRÍA,
SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD.
xvi
Determination of sensitivity and specificity of IgG and IgA in patients aged 40 to
70 years with Multiple Myeloma.
Author: Molina Andrea
Tutor: Dr. Walkyrie Aguilar
Abstract
Multiple myeloma is a hematological neoplasm, which involves the alteration of
plasma cells with the change of their morphology and physiology, manifested in the
modification of the light and heavy chains of immunoglobulins on the surface of
virgin plasma cells, causing Increased production of a monoclonal protein or
monoclonal immunoglobulin and with the formation of a plasmacytoma. This
monoclonal protein is usually determined by total serum protein electrophoresis,
detection and diagnosis method for Multiple Myeloma. In the current studies, the
diagnostic relationship of IgG and IgA immunoglobulin nephelometry has not been
established for the determination of the monoclonal protein in patients with
Multiple Myeloma. For this purpose, the usefulness of the function for the disease
is analyzed. disease, by a retrospective observational study. For the investigation it
is a question of a population of 86 patients that were attended in the Hospital of
Specialties Eugenio Espejo with suspicion of a monoclonal disease, in the period
of March to 2016 of the year. The study shows the sensitivity for the nephelometric
test of 83.6% to distinguish patients, a specificity of 74.2% for patients and an
efficiency of 80.2% for the diagnosis of Multiple Myeloma (p> 0.641). The risk
variables: gender and the presence of a simultaneous disease, with a statistically
significant relationship (p <0.005). Demonstrating that the disease is associated
with the risk variables. The complementary diagnosis with laboratory tests is useful
to determine the state of the disease and perform the controls.
Keywords: MULTIPLE MYELOMA, MONOCLONAL PROTEIN, TOTAL
PROTEIN ELECTROPHORESIS, NEPHELOMETRY, SENSITIVITY,
SPECIFICITY.
1
INTRODUCCIÓN
El Mieloma Múltiple (MM) es un tipo de neoplasia que involucra a las células
plasmáticas, que se encuentran principalmente en la médula ósea. Las células
plasmáticas comienzan a crecer de manera descontrolada en cualquier parte del
cuerpo, por lo que se forma un tumor o plasmocitoma, generalmente en tejidos
óseos u otros tejidos. El tumor de células plasmáticas, se le llama Mieloma Múltiple.
(American Cancer Society, 2018)
Según Altamirano y Leone (2010) “Mieloma Múltiple como enfermedad aún
incurable y proliferativa es cada vez más estudiado por diversos investigadores,
pues la tasa de supervivencia luego de su diagnóstico oscila entre los cinco y ocho
años”. Hoy en día, se sabe que afecta más a hombres que a mujeres y, generalmente,
se presenta en edades ya avanzadas con un promedio de entre los 45-70 años de
edad.
Uno de los grandes retos sigue siendo el diagnóstico oportuno e integral para
mejorar la calidad de vida del paciente, en la gran mayoría de la población, la
enfermedad es detectada en etapas avanzadas, cuando ya los síntomas obligan al
enfermo a acudir con el médico, por compromiso con órganos blanco o presentan
fracturas líticas que comprometen su calidad de vida. Teniendo en cuenta que
existen diversas enfermedades con las que se puede confundir el diagnóstico de
MM como, la enfermedad de Hodgkin en especial el linfoma difuso de células B
grandes y amiloidosis por el aumento de proteínas anormales que suelen acumularse
en tejidos similares a los tumores de células plasmáticas de MM, es de gran
importancia realizar estudios adecuados para la prevención, diagnóstico y
seguimiento oportuno de la enfermedad y, también socializar a los pacientes y
familiares con el tema, así como con los síntomas específicos que pueden
presentarse. (Castro D, Palomeque M, 2013)
2
Según la Sociedad Americana contra el Cáncer el crecimiento de los casos
diagnosticados con MM, aumenta su prevalencia en pacientes mayores de edad, por
lo que el estudio busca apoyar al diagnóstico deferencial de MM, seguimiento y
control de la enfermedad. Con una mejor atención a nivel salud del paciente. (Conte,
Guillermo, 2006)
Se pretende demostrar que la nefelometría es una de las pruebas de laboratorio con
sensibilidad y especificidad aceptable, apoyando a un diagnóstico oportuno y
confiable para el paciente mediante la detección de la proteína monoclonal en suero,
reflejada en la alteración de las inmunoglobulinas IgG o IgA, con la selección de
un tratamiento adecuado por parte del médico según la inmunoglobulina alterada y
evitando las complicaciones ya conocidas de la enfermedad.
El proyecto llevará los siguientes capítulos:
El capítulo I planteamiento del problema, es una descripción breve que consta de la
justificación, objetivo principal del estudio de Mieloma Múltiple, sus objetivos
específicos basados en las preguntas directrices que buscan dirigir el estudio para
la determinación de la especificidad y sensibilidad para la cuantificación de las
inmunoglobulinas.
El capítulo II marco referencial o teórico presenta la fundamentación teórica del
Mieloma Múltiple, su desarrollo patológico, junto con su sintomatología, factores
de riesgo, exámenes de laboratorio e imagen, que corroboran el diagnóstico para la
selección del tratamiento dependiente del órgano blanco y del tiempo de
supervivencia estimado según los criterios de Durie-Salmon y el Sistema de
Estadificación Internacional (ISS). También se recopilará información actualizada
relevante sobre la incidencia e investigaciones recientes de Mieloma Múltiple. Las
hipótesis.
El capítulo III marco metodológico, detalla el diseño de la investigación basado en
un estudio de tipo observacional, transversal, retrospectivo y relacional, se estimará
la población, muestra y la metodología para la operalización de las variables según
las técnicas de recolección de datos que se utilizarán para el análisis de la
3
cuantificación mediante el diagnóstico diferencial de Mieloma Múltiple. Utilizando
los datos obtenidos después de la aplicación de los criterios de exclusión se aplicará
la estadística con la que se determinará la sensibilidad y la especificidad de la
prueba nefelométrica de las inmunoglobulinas en suero frente al estándar para el
diagnóstico de Mieloma Múltiple la electroforesis de proteínas totales en suero. Los
resultados se presentarán en diagramas lineales y barras.
El capítulo IV análisis y discusión de los resultados obtenidos, con los cálculos
estadísticos correspondientes realizados con el programa de Microsoft Excel 2013
y el programa IBM SPSS Statistic versión 25.0, para la elaboración de tablas y
figuras que expliquen los resultados obtenidos con la ayuda del índice Kappa
durante el desarrollo del proyecto.
El capitula V conclusiones y recomendaciones, se presentaron los datos importantes
del estudio, de acuerdo con los objetivos planteados y las recomendaciones a
estudios futuros.
Finalmente se encuentran los anexos de estudio como: Anexo 1 (árbol de
problemas), anexo 2 (autonomía), anexo 3 (autonomía), anexo 4
(confidencialidades), anexo 5 (aleatorización equitativa de la muestra), anexo 6
(beneficios potenciales del estudio), anexo 7 (competencia ética y experticia del
investigador), anexo 8 (competencia ética y experticia de la tutora), anexo 9
(declaración de conflictos de intereses investigadora), anexo 10 (declaraciones de
conflictos de intereses tutora) y anexo 11 tablas de recolección de datos.
4
CAPITULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
A nivel mundial, Mieloma Múltiple se considera como una neoplasia hematológica
importante por su difícil determinación, pronóstico de vida luego del diagnóstico
final y la selección del tratamiento por parte del hematólogo.
Según la Sociedad Americana Contra el Cáncer (2018) “Para el año 2018, los
cálculos estimaron aproximadamente 30,770 nuevos casos de Mieloma Múltiple
(16,400 hombres y 14,370 mujeres) diagnosticados en los Estados Unidos”.
El Registro Nacional de Tumores que lleva la Sociedad de Lucha Contra el Cáncer
del Ecuador, SOLCA, en sus últimas estadísticas señala que este tipo de cáncer se
encuentra entre los primeros 25 tumores del Ecuador. La incidencia del Mieloma
Múltiple es significativamente mayor en población de edad avanzada. Los estudios
en Ecuador registraron 54% de casos en hombres y 46% en mujeres (Leone, 2016).
La dificultad del diagnóstico de MM tiene como causas, pruebas de laboratorio no
estandarizadas para la enfermedad y la sintomatología confusa que muestran los
pacientes, suele confundirse con infecciones a nivel de pulmones o vías urinarias.
(Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE, 2015)
La prueba a nivel de laboratorio para Mieloma Múltiple utilizada para el screening
de la proteína monoclonal sérica u orinaría (24 horas) es la electroforesis, técnica
utilizada para la detección de bandas alteradas beta y gamma, con prioridad en la
región gamma perteneciente a las inmunoglobulinas afectadas en la enfermedad.
“La electroforesis se realiza en gel de agarosa. La inmunoglobulina monoclonal
suele presentar por un pico alto y delgado en la región beta o en la gamma”. Cuando
el pico monoclonal en la electroforesis se muestra alterado, debe realizarse una
5
identificación de la inmunoglobulina con métodos cuantitativos, la utilización del
nefelómetro para la evaluación de las inmunoglobulinas puede ser un método
rápido, sencillo y oportuno para reproducir la cuantificación de las
inmunoglobulinas IgG e IgA, que en la enfermedad suelen alterarse con el aumento
de una de ellas y la disminución de las otras, funcionan como un parámetro para el
MM. La nefelometría presenta menos interferencias, también permite la
identificación de los epítopos de la cadena ligera de la inmunoglobulina únicamente
cuando se presenta en su forma libre, cuantificando las estructuras monoméricas y
diméricas a concentraciones muy bajas (<1 mg/L), que a diferencia de la
electroforesis de proteínas en suero que cuantifica las bandas monoclonales
existentes, es un proceso complejo y costoso de realizar para el diagnóstico,
selección del tratamiento y seguimiento de la enfermedad (Maya, 2006).
Otras de las utilidades de la cuantificación de inmunoglobulinas por nefelometría
es la relación con el pronóstico de la supervivencia para su sensibilidad y
especificidad, establecidas por los criterios de Durie-Salmon que se basa en la
presencia de la masa tumoral, con el aumento de las células plasmáticas,
alteraciones hematológicas y la proliferación de una de las inmunoglobulinas de
MM y el nuevo Sistema de Estadificación Internacional (ISS) que combina la B2-
microglobulina y albúmina sérica.
Con el estudio se pretende ayudar al médico con el diagnóstico de MM,
demostrando que la especificidad y sensibilidad para la cuantificación de las
inmunoglobulinas en suero a través de la nefelometría es una técnica aceptable y
semejante a la electroforesis de proteínas totales en suero. Lo que mejorará la
calidad de vida de los pacientes, evitando el fallo de órganos blanco por la elección
de un tratamiento erróneo, mala estimación del tiempo de sobrevida y
determinación errónea del estado de la enfermedad. También se intentará
determinar la prevalencia a nivel nacional del Mieloma Múltiple, junto con otros
factores de riesgo como sexo y enfermedad simultánea a MM. Véase anexo 1.
6
FORMULACIÓN DEL PROBLEMA
Siendo la electroforesis de proteínas totales el gol estándar para la determinación
de la proteína monoclonal en Mieloma Múltiple, se lo tomará como punto de
comparación para la validación de la técnica nefelométrica de inmunoglobulinas
IgG e IgA, utilizada en el Hospital de Especialidades Eugenio Espejo.
PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN
1. ¿Cómo contribuirán la determinación de la sensibilidad y especificidad de
las inmunoglobulinas IgG e IgA en la medición de la proteína monoclonal
en Mieloma Múltiple en la población ecuatoriana al compárala con la
electroforesis de proteínas totales en suero?
2. ¿Cuál es la epidemiología de Mieloma Múltiple en el Ecuador según los
datos obtenidos?
3. ¿Qué relación presenta el género y antecedentes patológicos en Mieloma
Múltiple?
4. ¿Qué métodos de detección existen actualmente para complementar el
seguimiento de Mieloma Múltiple de acuerdo con la bibliografía?
5. ¿Cuál es el tiempo de supervivencia de los pacientes con Mieloma Múltiple
según los criterios de Durie-Salmon y los criterios del Sistema de
Estadificación Internacional, ISS?
7
OBJETIVO GENERAL.
Determinar la sensibilidad y especificidad de las inmunoglobulinas IgG e IgA para
la detección de Mieloma Múltiple en pacientes de 40 a 70 años de edad en el
Hospital de Especialidades Eugenio Espejo.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS.
1. Determinar la sensibilidad y especificidad de la cuantificación de
inmunoglobulinas IgG e IgA por el método nefelométrico frente a la
electroforesis de proteínas totales, ante a alteración de la proteína
monoclonal.
2. Definir la epidemiología de Mieloma Múltiple en Ecuador.
3. Demostrar la relación del factor de riesgo género y antecedentes patológicos
en Mieloma Múltiple
4. Relacionar los resultados de las pruebas de laboratorio: hemoglobina,
creatinina, β2 microglobulina, globulina y calcio en los pacientes de
Mieloma Múltiple.
5. Establecer el estadio del paciente de Mieloma Múltiple según los criterios
de supervivencia de Durie-Salmon y los criterios del Sistema de
Estadificación Internacional.
8
IMPORTANCIA Y JUSTIFICACIÓN
El Mieloma Múltiple es una enfermedad que afecta principalmente a la población
adulta, aproximadamente mayor a los 45 años, con un predominio en el género
masculino y raza negra (ENARM, 2018).
El proyecto tratará de establecer la sensibilidad y especificad de las
inmunoglobulinas en sangre periférica para la determinación de la proteína
monoclonal en suero como prueba complementaria del diagnóstico de MM frente a
la electroforesis de proteínas totales en suero realizadas a los pacientes que debe
tener una alteración en la banda gamma de las inmunoglobulinas, que también se
evidenciará de manera especial en la sobre producción de una de las principales
inmunoglobulinas IgG e IgA. “El porcentaje de alteración de las inmunoglobulinas
en Mieloma Múltiple es de un >50% para IgG, 20% para IgA, 1% para IgD y en
casos muy raros y excepcionales < 18% para IgE” (Peakman y Vergani, 2014).
También se establecerá el pronóstico de vida de acuerdo con la cuantificación de
las inmunoglobulinas por el método nefolométrico y otras pruebas complementarias
de laboratorio que puedan contribuir a este parámetro, tomando en cuenta los
criterios explicados por Durie-Salmon y la ISS que estiman la supervivencia del
paciente. La utilidad del resto de pruebas realizadas en el laboratorio clínico como:
la biometría hemática, B2 microglobulina, creatinina y calcio.
Los resultados obtenidos se tabularán y analizarán para dar un valor predictivo
positivo y fijar la sensibilidad y especificidad de la detección de la proteína
monoclonal en suero para el diagnóstico complementario de la enfermedad, lo que
facilitará el reconocimiento de MM ya que por su sintomatología puede confundirse
con otras enfermedades, también se revisarán los valores de las pruebas del
laboratorio clínico: la hemoglobina, creatinina, calcio, B2-microglobulina y
albúmina, que tienen relación con la sobrevida del paciente con Mieloma Múltiple
y sus antecedentes patológicos que pueden afectar su calidad de vida.
9
CAPITULO II
MARCO TEÓRICO
En 1961 existía un hito crítico sobre las genopatías policlonales y las enfermedades
monoclonales, que presentaban resultados de laboratorio similares con procesos
inflamatorios o infecciones sin malignidad. Estas enfermedades presentaron
diferencias, una de ellas fue la generación de una proteína monoclonal y bandas
alteradas en la electroforesis de proteínas totales en suero. Esto llevo al estudio y
búsqueda de un perfil de diferenciación entre las patologías. Las genopatías
policlonales, son enfermedades con un aumento difuso de distintas
gammaglobulinas con bandas kappa y lambda, como en las colangenopatías,
leucemias, linfomas, talasemias, etc. Las enfermedades monoclonales presentan un
crecimiento anormal de células plasmáticas de la médula ósea, que en la mayoría
de los casos sintetizan una proteína monoclonal o componente M, constituida por
inmunoglobulinas o sus cadenas ligeras, como en la amiloidosis y Mieloma
Múltiple. (Gómez, 2015)
El Mieloma Múltiple es una enfermedad caracterizada por el incremento de las
células plasmáticas malignas en el interior de medula ósea que generaran la
producción anormal de la proteína monoclonal o proteína M, véase figura 1,
también conocida como inmunoglobulina monoclonal, que generan la producción
de inmunoglobulinas modificadas, interfiriendo en la acción del sistema
inmunológico sobre los anticuerpos encargados para combatir las infecciones frente
a agentes externos. Provocando la vulnerabilidad del paciente frente a infecciones
característica de la enfermedad. (ENARM, 2018)
10
Figura 1. Características de la enfermedad Mieloma Múltiple
Fuente: (ENARM, 2018)
El Mieloma Múltiple corresponde al “1% de las neoplasias y al 13% de las
hemopatías malignas. La incidencia aumenta progresivamente con la edad
alcanzando un pico entre los 45 y 70 años, siendo rara su presentación antes de los
35 años”. Es una enfermedad heterogénea ya que algunos pacientes fallecen a las
pocas semanas del diagnóstico, mientras otros viven más de diez años. (Estrada,
Natalia Weber, 2012).
Desarrollo de las células plasmáticas
Las células plasmáticas pertenecen a los linfocitos B, tienen actividad humoral en
la inmunidad adquirida. Estas células se originan de la unidad formadora de
colonias de los linfocitos (CFU-L), su maduración y diferenciación se da en la
médula ósea. Las células sufren una reorganización en los genes iniciales de la
cadena pesada y ligera de la inmunoglobulina inmadura o virgen que se encuentra
en su superficie con la que inicialmente están constituidas. Cuando las células
hallan un antígeno, migran al centro germinal del ganglio linfático para continuar
con su maduración una hipermutación somática, la que genera mutaciones en la
cadena pesada de la inmunoglobulina virgen, generando una inmunoglobulina
específica y sensible al antígeno, por la recombinación de cambio de clase de la
inmunoglobulina. Véase figura 2 (Parco, 2014).
11
Figura 2. Esquema de maduración de Célula B
Fuente: (Parco, 2014)
Las características normales de una célula plasmática son: forma ovalada, núcleo
con distribución radial de la heterocromatina, ubicado excéntricamente y el
citoplasma presenta una gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso que le
otorga la intensa basofilia que le caracteriza al ser teñidas estas células con May
Grünwald - Giemsa. A nivel perinuclear presenta un desarrollado aparato de Golgi.
Véase figura 3. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 2009).
Figura 3. Célula plasmática normal
Fuente: (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 2009)
Características anormales de una célula plasmática son: forma redondeada,
citoplasma desflecado, con inclusiones intracitoplasmáticas hialinas globulares
12
constituidas por inmunoglobulinas (cuerpos de Russell), pérdida del arcoplasma,
núcleo con cromatina laxa, nucléolos evidentes e inclusiones intranucleares de
naturaleza inmunoglobulínica (cuerpos de Dutcher). Hematíes en pilas de moneda
o rouleaux. Véase figura 4. (Gómez, 2015)
Figura 4. Célula plasmática de Mieloma Múltiple
Fuente: (Gómez, 2015)
Biología de la enfermedad
Mieloma Múltiple es una patología que se relaciona con su microambiente para la
aparición de las primeras mutaciones en las células plasmáticas y la proliferación
de las mismas. A MM se lo asocia con translocaciones, variaciones del número de
copias y mutaciones somáticas que influyen en la generación de las células
plasmáticas como en sus vías moleculares y sus funciones. Las alteraciones
celulares serán progresivas dependiendo del estadio de la enfermedad y de la
agresividad de la mutación. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda
C., 2009)
La aparición de células plasmáticas malignas se debe a un desarrollo neoplásico de
una serie de eventos genéticos y desregulación de su maduración, incrementando
progresivamente los clones premalignos a malignos. A medida que la enfermedad
avanza existen alteraciones en el plasma y la producción de inmunoglobulinas
monoclonales que migran a la fracción gamma en la electroforesis y la alteración
de las cadenas pesadas y ligeras, lo que genera un daño al órgano afectado por los
criterios de CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas).
(Manda, 2014)
13
Esta patología presenta una fase premaligna caracterizada por la generación de
células plasmáticas de manera descontrolada con la secreción de una
gammaglobulina clonal, denominada gammapatía monoclonal de significado
incierto (MGUS), esta fase puede progresar a Mieloma Múltiple indolente o
asintomático y finalmente al Mieloma Múltiple sintomático (MM).
Etapas de Mieloma Múltiple
Mieloma Múltiple es el estadio final de una gammapatía monoclonal, caracterizada
por la proliferación premaligna de las células plasmáticas, proceso causado por la
modificación de los procesos de transcripción, recombinación somática e
hipermutación de las células B antes de su maduración, que influyen en la
transformación del estadio inicial de la gammapatía monoclonal de significado
incierto a mieloma indolente o asintomática y finalmente a Mieloma Múltiple
sintomático. Véase figura 5. (Malin Hultcrantz, MD, PhD, and Ola., 2017)
Figura 5. Progresión de Mieloma Múltiple
Fuente: (Malin Hultcrantz, MD, PhD, and Ola., 2017)
14
Gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS).
Fase asintomática que presenta un proteinograma de banda monoclonal alterado,
debido a la generación de gammaglobulinas de varios tipos. Pueden asociarse a
diferentes patologías hematológicas, autoinmunes, hepatitis, etc. o a proliferación
linfoplasmocitaria en cuyo caso las posibilidades de representar diferentes formas
de plasmocitosis clonales y evolucionar a Mieloma Múltiple son mayores. Véase
figura 5 y tabla 1. (Malin Hultcrantz, MD, PhD, and Ola., 2017)
Tabla 1. Clasificación de Mieloma Múltiple, MGUS y MMS pre- cáncer y MM
cáncer
MGUS MMS MM
Condición <10% 10% - 60% >10%
Células Plasmáticas
clonales en la médula
ósea
Ninguna Ninguna Si
Probabilidad de
progresión
~1% por año ~10% por año No aplica
Tratamiento
Sin; observación Si por riesgos
elevados.
No para todos
Si
Elaborado por: Molina Andrea
Fuente: (Fundación Internacional de Mieloma Múltiple, 2014)
Mieloma Múltiple Indolente (Smoldering) o asintomático.
Esta entidad constituye una evolución a Mieloma Múltiple sintomático (MMS), si
bien un cierto porcentaje de pacientes puede tener una larga evolución antes de
presentar lesión de órganos blanco que haga necesario iniciar el tratamiento. Un
15
tratamiento precoz mejora la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global.
Las características son: infiltración de células plasmáticas en médula ósea >al 60%,
cadenas livianas libres clonales muy elevadas, relación de cadenas livianas libres
en suero y >1 lesión ósea focal. Véase la tabla 1 (Sociedad Américana de
Hematología, 2015).
Mieloma Múltiple Sintomático (MM).
Etapa de la enfermedad en la que se presentan lesiones orgánicas, provocadas por
la infiltración de células plasmáticas o por la inmunoglobulina anormal (cadenas
pesadas o livianas de la gammapatía monoclonal). Estas lesiones son conocidas por
el acrónimo CRAB. Puede confundirse con: el síndrome hiperviscosidad,
amiloidosis e infecciones bacterianas recurrentes (Landgren, Irene MGHobrial y
Olga, 2014).
Todas estas disfunciones orgánicas son suficientes para iniciar el tratamiento.
Especialmente en pacientes con lesiones focales múltiples, sin infiltración difusa de
médula ósea y plasmocitomas extraóseos. En ausencia de una banda monoclonal
sérica o de cadenas ligeras en orina (MM no secretor), es necesario demostrar una
infiltración de médula ósea >30% de células plasmáticas clonales. (Sociedad
Américana de Hematología, 2015).
Epidemiología
El Mieloma Múltiple es uno de los cánceres menos frecuentes, sin embargo, existen
86000 casos alrededor del mundo, de los cuales 47000 afectan a hombres y 39000
afectan a mujeres. Además se considera que el 0,8% de casos son nuevos. También
se han reportado 63000 casos de muertes a causa de la enfermedad cada año, de los
cuales 33000 al sexo masculino y 30000 al sexo femenino y de acuerdo con esto el
0,9% de los pacientes muere cada año. La edad de aparición se sitúa en los 69 años
y sólo un 15 % de los casos se diagnostica antes de los 50 años (Peakman y Vergani,
2014).
En el Ecuador no se han realizado estudios acerca de este tipo de cáncer, los únicos
datos que se han obtenido es gracias al Registro Nacional de Tumores en SOLCA
16
Quito y los datos obtenidos por el INEC en el último censo registrado en el año
2010, se afirma que el cáncer es la segunda causa de muerte, con una mortalidad
superior a 100 por cada 100.000 habitantes, el cáncer es una patología que se ha ido
incrementado con una incidencia 1,5 por año. Con los datos obtenidos del Instituto
Nacional de Estadísticas y Censos se obtuvo la incidencia que podría ser menor
comparada a la de otros países o puede ser que esta patología sea sub-diagnosticada
en nuestro país. Según los cálculos realizados, el Ecuador debería tener 77,28 casos
de pacientes con Mieloma múltiple por año en la provincia de Pichincha, sin
embargo, en Ecuador se han identificado una media de 24,5 casos por año cada
100.000 habitantes.
En este cáncer hematológico se ha llegado a grandes avances con respecto a su
tratamiento, por la combinación terapéutica con las quimioterapias administradas y
el trasplante autólogo de realizado a los pacientes más jóvenes que incrementan los
años de vida de los pacientes tratados.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo para la enfermedad no se encuentran claramente definidos
debido a la baja frecuencia de la enfermedad y su difícil investigación, sin embargo,
se lo ha relacionado con los siguientes caracteres, que pueden influenciar en mayor
o menor medida la proliferación de las células plasmáticas malignas:
Radiaciones.
La radiación ionizante puede ser un riesgo que estimule el desarrollo de mieloma,
ya que varios estudios han planteado una relación con radiólogos y empleados de
plantas nucleares, mostrando una alteración en los linfocitos B (Estrada, Natalia
Weber, 2012).
Sustancias químicas.
El MM se relaciona con algunas profesiones, presentando una elevada incidencia
en la exposición ocupacional de los granjeros, los trabajadores expuestos al manejo
de arsénico o de asbestos, los trabajadores de la goma, trabajadores del curtido de
17
cuero por la utilización de agentes genotóxicos, etc. Hoy no existen suficientes
estudios para validar la información. Entre las sustancias químicas consideradas
como de riesgo están la fenitoína, la sulfinpirazona, el benzotriclorido, etc. Es
necesario evaluar la importancia de los factores inmunogenéticos y las exposiciones
ambientales, incluyendo radiaciones y ocupaciones (Estrada, Natalia Weber, 2012).
Defectos citogenéticos
En trabajos de experimentación se encontraron anormalidades cromosómicas, sobre
todo del cromosoma 14. Según Ondategui (2018) presentá en el 75% del total de
pacientes. Las translocaciones de los genes de las inmunoglobulinas en los
pacientes que presenta este tipo de anomalía son del 5% en el estadio MGUS. En el
25% en los pacientes con MM sintomático se trata de alteraciones citogenéticas de
mal pronóstico (Domíngue, 2014).
Virosis
Lo han asociado con el virus de la hepatitis C. (American Cancer Society, 2018)
Edad, género y raza
Un rasgo distintivo del MM es la tardía edad de comienzo. “El pico de incidencia
tanto en blancos como en negros se presenta entre los 35–70 años”, teniendo un
predominio en el sexo masculino sobre el femenino y la raza negra. (Consenso
Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE, 2015)
Manifestaciones clínicas
De acuerdo con las guías hematológicas, se establecen frecuencias para las
manifestaciones clínicas que ayudan a los profesionales de la salud para
diagnosticar de manera oportuna a los pacientes con MM, que presenten
comorbilidades con otras enfermedades que pueden enmascarar la enfermedad
principal. (Instituto Catalán de Oncólogia, 2016). Véase tabla 2
18
Tabla 2. Frecuencias de las manifestaciones clínicas de Mieloma Múltiple
Signos y síntomas en el
momento del diagnostico
Frecuencia (%)
Proteína M en suero u orina 97
Lesiones líticas, osteoporosis 79
Anemia 73
Dolor óseo espontáneo 66
Fatiga 32
Creatinina >2mg/dL 19
Hipercalcemia 13
Pérdida de peso 12
Infecciones Recurrentes <15
Hiperviscosidad <7
Parestesias <5
Elaborado por: Molina Andrea
Fuente: (Instituto Catalán de Oncólogia, 2016)
Dolor óseo
Síntoma más frecuente que se encuentra en un 70–75% en los pacientes, estas
lesiones son de fácil reconocimiento mediante métodos radiológicos, las
localizaciones frecuentes suelen ser el cráneo, costilla, pelvis y huesos largos a nivel
proximal. Estas lesiones se deben de manera secundaria a la activación de los
osteoclastos por la presencia de citoquinas con el factor de necrosis tumoral o la
interleucina-1 beta. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C.,
2009). Véase figura 6.
19
Figura 6. Manifestaciones Clínicas de Mieloma Múltiple
Fuente: (ENARM, 2018)
Manifestaciones neurológicas.
Las radiculopatías o síndrome de compresión medular, ocasionadas por una lesión
vertebral o el crecimiento de un plasmocitoma en la cavidad medular. En estos
casos la proteína anómala actuaría como anticuerpo dirigido contra determinantes
antigénicos de la mielina. (ENARM, 2018)
Hipercalcemia.
Ocurre por un desequilibrio entre la actividad osteclastica y la osteoblastica,
incrementando la concentración de calcio en circulación (>11,5 mg/dL) ocurre en
alrededor de un tercio de los pacientes. Este desbalance estaría explicado por la
presencia y mayor actividad de ciertas interleuquinas: factor de necrosis tumoral
(TNF) y a la interleucina 1b (IL-1b), ambos influenciados estrechamente por la
acción de IL-6. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 2009).
Puede originar debilidad, somnolencia y confusión, así como estreñimiento grave,
dolor abdominal, pérdida de apetito, mucha sed y necesidad continúa de orinar, que
20
puede causar deshidratación e incluso insuficiencia renal y confusión. (Fernandez-
Larrea, 2018).
Síndrome anémico.
La anemia se presenta en un 60 - 70% de los casos. Además, alrededor de un 20-
25% de ellos presentan anemia severa, con valores de hemoglobina (Hb) inferiores
a 8,5 g/dL. Su origen es multifactorial:
a. Reemplazo de células sanguíneas por células malignas, leucopenia.
b. Actividad regenerativa disminuida del tejido hematopoyético residual.
c. Insuficiencia renal
d. Deficiencia de hierro
e. Disminución de la sobrevida del glóbulo rojo.
Existe una respuesta inadecuada de la eritropoyetina (Epo) y otras citoquinas en la
patogenia de la anemia en el MM, provocando una respuesta proliferativa
disminuida de las células eritropoyéticas. Por último, se ha demostrado que algunas
citosinas pueden disminuir tanto la eritropoyesis como la producción de Epo. (Iván
Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 2009)
“Un 50% de pacientes diagnosticados con Mieloma Múltiple presentan anemia
moderada”. Una de las posibles causas para los síntomas es el remplazo de tejido
normal hematopoyético por células anormales en la medula ósea que causara la
deficiencia de vitamina B12. Por lo que los síntomas se relacionan con la pérdida
de peso y astenia normales en pacientes oncológicos. Los valores hematológicos
importantes para la enfermedad es el nivel de β2 microglobulina, marcador tumoral
para enfermedades linfoides como en el caso de Mieloma Múltiple. (Estrada, 2012)
Insuficiencia renal.
Un 30% presentan niveles elevados de creatinina. Provocada por la eliminación de
la proteína monoclonal (inmunoglobulina de cadenas pesadas o livinas),
hipercalcemia e hiperuricemia, deshidratación, infecciones urinarias a repetición,
hiperviscosidad, uso de drogas nefrotóxicas, amiloidosis e infiltración tumoral.
21
Proteinuria de Bence-Jones positiva. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia
Sepúlveda C., 2009)
Infecciones bacterianas.
Principal causa de morbilidad y mortalidad en MM. La causa más importante es la
alteración de la inmunidad humoral, tanto por depresión de la producción de
inmunoglobulinas normales (hipogammaglobulinemia) como por un
hipercatabolismo de las mismas. La mayor parte de las infecciones en el MM son
de origen bacteriano (90%), también se reconocen en estos pacientes infecciones de
origen viral (Herpes Zoster) y fúngicas (Cándida álbicans). (Iván Palomo G., Arturo
Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 2009)
Tratamiento
Terapia dirigida.
El tratamiento con medicamentos dirigidos se enfoca en las anomalías específicas
presentes dentro de las células cancerosas que les permiten sobrevivir.
Medicamentos dirigidos a bloquear la acción de una sustancia en las células del
mieloma que desintegra las proteínas. Esta acción hace que las células del mieloma
se mueran. (American Cancer Society, 2018)
Terapia biológica.
Los medicamentos van dirigidos al sistema inmunitario para combatir la
proliferación maligna de células plasmáticas. (American Cancer Society, 2018)
Quimioterapia.
Los medicamentos de la quimioterapia matan las células de crecimiento rápido,
incluso las células del mieloma. Se usan altas dosis de medicamentos de
quimioterapia antes de un trasplante de médula ósea. (American Cancer Society,
2018)
22
Corticoesteroides.
Regulan el sistema inmunitario para controlar la inflamación en el cuerpo. También
son activos contra las células del mieloma. (American Cancer Society, 2018)
Trasplante de médula ósea.
El trasplante de médula ósea, o “trasplante de células madre”, es un procedimiento
en el cual se reemplaza la médula ósea enferma por médula ósea sana.
Antes de un trasplante de médula ósea, se recolectan de la sangre células madre
formadoras de sangre. Luego, recibe altas dosis de quimioterapia para destruir la
médula ósea enferma. Posteriormente, las células madre se inyectan en el cuerpo,
donde se transportan a los huesos y comienzan a reconstruir la médula ósea.
(American Cancer Society, 2018)
Radioterapia.
En este tratamiento, se utilizan haces de energía, como rayos X y protones, para
dañar las células del mieloma y detener su crecimiento. La radioterapia puede
utilizarse para reducir rápidamente las células del mieloma en una zona específica.
(American Cancer Society, 2018)
Complicaciones
Daño renal.
Los problemas renales están asociados a la producción anormal de proteínas por las
células mielomatosas que puede causar daño a los riñones; común en el caso de la
proteína Bence Jones. También suele “asociarse la deshidratación, la hipercalcemia
y algunos de los fármacos utilizados para el tratamiento del mieloma y sus
complicaciones”, también pueden causar daños al riñón. (Castro D, Palomeque M,
2013)
Enfermedades óseas
Las células mielomatosas liberan compuestos químicos que activan células
osteoclásticas, las cuales destruyen el hueso y bloquean las células osteoblásticas,
por lo que el hueso se rompe antes de que pueda regenerarse, causando dolor de
huesos, lesiones e incluso, fracturas. (Conte, Guillermo, 2006)
23
Diagnóstico
El diagnóstico de MM requiere de pruebas sensibles y aporten al diagnóstico final
de la enfermedad, por las complicaciones que presentan los pacientes como, su
edad, comorbilidades asociadas a otras enfermedades, que generan una confusión
entre los síntomas y los resultados de las pruebas. Los pacientes con MM suelen ser
diagnosticados a los 169 días luego de haber presentado en primer síntoma, las otras
patologías hematológicas como leucemias requerirán menos tiempo para su
diagnóstico (Ondategui, 2018).
El diagnóstico de Mieloma Múltiple incluye la confirmación de la enfermedad y la
localización de un plasmocitoma ante la sospecha, con la ayuda de la aspiración y
biopsia de medula ósea, pruebas de sangre u orina para la determinación de la
proteína monoclonal y daño a órganos blanco y las pruebas de imagen. (Ondategui,
2018).Véase tabla 3.
Tabla 3. Pruebas para Mieloma Múltiple
Pruebas
diagnósticas
Objetivo Pruebas específicas más
comunes
Análisis clínicos Revelar la presencia de proteínas M
y los niveles de calcio y ácido úrico.
Examinar la aparición de problemas
renales.
Análisis de sangre. (hemograma
y proteinograma)
Análisis de orina
Pruebas de
imagen
Detectar problemas óseos y la
magnitud de las lesiones. (cráneo,
columna, parrilla costal, pelvis,
húmero y fémures)
Radiografía
Resonancia magnética
Tomografía computarizada
Tomografía axial computarizada
Examen de
médula ósea
(aspirado y biopsia)
Detectar las células del MM
Medir con la velocidad con la que se
dividen las células del MM
Citogenética
Citometría de flujo
Elaborado por: Molina Andrea
Fuente: (Ondategui, 2018)
24
Las guías hematológicas para el diagnóstico de MM toman en cuenta los siguientes
criterios mayores y menores, de los cuales se debe cumplir con un mínimo de un
criterio mayor más uno menor o tres criterios menores.
“Criterios mayores:
1. Plasmocitoma demostrado por biopsia.
2. Plasmocitosis en médula ósea mayor del 30%.
3. Componente monoclonal IgG mayor de 3,5 g/100 ml, o IgA mayor de 2
g/100 ml, o cadenas ligeras (proteinuria de Bence-Jones) en orina mayor o
igual de 1 g/24 horas, en ausencia de amiloidosis.
Criterios menores:
1. Plasmocitosis en médula ósea entre 10-30%.
2. Componente monoclonal inferior a los de los criterios mayores.
3. Lesiones osteolíticas.
4. Descenso de las inmunoglobulinas normales (IgG < 600 mg/100 ml, IgA <
100 mg/100 ml, IgM < 50 mg/100 ml)”.
(Conte, Guillermo, 2006)
Aspirado de médula ósea y biopsia.
Procedimiento por el que se evalúa el estado de la médula ósea junto con el
porcentaje de células sanguíneas. La muestra es una pequeña cantidad de médula
ósea que se suele tomarse del hueso pélvico o esternón. El objetivo del estudio es
confirmar la proliferación de células plasmáticas neoplásicas mayor al 10% en
medula ósea, para corroborar con los síntomas y el resto de pruebas de laboratorio
e imagen. Con la biopsia se observa la morfología de las células hematológicas y
da un porcentaje a cada línea celular, véase figura 7, junto con la citometría de flujo,
que le permite diferenciar las estructuras anormales de las células para determinar
si existen los cambios cromosómicos característicos de la enfermedad. Esta prueba
se utiliza también para el seguimiento de la enfermedad y para la diferenciación
entre MGUS y SMM. (Recio, 2013)Véase figura 7 y 8.
25
Figura 7. Biopsia células plasmáticas malignas en médula ósea
Fuente: (Recio, 2013)
Figura 8. Citometría de flujo de GMSI (a) versus MM (b).
Fuente: (Domíngue, 2014)
Estudios complementarios de Mieloma Múltiple Pruebas de Laboratorio
Recuento sanguíneo.
Prueba que mide los niveles de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas en la
sangre. Si existen demasiadas células de mieloma en la médula ósea, los niveles de
algunas de estas células sanguíneas pueden estar bajos. El hallazgo más común es
un “recuento bajo de glóbulos rojos, relacionado con la anemia en el 80% de los
pacientes, en general anemia normocítica -normocrómica”. Los glóbulos rojos
usualmente suelen disponerse como pilas de monedas. Véase figura 9. Los
recuentos de leucocitos y plaquetas suelen ser normales, excepto en
concentraciones elevadas de células plasmáticas malignas en médula ósea que
afectan al recuento de estos elementos disminuyéndolos. (Conté G, Figueroa G,
Lois V, Cabrera M, León A, García H, Rojas H., 2007).
26
Figura 9. Células plasmáticas con inclusiones intracitoplasmaticas e
intranucleares y fenómeno de rouleaux.
Fuente: (Gómez, 2015)
Creatinina.
Parámetro que indican qué tan bien funcionan sus riñones. Los niveles elevados
significan que los riñones no funcionan bien. Esto es común en las personas con
MM. Valor de referencia > 2 mg/dl. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia
Sepúlveda C., 2009)
Globulina.
La fracción proteica, los pacientes con Mieloma Múltiple suele presentar valores
aumentados de este parámetro. La hipoglobulinemia en los pacientes con Mieloma
se relaciona con problemas de coagulación, por el aumento de la viscosidad de la
sangre debido a las macroglobulinas de peso elevado y al resultado de la formación
del complejo proteína–proteína entre las globulinas alteradas y el fibrógeno que
impiden su transformación a fibrina para la coagulación. (Iván Palomo G., Arturo
Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 2009)
Beta2- microglobulina
Proteína producida por las células, puede ser un indicador útil del pronóstico del
paciente y carga tumoral. Los altos niveles indican que la enfermedad es más
avanzada y peor pronóstico, es utilizado por el ISS para su clasificación en el
estadio de la enfermedad y estimación de tiempo de sobrevida, relacionándolo con
la albúmina sérica. (Journal of Clinical Oncology an American Society of Clinical
OncologyJournal, 2005)
27
De acuerdo con dicho índice, los pacientes se dividen en 3 grupos de riesgo:
a) Riesgo bajo, con B2 microglobulina iguales o menores de 3,5 mg/L.
b) Riesgo intermedio, con B2 microglobulina de 3,5 mg/L o menor o B2
microglobulina de 3,5-5,5 mg/L.
c) Riesgo alto, con B2 microglobulina mayor de 5,5 (Journal of Clinical
Oncology an American Society of Clinical OncologyJournal, 2005).
Calcio.
Prueba realizada debido a que este tipo de neoplasia afecta a los huesos ocasionando
que se fracturen, la liberación de exceso de calcio en sangre se relaciona con MM.
Se detecta en un 25-30% de los pacientes con neoplasias. Los niveles de calcio se
clasifican según su gravedad en:
Hipercalcemia leve valores < 11,2 mg /dL no genera manifestaciones clínicas.
Hipercalcemia grave valores > 11,5-12 mg/dL, ocasionando algunos síntomas
generales de las neoplasias. (Sociedad Américana de Hematología, 2015)
Electroforesis de proteínas séricas.
La prueba puede realizarse en suero o en una muestra de orina de 24 horas, la prueba
contiene una variedad de proteínas diferentes, que serán separadas mediante
electroforesis en cinco o seis fracciones. Véase figura 10.
Figura 10. Electroforesis de proteínas totales en suero. A. Electroforesis Normal.
B. Pico Monoclonal
Fuente: (MaîtreC.Roux, D.Bouscary y P.Ravaud., 2003)
28
Estas fracciones («zonas» o «regiones») se denominan albúmina, alfa 1, alfa 2, beta
(puede separarse en beta 1 y beta 2) y gamma. Las inmunoglobulinas policlonales
se encuentran en la zona gamma. (Peña C, Ortiz M, Voisin J, Peralta A, Balboa V,
Delgado F., 2018)
Cuando una mezcla de moléculas ionizadas y con carga neta es colocada en un
campo eléctrico, éstas experimentan una fuerza de atracción hacia el polo que posee
una carga opuesta; dejando transcurrir cierto tiempo, las moléculas cargadas
positivamente se desplazarán hacia el cátodo (polo negativo) y aquéllas cargadas
positivamente se desplazarán hacia el ánodo (polo positivo); la suma de todas estas
fuerzas provoca que las moléculas no migren de una manera homogénea. El gel es
un polímero soluble de muy alto peso molecular que atrapa moléculas de agua y
forma un tamiz que dificulta el movimiento de los solutos; consecuentemente, la
migración electroforética de las moléculas será más lenta. La sensibilidad de la
electroforesis de proteínas totales en suero según estudios es del 94,5% para
pacientes con gammapatías monoclonales, con una especificidad del 95%. (Peña C,
Ortiz M, Voisin J, Peralta A, Balboa V, Delgado F., 2018)
La electroforesis es una excelente herramienta de tamizaje para las gammapatías
ocultas, sin embargo, necesita ser interpretada bajo un contexto clínico y lógica
médica, para evaluar la homeostasis de las proteínas séricas, sus resultados permiten
tener una visión integral del paciente y dar un manejo adecuado. En la actualidad
existen variaciones a esta técnica y necesitan confirmación como la nefelometría.
Esta técnica debe familiarizarse en el laboratorio para presentar una buena relación
costo-beneficio y que ayude al médico en su diagnóstico final.
Esta metodología identifica a la proteína monoclonal que se relaciona con el 80-
90% de paciente diagnosticados con MM secretor y alteraciones de las cadenas
pesadas. El 10-20% de pacientes diagnosticados con MM no secretor se asocian
con inmunoglobulinas de cadenas livianas alteradas. (American Cancer Society,
2018)
29
Cuantificación de Inmunoglobulinas Nefelometría.
Las inmunoglobulinas están constituidas por dos cadenas ligeras y dos cadenas
pesadas.” Hay cinco tipos diferentes de cadenas pesadas: γ, µ, α, δ y ε. Según el
tipo de cadena pesada presente en las inmunoglobulinas, éstas pueden ser IgG, IgA,
IgM, IgD e IgE”. El tipo de cadena pesada que posea una inmunoglobulina hace
que tenga una función u otra. Las inmunoglobulinas más abundantes en el suero
son la IgG, IgA e IgM, siendo su concentración diferente según la edad, ya que va
aumentando hasta llegar a la edad adulta. (Ramón L, Rivera C, Arencibia A, Avila
O, Izquierdo L, Espinosa E, González L, Quintero Y, Gutiérrez A., 2013)
El ensayo de cuantificación de inmunoglobulinas en suero es un ensayo
nefelométrico o turbidimétrico que se diferencia de los otros exámenes, los
anticuerpos policlonales usados permiten la identificación de los epítopos de la
inmunoglobulina únicamente cuando ésta se presenta en su forma libre. La
cuantificación de inmunoglobulinas se realiza mediante nefelometría. En esta
técnica se añade a la muestra de suero un anticuerpo específico frente a la proteína
que queramos detectar. El anticuerpo se añade en unas condiciones en las que la
unión con su proteína va a producir una inmunoprecipitación en fase líquida.
Cuando se aplica una luz a la muestra el inmunoprecipitado va a dispersarla. La luz
dispersada en determinados ángulos por estos inmunocomplejos solubles se mide
mediante células fotoeléctricas como densidad óptica. La cantidad de luz dispersada
es proporcional a la concentración de proteína en suero. El ensayo permite
cuantificar a las estructuras, monomérica y dimérica, a concentraciones muy bajas
(< 1 mg/L) y ha sido utilizado para determinar los niveles normales de las
inmunoglobulinas en suero en individuos sanos, lo que hasta entonces no se había
podido realizar. (Ramón L, Rivera C, Arencibia A, Avila O, Izquierdo L, Espinosa
E, González L, Quintero Y, Gutiérrez A., 2013).
Valores de referencia Adultos:
IgG 6,0 – 16,0 g/L
IgA 0,7 – 4,0 g/L. (GoldSite, 2018)
30
Según el kit utilizado en el laboratorio clínico del Hospital de Especialidades
Eugenio Espejo, presenta una “sensibilidad del 0,25 g/L con un límite de detección
de 5,0 g/L para la determinación de la IgA y la sensibilidad de 2 g/L y el límite de
detección de 25 g/L para la determinación de la IgG”. El método tiene como
interferencias: la hemoglobina (500 mg/dL), bilirrubina-C (60 mg/dL), bilirrubina-
F (60mg/dL) y lípidos (15 g/L). (GoldSite, 2018)
Exámenes de imagen.
Son utilizados para localizar la lesión ósea, según el dolor, la lesión ósea y la
presencia de plasmocitomas. Hoy en día se dispone de la tomografía computarizada,
resonancia magnética y tomografía, complementa el diagnóstico de MM.
(Leucemia Mieloma Linfoma, 2016) Véase figura 11.
Figura 11. Pruebas de imagen de Mieloma Múltiple
Fuente: (Leucemia Mieloma Linfoma, 2016)
Estatificación de Mieloma Múltiple
Estos criterios nos permiten saber que tan avanzado se encuentra el cáncer y la
determinación del pronóstico de la enfermedad, pueden variar con respecto a la
edad y otros procesos patológicos por los que se encuentre el paciente. Los primeros
criterios fueron establecidos en 1975, denominados Durie-Salmon, que
relacionaron parámetros clínicos y la carga tumoral. En los 80 se establecieron
nuevos criterios que unía los factores imprescindibles y fiables como el nivel de B2
microgobulina y albúmina los criterios de ISS los cuales son más sencillos de
establecer porque relacionan a dos pruebas de laboratorio que se alteran de acuerdo
31
con la cronicidad de la enfermedad que luego se relacionaran con otros exámenes
más específicos. (Recio, 2013)
Durie–Salmon.
Estos criterios necesitan la interpretación adecuada de los parámetros clínicos que
se toman en cuenta para la clasificación del paciente en uno de los estadios y su
subclase. Los criterios de Durie–Salmon determinan la carga tumoral, el tipo de
inmunoglobulina monoclonal afectada, y la sobrevida del paciente no se encuentra
bien definida. La estimación del tiempo de vida en los estadios iniciales de la
enfermedad o aparición de los primeros síntomas que no muestran alteraciones
clínicas relevantes, muestran la deficiencia del sistema. En pacientes de alto riesgo
o enfermedad avanzada la clasificación en más exacta. Durie–Salmon relacionan la
concentración de hemoglobina en suero, lesiones óseas, inmunoglobulina
monoclonal, cadenas ligeras en orina y la presencia del plasmocitoma. Para la
subclase se toma en cuenta a la creatinina sérica. (Instituto Catalán de Oncólogia,
2016) Véase tabla 4.
Tabla 4.Criterios de Durie – Salmon
Estadios de Durie y Salmon
I Todos los
siguientes
Hemoglobina > 100g/L
Calcio sérico corregido < 12mg/dL
RX seriada ósea normal o detección de plasmocitoma solitario
Componente M poco elevado: IgG<50g/L IgA > 50g/L
BJ<g/24horas
II Sin criterios de estadio I ni III
III Cualquier de
los siguiente
Hemoglobina <85g/L
Calcio sérico corregido >12mg/dL
Lesión líticas en > 2areas óseas
Componente monoclonal elevado: IgG>70g/L IgA>50g/L BJ
>12g/24h
Elaborado por: Molina Andrea
32
Fuente: (Instituto Catalán de Oncólogia, 2016)
Sistema de Estadificación Internacional (ISS).
En 1980 se vio la necesidad de clasificar a los pacientes según su sobrevida, para
mejorar la administración de una terapia correcta. La utilidad de la B2
microglobulina junto con la albúmina compensan el sistema para la clasificación,
este sistema es sencillo y fácil de reconocer el estadio, permite al médico la
comprobación del estadio mediante exámenes complementarios, como la
hibridación in situ fluorescente (FISH) para corroborar el tiempo de vida del
paciente con la clasificación inicial. (Instituto Catalán de Oncólogia, 2016)Véase
tabla 5.
Parámetros de ISS:
B2 microglobulina, se encuentra en la superficie de las células de mieloma, el
aumento de la concentración de B2 microglobulina en suero, es proporcional el
aumente de las células dañadas, es decir un MM avanzado.
La albumina es una proteína abundante en plasma que mantiene el equilibrio
osmótico en sangre. La disminución de esta proteína se debe a la proliferación de
las células neoplásicas B que producen la disminución de los otros elementos
hematológicos, es decir el mieloma se encuentra avanzado. (Instituto Catalán de
Oncólogia, 2016)
Tabla 5. Criterios de ISS
Sistema de Estadificación Internacional
I B2 microglobulina < 3,5mg/L y albúmina >3,5g/dL
II B2 microglobulina 3,5 – 5,5 mg/L,
B2 microglobulina < 3,5mg/L y albúmina < 3,5g/dL
III B2 microglobulina >5,5mg/L
Elaborado por: Molina Andrea
Fuente: (Instituto Catalán de Oncólogia, 2016)
33
El pronóstico de vida de los pacientes con Mieloma Múltiple es muy variado por
los factores antes descritos, por lo que aún se conservan los dos sistemas de
estatificación de la enfermedad. (Conté G, Figueroa G, Lois V, Cabrera M, León
A, García H, Rojas H., 2007). Véase tabla 6.
Tabla 6. Estatificación y sobrevida de Mieloma Múltiple de acuerdo a los
criterios de Durie-Salmon e ISS.
Etapa Durie-Salmon ISS Sobrevida
I Hb>10g/dL Ca(suero)<2,6mmol/L
No lesión ósea IgG<50g/L
IgA<30g/L CL.M(orina) <4g/24h
Plasmocitoma solitario
B2M <3,5mg/L
Albúmina(suero)
>3,5g/dL
media 62
meses
II No es I o III Ni I ni III media 44
meses
III Hb<8,5g/dL Ca(suero)>3mmol/L
≥3 Lesión ósea IgG>70g/L
IgA>50g/L CL.M(orina) >12g/24h
B2M >5,5mg/L
Albúmina(suero)
<3,5g/dL
media 29
meses
Elaborado por: Molina Andrea
Fuente: (Conté G, Figueroa G, Lois V, Cabrera M, León A, García H, Rojas H.,
2007)
MARCO LEGAL
Constitución de la República del Ecuador (2018)
Las políticas y leyes del Ecuador mencionan en su Constitución en el Título II
Derechos, Capitulo segundo Derechos del buen vivir:
Sección Séptima, Salud:
Art. 32.- La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realización se vincula
al ejercicio de otros derechos, entre ellos el derecho al agua, la alimentación, la
educación, la cultura física, el trabajo, la seguridad social, los ambientes sanos y
otros que sustentan el buen vivir.
34
El Estado garantizará este derecho mediante políticas económicas, sociales,
culturales, educativas y ambientales; y el acceso permanente, oportuno y sin
exclusión a programas, acciones y servicios de promoción y atención integral de
salud, salud sexual y salud reproductiva. La prestación de los servicios de salud se
regirá por los principios de equidad, universalidad, solidaridad, interculturalidad,
calidad, eficiencia, eficacia, precaución y bioética, con enfoque de género y
generacional.
Sección Séptima, Personas con Enfermedades Catastróficas:
Art. 50.- El Estado garantizará a toda persona que sufra de enfermedades
catastróficas o de alta complejidad el derecho a la atención especializada y gratuita
en todos los niveles, de manera oportuna y preferente.
La Constitución del Ecuador en el Título VII Régimen del Buen Vivir, Capitulo
Primero, Inclusión y Equidad:
Sección segunda Salud:
Art. 360.- El sistema garantizará, a través de las instituciones que lo conforman, la
promoción de la salud, prevención y atención integral, familiar y comunitaria, con
base en la atención primaria de salud; articulará los diferentes niveles de atención;
y promoverá la complementariedad con las medicinas ancestrales y alternativas. La
red pública integral de salud será parte del sistema nacional de salud y estará
conformada por el conjunto articulado de establecimientos estatales, de la seguridad
social y con otros proveedores que pertenecen al Estado, con vínculos jurídicos,
operativos y de complementariedad.
Art. 362.- La atención de salud como servicio público se prestará a través de las
entidades estatales, privadas, autónomas, comunitarias y aquellas que ejerzan las
medicinas ancestrales alternativas y complementarias. Los servicios de salud serán
seguros, de calidad y calidez, y garantizarán el consentimiento informado, el acceso
a la información y la confidencialidad de la información de los pacientes. Los
servicios públicos estatales de salud serán universales y gratuitos en todos los
niveles de atención y comprenderán los procedimientos de diagnóstico, tratamiento,
medicamentos y rehabilitación necesarios.
Art. 363.- El Estado será responsable de:
35
1. Formular políticas públicas que garanticen la promoción, prevención,
curación, rehabilitación y atención integral en salud y fomentar prácticas
saludables en los ámbitos familiar, laboral y comunitario.
2. Universalizar la atención en salud, mejorar permanentemente la calidad y
ampliar la cobertura.
3. Fortalecer los servicios estatales de salud, incorporar el talento humano y
proporcionar la infraestructura física y el equipamiento a las instituciones
públicas de salud.
4. Garantizar las prácticas de salud ancestral y alternativa mediante
reconocimiento, respeto y promoción del uso de sus conocimientos,
medicinas e instrumentos.
5. Brindar cuidado especializado a los grupos de atención prioritaria
establecidos en la Constitución.
6. Asegurar acciones y servicios de salud sexual y de salud reproductiva, y
garantizar la salud integral y la vida de las mujeres, en especial durante el
embarazo, parto y postparto.
7. Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros y
eficaces, regular su comercialización y promover la producción nacional y
la utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades
epidemiológicas de la población. En el acceso a medicamentos, los intereses
de la salud pública prevalecerán sobre los económicos y comerciales.
8. Promover el desarrollo integral del personal de salud.
La Ley Orgánica de Salud del Ecuador (2012)
Menciona en su:
Capitulo II, De la autoridad sanitaria nacional, sus competencias y
Responsabilidades, Art. 6.- Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pública,
inciso 5:
Regular y vigilar la aplicación de las normas técnicas para la detección, prevención,
atención integral y rehabilitación, de enfermedades transmisibles, no transmisibles,
crónico-degenerativas, discapacidades y problemas de salud pública declarados
36
prioritarios, y determinar las enfermedades transmisibles de notificación
obligatoria, garantizando la confidencialidad de la información.
CAPITULO III, Derechos y deberes de las personas y del Estado en relación con
la salud, Art. 7.- Toda persona, sin discriminación por motivo alguno, tiene en
relación a la salud, inciso b:
Acceso gratuito a los programas y acciones de salud pública, dando atención
preferente en los servicios de salud públicos y privados, a los grupos vulnerables
determinados en la Constitución Política de la República.
37
HIPÓTESIS
Hi: La técnica de nefelometría para la determinación de las inmunoglobulinas IgA
e IgG, es equivalente a la electroforesis de proteínas totales para el diagnóstico de
Mieloma Múltiple.
Ho: La técnica de nefelometría para la determinación de las inmunoglobulinas IgA
e IgG, no es equivalente a la electroforesis de proteínas totales para el diagnóstico
de Mieloma Múltiple.
VARIABLES
Interés:
Estudio Inmunológico.
Nefelometría de inmunoglobulinas
Electroforesis de proteínas totales
Carácter:
Sociodemográficas.
Edad
Género
Historia Clínica
Patologías por daño de órganos
Exámenes de laboratorio clínico.
Hemoglobina
Creatinina
Globulina
B2-microglobulina
Calcio
CAPITULO III
38
MARCO METODOLÓGICO
Tipo de estudio.
Estudio observacional, retrospectivo, relacional, cuantitativo no experimental y
transversal.
Diseño experimental
La investigación se basa en un estudio de tipo observacional y retrospectivo ya que
no se realizará ninguna de las pruebas y solo se manejará los resultados de cada
paciente entre 40 y 70 años de edad según el medulograma con sospecha de
enfermedad monoclonal en el período marzo – diciembre del 2016. El nivel del
estudio es relacional para la determinación de la sensibilidad y especificidad de la
técnica empleada, la nefelometría de inmunoglobulinas IgA e IgG en suero
relacionadas con Mieloma Múltiple, frente a la electroforesis de proteínas totales
en suero (método estándar para Mieloma Múltiple). El enfoque que presenta el
estudio es cualitativo por la única manipulación de datos de laboratorio y resultados
de la electroforesis realizada al paciente con el diagnóstico diferencial y transversal
debido a que se trabajara con datos estadísticos para la determinación de a
sensibilidad y especificidad de la técnica a compararse la nefelometría de las
inmunoglobulinas IgG e IgA.
Los resultados obtenidos mostraran la relevancia de la cuantificación de la
inmunoglobulina en suero por nefelometría como técnica útil para el diagnóstico de
Mieloma Múltiple, seguimiento de la enfermedad y parámetro en el cálculo de la
sobrevida del paciente.
Población
Se recabarán los datos de marzo a diciembre del 2016 de pacientes a los que se
realizó un medulograma con sospecha de enfermedad monoclonal, entre 40 y 70
año de edad y con los resultados de las pruebas a estudiarse (nefelometría de
inmunoglobulinas en suero y electroforesis de proteínas totales en suero), utilizando
la base de datos del Banco de Sangre y las historias clínicas del Hospital de
39
Especialidades Eugenio Espejo. Se elaborará una base de datos en Microsoft Excel
2013 con la edad, diagnóstico definitivo, pruebas solicitadas y resultados, de los
pacientes tratados en ese período de tiempo.
El tamaño de la muestra con el que se trabajará dependerá del número de pacientes
con sospecha de una enfermedad monoclonal en el año 2016, atendidos en el
Hospital de Especialidades Eugenio Espejo. Tomando los siguientes criterios de
exclusión e inclusión.
Criterios de inclusión:
Pacientes con sospecha de enfermedad monoclonal, de la ciudad de Quito-
Ecuador, durante el período de marzo 2016 a diciembre del 2016.
Pacientes masculinos y femeninos atendidos/as atendidos en el Hospital de
Especialidades Eugenio Espejo.
Pacientes entre 40 - 70 años, rango tomado en cuenta por la alta incidencia
de presentación de la enfermedad, siendo muy rara en pacientes menores a
los 35 años.
Pacientes con los resultados de las pruebas a estudiar.
Pacientes con una medulograma que concluya con la concentración de
células plasmáticas mayores al 3%.
Criterios de exclusión:
Pacientes que no presentes los resultados de los exámenes a estudiar.
Pacientes que fueron atendidos fuera del período 15 de marzo-diciembre
2016.
Pacientes menores de 39 años y mayores de 71 años.
Pacientes sin el medulograma o un medulograma con células plasmáticas
normales o menores al 2%
Luego se determinará, a través de las fórmulas correspondientes, los parámetros
como sensibilidad, la especificidad, el índice de falsos positivos y negativos para la
nefelometría de inmunoglobulinas IgA e IgG en suero, basándonos en los resultados
obtenidos en la base de datos. También se comprobará la relación de los factores de
riesgo edad y enfermedad simultánea con MM, si los exámenes de laboratorio
40
clínico influyen en la calidad de vida del paciente y la epidemiología de MM en el
Ecuador, 2016.
Diseño Metodológico.
De acuerdo con el tipo de estudio realizado, la recolección de datos se inició con la
selección de los posibles pacientes que presenten la enfermedad y fueron atendidos
en el área de Hematología del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo en el
período de marzo a diciembre del año 2016, considerando las concentraciones de
células plasmáticas anormales en médula ósea. Revisión de las historias clínicas
físicas y virtuales en el Sistema del Hospital, considerando los criterios de inclusión
y exclusión, resultados de las pruebas electroforesis de las proteínas totales en suero
y nefelometría de inmunoglobulinas para la tabulación de los datos y llenado de las
variables demográficas y de laboratorio.
41
Operalización de variables
Interés.
Tabla 7. Variables interés
Variable Dimensión Indicador
Estudio Inmunológico
Nefelometría de
inmunoglobulinas
Electroforesis de
proteínas totales
Establecer la relación entre el gol
estándar la electroforesis frente a la
nefelometría de inmunoglobulinas
para el diagnóstico y seguimiento de la
enfermedad.
Cualitativa
IgG: 7 - 16 g/L
IgA: 0,7 – 4,0 g/L
Cualitativa Alteración
de la banda gamma.
Pico monoclonal.
Elaborado por: Molina Andrea
Carácter.
1. Sociodemográficas
Tabla 8. Variables Sociodemográficas
Variable Dimensión Indicadores
Edad de diagnóstico Tiempo de vida en años. Cuantitativa 40-70 años
Género Condición orgánica que
comparten un conjunto de
individuos.
Cualitativa: Hombres y Mujeres
Elaborado por: Molina Andrea
42
2. Historia clínica
Tabla 9. Variable Historia Clínica
Variable Dimensión Indicadores
Enfermedad simultánea Enfermedades que el
paciente puede presentar de
manera simultánea a
Mieloma Múltiple
Cualitativa. Diabetes mellitus,
hipertensión arterial, cardiopatía
isquémica, insuficiencia renal,
fibrosis pulmonar,
hipo/hipertiroidismo
Elaborado por: Molina Andrea
3. Exámenes de laboratorio clínico
Tabla 10. Variable Exámenes de laboratorio clínico
Variable Dimensión Indicadores
Hemoglobina
Observación de la hemoglobina
para el momento de diagnóstico y
sobrevida como herramientas
complementarias. Cualitativa
13,5 – 17,0 g/dL
Creatinina
Globulina
B2-microglobulina
Calcio
Corroborar la relación entre
creatinina, globulina, B2
microglobulina y calcio con el
diagnóstico y sobrevida del
paciente con Mieloma Múltiple
Cualitativa
0,5–1,20mg/dL
2,10 - 3,0 g/dL
0,8 – 2,2 mg/L
8.80 a 10.20 mg/dL.
Elaborado por: Molina Andrea
Técnicas y recolección de datos
Para la construcción de la base de datos, el estudio requirió de la aprobación de la
Dirección General y Docencia del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo,
Anexo 2-3. El proyecto al ser observacional, no manipulará las variables y se
utilizará como técnicas para la recolección de datos el registro de información en
las tablas del Anexo 12. Los datos estarán sujetos a los criterios de inclusión y
43
exclusión, para ser registrados todos, debido a que la población de estudio serán
todos los pacientes atendidos en el período de marzo – diciembre del 2016. Los
datos obtenidos se digitalizarán en los programas Microsoft Excel 2013 y en el
software SPSS versión 25.0, para el análisis y asociación de los resultados con las
muestras en estudio. Mostrando un énfasis en la nefelometría de inmunoglobulinas
monoclonales y en la electroforesis de proteínas totales en suero.
Técnicas de procesamiento de datos
Los análisis estadísticos de los datos obtenidos se manejarán en el programa SPSS
versión 25.0. El estudio es descriptivo por lo que se establecerá la relación entre la
nefelometría de inmunoglobulina monoclonal y la electroforesis de proteína
monoclonal en suero, mediante el uso de las tablas 2x2 para determinar su
sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo,
junto con la utilización de índice Kappa y curvas ROC, según los pacientes con
diagnóstico diferencial de MM y los pacientes sin el diagnóstico de MM.
Las variables sociodemográficas y antecedentes patológicos trabajaran con las
medidas de tendencia central, frecuencia y distribución normal como la edad,
género y patología simultánea a MM.
Las variables de laboratorio se evaluarán por separado en tablas de 2x2 y la curva
ROC para definir la utilidad de la prueba para el diagnóstico complementario de
MM, según la bibliografía. También se los agrupara de acuerdo con los sistemas de
estatificación para comprobar su utilidad en la enfermedad.
Finalmente, los resultados se presentarán en diagramas para la visualización y fácil
relación de los resultados.
44
Aspectos éticos
Tabla 11. Aspectos éticos
1.- Respetar a la persona NO aplica en los estudios retrospectivos porque sólo se van
a obtener datos estadísticos
2.- Autonomía Permiso de la máxima autoridad del lugar donde se va a
ejecutar el estudio de investigación Anexo N° 2-3
3.-Beneficencia Detallar lo que permitirá aportar a un mejor desarrollo
Anexo N° 4
4.- Confidencialidad Formato: Códigos numéricos que conoce el investigador,
adjuntar la hoja con los códigos Anexo N° 5
5.-Aleatorización
equitativa de la muestra
No debe haber discriminación Anexo N° 6
6.-Protección de la
población vulnerable
NO Aplica, debido a que es un estudio retrospectivo y no se
trabajará directamente con los pacientes. Se manejará datos
de laboratorio e historias clínicas.
7.- Riesgos potenciales del
estudio
NO Aplica, el estudio no es experimental por lo que no tiene
riesgo para el investigador.
8.- Beneficios potenciales
del estudio
Directo: El profesional del Hospital Indirectos: Pacientes
quienes van a recibir una atención acorde a los resultados
obtenidos Anexo N° 7
9.-Competencia ética y
experticia del investigador
Oficios del investigador y tutor Anexo N° 8-9
10.-Declaración de
Conflictos de Intereses
Cartas Anexo N° 10-11
Elaborado por: Molina Andrea
45
CAPITULO IV
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
POBLACIÓN
La población de estudio fue determinada por los pacientes atendidos en el área de
hematología del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo, en el período de marzo
a diciembre del 2016 y que se les realizo un medulograma por sospecha de
enfermedad monoclonal, con un resultado mayor al 2% de células plasmáticas. Los
pacientes incluidos en el estudio muestran las siguientes características: grupo de
hombres y mujeres sin distinción, rango de edad entre 40 – 70 años y el resultado
de las pruebas nefelométrica, electroforesis y las pruebas complementarias del
laboratorio clínico.
Análisis de la población total
La población total consta de 86 pacientes con los criterios generales cumplidos,
luego de revisar las historias clínicas se obtiene como resultado a 64% (55)
pacientes diagnosticados con MM y un 36% (31) de pacientes que no presentan la
enfermedad. El medulograma es tomado en cuenta para estimar la población de
estudio, debido a que en médula ósea se observaran las primeras alteraciones de la
enfermedad con la infiltración de células plasmáticas anormales en casi el 100% de
la enfermedad y la observación de las características morfológicas de las células en
la biopsia. (Segovia J, Duarte M, Restrepo J, Saavedra C, Andrade R., 2008). Tabla
12.
46
Tabla 12. Frecuencia de pacientes enfermos en la población total
Población total
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido Enfermo 55 64,0 64,0 64,0
No Enfermo 31 36,0 36,0 100,0
Total 86 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
De la población estudiada, 86 paciente tienen sospecha de MM, debido a que el
medulograma solo identificará la alteración de los porcentajes de células
plasmáticas en médula ósea. La gráfica muestra que más del 50% de la población
presenta la enfermedad con un 64% para pacientes diagnosticado con MM y un
36% que no presenta la enfermedad. Para el diagnóstico diferencial, el médico
tratante tomo en cuenta los criterios mayores y menores. (Conte, Guillermo, 2006)
Gráfica 1.
Gráfica 1. Porcentaje de pacientes con MM y pacientes sin la enfermedad
Elaborado por: Molina Andrea
47
Variables sociodemográficas.
Edad de la población total
La población está constituida por 86 pacientes con una edad media de 60 años, una
desviación estándar de ± 9,6, los pacientes con 70 años presentan una mayor
frecuencia, el rango de la población de estudio es 30 años con un valor mínimo de
40 años y un valor máximo de 70 años, considerando los criterios de inclusión y
exclusión para el estudio. La variable edad coincide con las características de la
patología. Tabla 13.
Tabla 13. Análisis descriptivo de la variable edad
Población Edad
N Válido 86 86
Perdidos 0 0
Media 57,8
Mediana 60,0
Moda 70
Desv. Desviación 9,6
Varianza 91,5
Rango 30
Mínimo 40
Máximo 70
Elaborado por: Molina Andrea
La variable edad en el análisis descriptivo muestra que el mayor número de
la población se encuentra distribuida en las edades mayores a 50 años, con
una frecuencia mayor en los pacientes con 70 años. Gráfica 2.
48
Gráfica 2. Frecuencia de la edad en la población total
Elaborado por: Molina Andrea
Género de la población total
La población de 86 pacientes que incluyen 47,7 % (41) mujeres y 52,3% (45)
hombres con una concentración de células plasmáticas mayor a 2% en el
medulograma revisado. Dentro de las características epidemiológicas de la
enfermedad se consideraban con mayor prevalencia a hombres sobre mujeres, pero
en este estudio no se observa una marcada diferencia. (Consenso Nacional de
Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE, 2015). Tabla 14.
Tabla 14. Análisis de frecuencia para el variable género
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido Mujer 41 47,7 47,7 47,7
Hombre 45 52,3 52,3 100,0
Total 86 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
La población de inicio no marca una diferencia entre el factor género para presentar
la enfermedad, los posibles casos positivos de MM serán casi iguales en los
porcentajes para ambos géneros. Gráfica 3.
49
Gráfica 3. Frecuencia del variable género en la población total
Elaborado por: Molina Andrea
Con la prueba de normalidad aplicada para la variable género se muestra (p<0,005),
comprobada con las pruebas de Andreson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-
Joiner, mostrando que existen diferencias significativas y que la variable no se
sujeta a la presentación de una enfermefaf de gammapatía monoclonal.
Variables de laboratorio
La población total de 86 pacientes que cumplió con todas las características para su
estudio, fueron la base para la determinación de la utilidad de las pruebas
complementarias de laboratorio como: hemoglobina, calcio, creatinina, globulina y
Beta 2 microglobulina, según la bibliografía.
Aplicando las fórmulas para la determinación de especificidad, sensibilidad,
eficiencia, valor predictivo negativo y valor predictivo positivo.
Sensibilidad= VP
VP+FN
Especificidad= VN
VN+FP
VPP= VP
FP+VP
50
VPN= VN
FN+VN
Eficiencia= VP+VN
VP+FP+FN+VN
Donde:
VP: verdadero positivo
FP: falso positivo
FN: falso negativo
VN: verdadero negativo
VPP: valor predictivo positivo
VPN: valor predictivo negativo
Hemoglobina es una variable que en MM suele encontrarse en concentraciones
menores a la normal de 13,5 – 17,0 g/dL, esta variable muestra una asociación
estadística significativa (p<0,005) demostrada por la distribución normal y las
pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner, es decir si la
concentración de hemoglonina se altera existe una sospecha para la presentación de
MM. Su sensibilidad fue del 65,5% (36), especificidad 32,3% (10), valor predictivo
positivo 63,1% y valor predictivo negativo 34,5%. Su sensibilidad se debe a que un
60% a 70% de los pacientes con MM tienen anemia debido a varios factores en el
desequilibrio del sistema hematológico. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V.,
Cecilia Sepúlveda C., 2009). Tabla 15 y 16.
La creatinina para MM suele presentarse en concentraciones mayores a la normal
0,5 – 1,2 mg/dL, en el estudio la creatinina presenta una sensibilidad del 25,5%
(14), una especificidad del 87,1% (87), valor predictivo positivo 77,8% y un valor
predictivo negativo del 39,7%, comprobados con la distribución normal (p<0,005)
y las pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner,
demostrando una diferencia significativa, es decir una asociando que la creatinina
puede verse alterada en casos de MM. Una baja sensibilidad puede ser debido a que
el daño renal puede ser causado por diferentes patologías y no únicamente por MM,
no obstante su especificidad es mayor por el curso de la enfermedad y sus
complicaciones como la insuficiencia renal en el 30% de casos con MM. (Segovia
J, Duarte M, Restrepo J, Saavedra C, Andrade R., 2008). Tabla 15 y 16.
51
El calcio es una variable que muestra el daño de órganos cuando se encuentra en
valor mayores al normal 8,80 – 10,20 mg/dL, los valores obtenidos en el estudio se
comprobaron con la distribución normal realizada a la variable (p<0,005) y
justificado las pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner,
relacionando una significancia estadística en la variación de calcio en pacientes con
MM. La variable presentó una sensibilidad del 11,1% (6), una especificidad del
90,3% (28), un valor predictivo positivo del 66,7% y un valor predictivo negativo
del 36,8%. La sensibilidad de la prueba no es la mejor, pero su especificidad
compensa esta medida diferenciando a los pacientes que no presentan la
enfermedad. La hipercalcemia se presenta en un tercio de la población con MM,
como consecuencia del desequilibrio de las interleucinas que afectan la actividad
osteoclastica y osteoblastica en los huesos. (Iván Palomo G., Arturo Ferreira V.,
Cecilia Sepúlveda C., 2009). Tabla 15 y 16.
El parámetro de B2 microglobulina es un indicador de crecimiento neoplásico su
elevación es considerada como positiva para MM 0,8- 2,2 mg/dL. Sus valores
fueron verificados con la distribución normal (p<0,005) y comprobada con las
pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner,
correlacionando al B2microglobulina con los pacientes con MM, por la asociación
estdaistica significativa. El parámetro calcio tuvo una sensibilidad del 85,5% (47),
una especificidad del 64,5% (11), con su valor predictivo positivo 70,1% y valor
predictivo negativo 57,9%. Esta prueba es utilizada en el sistema ISS por su
marcador en el pronóstico de la enfermedad y carga tumoral, su concentración
mayor a 5,5mg/L señala el peor pronóstico para el paciente. (Journal of Clinical
Oncology an American Society of Clinical OncologyJournal, 2005). Tabla 15 y 16.
La globulina es una de las fracciones de las proteínas que suele alterarse cuando el
MM tiene una sobreproducción de una proteína monoclonal, la elevación de la
globulina se asocia a MM, la sensibilidad fue del 85,5% (47), la especificidad del
32,2% (10), valor predictivo positivo del 69,1% y valor predictivo negativo 55,5%.
Valores comprobados con la distribución normal (p<0,005) y verificada con las
pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner, presentado
una diferencia significativa entre la variable globulina y la enfermedad. La
sensibilidad de la prueba distingue a los pacientes con la enfermedad del grupo
52
total, su baja especificidad se vincula con la alteración de la actividad humoral por
la disminución del resto de fracciones proteicas. (Segovia J, Duarte M, Restrepo J,
Saavedra C, Andrade R., 2008). Tabla 15 y 16.
Tabla 15. Análisis de las pruebas de laboratorio con las pruebas de laboratorio
complementarias
Diagnóstico de Mieloma
Múltiple
Prueba
Positiva Negativa
Hemoglobina Enfermo 36 19
No Enfermo 21 10
Creatinina Enfermo 14 41
No Enfermo 4 27
Calcio Enfermo 6 48
No Enfermo 3 28
B2 microglobulina Enfermo 47 8
No Enfermo 20 11
Globulinas Enfermo 47 8
No Enfermo 21 10
Elaborado por: Andrea Molina
53
Tabla 16. Sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de las pruebas de laboratorio
complementarias
Sensibilidad Especificidad VPP VPN Eficiencia P
Hemoglobina 65,55% 32,3% 63,1% 34,5% 53,5% <0,005
Creatinina 25,5% 87,1% 77,8% 39,7% 47,7% <0,005
Calcio 11,1% 90,3% 66,7% 36,8% 40,0% <0,005
B2micriglobulina 85,5% 64,5% 70,1% 57,9% 67,4% <0,005
Globulina 85,5% 32,2% 69,1% 55,5% 66,3% <0,005
Elaborado por: Molina Andrea
La sensibilidad y especificidad de cada prueba de laboratorio realizada, son
parámetros que nos permiten comparar que tan buena es la prueba para distinguir
los pacientes que presentan la enfermedad de los pacientes que no la presentan y de
los pacientes con resultado negativo que son sanos. Las pruebas con mayor
sensibilidad son la B2microglobulina y globulina con un 85,5%, seguidos de la
hemoglobina con un 65,5%, la creatinina con un 25,5% y el calcio con un 11,1%.
La especificidad de las pruebas complementarias se distribuye de manera contraria
con un porcentaje mayor para la prueba complementaria calcio con un 90,3%,
seguido de la creatinina con un 87,1%, B2 microglobulina con un 64,5% y con
valores similares para hemoglobina y globulina con 32,2%. Estas medidas se
comprobaron con la distribución normal siendo la misma para todos (p<0,005) y
comprobada por las pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-
Joiner. Por demostrar una asociación significativa de las variables y la enfermedad.
Gráfica 4.
54
Gráfica 4. Sensibilidad y especificidad de las pruebas complementarias de
laboratorio
Elaborado por: Molina Andrea
La utilidad de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico complementario de
MM, muestran que la que tiene mayor eficiencia es la B2microglobulina con un
67,4% para reconocer a los pacientes con la enfermedad, seguida de la globulina
con un 66,3%, la hemoglobina con un 53,5%, la creatinina con un 47,7% y el calcio
con un 40,0% para la enfermedad. Es por ello que en las guías de hematología para
el diagnóstico de MM, describen criterios mayores y menores, en los que se
relacionan las pruebas de laboratorio estudiadas. Para la confirmación del
diagnóstico de MM se considera que se cumpla con un criterio mayor y un criterio
menor. (Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE,
2015). Gráfica 5.
65,55%
25,50%
11,10%
85,50% 85,50%
32,30%
87,10% 90,30%
64,50%
32,20%
0,00%10,00%20,00%30,00%40,00%50,00%60,00%70,00%80,00%90,00%
100,00%
Pruebas de laboratorio
Sensibilidad Especificidad
55
Gráfica 5. Eficiencia de las pruebas complementarias para MM
Elaborado por: Molina Andrea
Las curvas ROC de cada una de las pruebas de laboratorio no muestran una
sensibilidad y especificidad aceptable para MM, por lo que se considera para el
manejo de la enfermedad la utilización de varias pruebas y no solo de una prueba
de laboratorio. Gráfica 6.
Gráfica 6. Curva ROC pruebas de laboratorio
Elaborado por: Molina Andrea
53,5%47,7%
67,4%
40,0%
66,3%
0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%
EFICIENCIA
56
Pruebas para la detección de la proteína monoclonal
La determinación de la proteína monoclonal en suero se la va a realizar mediante la
electroforesis de proteínas totales en suero como metodología estándar, frente a la
prueba de laboratorio nefelometría de inmunoglobulinas IgG e IgA.
Utilidad de las pruebas para la determinación de la proteína monoclonal en suero
El método de electroforesis de proteínas toles en suero muestra que tiene una
sensibilidad del 80,0% (44), la especificidad del 77,4%(24), con un valor predictivo
positivo del 86,3% y un valor predictivo negativo del 68,6%, para el diagnóstico de
MM. La sensibilidad de la electroforesis puede afectarse por un incremento de las
proteínas y sus fracciones en procesos como la inflamación o infección,
especialmente la región gamma de la electroforesis. (Peña C, Ortiz M, Voisin J,
Peralta A, Balboa V, Delgado F., 2018). Tabla 17.
Tabla 17. Relación de los pacientes con la electroforesis de proteínas totales en
suero
Paciente*Electroforesis
Electroforesis Total
Positivo Negativo
Paciente Enfermo Recuento 44 11 55
No Enfermo Recuento 7 24 31
Total Recuento 51 35 86
Elaborado por: Molina Andrea
El método nefelométrico en suero para la determinación de la inmunoglobulina
monoclonal secretada por las células plasmáticas anormales presenta una
sensibilidad del 83,6% (46), una especificidad del 74,2% (23), un valor predictivo
positivo del 85,2% y un valor predictivo negativo del 71,9%. Estos valores son
superiores a la prueba utilizada como estándar para comprobar la producción de una
proteína monoclonal. Se debe a la relación con el porcentaje de cadenas pesadas
57
afectadas en MM para la generación de una proteína monoclonal, reflejada en la
producción de inmunoglobulinas del 80 a 90% casos y los posibles valores
negativos de la prueba pueden explicarse con el MM no secretor en un 10 a 20% de
casos. (Peña C, Ortiz M, Voisin J, Peralta A, Balboa V, Delgado F., 2018). Tabla
18.
Tabla 18. Relación de los pacientes con la nefelometría de inmunoglobulina en
suero
Paciente * Nefelometría
Nefelometría Total
Positivo Negativo
Paciente Enfermo Recuento 46 9 55
No Enfermo Recuento 8 23 31
Total Recuento 54 32 86
Elaborado por: Molina Andrea
La utilidad de las dos pruebas se visualiza mejor al comparar sus sensibilidades,
especificidades, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Las dos
pruebas presentan valores similares entre las características analizadas, de acuerdo
a una distribución normal (p<0,005) existen diferencias significativas entre los dos
métodos, justificándose con las pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-
Smirnov y Ryan-Joiner. Considerando que la electroforesis de proteínas es un
método screening para la determinación de la proteína monoclonal y prueba
complementaria en el diagnóstico de MM, su encuentra con 3,6% menos
especificidad en comparación con la nefelometría de inmunoglobulinas. La
especificidad por el contrario muestra que la electroforesis de proteínas tiene un
incremento de 3,2% frente a la nefelometría, que distinguirá de manera adecuada a
los pacientes que no presenten la enfermedad. Los valores predictivos positivos y
valores predictivos negativos tienen una inclinación mayor por la nefelometría.
Tabla 19. Gráfica 7.
58
Tabla 19. Comparación de electroforesis y nefelometría para la proteína
monoclonal
PRUEBA Sensibilidad Especificidad VVP VPN Eficiencia P
Electroforesis 80 77,4 86,3 68,4 79,1% <0,005
Nefelometría 83,6 74,2 85,2 71,9 80,2% <0,005
Elaborado por: Molina Andrea
Los gráficos de comparación entre la prueba estándar y la técnica nefelométrica
muestran que una similitud entre las dos pruebas, sin embargo la nefelometría
muestra una sensibilidad mayor a la de la electroforesis de proteínas totales suero,
es decir es un mejor método para diferencial a los pacientes enfermos de los sanos.
El porcentaje de utilidad de las pruebas es cercano, pero la nefelometría muestra ser
una prueba mucho más útil para la confirmación de MM. Gráficos 7 y 8.
Gráfica 7. Utilidad de las pruebas para determinar la proteína monoclonal
Elaborado por: Molina Andrea
La prueba de normalidad entre métodos de detección para Mieloma Múltiple
muestra (p>0,641), es decir que no existen diferencias estadística significativa,
entre las dos pruebas la electroforesis o nefelometría para diagnosticar a los
pacientes que presenten la enfermedad. Obteniendo resultados diferentes,
evaluados según la sensibilidad y especificidad de cada metodología. Este valor se
comprobó con las pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-
Joiner Tabla 20 y 21
0
50
100
SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD VVP VPN
PO
RC
ENTA
JES
UTILIDAD DE LA PRUEBA
EECTROFORESIS
59
Tabla 20. Prueba de distribución normal
Hipótesis nula H₀: Electroforesis - Nefelometría = 0
Hipótesis alterna H₁: Electroforesis - Nefelometría ≠ 0
Elaboradopor: Molina Andrea
Tabla 21. Prueba de distribución normal
Valor T GL Valor p
0,47 169 0,641
Elaborado por: Molina Andrea
Gráfica 8. Eficiencia de la pruebas para la proteína monoclonal
Elaborado por: Andrea Molina
El valor de Kappa calculado para la electroforesis de la proteína monoclonal
comogol estándar para la determinación de la proteína monoclonal, frente a la
79,1%
80,2%
78,4%
78,6%
78,8%
79,0%
79,2%
79,4%
79,6%
79,8%
80,0%
80,2%
80,4%
EECTROFORESIS NEFELOMETRIA
EFICIENCIA
EFICIENCIA
60
nefelometría metodología a evaluar, para Mieloma Múltiple fue de 0,660 el cual
indica una sustancial concordancia. Tabla 22 y 23.
Tabla 22. Índice de Kappa Cohen para Mieloma Múltiple
Medidas simétricas
Valor Error estándar
asintóticoa
T aproximadab Significación
aproximada
Medida de acuerdo Kappa ,660 ,092 5,204 ,000
N de casos válidos 86
a. No se presupone la hipótesis nula.
b. Utilización del error estándar asintótico que presupone la hipótesis nula.
Elaborado por: Molina Andrea
Tabla 23. Interpretación del Índice de Kappa
kappa Grado de acuerdo
< 0,00 Sin acuerdo
>0,00 - 0,20 Insignificante
0,21 - 0,40 Discreto
>0,41 - 0,60 Moderado
0,61 - 0,80 Sustancial
0,81 - 1,00 Casi perfecto
Elaborado por: Molina Andrea
Análisis de la prueba nefelométrica para cada inmunoglobulina
En la población de pacientes con la enfermedad 55 debemos diferenciar a los que
presentan un MM secretor y un MM no secretor que de acuerdo con la bibliografía
representan un 80 a 90% y 10 a 20% respectivamente. El estudio reflejo estas
condiciones con una sobre producción de inmunoglobulinas anormales específicas
en el Mieloma Múltiple secretor de IgG, IgA del no secretor o secretor de
inmunoglobulinas IgD e IgE (casos raros). Mostrando un 78,2% (43) para una
hipersecreción de IgG, un porcentaje de 16,4% (9) para una hipersecesion de IgA y
61
un 5,5% (3) no secretor u otras Ig. (Peña C, Ortiz M, Voisin J, Peralta A, Balboa V,
Delgado F., 2018) Tabla 24 y gráfica 9.
Tabla 24. Diferenciación de pacientes con MM
PACIENTES
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido IgG
Positivo
43 78,2 78,2 78,2
IgA
Positivo
9 16,4 16,4 94,5
No
Secretor y
otras Ig
3 5,5 5,5 100,0
Total 55 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
Gráfica 9. Diferenciación de los pacientes con MM
Elaborado por: Molina Andrea
62
Inmunoglobulina G
La prueba nefelométrica es un método aceptable para la determinación de una
alteración de la inmunoglobulina, relación a la sobreproducción de una proteína
monoclonal sérica asociada a la inmunoglobulina G. Presente en la mayoría de
pacientes con MM >50%. (Peakman y Vergani, 2014). Véase gráfica 10.
Gráfica 10. Nefelometría-IgG
Elaborado por: Molina Andrea
De acuerdo con el área bajo la curva de 0,905 (IC: 95%: 0,836 a 0,974) el valor es
cercano a 1 con la diagonal de referencia de 0,50 y p<0,05, muestra que el método
es sensible y específico para la detección de pacientes con MM, asociados a una
hipersecreción de inmunoglobulina G. Con el Índice de Youden se estableció como
punto de corte para la inmunoglobulina IgG fue 12,79 g/L con una sensibilidad del
90,9% y una especificidad del 73,8%. Tabla 25.
63
Tabla 25. Curva ROC nefelometría IgG
Área bajo la curva
Área Desv.
Errora
Significación
asintóticab
95% de intervalo de confianza asintótico
Límite inferior Límite superior
,905 ,035 ,000 ,836 ,974
a. Bajo el supuesto no paramétrico b. Hipótesis nula: área verdadera = 0,5
Elaborado por: Andrea Molina
Inmunoglobulina A
El método nefelométrico es útil para la determinación de la hipersecreción de IgA,
debido a la sobre producción de una proteína monoclonal en MM. Por presentarse
en el 20% de los pacientes diagnosticados con MM secretor. (Peakman y Vergani,
2014). Véase gráfica 11.
Gráfica 11. Nefelometría-IgA
Elaborado por: Molina Andrea
64
Mediante la curva ROC se determinó el área bajo la curva de 0,908 (IC: 95%: 0,836
a 0,979) valor cercano al 1 con la diagonal de referencia de 0,50 y p<0,05, muestra
que el método es sensible y específico para la detección de pacientes con MM,
asociados a una hipersecreción de inmunoglobulina A. Con el Índice de Youden se
estableció como punto de corte para la inmunoglobulina IgA fue 1,14 g/L con una
sensibilidad del 90,0% y una especificidad del 81,6%. Tabla 26.
Tabla 26.Curva ROC-nefelometría IgA
Área bajo la curva
Área Desv. Errora Significación
asintóticab
95% de intervalo de confianza
asintótico
Límite inferior Límite superior
,908 ,036 ,000 ,836 ,979
a. Bajo el supuesto no paramétrico b. Hipótesis nula: área verdadera = 0,5
Elaborado por: Molina Andrea
Pacientes con Mieloma Múltiple
Edad
La población total fue de 85 pacientes entre hombres y mujeres, de los cuales 55
pacientes tienen un diagnóstico diferencial de Mieloma Múltiple. El grupo de
pacientes con MM presentan una edad media de 57,49 años con una desviación
estándar de ± 9,355, el rango de edad fue de 30 años con un valor mínimo de 40
años y un valor máximo de 70 años. En el estudio se observa que los pacientes con
mayor frecuencia de la enfermedad son los que tienen 40 años. La edad de
presentación de la enfermedad coincide con la literatura consultada, puesto que el
pico de edad se presenta entre los 45 y 65 años de edad. (Estrada, Natalia Weber,
2012). Véase tabla 27.
65
Tabla 27. Variable edad análisis descriptivo
EDAD
Nº Pacientes Edad
N Válido 55 55
Perdidos 0 0
Media 57,49
Mediana 59,00
Moda 40a
Desv. Desviación 9,355
Varianza 87,514
Rango 30
Mínimo 40
Máximo 70
Elaborado por: Molina Andrea
Dentro de los factores de riesgo para MM se considera a la edad, pues los pacientes
mayores a los 65 años son más vulnerables que otros grupos etarios, como las
personas menores a los 35 años que no suelen presentar la enfermedad. En el estudio
se diferencia que existe un mayor porcentaje de pacientes con la enfermedad en
edades superiores a los 55 años. (Estrada, Natalia Weber, 2012).Gráfica 12.
66
Gráfica 12. Variable edad en paciente con MM
Elaborado por: Molina Andrea
Género
Para el variable género se realizó un análisis de frecuencia a los 55 pacientes que
presentan la enfermedad entre hombres y mujeres, que se encuentran en el grupo de
edad establecido de 40 – 70 años. En el estudio tuvimos un 54,5% (30) que
corresponden a hombres y un 45,5% (25) a mujeres. Demostrado mediante la
distribución normal (p<0,005) y comprobada con las pruebas de Anderson-Darling,
Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner, que esxite diferencias significativas entre la
variable y la prueba. Es decir en el estudio se muestra relación la enfermedad con
el género. (Peakman y Vergani, 2014). Tabla 28. Gráfica 13.
67
Tabla 28. Frecuencia del variable género en pacientes con MM
Género
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido Hombre 30 54,5 54,5 54,5
Mujer 25 45,5 45,5 100,0
Total 55 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
Gráfica 13. Porcentaje del variable género en pacientes con MM
Elaborado por: Molina Andrea
Enfermedades simultáneas
La variable de enfermedad simultánea en pacientes con MM, se va a analizar para
determinar la enfermedad con mayor frecuencia y la posibilidad de asociarla con la
bibliografía y los factores de riesgo. De los 55 pacientes diagnosticados con MM,
que son el 100, solamente 31pacientes presentan una enfermedad simultánea
68
correspondiendo a un 56,4% (31) y el 43,6% (24) son pacientes que no presentan
una enfermedad simultánea. Tabla 29.
Tabla 29. Enfermedad simultanea variable de frecuencias
ENFERMEDAD SIMULTÁNEA
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido Insuficiencia Renal 14 25,5 45,2 45,2
Hipertensión Arterial 7 12,7 22,6 67,7
Hipo/Hipertiroidismo 4 7,3 12,9 80,6
Diabetes Mellitus 2 5 9,1 16,1 96,8
Fibrosis Pulmonar 1 1,8 3,2 100,0
Total 31 56,4 100,0
Perdidos Sistema 24 43,6
Total 55 100,0
Elaborado por: Molina Andrea.
Para una visualización de la variable enfermedad simultánea en pacientes con MM,
se utilizó un histograma que muestra las frecuencias importantes en las
enfermedades relevantes. Muestra que la insuficiencia renal se presenta en el 45,2%
(25,5) de los pacientes con MM, seguido de hipertensión arterial con un 22,6%
(12,7), el 16,1% (9,1) de los pacientes presentaron diabetes mellitus tipo 2, el
hiper/hipotiroidismo en un 12,9% (7,3) y un 3,2% (1,8) pacientes con fibrosis
pulmonar. Valores verificados con la distribución normal (<0,005) y comprobada
con las pruebas de Anderson-Darling, Kolmogorov-Smirnov y Ryan-Joiner.
Expresando la relación estadística significativa de una patología simultánea a MM,
como factor de riesgo, por su asociación estadística significativa. Gráfica 14.
69
Gráfica 14. Enfermedad simultánea a MM análisis de frecuencia
Elaborado por: Molina Andrea
Estadio de la enfermedad
Según los criterios de Durie-Salmon y el de la ISS los pacientes están con mayor
frecuencia en el primer estadio según los criterios de Durie-Salmon con un
43,6%(24), seguidos por el estadio dos con un 34,5% (19) y finalmente con un
21,8% (12) en el estadio mucho más avanzado. Estos criterios estiman la carga
tumoral y la inmunoglobulina afectada, con la consideración del plasmocitoma.
(Instituto Catalán de Oncólogia, 2016). Tabla 30.
70
Tabla 30. Clasificación de los pacientes con MM según Durie-Salmon
DURIE - SALMON
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido ESTADIO I 24 43,6 43,6 43,6
ESTADIO II 19 34,5 34,5 78,2
ESTADIO
III
12 21,8 21,8 100,0
Total 55 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
Según los criterios de la ISS la mayoría de los pacientes se encuentran en el Estadio
I con un 80% (44), luego en un Estadio II 12,7% (7) y finalmente en el Estadio III
7,3% (4). Correlaciona dos pruebas la albumina y el B2 microglobulina para la
estimación, además este sistema permite al usuario complementarlo con otros
métodos como FISH para confirmar el estado del paciente y el tratamiento idóneo.
(Linfoma y Mieloma, 2003). Tabla 31.
71
Tabla 31. Clasificación de los pacientes con MM según la ISS
ISS
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido ESTADIO I 44 80,0 80,0 80,0
ESTADIO II 7 12,7 12,7 92,7
ESTADIO
III
4 7,3 7,3 100,0
Total 55 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
En la gráfica observamos la comparación entre los dos tipos de sistemas y la
clasificación de los pacientes en cada uno de ellos. El sistema ISS clasifica a más
pacientes en el primer estado por lo que el paciente tiene un mejor pronóstico del
tiempo de vida, en los estadios siguientes el número de pacientes es mayor según
los criterios de Durie y Salmon disminuyendo el pronóstico de vida. El avance en
el tratamiento de la enfermedad permite hoy en día mantener a los pacientes
controlados y mejorar su pronóstico de vida. (Ondategui, 2018). Grafica 15.
72
Gráfica 15. Relación entre los Sistemas de Estadificación de MM
Elaborado por: Molina Andrea
Pacientes fallecidos
En los pacientes con MM (55), se presentaron 3 casos de fallecimiento de los
pacientes que corresponde al 5,5% con respecto a la población total. De estos casos
2 fueron hombres el 3,64% y un solo caso fue de una mujer 1,82%. Existen menos
casos de fallecimiento con respecto a la enfermedad, debido a la implementación
de nuevos tratamientos y mejor seguimiento de la enfermedad, lo que mejora la
calidad de vida del paciente. (Ondategui, 2018). Tabla 32 y 33.
Tabla 32. Relación de pacientes con MM y casos de fallecimiento
MUERTES
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
Válido SI 3 5,5 5,5 5,5
NO 52 94,5 94,5 100,0
Total 55 100,0 100,0
Elaborado por: Molina Andrea
43,60%34,50%
21,80%
80%
12,70%7,30%
0,00%
20,00%
40,00%
60,00%
80,00%
100,00%
ESTADO I ESTADO II ESTADO III
DURIE-SALMON VS ISS
DURIE - SALMON ISS
73
Tabla 33. Relaciones pacientes con MM, género y casos de fallecimiento
Género
Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido
Hombres 2 3,64 66,66
Mujeres 1 1,82 33,34
Total 55 100,00 100,00
Elaborado por: Molina Andrea
En los casos de fallecimiento se presentó 66,66% para el género masculino y
33,34% para el género femenino. Gráfica 16.
Gráfica 16. Casos de fallecidos - género
Elaborado por: Molina Andrea
MASCULINO67%
FEMENINO33%
Casos de fallecimiento
MASCULINO FEMENINO
74
CAPITULO V
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
Conclusiones
La utilidad diagnóstica de la nefelometría de inmunoglobulinas IgG e IgA, para la
determinación de una proteína monoclonal y diagnóstico complementario de
Mieloma Múltiple presentó una sensibilidad del 83,6% y una eficiencia del 80,2%,
frente al 80,0% de sensibilidad y 79,1% de eficiencia de la electroforesis, siendo
valores estadísticos no significativos (p>0,641).
La población estudiada con Mieloma Múltiple, constituida por 54,5% hombres y
45,5% mujeres, mostraron un 78,2% hipersecreción de IgG, 16,4% hipersecreción
de IgA y 5,5% hipersecreción de IgE e IgD o Mieloma Múltiple no secretor.
Durante el período de estudio se presentó el fallecimiento del 5,5%, con la
prevalencia para el género masculino 66,7% y femenino 33,3%.
Dentro de los factores de riesgo, género y enfermedad simultánea, se encontró una
correlación entre los factores y Mieloma Múltiple al mostrar diferencias
significativas (p<0,005). La frecuencia más alta en el variable género fue para los
hombres con un 54,5% y en enfermedad simultanea para insuficiencia renal 25,5%.
Las pruebas de laboratorio para evaluar el diagnóstico complementario y control de
pacientes con Mieloma Múltiple debe realizarse de manera combinada ya que las
sensibilidades más altas para diferenciar a los enfermos se encontraron en la B2
microglobulina y globulina con un 85,5%, hemoglobina 65,5%, creatinina 25,5% y
calcio 11,1% La especificidad presentó los valores calcio 90,3%, creatinina 87,7%,
B2 microglobulina 64,5%, hemoglobina 32,3% y globulina 32,2%.
75
Según los criterios de la ISS basados en la determinación de B2 microglobulina y
albúmina los pacientes del estadio I 80,0%, tienen un mejor cuidado para evitar el
avance de la enfermedad a los siguientes estadios de manera breve. Según los
criterios de Durie-Salmon basados en la determinación de hemoglobina, calcio,
lesión ósea, inmunoglobulinas y plasmocitoma, los pacientes se clasifican en 43,6%
estadio I. Los dos sistemas establecen como tiempo de sobrevida para el estadio I
~62 meses, estadio II ~44 meses y estadio III ~29 meses. Por lo que con cualquiera
de los dos sistemas los pacientes del estudio se encontraron en el estadio I, con un
mejor pronóstico de sobrevida.
76
Recomendaciones
Se recomienda realizar a futuro estudios que relacionen a los pacientes con Mieloma
Múltiple y su actividad laboral, especialmente en el manejo de sustancias químicas
que pueden influir en las mutaciones, translocaciones y aumento de la producción
de células plasmáticas.
El manejo de los pacientes y familiares con la enfermedad debe ser integral,
médicos y diagnóstico oportuno para asegurar el diagnóstico diferencial de
Mieloma Múltiple, su sobrevida y seguimiento. El médico internista (hematólogo),
con la atención complementaria de los servicios de psiquiatría, nutrición y
rehabilitación. Porque los pacientes atraviesan por un cambio en su estilo de vida
junto con los familiares.
La implementación de técnicas secundarias a la biopsia de medula ósea, como la
citometría de flujo, con la que se podría distinguir de mejor manera las discrasias
de Mieloma Múltiple y clasificarlo según la mutación en agresivos o no agresivo
de acuerdo con la velocidad en el desarrollo de clones premalignos a malignos
dependientes de la afectación o no de la mutación, es decir con mayor progresión a
un estado III, disminuyendo el tiempo de vida del paciente. Esta implementación
podrá mejorar el manejo de la enfermedad.
También se recomiendo realizar un estudio de la mutación o translocación más
frecuente en el país mediante un estudio de secuenciación genética en el
cromosomas 14, en que existe una referencia de alteración para la generación de la
enfermedad.
77
BIBLIOGRAFÍA
Altamirano y Leone. (2010). Estudios genéticos del Mieloma Múltiple en el
Ecuador. Obtenido de Estudios genéticos del Mieloma Múltiple en el
Ecuador: http://www.dicyt.com/noticias/estudios-geneticos-del-mieloma-
multiple-en-el-ecuador
American Cancer Society. (2018). American Cancer Society. Obtenido de
American Cancer Society: https://www.cancer.org/es/cancer/mieloma-
multiple/acerca/estadisticas-clave.html
Congreso Nacional. (2015). Ley Orgánica de Salud. En C. Nacional, Capítulo IIIA
de las Enfermedades Catastróficas y Raras o Huérfanas (págs. 7,8). Quito:
Ley No. 2006-67.
Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE. (14 de
Octubre-Diciembre de 2015). Primer Consenso Nacional de Mieloma
Múltiple por Hematólogos del ISSSTE. Obtenido de Primer Consenso
Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE:
http://www.medigraphic.com/pdfs/hematologia/re-2015/re154i.pdf
Conté G, Figueroa G, Lois V, Cabrera M, León A, García H, Rojas H. (Septiembre
de 2007). Mieloma Múltiple en Chile. Características clínicas y sobrevida.
Obtenido de Mieloma Múltiple en Chile. Características clínicas y
sobrevida: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S0034-
98872007000900003&script=sci_arttext
ENARM, C. (2018). Mieloma Múltiple. Obtenido de Mieloma Múltiple:
https://twitter.com/consaludenarm/status/952991079586025472
Estrada, Natalia Weber. (2012). Revisión Fisiopatplógica, Clínica y Diagnóstico de
Mieloma Múltiple. Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica LXIX
(603), 343-349.
78
Fernandez-Larrea, C. (20 de Febrero de 2018). Mieloma Múltiple. Obtenido de
Mieloma Múltiple: https://portal.hospitalclinic.org/enfermedades/mieloma-
multiple/signos-y-sintomas
Fundación Internacional de Mieloma Múltiple. (2014). Clasificación de Mieloma
Múltiple. Obtenido de Clasificación de Mieloma Múltiple:
https://www.myeloma.org/classifications-multiple-myeloma
GoldSite. (2018). Insertos Determinación cuantitativa de inmunoglobulinas.
Obtenido de GoldSite: http://trends.medicalexpo.es/goldsite-diagnostics-
inc/project-68613-414831.html
Gómez, J. O. (2015). Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. Obtenido
de Atlas CHUAC: https://atlaschuac.com/hematologia-de-sangre-
periferica/mieloma-multiple/
Instituto Catalán de Oncólogia. (Abril de 2016). Praxis para el tratamiento médico
y con irradiación del mieloma múltiple. Obtenido de Praxis para el
tratamiento médico y con irradiación del mieloma múltiple:
http://ico.gencat.cat/web/.content/minisite/ico/professionals/documents/arx
ius/1605-ICOPraxis-castella.-Mieloma.pdf
Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C. (2009). Fundamentos de
Inmunología Básica y Clínica. Talca: Universidad de Talca.
Landgren, Irene MGHobrial y Olga. (2014). Cómo trato el Mieloma Múltiple
latente. Obtenido de Cómo trato el Mieloma Múltiple latente:
http://www.bloodjournal.org/content/124/23/3380?sso-checked=true
Leone, P. E. (8 de Abril de 2016). Estudios Genéticos del Mieloma Múltiple en el
Ecuador. Estudios Genéticos del Mieloma Múltiple en el Ecuador, págs.
http://noticiasdelaciencia.com/not/19020/estudios-geneticos-del-mieloma-
multiple-en-el-ecuador/.
Leucemia Mieloma Linfoma. (2016). Enfermedad ósea del Mieloma Múltiple.
Obtenido de Enfermedad ósea del Mieloma Múltiple:
79
http://www.aeal.es/mieloma-multiple-espana/11-enfermedad-osea-del-
mieloma-multiple/
Linfoma y Mieloma. (2003). Estadios Pronósticos en el Mieloma Múltiple.
Obtenido de Estadios Pronósticos en el Mieloma Múltiple:
https://www.linfomaymieloma.com/estadios-pronosticos-en-el-mieloma-
multiple/
MaîtreC.Roux, D.Bouscary y P.Ravaud. (2003). Mieloma múltiple: Fisiopatología.
Obtenido de Mieloma múltiple: Fisiopatología:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286935X03722916
Maya, C. G. (Diciembre de 2006). La electroforesis de proteínas: más que una
prueba de laboratorio. Obtenido de La electroforesis de proteínas: más que
una prueba de laboratorio
Ondategui, S. (2018). Situación actual y retos de Mieloma Múltiple en España.
Obtenido de Situación actual y retos de Mieloma Múltiple en España:
https://www.ey.com/Publication/vwLUAssets/ey-situacion-actual-y-retos-
del-mieloma-multiple-en-espana-2018/$FILE/ey-situacion-actual-y-retos-
del-mieloma-multiple-en-espana-2018.pdf
Peakman y Vergani. (2014). Inmunología Clínica y Básica. España: Elseiver.
Peña C, Ortiz M, Voisin J, Peralta A, Balboa V, Delgado F. (19 de enero de 2018).
Sensibilidad diagnóstica deelectroforesis de proteínas y cadenas livianas
libres séricas en gammapatías monoclonales. Obtenido de Sensibilidad
diagnóstica deelectroforesis de proteínas y cadenas livianas libres séricas en
gammapatías monoclonales:
https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v146n1/0034-9887-rmc-146-01-0064.pdf
Ramón L, Rivera C, Arencibia A, Avila O, Izquierdo L, Espinosa E, González L,
Quintero Y, Gutiérrez A. (2013). Caracterización clínica y de laboratorio
del mieloma múltiple en el Instituto de Hematología e Inmunología.
Obtenido de Caracterización clínica y de laboratorio del mieloma múltiple
80
en el Instituto de Hematología e Inmunología:
http://www.medigraphic.com/pdfs/revcubheminmhem/rch-
2013/rch134h.pdf
Segovia J, Duarte M, Restrepo J, Saavedra C, Andrade R. (4 de Diciembre de 2008).
Mieloma múltiple en el Hospital Universitario Fundación Santa Fe de
Bogotá. Obtenido de Mieloma múltiple en el Hospital Universitario
Fundación Santa Fe de Bogotá :
http://www.scielo.org.co/pdf/amc/v33n4/v33n4a4.pdf
Sociedad Américana de Hematología. (2015). Guías de Diagnóstico y Tratamiento.
Argentina: Sociedad Américana de Hematología.
81
ANEXOS
Anexo 1 Árbol de problemas
Mundial
1,5% de Neoplasias totales
10% de Neoplasias hematológicas
Tasa 5,9 por 100000 habitantes
Terapia dirigía, terapia biológica,
quimioterapia, corticoides,
trasplanté de medula ósea y
radioterapia
Insuficiencia renal 20-40%
Disfunción cerebral 2-6%
Hemorragias: 55% IgG y 30%IgA
Fractura ósea
INCIDENCIA TRATAMIENTO INADECUADO FALLA DE ÓRGANOS
DIFICULTAD DEL DIAGNÓSTICO DELMIELOMA MULTIPLE EN EL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES EUGENIO ESPEJO
DIAGNÓSTICO
Sintomatología Laboratorio
Imagen
Confusa Sangre Orina Médula Ósea
CHIP
Especificidad y sensibilidad IgA e IgG
nefelometría <1mg/L
Electroforesis 500-200mg/L
Hemograma: hemoglobina
Bioquímica general: creatinina, globulina,
B2 microglobulina y calcio
Bences Jones
Creatinina
24h
Citología Mutaciones
Lesión ósea: Rayos X,
resonancia magnética,
explotación con TC y
exploración por TEP-TC
82
Anexo 2 Autonomía
83
Anexo 3 Autonomía
84
Anexo 4 Beneficencia
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Beneficencia
El estudio de investigación: Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG
e IgA en pacientes de 40 a 70 años con Mieloma Múltiple por Andrea Gabriela
Molina Anchatuña con el Tutor: Dra. Walkyrie Aguilar de la carrera de Bioquímica
Clínica de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador,
logrará identificar la sensibilidad y especificidad de las inmunoglobulinas IgG e
IgA lo que permitirá obtener información estadística para la toma de decisiones,
diseñar nuevos protocolos de atención, implementarlos, hacer seguimientos,
evaluaciones y controles dentro de un proceso de mejora continua, con el fin de
lograr mejorar el diagnóstico de Mieloma Múltiple y disminuir la morbilidad y
mortalidad de los pacientes con Mieloma Múltiple.
Atentamente.
85
Anexo 5 Confidencialidades
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
DECLARACIÓN DE CONFIDENCIALIDAD
NOMBRE DE LA
INVESTIGACIÓN
NOMBRE DEL
INVESTIGADOR
Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en
pacientes de 40 a 70 años con Mieloma Múltiple
Andrea Gabriela Molina Anchatuña
DESCRIPCIÓN DE LA
INVESTIGACIÓN
El presente estudio se realizará para la determinación de
sensibilidad y especificidad de las inmunoglobulinas IgG e IgA
en pacientes que presenten la enfermedad Mieloma Múltiple que
fueron atendidos en el Hospital de Especialidades Eugenio
Espejo y tengan la edad entre 40 y 70 años en el periodo de enero
a diciembre del 2016.
OBJETIVO GENERAL
Determinar la sensibilidad y especificidad de las
inmunoglobulinas IgG e IgA para la detección de Mieloma
Múltiple en pacientes de 40 a 70 años de edad en el Hospital de
Especialidades Eugenio Espejo.
OBJETIVOS
ESPECIFICOS
1. Determinar la sensibilidad y especificidad de la
cuantificación de inmunoglobulinas IgG e IgA por el
método nefolométrico frente a la electroforesis de
proteínas totales.
86
2. Establecer los criterios de supervivencia de Durie y
Salmon y los criterios de ISS para su estatificación en
base a la cuantificación de las inmunoglobulinas IgA e
IgG.
3. Relacionar los resultados de la prueba nefelométrica de
las inmunoglobulinas IgG e IgA de los pacientes, con los
valores de hemoglobina, velocidad de sedimentación
globular, creatinina, albúmina, β2 macroglobulina y
calcio.
BENEFICIOS Y
RIESGOS DE LA
INVESTIGACIÓN
Con el estudio se pretende mejorar el diagnóstico con mayor
especificidad y sensibilidad para la cuantificación de las
inmunoglobulinas en suero a través de la nefelometría. Lo que
mejorará la calidad de vida de los pacientes, evitando el fallo de
órganos blanco por la elección de un tratamiento erróneo, mala
estimación del tiempo de sobrevida y determinación errónea del
estado de la enfermedad. También se intentará disminuir las
incidencias de prevalencia a nivel nacional del Mieloma
Múltiple.
CONFIDENCIALIDAD
La información obtenida de los participantes será manejada con
absoluta confidencialidad por parte de la investigadora.
La información obtenida del sistema de información del
laboratorio clínico del Hospital de Especialidades Eugenio
Espejo de las personas que intervendrán en el presente estudio
serán manejados a través de códigos que sólo conocerán el
investigador y tutor, con lo que se garantiza la veracidad de los
mismos.
DERECHOS
El presente estudio de investigación será utilizado
exclusivamente para el proceso de titulación o fines académicos
87
DECLARACIÓN DE CONFIDENCIALIDAD
Yo ANDREA GABRIELA MOLINA ANCHATUÑA portador de la Cédula de
Ciudadanía N° 0503926529, en mi calidad de investigadora, dejo expresa
constancia de que he proporcionado de manera veraz y fidedigna toda la
información referente a la presente investigación; y que utilizaré los datos e
información que recolectaré para la misma, así como cualquier resultado que se
obtenga de la investigación Exclusivamente para fines académicos, de acuerdo con
la descripción de confidencialidad antes detallada en este documento.
Además, soy consciente de las implicaciones legales de la utilización de los datos,
información y resultados recolectados o producidos por esta investigación con
cualquier otra finalidad que no sea la estrictamente académica y sin el
consentimiento del representante legal de la institución.
Los códigos para cada paciente constaran de 6 dígitos que incluirán 3 letras y 3
números como por ejemplo PMM.001, el cual no muestra información personal
como nombres, apellidos o algún dato personal del paciente. El estudio tabulará la
información obtenida de las historias clínicas, como el sexo hombre o mujer, edad
expresado en números arábigos, antecedentes patológicos relevantes como otras
enfermedades que se presenten de manera simultánea a Mieloma Múltiple (diabetes
mellitus, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal, fibrosis
pulmonar e hipo/hipertiroidismo), también se revisarán los resultados de la
electroforesis de proteínas totales en suero, los de la prueba nefelométrica para
inmunoglobulinas IgG e IgA en suero, hemograma (hemoglobina y VSG) y la
química sanguínea (creatinina, albúmina, β2 macroglobulina y calcio).
Código Sexo Edad Enfermedad
con daño de
órgano
Electroforesis
proteínas
totales
Nefelometría
inmunoglobulinas
Hemogr
ama
Química
sanguínea
PMM.001
88
En fe y constancia de aceptación de estos términos, firmo como Autora de la
investigación.
Quito, DM. De Quito 17 de octubre de 2018
NOMBRE DEL INVESTIGADOR CÉDULA DE
IDENTIDAD
FIRMA
ANDREA GABRIELA MOLINA
ANCHATUÑA
0503926529
89
Anexo 6 Aleatorización equitativa de la muestra
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Aleatorización equitativa de muestra
El presente estudio Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en
pacientes de 40 a 70 años con Mieloma Múltiple va a ser ejecutado por ANDREA
GABRIELA MOLINA ANCHATUÑA en el Hospital de Especialidades Eugenio
Espejo como requisito previo a la obtención del título de Bioquímica Clínica en la
carrera de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias Químicas de la
Universidad Central del Ecuador, los datos para el estudio será del Universo total
de muestras tomadas en el periodo enero – diciembre del 2016 con lo que aseguro
que no hay discriminación por condición social, sexo, religioso, cultural,
económico, ni de etnia.
Atentamente.
90
Anexo 7 Beneficios potenciales del estudio
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Beneficios Potenciales del Estudio
En el presente estudio Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG e IgA
en pacientes de 40 a 70 años con Mieloma Múltiple ejecutado por ANDREA
GABRIELA MOLINA ANCHATUÑA en el Hospital de Especialidades Eugenio
Espejo como requisito previo a la obtención del título de Bioquímica Clínica en la
carrera de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias Químicas de la
Universidad Central del Ecuador, se identifica los siguientes beneficios potenciales:
Directos: Profesionales del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo con datos
epidemiológico y estadísticos que ayudaran en la toma de decisiones
Indirectos: Pacientes quienes han recibido como diagnóstico definitivo Mieloma
Múltiple y presenten los exámenes a estudiarse con lo que se pretende mejorar la
calidad de vida de los pacientes, evitando el fallo de órganos blanco por la elección
de un tratamiento erróneo, mala estimación del tiempo de sobrevida y
determinación errónea del estado de la enfermedad. También se intentará disminuir
las incidencias de prevalencia a nivel nacional del Mieloma Múltiple.
Atentamente.
91
Anexo 8 Competencia ética y experticia del investigador
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Competencia ética y experticia del investigador
Yo ANDREA GABRIELA MOLINA ANCHATUÑA con C.I: 0503926529,
Estudiante de noveno semestre de la carrera de Bioquímica Clínica de la Facultad
de Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador, es mi primera vez que
realizo mi estudio de investigación, como requisito previo a la obtención del título,
durante mi educación académica he recibido formación en mi malla curricular con
las siguientes asignaturas: Diseño experimental, Estadística, Metodología de la
Investigación, Aseguramiento de la Calidad, Salud Pública, Epidemiología,
Proyecto de Investigación, legislación, por lo que teóricamente estoy capacitada
para realizar esta investigación con el tema “Determinación de sensibilidad y
especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40 a 70 años con Mieloma Múltiple”.
Atentamente.
92
Anexo 9 Competencia ética y experticia de la tutora
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Competencia ética y experticia del Tutor
Yo Dra. Walkyrie Aguilar con C.I: 1704992856, Docente de la Facultad de
Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador con más de 30 años de
experiencia docente, he tutoriado más de 50 tesis de pregrado, he participado en
más de 20 de postgrado, 2 Proyectos semilla, por lo que estoy en la capacidad de
tutoriar a la Srta. Andrea Gabriela Molina Anchatuña el presente estudio
Determinación de sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40 a 70
años con Mieloma Múltiple.
Atentamente.
93
Anexo 10 Declaración de conflictos de intereses investigadora
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Declaración de conflicto de Intereses
Yo ANDREA GABRIELA MOLINA ANCHATUÑA con C.I: 0503926529, No
tengo relación económica ni laboral, Por lo que no hay conflicto de intereses con el
Hospital de Especialidades Eugenio Espejo en relación al estudio Determinación de
sensibilidad y especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40 a 70 años con Mieloma
Múltiple que voy a realizar como requisito previo a la obtención del título de
Bioquímica Clínica en la carrera de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador por lo que el estudio es
exclusivamente de tipo académico.
Atentamente.
94
Anexo 11 Declaraciones de conflictos de intereses tutora
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Declaración de conflicto de Intereses
Yo Dra. Walkyrie Aguilar con C.I: 1704992856, No tengo relación económica ni
laboral, Por lo que no hay conflicto de intereses con el Hospital de Especialidades
Eugenio Espejo en relación al estudio Determinación de sensibilidad y
especificidad de IgG e IgA en pacientes de 40 a 70 años con Mieloma Múltiple que
va a realizar la Srta: ANDREA GABRIELA MOLINA ANCHATUÑA estudiante
del décimo semestre de la carrera de Bioquímica Clínica, quien va a obtener el título
de BIOQUIMICA CLÌNICA por lo que el estudio es exclusivamente de tipo
académico.
Atentamente.
95
Anexo 12 Tablas de recolección de datos
1. Registro de pacientes
1.1.Variables sociodemográficas
Código paciente Edad Sexo
1.2.Variables antecedentes patológicos del paciente
Código paciente Enfermedad con daño de órgano
1.3.Examen de laboratorio
Código
paciente
Hb
g/dL
Creatinina
mg/dL
Globulina
g/dL
Beta2-
microglobulina
mg/L
Calcio
mg/dL
Nefelometría Electroforesis
Pico
monoclonal
![Disentangling the microRNA regulatory milieu in multiple ...... 2 Oncotarget demonstrated in various tumors, including hematological malignancies [2-6]. In multiple myeloma (MM), as](https://static.documents.pub/doc/80x56/60ccb5e7a7ca34035d0dbd4c/disentangling-the-microrna-regulatory-milieu-in-multiple-2-oncotarget-demonstrated.jpg)
