UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS INSTITUTO SUPERIOR DE INVESTIGACION Y POSTGRADO POSTGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA “Expresión del marcador LGALS3 (Galectina 3) en muestras obtenidas por Punción Aspiración con Aguja Fina, en pacientes con nódulo tiroideo solitario en el Hospital Oncológico Solón Espinosa Ayala de la ciudad de Quito”. Proyecto de Investigación presentado como requisito previo a la obtención del Título de Especialista en Anatomía Patológica Autor: Dra. Ramos Layedra Rosario de la Aurora Tutor: Dr. Iván Oswaldo Araujo Grijalva Quito, Febrero 2017
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
INSTITUTO SUPERIOR DE INVESTIGACION Y POSTGRADO
POSTGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA
“Expresión del marcador LGALS3 (Galectina 3) en muestras obtenidas por
Punción Aspiración con Aguja Fina, en pacientes con nódulo tiroideo solitario
en el Hospital Oncológico Solón Espinosa Ayala de la ciudad de Quito”.
Proyecto de Investigación presentado como requisito previo a la obtención del Título de Especialista en Anatomía Patológica
Autor: Dra. Ramos Layedra Rosario de la Aurora
Tutor: Dr. Iván Oswaldo Araujo Grijalva
Quito, Febrero 2017
ii
DERECHOS DE AUTOR
Yo, Rosario de la Aurora Ramos Layedra, en calidad de autora del trabajo de
investigación “EXPRESIÓN DEL MARCADOR LGALS3 (GALECTINA 3) EN
MUESTRAS OBTENIDAS POR PUNCION ASPIRACION CON AGUJA FINA,
EN PACIENTES CON NÓDULO TIROIDEO SOLITARIO EN EL HOSPITAL
ONCOLOGICO SOLON ESPINOSA AYALA DE LA CIUDAD DE QUITO”.,
autorizo a la Universidad Central del Ecuador hacer uso de todos los contenidos
que me pertenecen o parte de los que contiene esta obra, con fines estrictamente
académicos o de investigación.
Los derechos que como autora me corresponden, con excepción de la presente
autorización, seguirán vigentes a nuestro favor, de conformidad con lo
establecido en los artículos 5, 6, 8, 19 y demás pertinentes de la Ley de
Propiedad Intelectual y su Reglamento.
También autorizo a la Universidad Central del Ecuador realice la digitalización y
publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual de
conformidad con lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación
Figura 3. Bloque celular a partir de PAAF correspondiente a carcinoma papilar de
tiroides. (H&E X 10) ................................................................................................................. 84
Figura 4. Características celulares y nucleares de carcinoma papilar de tiroides, en el
centro seudoinclusiones nucleares. (H&E X 40) ................................................................. 84
Figura 5.Carcinoma papilar de tiroides con inmunorreactividad positiva intensa. (IHQ,
Galectina-3 x 10) ...................................................................................................................... 85
Figura 6.carcinoma papilar de tiroides con inmunorreactividad positiva intensa. (IHQ,
Galectina-3 x 10) mismo caso. ............................................................................................... 85
Figura 7.extendido citológico de carcinoma papilar de tiroides, verdaderas formaciones
papilares. (Tinción Giemsa x 5).............................................................................................. 86
Figura 8.Extendido citológico de carcinoma papilar, grupos cohesivos de células
neoplásicas que revisten las papilas. (Tinción de Giemsa x40) ....................................... 86
Figura 9.Bloque citológico de PAAF, Bloque celular a partir de PAAF correspondiente a
carcinoma papilar de tiroides. (H&E X 10) ........................................................................... 87
Figura 10.Características celulares y nucleares de carcinoma papilar de tiroides, en el
centro seudoinclusiones nucleares. (H&E X 40) ................................................................. 87
Figura 11.Figura 12. carcinoma papilar de tiroides que expresa Galectina-3,
intensamente positivas en células neoplásicas. (IHQ Galectina -3 x 40) ........................ 88
Figura 13.Extendido citológico compuesto por abundante celularidad y células de
Hürthle aisladas o formando grupos. (Tinción Giemsax10)............................................... 89
Figura 14.Neoplasia de Células de Hürthle. (Tinción Giemsax100) ................................ 89
Figura 15.Bloque celular Neoplasia de células de Hürthle. (Tinción H&E x 40) ............ 90
Figura 16.Neoplasia de células de Hürthle, inmunotincion negativopara Galectina -3.
(TIHQ x 40) ................................................................................................................................ 90
Figura 17.Extendido celular Nódulo folicular benigno. (Tinción H&E x 10) ..................... 91
Figura 18.Bloque celular Nódulo folicular benigna. (Tinción H&E x 10) .......................... 91
Figura 19.Bloque celular Nódulo folicular benigno (Tinción H&E x 40) ........................... 92
Figura 20. Nódulo folicular benigno inmunotinción negativo para Galectina -3 en
epitelio folicular.(TIHQ x 40) ................................................................................................... 92
xiii
ÍNDICE DE ANEXOS
Anexo 1. Técnica para obtención de la muestra de PAAF tiroidea ................................. 73
Anexo 2. Técnica del bloque celular ...................................................................................... 75
Anexo 3. Técnica de Inmunohistoquimica (IHQ) ................................................................. 76
Anexo 4. Formulario de recolección de datos ...................................................................... 77
Anexo 5. Formulario de consentimiento informado............................................................. 79
Anexo 6. Certificación del Sistema Integrado de Bibliotecas ............................................ 81
Anexo 7. Galería fotográfica de casos .................................................................................. 82
xiv
TEMA: “Expresión del marcador LGALS3 (Galectina 3) en muestras obtenidas por Punción Aspiración con Aguja Fina, en pacientes con nódulo tiroideo solitario en el Hospital Oncológico Solón Espinosa Ayala de la ciudad de Quito”.
Autora: Dra. Rosario de la Aurora Ramos Layedra Tutor Científico: Dr. Iván Oswaldo Araujo Grijalva Tutor Metodológico: Dr. Kléver Vinicio Sáenz Flor
Febrero, 2017
RESUMEN
Introducción: El cáncer de tiroides (CT) es la neoplasia más frecuente del sistema endocrino. La punción aspiración con aguja fina (PAAF) es la técnica de primera elección en el estudio del nódulo tiroideo cuyo diagnóstico puede ser complementado con el uso de marcadores inmunohistoquímicos como Galectina 3 para determinar la naturaleza benigna o maligna de la lesión. Objetivo: Establecer la Sensibilidad y Especificidad de Galectina 3 para discriminar lesiones benignas y malignas de nódulos tiroideos solitarios en PAAF procesadas en bloque celular. Metodología: Se realizó un ensayo clínico, transversal, prospectivo, no controlado de evaluación de pruebas diagnósticas, sobre 41 muestras de PAAF de nódulos tiroideos, para la elaboración de extendidos citológicos, bloques celulares y de inmunohistoquímica para expresar Galectina 3 de pacientes con diagnóstico de Nódulo Tiroideo Solitario, que acudieron al servicio de Citología del Hospital Solón Espinosa Ayala de la ciudad de Quito. Resultados: En la serie estudiada el 95,1% (39 casos) son mujeres y el 4,87% (2 casos) son hombres. La edad promedio de la serie es de 56,7 ± 17,6 años. El tamaño nodular es de 1,7 ± 0,9 cm. La concordancia diagnóstica entre la citología y bloque celular corresponde al 70,7% (29 casos) y el 29,3% (12 casos) no fueron concordantes. La prevalencia de malignidad en bloque celular es del 9,8% (IC 95% 0,6 – 18,9%), y la prevalencia de expresividad de Galectina 3 es del 17,1% (IC 95% 5,6 – 28,6), el marcador Galectina-3 muestra una sensibilidad del 100%, especificidad del 91,9%, VPP de 57,1%, VPN de 100%, RVP de 12,3 y una RVN (NC). Conclusiones: El marcador de inmunohistoquímica Galectina 3 posee una buena precisión diagnóstica para discriminar lesiones nodulares tiroideas malignas y benignas. Palabras claves: NÓDULO TIROIDEO; PUNCION ASPIRACION CON AGUJA FINA (PAAF); CANCER DE TIROIDES (CT); IMNUNOHISTOQUIMICA (IHQ); GALECTINA 3.
xv
TITLE: “The LGALS3 (Galectin 3) marker expression in samples obtained by
Puncture Aspiration with Fine Needle, in patients with solitary thyroid nodule in
the Oncological Hospital Solon Espinosa Ayala of the city of Quito”.
Author: Dr. Rosario de la Aurora Ramos Layedra.
Scientific Professor: Dr. Ivan Oswaldo Araujo Grijalva.
Methodology Professor: Dr. Klever Vinicio Saenz Flor.
February, 2017.
ABSTRACT
Introduction: Thyroid cancer (TC) is the most common neoplasm of the endocrine
system. Fine needle aspiration (FNA) is the first choice technique in the study of the
thyroid nodule diagnosed that can be complemented with the use of
immunohistochemistry markers such as Galectin 3 to determine the benign or malignant
nature of the lesion. Objetive: To establish the Sensitivity and Specificity of Galectin 3
to discriminate benign and malignant lesions of solitary thyroid nodules in FNA
processed in cell block. Methodology: A clinical trial, transversal, prospective,
uncontrolled diagnostic evaluation of 41 FNA samples from thyroid nodules for the
development of cytology outlines, cell blocks and immunohistochemistry to express
Galectin-3 from patients with a diagnosis of nodule Thyroid Solitary, who attended the
Cytology service of the Hospital Solon Espinosa Ayala of the city of Quito. Results: From
studied series, 95.1% (39 cases) are women and 4.87% (2cases) are men. The mean
age of the series is 56.7 ± 17.6 years. The nodular size is 1.7 ± 0.9 cm. Diagnostic
concordance between cytology and cell block corresponded to 70.7 % (29 cases) and
29.3 (12 cases) were inconsistent. The prevalence of malignance in the cell block is
9.8% (CI95% 0.6 – 18.9%), and the prevalence of Galectin 3 expressivity is 17.1%
(CI95% 5.6 – 28.6), the Galectin 3 marker shows asensitivity of 100%, specificity of
91.9%, VPP of 57.1%, VPN of 100%, RVP of 12.3 and RVN (NC). Conclusions:
Galectin 3 immunohistochemistry marker has good diagnostic accuracy to discriminate
malignant and benign thyroid nodular lesions. KEYWORDS: THYROID NODULE; FINE
NEEDLE ASPIRATION (FNA); THYROID CANCER (TC); IMMUNOHISTOCHEMISTRY
(IHQ); GALECTIN 3.
1
INTRODUCCIÓN
El nódulo tiroideo solitario constituye el 20% de los motivos de consulta en
endocrinología, este porcentaje ha venido en aumento progresivo en los últimos
años. La presencia de un nódulo tiroideo, despierta siempre la sospecha de
presencia de malignidad y de allí surge la necesidad de un diagnóstico confiable
para descartar o confirmar la presencia de malignidad sobre esta lesión tiroidea.
A pesar de que la mayoría de nódulos tiroideos son benignos, es necesario
excluir la malignidad, que en el 95% de casos corresponde a carcinoma bien
diferenciado.
La punción aspiración con aguja fina (PAAF), es el procedimiento diagnóstico
más usado en el discernimiento de este dilema, su sensibilidad diagnóstica se
ha reportado en 80%. Sin embargo, la discriminación de nódulos dominantes en
bocio, adenoma y carcinoma folicular es imposible por este método. Esa es la
razón por la que los patólogos emiten el diagnóstico de neoplasia folicular en las
PAAF de estas lesiones tiroideas, obligando a que el paciente sea llevado a
tratamiento quirúrgico.
El diagnóstico de carcinoma papilar (CP) de tiroides se realiza, en la gran
mayoría de casos, teniendo en cuenta los hallazgos histopatológicos en
hematoxilina eosina, pero cuando la morfología no es clara se dificulta el
diagnóstico empleando los términos de diagnóstico presuntivo o sospechoso de
cáncer o; además, algunos cambios hiperplásicos floridos pueden confundir al
patólogo y llevarlo a un diagnóstico erróneo o falso positivo.
Diferentes estudios han demostrado que el uso de marcadores de
inmunohistoquímica puede llegar a ser útil en casos en que el diagnóstico se
dificulta. Diversos marcadores moleculares se han evaluado, de forma particular
en los nódulos tiroideos con citología indeterminada (Categorías III y IV de
Bethesda). Marcadores como, LGALS3 (Galectina-3), HBME, CK19 y otros que
pueden realizarse en el laboratorio como inmunohistoquímica de rutina ayudan
a identificar lesiones malignas, en particular el carcinoma papilar. Alcanzando
2
sensibilidad de 0,85 a 0,93, y especificidad que oscila entre 0,43 a no más de
0,71.
El marcador Galectina-3, es una lactina que se une a carbohidratos específicos
y se localiza tanto en la superficie celular como en la citoplasmática y el núcleo.
Su expresión se suprarregula en la transformación neoplásica de las células del
epitelio folicular tiroideo.
La Galectina-3, y su utilidad como auxiliar en el diagnóstico de lesiones tiroideas
es controversial, pero existen publicaciones en las que su expresión aumentada
identifica con sensibilidad y especificidad mayor de 90% a carcinomas papilares
y foliculares en material aspirado y cortes histológicos definitivos, permitiendo la
adecuada distinción de adenomas, lesiones benignas hiperplásicas y
carcinomas.
Su identificación mediante inmunohistoquímica en tejidos y biopsias por
aspiración de lesiones tiroideas brinda una alternativa de utilidad significativa
para el diagnóstico preoperatorio del carcinoma de tiroides.
3
CAPÍTULO I
1. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN
1.1 Planteamiento del problema
El cáncer de tiroides hace parte de un amplio espectro de enfermedades con
pronóstico variable; se considera que es el cáncer de origen endocrino más
común, y su incidencia se ha incrementado de manera continua en las últimas
tres décadas en todo el mundo. Dicho cáncer es el quinto más frecuente en
mujeres y es el décimo sexto cáncer más frecuente en el mundo, con cerca de
298.000 casos nuevos diagnosticados en el año 2012.
En Sudamérica, los datos disponibles del cáncer de tiroides son dispersos y
aislados en la mayor parte de los países de la región –exceptuando Brasil, Chile
y Colombia– en donde se han realizado esfuerzos a nivel gubernamental para
conocer la situación de esta patología a nivel poblacional. (1)
En Ecuador, según GLOBOCAN 2012, la incidencia estimada en ambos sexos y
para todos los rangos de edad, reportó una tasa cruda de 7,6 y una tasa
estandarizada por edad de 7,8. La tasa cruda de mortalidad fue de 1,0 y la
estandarizada por edad de 1,1. (Vargas H, Herrera J, Meza I, Agredo V, 2015).
Este informe coloca al Ecuador en la zona de máxima advertencia, tanto para
las tasas de incidencia como de mortalidad. En lo que concierne a la edad,
período 2006-2010, hombres y mujeres, hay más casos conforme avanza la
edad, más notable a partir de los 44 años. (2) (3) (4)
El cáncer de tiroides (CT) es un tipo de tumor relativamente infrecuente.
Clínicamente, el cáncer de tiroides suele presentarse como un nódulo o tumor
asintomático, ocasionalmente con adenopatías metastásicas cervicales. (5)
4
La presencia de un nódulo tiroideo, despierta siempre la sospecha de presencia
de malignidad y de allí surge la necesidad de un diagnóstico confiable para
descartar o confirmar la presencia de malignidad sobre esta lesión tiroidea. (6)
Framingham, en el gran estudio poblacional se diagnosticaron:
Por palpación nódulos tiroideos en el 6,4% de las mujeres y 1,5% de los hombres; además, se observó la aparición de nódulos en 0,1% por año de observación. Si bien esto ya convierte a esta condición en muy prevalente, la masificación de la ecotomografía cervical hace que se encuentren nódulos tiroideos hasta en el 70% de la población femenina no seleccionada. (7)
En cuanto al diagnóstico la punción aspiración con aguja fina (PAAF), es el
procedimiento metodológico diagnóstico de referencia más usado en el
discernimiento de malignidad o benignidad de la lesión nodular tiroidea, su
sensibilidad diagnóstica se ha reportado en 80%. (8)
En centros con experiencia, se han alcanzado cifras de sensibilidad de 65 a 100
%, con una especificidad de 70 a 100 % para el diagnóstico de malignidad,
permitiendo disminuir el número de intervenciones quirúrgicas innecesarias en
nódulo tiroideo. (9)
En los últimos años se ha visto la necesidad de aplicar los conocimientos y las
técnicas moleculares en el estudio del nódulo tiroideo solitario como
complemento de las clásicas técnicas morfológicas. La tinción química para la
citología convencional es sencilla, y entre las técnicas moleculares aplicables a
este tipo de muestra está la inmunohistoquímica.
Los marcadores más estudiados inmunohistoquimicamente son TPO47 y
Galectina 3. (10)
Parece ser que estos marcadores tienen una sensibilidad y especificidad para
distinguir entre malignidad y especificidad, pero además resultan útiles para
determinados tipos histológicos, con lo que su adecuada utilización contribuirá a
lograr una mayor exactitud en el diagnostico por PAAF en los casos difíciles y
evitará tiroidectomías innecesarias. (10)
5
Recientemente galectina-3 se ha encontrado que es un marcador
inmunohistoquímico prometedor para discriminar carcinoma papilar tiroideo. El
objetivo de este estudio es comprobar la utilidad de la expresión de galectina-3
en la diferenciación de nódulos. (11)
Por lo expuesto, se plantea: Acaso, la determinación del marcador LGALS3
(galectina-3) como prueba diagnóstica para toma de decisiones terapéuticas
tiene una alta capacidad para discriminar lesiones tiroideas malignas obtenidas
por punción aspiración con aguja fina procesada en forma de bloque celular.
1.2 Hipótesis
La determinación de la expresión del marcador LGALS3 (Galectina-3) como
prueba diagnóstica complementaria a la PAAF tiene una alta capacidad para
discriminar lesiones tiroideas malignas y benignas en nódulos tiroideos solitarios
lo que servirá para mejorar la toma de decisiones terapéuticas.
1.3 Justificación
Clínicamente, el cáncer de tiroides se presenta como un nódulo o tumor
asintomático, que despierta siempre la sospecha de presencia de malignidad y
de allí surge la necesidad de un diagnóstico confiable para descartar o confirmar
la presencia de malignidad sobre esta lesión tiroidea. (12)
La punción aspiración con aguja fina (PAAF), es el procedimiento diagnóstico
más usado en el discernimiento de malignidad o benignidad de la lesión nodular
tiroidea, permitiendo disminuir el número de intervenciones quirúrgicas
innecesarias en nódulo tiroideo. (9)
En los últimos años se ha visto la necesidad de complementar la técnica de PAAF
con técnicas moleculares detectadas inmunohistoquímica siendo los más
estudiados TPO47 y Galectina 3.(10)
6
El objetivo de estudiar estos marcadores moleculares es comprobar su utilidad
en la diferenciación de nódulos. La realización de la técnica de
inmunohistoquímica sobre muestras de PAAF se justifica por cuanto en varios
estudios ha servido para discriminar de forma prequirúrgica las lesiones
nodulares tiroideas, disminuyendo la tasa de cirugías innecesarias, disminuir la
morbilidad y mejorar el manejo clínico de los pacientes con nódulos tiroideos.
(11)
1.4 Planteamiento de la hipótesis
La determinación de la expresión del marcador inmunohistoquímico Galectina-3
como prueba diagnóstica tiene una alta capacidad para discriminar lesiones
tiroideas malignas obtenidas por punción aspiración con aguja fina procesada en
forma de bloque celular.
1.5 Objetivos
1.5.1 Objetivo General
Establecer la Sensibilidad y Especificidad de Galectina-3 para discriminar
lesiones benignas y malignas en nódulos tiroideos solitarios en PAAF
procesadas en bloque celular.
3.5.2 Objetivos Específicos
Determinar el grado de expresión de Galectina-3 en muestras obtenidas
por PAAF, para discriminar lesiones benignas y malignas de la tiroides en
nódulos tiroideos solitarios.
7
CAPÍTULO II
2. MARCO REFERENCIAL
2.1 Embriología, Anatomía e Histología la Glándula Tiroides
La glándula tiroides es el primer órgano endocrino que se desarrolla en el
embrión. Comienza a formarse bajo la influencia de las vías de señalización de
los FGF (del inglés por fibroblast growth factor) aproximadamente 24 días
después de la fecundación, a partir de un engrosamiento endodérmico en la
línea media, en el suelo de la faringe primitiva.
Hacia la séptima semana, la glándula tiroides ha asumido su forma y localización
definitiva en el cuello. En la semana 10 se forman los folículos tiroideos y a la
semana 11 empieza a aparecer el material coloide en el interior de los folículos
e inicia la síntesis de hormonas tiroides. En la semana 20 se elevan las
concentraciones de hormonas tiroideas fetales y a las 35 semanas finalmente
alcanzar los valores correspondientes del adulto. (13)
La glándula tiroides anatómicamente está representada por una masa
glandular de superficie lisa, con una escotadura media, ensanchada a los lados,
de convexidad anterior y cara posterior cóncava que se localiza en la parte
anterior e inferior del cuello. Su volumen es mayor en la mujer que en el hombre,
mide aproximadamente 6 cm de ancho, 6 cm de alto a nivel de los lóbulos cuya
formar es piramidal, su peso medio es de 30 g, su color es pardo rojiza y su
consistencia es blanda. En la parte media se encuentra un área estrecha
aplanada, el istmo de la glándula tiroides que mide aproximadamente 1cm de
ancho y 1.5 cm de alto. La capsula fibrosa que cubre a la glándula tiroides
pertenece al sistema de las fascias del cuello. (2)
8
La irrigación de la glándula tiroides es suministrada por ramas de los troncos
supra-aórticos. Las arterias principales son las arterias tiroideas superior e
inferior derechas e izquierdas. (14)
Las venas de la glándula tiroides forman un denso plexo en la superficie
glandular, de él parten las venas tiroideas superiores que drenan en el tronco
tirolinguofacial o en la vena yugular. Los vasos linfáticos de la glándula tiroides
se dirigen a los nódulos linfáticos cervicales laterales profundos y para
traqueales. La inervación proviene de los plexos simpáticos que rodean las
arterias tiroideas superior e inferior. (15)
Histológicamente la unidad fundamental de la tiroides es el folículo, una
estructura redonda a ligeramente ovalada revestida por una sola capa de células
epiteliales en reposo sobre una membrana basal. El lumen del folículo contiene
coloide, un material viscoso que está compuesto en su mayoría de las células
secretadas por las células foliculares incluyendo tiroglobulina (TGB). Los
folículos están separados el uno del otro por un tejido fibroconectivo laxo, tienen
un diámetro medio de 200 micras. (14)
Las células glandulares epiteliales que recubren el folículo son conocidas como
tirocitos; entre ellos hay un segundo componente celular conocido como célula
C. Los tirocitos muestran variaciones en su forma y tamaño así pueden ser
aplanados, cúbicos y columnares, siendo las más numerosas, las cúbicas, cuya
función principal es la secreción de coloide. Las células columnares contienen
TGB, liberan las hormonas activas y excretan estas hormonas en los vasos
sanguíneos; pueden presentar una cutícula apical, gotas de lípidos apicales y
una o más vacuolas bacilares (vacuolas de Bensley). (16)
Las células C se encuentran en menor número que las células foliculares. Su
localización característica es basal al epitelio folicular y nunca están en contacto
con la luz, se encuentran aisladas o en grupos pequeños de 3 a 4, células
siempre ubicadas dentro de la membrana basal. Son ovaladas y más grandes y
claras que las células foliculares. Las células C se desarrollan a partir de la
9
cresta neural y se consideran parte del sistema neuroendocrino difuso. Son
difíciles de distinguir en preparados comunes teñidos con HE, pero son
demostrables mediante técnicas de impregnación argéntica o
inmunohistoquímicas. (14) (15)
2.2 Patología Tiroidea
Los desórdenes de la glándula tiroides son frecuentes tanto en los países
desarrollados como en vías de desarrollo. (2) (1)
La patología de la glándula tiroides constituye un problema de salud muy
frecuente, pues aproximadamente el 11 % de la población general presenta
algún tipo de alteración, ya sea neoplásica, inflamatoria o en relación con su
función endocrina. Se considera que los nódulos tiroideos se presentan entre 3,2
a 4,2% si se pesquisan por palpación, y 27 a 67% si se considera su diagnóstico
por imagen. (17)
2.2.1 Cáncer de la Glándula Tiroides - Nódulo tiroideo
2.2.1.1 Epidemiologia
El cáncer de tiroides es infrecuente, que supone del 1 al 2% del total de canceres
diagnosticados cada año (3% del total de cánceres en mujeres, 1% en varones
y 1.4% en niños. El cáncer de tiroides (CT) es el tumor más común de los
malignos originados en órganos endocrinos (más del 92%). (18)
El cáncer de tiroides hace parte de un amplio espectro de enfermedades con
características clínicas, epidemiológicas y pronosticas variables; se considera
que es el cáncer de origen endocrino más común. El cáncer de tiroides ha
aumentado dramáticamente en el mundo en los últimos años.
Representa aproximadamente el 1 y 2% de todos los tumores malignos en los
países desarrollados, con una incidencia anual estimada de 122000 casos en
todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud es el decimoctavo
tumor más frecuente en ambos sexos. (18)
10
Es la neoplasia más frecuente del sistema endocrino, en la mayoría de los casos
en pacientes entre los 25 y 65 años. En el sexo femenino se encuentra dentro
de las 10 causa de cáncer. (18) (10)
Los tumores benignos de tiroides son comunes, y aunque los cánceres son
relativamente raros, estos representan las enfermedades más comunes del
sistema endocrino Dicho cáncer es el quinto más frecuente en mujeres y es el
décimo sexto cáncer más frecuente en el mundo, con cerca de 298.000 casos
nuevos diagnosticados en el año 2012. (2) (19)
En el gran estudio poblacional de Framingham, se diagnosticaron por palpación
nódulos tiroideos en el 6,4% de las mujeres y 1,5% de los hombres; además, se
observó la aparición de nódulos en 0,1% por año de observación. Si bien esto
ya convierte a esta condición en muy prevalente, la masificación de la
ecotomografía cervical hace que se encuentren nódulos tiroideos hasta en el
70% de la población femenina no seleccionada. (7)
La literatura mundial, en lo que respecta al comportamiento epidemiológico de la
glándula toroides, concuerda que existe un incremento sostenido durante las tres
últimas décadas en todos los continentes, excepto África, probablemente por
infradisgnostico o infraregistro.y Suecia y Noruega. (20)
En Sudamérica, los datos disponibles del cáncer de tiroides son dispersos y
aislados en la mayor parte de los países de la región –exceptuando Brasil, Chile
y Colombia en donde se han realizado esfuerzos a nivel gubernamental para
conocer la situación de esta patología a nivel poblacional. (1)
Coeli y cols, utilizando los registros de neoplasia de 7 ciudades de Brasil
comunicaron una incidencia de CT que variaba desde 10.9 casos por 10000
personas /año en mujeres de Sao Paulo hasta 0.7 casos por 1000000 personas
/año en varones de Belem. Fauré en Argentina, mediante el registro de la obra
social de la Policía de Buenos Aires, estimó la incidencia de CT en 6.51 casos
por 1000000personal /año en el periodo 2003-2011. (20)
11
En Ecuador, según GLOBOCAN 2012, (Proyecto de salud llevado a cabo por la
IARC (International Agency for Research on Cancer) la incidencia estimada en
ambos sexos y para todos los rangos de edad, reportó una tasa cruda de 7.6 y
una tasa estandarizada por edad de 7.8. La tasa cruda de mortalidad fue de 1.0
y la estandarizada por edad de 1.1. (1)
Este informe coloca al Ecuador en la zona de máxima advertencia, tanto para
las tasas de incidencia como de mortalidad. En lo que concierne a la edad,
período 2006-2010, hombres y mujeres, hay más casos conforme avanza la
edad, más notable a partir de los 44 años. (2)
2.2.2 Etiología
Se han identificado algunos factores de riesgo para el aparecimiento de CT así:
fenómenos autoinmunitarios, uso de radioterapia para tratar procesos benignos
en niños durante entre 1920 y 1950, mayor exposición de la población a
exploraciones radiológicas, la lluvia radio activa, mutaciones genéticas,
alteraciones de la ingesta de yodo y los potenciales cancerígenos ambientales.
(18)
Déficit de Yodo.- Los nódulos tiroideos se observan más frecuentemente en
personas que viven en zonas con prolongado déficit de yodo; en estas áreas los
carcinomas foliculares, que representan más del 50% de los carcinomas
diferenciados.
Sapunar J, Muñoz S, Roa J. en un estudio realizado por Langsteger W,
Ksltringen P, Wolf G, Dominik K señalan:
Después de los programas de yodación de la sal se produjo una disminución de la incidencia del carcinoma folicular, por lo que ha señalado el déficit de yodo como un factor etiopatogénico que determina el tipo de neoplasias que se desarrolla. (21)
Radiación.- La relación entre exposición a la radiación y el cáncer de tiroides es
la relación más documentada y está demostrada desde que en 1950 Duffy y
12
Fitzgeral apreciaron en niños con carcinoma tiroideo el antecedentes de
radiación terapéutica por hipertrofia adenoamigdalar o hipertrofia tímica. (22)
(20)
El riesgo de sufrir un carcinoma tiroideo tras la exposición a radiación está en
relación inversa con la edad, de forma que cuanto más temprana es la edad de
exposición mayor es el riesgo. El riesgo máximo de aparición de estos
carcinomas radioinducidos está entre los 10-20 años tras la exposición, y de
manera característica presentan mayor tasa de multicentricidad y mayor
agresividad. (23) (24) (23)
La mayor susceptibilidad de la glándula en los niños se puso de manifiesto tras
el accidente nuclear de Chernobyl en abril de 1986, las detonaciones nucleares
en Japón en 1945, o el accidente en la planta nuclear de Fukushima. (18) (25)
Ocupación laboral, estilo de vida y contaminantes ambientales.- si bien no
existe bibliografía actualizada relativa al riesgo ocupacional se ha mencionado
que algunas profesiones tienen mayor riesgo de desencadenar CT, así los
técnicos sanitario de rayos x, dentistas, trabajadores de la industria petrolera por
el contacto con antígenos volátiles y de la industria eléctrica por los campos
magnéticos. Estilo de vida, contaminantes ambientales - Estamos expuestos a
números potenciales carcinógenos ambientales, la influencia de la dieta y del
estilo de vida que hasta la fecha los estudios realizados para determinar sus
asociación con el CT no han sido concluyentes. La resistencia a la insulina y el
hiperinsulinismo que hay en la obesidad son factores que desencadenan el C.T.
(18)
Navarro G E, Guerrero V R. refieren: Un estudio ha demostrado que personas
con niveles elevados TSH tienen mayor riesgo de desarrollar. CT. La presencia
de tiroiditis crónica autoinmunitaria que causa hipotiroidismo primario así como
el bocio pueden desarrollar CT. (26)
13
Determinaste génicos.- Otro factor implicado en la génesis del carcinoma
tiroideo es la herencia. Es bien conocido que el 20% de los carcinomas
medulares son familiares, siendo la mutación del protooncogén RET, localizado
en el cromosoma 10 el responsable de esta lesión. La mayor parte se asocian al
Síndrome MEN 2 (Neoplasia Endocrina Múltiple. Por un lado, los oncogenes con
actividad tirosina- quinasa, que están relacionados en forma específica con el
carcinoma papilar (reordenamientos del protooncogén RET y el TRK) se
encuentra activado en aproximadamente el 20% de estos carcinomas. (23) (27)
(28)
La familia de oncogenes RAS (N-RAS,H-RAS,K-RAS), presentan mutaciones
principalmente en los adenomas y carcinomas foliculares.Otras alteraciones
encontradas son ciertas mutaciones o delecciones completas del gen p21,
delecciones en el gen del retinoblastoma (aparece hasta en el 55% de los
tumores malignos tiroideos, pero no en los benignos) y mutaciones del gen p53
que se encuentran con una frecuencia de hasta el 70 % en los carcinomas
anaplásicos. (29)
2.2.3 Cuadro clínico, signos y síntomas
Clínicamente, el cáncer de tiroides suele presentarse como un nódulo o tumor
asintomático. (9)
El término “nódulo tiroideo” implica un aumento del tamaño o de la consistencia
de una parte de la glándula. Las manifestaciones clínicas van a depender de la
alteración en la producción hormonal (síntomas y signos de hipertiroidismo) y
de los cambios en el tamaño de la glándula, que puede ser difuso o focal. (18)
Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC ,en un estudio de Gómez
J,refieren que:
En ocasiones los pacientes debutan con síntomas compresivos a nivel de tracto gastrorespiratorio. Como disfonía, disfagia, dificultad para deglutir, tos o dolor. Si hay un crecimiento intratorácico o retroesternal pueden presentarse signos como circulación colateral a nivel torácica superior, estridor por compresión traqueal. (28)
14
Además existen muchos datos de malignidad en la historia clínica y examen
físico como crecimiento nodular rápido (semanas), aumento de la consistencia,
adherencia a tejidos cervicales, parálisis de las cuerdas vocales y
adenomegalias cervicales. (30)
Cuadro 1. Datos clínicos sugestivos de malignidad
Historia familiar de cáncer de tiroides.
Historia de Síndromes familiares asociados a cáncer de tiroides
Historia de tratamiento previo o exposición a radiación de cabeza y cuello.
Sexo masculino
Dolor local.
Edad inferior a 20 y superior a 70 años
Nódulo de mayor consistencia.
Adherencia a estructuras vecinas.
Síntomas de compresión focal y adenopatía cervical.
2.2.4 Presentación
Los nódulos tiroideos, son más frecuentes en mujeres que en hombres en una
proporción 4:1, y la estirpe maligna es 2-3:1 igualmente para el sexo femenino.
Son más frecuentes en hombres menores de 15 años y mayores de 45. (31)
Herrera R, Lozano H, Pérez A, Molinar I, Leonardo D, Lugo Marcelo refieren
que:
“…los nódulos tiroideos se detectan por palpación en el 3-7% de la población general, y su incidencia en estudios ecográficos rutinarios y en necropsias alcanza el 50 y 60%, debido al descubrimiento de nódulos menores de 1 centímetro, que no se aprecian en la exploración clínica”. (31)
La presencia de un nódulo tiroideo, despierta siempre la sospecha de presencia
de malignidad de allí surge la necesidad de un diagnóstico confiable para
descartar o confirmar la presencia de malignidad sobre esta lesión tiroidea. A
pesar de que la mayoría de nódulos tiroideos son benignos, es necesario excluir
15
la malignidad, que en el 95% de casos corresponde a carcinoma bien
diferenciado. (32) (33)
En muchas ocasiones los síntomas y signos encontrados tanto en la historia
clínica como en la exploración física no aportan información significativa siempre
se debe estudiar los datos que sugieren malignidad para tomar decisiones.
2.2.5 Histopatología del cáncer de tiroides
La clasificación más reciente de los tumores tiroideos realizada por la
Organización Mundial de la Salud en el 2004, basados en los datos clínicos,
morfológicos y moleculares separan clásicamente los tumores tiroideos en
cuatro grupos principales: papilar, folicular, medular e indiferenciado o
Anaplásico cada uno con su subdivisión interna como se observa en el cuadro
2. En esta clasificación se reconoce la existencia de un grupo pobremente
diferenciado como una categoría intermedia entre los carcinomas diferenciados
y el Anaplásico. (31)
Los tumores primarios de la glándula tiroides, más frecuentes son el carcinoma
papilar, que representa entre el 75% y 85% de todos los casos, seguido por el
carcinoma folicular, que representa entre el 5% y el 10% de los casos. (34)
2.2.5.1 ADENOMA FOLICULAR
Ocurre más comúnmente en mujeres de 20 a 50 años de edad, es más común
en las mujeres. La mayoría de los pacientes presentan un nódulo tiroideo Los
adenomas foliculares son benignos y se tratan adecuadamente mediante
lobectomía. (29)(36)(37)
Los adenomas foliculares son casi invariablemente solitarios. Son redondos o
ovales y están envueltos en una cápsula fibrosa, delgada.
16
Cuadro 2. Tipos y subtipos histopatológicos de los tumores tiroideos,
Carcinoma folicular histiocitosis de células de Langerhans,
Variante oncocitica tumores secundarios.
Variante de células claras
Fuente: World Health Organization (34)
La superficie de corte es carnosa, homogéneo, marrón a veces brillante. Los
cambios secundarios como hemorragia y degeneración quística pueden estar
17
presentes. Los adenomas de células de Hürthle son típicamente marrón caoba.
(34)
El adenoma folicular está típicamente encerrado en una cápsula fibrosa, puede
tener un amplio espectro de características arquitectónicas, pero un patrón
folicular es el que prima. Las células de revestimiento suelen tener núcleos
redondos uniformes, oscuros o pálidos, aunque pueden intercalarse núcleos
hipercromáticos alargados ocasionales. Por definición, la invasión capsular o
vascular debe estar ausente; Si se encuentra una invasión, el tumor debe ser
diagnosticado como carcinoma folicular.
2.2.5.2 Carcinoma folicular
Es una neoplasia maligna de la tiroides que muestra la diferenciación de las
células foliculares pero carece de las características diagnósticas del carcinoma
papilar. Se manifiesta como una masa tiroidea solitaria o, menos comúnmente,
como tumor metastásico, particularmente en el hueso. El carcinoma folicular se
clasifica en tipos mínimamente invasivos o extensamente invasivos, que tienen
resultados clínicos muy diferentes. El tipo mínimamente invasivo es más común.
Los carcinomas mínimamente invasivos son macroscópicamente indistinguibles
del adenoma folicular, aunque la cápsula tiende a ser más gruesa. La invasión
vascular o capsular sólo se identifica en la valoración histológica. El pronóstico
es excelente, por lo que el tratamiento puede ser conservador.
El carcinoma folicular invasivo, es menos común, puede carecer de una cápsula
y muestra invasión obvia del parénquima tiroideo adyacente. Extendiéndose
hacia los tejidos peritiroides. El riesgo de metástasis a distancia es significativo
y el pronóstico es mucho peor que el del carcinoma folicular mínimamente
invasivo.
La neoplasia está constituida por células cuboidales que forman folículos
estrechamente empaquetados, trabéculas u hojas sólidas. Los folículos son en
su mayoría pequeños, pero los folículos grandes también pueden estar
18
presentes. Las células tumorales suelen tener núcleos redondos uniformes, de
tinción oscura o de coloración pálida, pero en algunos casos se puede observar
atipia nuclear significativa.
El citoplasma es eosinofílico, oxifílico o claro, mitosis escasa a fácil de encontrar.
Los cambios secundarios como la hemorragia, la deposición de hemosiderina, la
esclerosis, el edema, la necrosis y el cambio quístico no son infrecuentes.
La única característica que distingue el carcinoma folicular del adenoma folicular
es la presencia de invasión vascular o capsular.
2.2.5.3 Carcinoma de células de Hürthle
El carcinoma de células de Hürthle es una variante del carcinoma folicular
caracterizado por células ricas en mitocondrias, aunque algunos investigadores
la consideran una entidad distinta. El tumor es marrón claro. Un tamaño de 4 cm
o mayor está fuertemente correlacionado con la malignidad. En el examen
histológico, el tumor muestra un patrón de crecimiento trabecular, microfolicular,
difuso o raramente papilar.
Las células tumorales poseen un abundante citoplasma granular eosinofílico
brillante, que puede exhibir una limpieza parcial a completa como resultado de
la globalización de las mitocondrias. Los núcleos son redondos o acanalados a
veces. La cromatina es granular a gruesa, con nucléolos son a menudo
prominentes. Algún grado de pleomorfismo nuclear es común. El coloide puede
sufrir calcificación y por lo tanto puede ser confundido con cuerpos de
psammoma. Las neoplasias de células de Hürthle son particularmente
propensas al infarto después de la aspiración con aguja fina. (29)(36)(39)(49)(41)
2.2.5.4 Carcinoma papilar
El carcinoma papilar puede ocurrir en pacientes de cualquier edad, incluidos los
niños. La edad media es de 43 años, con predilección femenina. Los pacientes
suelen presentar metástasis en ganglios linfáticos cervicales.
19
Las apariencias macroscópicas del carcinoma papilar son muy variables, la
forma clásica muestra nódulos firmes a duros, blancos con bordes invasivos,
granular en la superficie de corte por la presencia de papilas. La presencia de
cuerpos de psammoma puede impartir una sensación arenosa al cortar el tumor.
El carcinoma papilar se define como un tumor epitelial maligno que muestra
evidencia de diferenciación de células foliculares y se caracteriza por
características nucleares distintivas. En otras palabras, la clave del diagnóstico
radica en las características nucleares y no se requiere la demostración del
crecimiento invasivo. Los carcinomas papilares suelen ser infiltrantes, pero
algunos pueden ser circunscritos o incluso encapsulados. Las papilas son
generalmente arborizantes con núcleos fibrovasculares o fibrocelulares
delicados. (34)
La hemorragia intrafollicular es frecuente. Uno ve a menudo una mezcla
intrincada de folículos y papilas dando por resultado un patrón tubulopapilar
complejo. (29)
Los patrones menos comunes incluyen microglandular, cribriforme, tubular,
trabecular y sólido. Es común un estroma esclerótico abundante, y
desmoplásico. El estroma muestra comúnmente una infiltración irregular de
linfocitos, células plasmáticas, y macrófagos. Los cuerpos de Psammoma se
encuentran en los tallos de las papilas, en el estroma fibroso o en las células
tumorales en aproximadamente el 50% de los casos; Son virtualmente
patognomónicos del carcinoma papilar de tiroides. (29) (34)
Los núcleos del carcinoma papilar característicamente son grandes,
aglomerados, ovoides, con cristales en vidrio triturado ("Anita la huerfanita"),
ranuras “en granos de café”. Las pseudoinclusiones nucleares que representan
la herniación intranuclear del citoplasma pueden identificarse en una pequeña
proporción de células tumorales. Las figuras mitóticas suelen ser escasas. Las
células neoplásicas son cuboidales, poligonales, columnares, aplanadas, en
20
forma de cúpula, o tachuela. El citoplasma es ligeramente eosinofílico a anfófilo.
(29)
2.2.5.5 Carcinoma pobremente diferenciado
El carcinoma de tiroides mal diferenciado tiene histología y características
biológicas intermedias entre las de los carcinomas de tiroides y los de
carcinomas indiferenciados. El tumor conserva suficiente diferenciación para
formar pequeñas estructuras foliculares y para producir tiroglobulina, pero carece
de las características morfológicas habituales de carcinoma papilar y folicular. El
espectro morfológico del carcinoma de la tiroides mal diferenciada es bastante
amplio, y el carcinoma insular es la forma mejor caracterizada. Estos tumores
pueden transformarse adicionalmente a carcinomas indiferenciados. (35)
El tumor afecta principalmente a adultos de mediana edad y ancianos, con una
edad media de 54 años. Las mujeres son más comúnmente afectadas que los
hombres La mayoría de los pacientes presentan un aumento de la masa tiroidea,
y pueden tener una historia anterior de bocio de larga data. (35)
La enfermedad está a menudo localmente avanzada en más del 50% de los
casos. El ganglio linfático y las metástasis a distancia ya son evidentes en la
presentación en aproximadamente el 40% y el 30% de los casos,
respectivamente.
El tumor es parcialmente encapsulado o francamente invasivo. A menudo es
grande, con un tamaño medio de 4,7 cm. La superficie de corte es sólida, firme
y carnosa, a menudo puntuada por áreas de necrosis y hemorragia. El carcinoma
insular crece típicamente en forma de nidos sólidos grandes (insular). La
presencia de necrosis coagulativa da como resultado un aspecto periteliomatoso
característico. La invasión vascular es común. Algunos casos pueden mostrar
transición con carcinoma papilar típico o carcinoma folicular. Las células
tumorales son relativamente pequeñas, con nucléolos circulares uniformes,
hipercromáticos, y citoplasma escaso con algunas figuras mitóticas. (35) (18)
(36)
21
Algunos carcinomas de tiroides mal diferenciados no encajan en la descripción
histológica del carcinoma insular. Estos tumores están compuestos de células
grandes que crecen en patrón folicular trabecular, cribiforme, sólido. (37)
2.2.5.6 Carcinoma indiferenciado (Anaplásico)
El carcinoma indiferenciado es predominantemente una neoplasia de adultos
mayores, con una edad media de 67 años; con un ligero predominio femenino.
Los pacientes presentan una masa tiroidea de rápida expansión o tumor
metastásico a ganglios linfáticos cervicales o sitios distantes. La lesión masiva
se acompaña frecuentemente de ronquera, disfagia y disnea.
El carcinoma de tiroides indiferenciado muestra típicamente infiltración de los
tejidos blandos peritiroides y estructuras adyacentes, como la laringe y la faringe.
El tumor es carnoso, con áreas de necrosis y hemorragia. El tamaño tumoral
medio es de 6,4 cm.
El carcinoma indiferenciado de la tiroides se caracteriza por células tumorales
altamente pleomórficas que carecen de cualquier patrón de crecimiento
organoide. La neoplasia crece en hojas difusas, islas irregulares, cordones y
fascículos. Las células tumorales son grandes y son poligonales, ovoides o
fusiformes, algunos focos pueden mostrar una diferenciación escamosa.
Algunos tumores son predominantemente o exclusivamente sarcomatoides,
parecidos a fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma,
angiosarcoma o rabdomiosarcoma. Las figuras mitóticas son frecuentes, y la
necrosis coagulativa suele ser extensa. Las células tumorales tienen una
tendencia a permear y reemplazar las paredes de los vasos sanguíneos,
obliterando así los lúmenes vasculares.
Algunas células inflamatorias mezcladas, particularmente neutrófilos, se
encuentran comúnmente. Un componente de carcinoma papilar, carcinoma
folicular o carcinoma de tiroides mal diferenciado puede encontrarse en
aproximadamente el 50% de los casos; Esta característica sugiere que el
22
carcinoma indiferenciado surge a través de un proceso de desdiferenciación. (18)
(35) (37)
2.2.6 Métodos Diagnósticos
El nódulo tiroideo constituye el 20% de los motivos de consulta en
endocrinología, este porcentaje ha venido en aumento progresivo en los últimos
años. De allí que la presencia de un nódulo tiroideo, despierta siempre la
sospecha de presencia de malignidad y de allí surge la necesidad de un
diagnóstico confiable para descartar o confirmar la presencia de malignidad
sobre esta lesión tiroidea. (32)
A pesar de que la mayoría de nódulos tiroideos son benignos, es necesario
excluir la malignidad, que en el 95% de casos corresponde a carcinoma bien
diferenciado. Por ejemplo el diagnóstico de carcinoma folicular de tiroides se
basa en la identificación de invasión capsular y vascular, mientras que la
ausencia de invasión caracteriza al nódulo dominante en bocio y adenoma, pero
ambos marcadores morfológicos son imposibles de identificar en material
aspirado.
Esa es la razón por la que los patólogos emiten el diagnóstico de tumor o
neoplasia folicular en las PAAF de estas lesiones tiroideas, obligando a que el
paciente sea llevado a tratamiento quirúrgico. (38)
Las pruebas complementarias imprescindibles para la correcta evaluación del
nódulo tiroideo son la determinación hormonal, la ecografía, la punción
aspiración con aguja fina (PAAF) y en ocasiones la gammagrafía, juntos
constituyen herramientas importantes para distinguir las lesiones benignas de
las malignas y de estas decidir cuáles requieren tratamiento quirúrgico. (39)
2.2.6.1 Pruebas de laboratorio
La única prueba de laboratorio inicial ante un nódulo tiroideo es la determinación
de la tirotropina u hormona estimulante del tiroides (TSH) pues tiene una alta
23
sensibilidad para detectar la disfunción tiroidea. En caso de alteración de esta se
debe medir T3 (triyodotironina), T4 (tiroxina) y niveles de autoanticuerpos contra
el receptor de TSH (TSI) si la TSH es baja, y frente a la peroxidasa tiroidea (TPO)
si está elevada. (40)
La determinación de Calcitonina es controversial sin embargo los valores
elevados son casi sinónimos de Carcinoma Medular de Tiroides. (CMT). Se
recomienda la determinación de calcio para descartar patología paratiroidea
incidental. (40)
2.2.6.2 Ecografía tiroidea
Es la técnica de imagen más exacta para el diagnóstico de nódulos tiroideos y
es el procedimiento obligatorio al descubrir un nódulo por palpación. (30)
Es una técnica de bajo coste y no invasiva que permite detectar nódulos solidos
de 3 mm y quísticos de 1 mm de diámetro, permite evaluar la estructura interna
y la vascularización. (40) (10)
La eco estructura del parénquima tiroideo es homogénea, cuya ecogenicidad es
mayor a la de los músculos adyacentes, se ve interrumpida eventualmente por
algunas alteraciones focales en ausencia de patología, así pequeñas áreas
anecoicas redondeadas de 2 a 6 mm asociadas a cúmulos de coloide, focos
ecogenicos calcificados y pequeños tractos fibrosos intraparenquimatosos
vinculados al envejecimiento. (30)
Los aspectos ecográficos que indican malignidad de los NT son:
hipoecogeneidad, microcalcificaciones, ausencia de halo periférico, bordes
irregulares, hipervascularización intranodal, invasión del parénquima tiroideo
perinodal, crecimiento más ancho que alto que ancho y linfadenopatia regional.
(8)(30)
24
Los nódulos toriodeos (NT) pueden mostrar un patrón ecográfico muy diverso
que muchas veces dificulta una segura catalogación con respecto a su
malignidad.
Gómez J, Cáncer de Tiroides.1º ed. Barcelona, revisando un estudio de Horvath
et al. Propusieron: un sistema de evaluación basada en los criterios ecográficos
de malignidad de los NT llamados TI-RADS (Thyroid Imaging Reporting and Data
System), en el año 2011, Kwak et al, complementaron esta clasificación
agregando un subgrupo 4c. (28)
Este sistema tiene problemas en su aplicación y su empleo en la práctica diaria
es poco frecuente debido a la inseguridad de los especialistas que la utilizan.
(20)
Cuadro 3. Clasificación TI-RADS
TI-RADS 1: Tiroides normal. Ninguna lesión local.
TI-RADS 2: Nódulos benignos. Patrón notoriamente benigno. (0% de riesgo de malignidad)
Cero puntos
TI-RADS 3: Nódulos probablemente benignos (<5% de riesgo de malignidad) 0 puntos
TI-RADS 4:
o 4a Nódulos de identidad incierta (5-10% de riesgo de malignidad) 1 punto
o 4b Nódulos sospechosos (10-50% de riesgo de malignidad) 2 puntos
o 4c Nódulos muy sospechosos (50-85% de riesgo de malignidad) 3-4 puntos.
TI-RADS 5: Nódulos probablemente malignos. (>85% de riesgo de malignidad) >5 puntos
TI-RADS 6: Malignidad ya detectada por biopsia o punción.
En los últimos años y con el desarrollo de la ecografía de alta resolución, la
glándula tiroides se ha convertido en una de las fuentes más importantes de
punción aspiración con aguja fina (PAAF) y para obtener los mejores resultados
se requiere una estrecha colaboración entre radiólogos, clínicos, citopatologos y
patólogos (40) (18)
25
Las exploraciones gammagráficas del tiroides informan de la existencia o no de
captación por parte del nódulo tiroideo. Actualmente se realiza con I131 o con Tc99.
Aproximadamente el 80- 85% de los nódulos tiroideos se comportan como
nódulos fríos y de ellos solo 10 -15% demuestran ser malignos. Por el contrario
solo el 5% se comporta como un nódulo caliente, cuyo riesgo de malignidad es
menor del 1%. (21)
2.2.6.3 Punción Aspiración con Aguja Fina (PAAF) y Citología Tiroidea
Varios autores afirman que el desarrollo de la citología tiene sus orígenes en
1938 en Uruguay con los doctores Pedro Paseyro, Piaggio Blanco y Osvaldo
Grosso, cuya experiencia sobre citología tiroidea publicada en 1948 es
considerada pionera en la literatura mundial, mientras que otros creen que fue
en Estados Unidos con los doctores Martin y Ellis que publicaron sus primeros
resultados de la técnica en 1930. (22)
Los primeros trabajos sobre citología tiroidea tal y como hoy la conocemos datan
de principios de los años 60, y el primer tratado de punción aspiración se publicó
en 1974. La primera PAAF se realizó en 1981 en Nueva York (EE.UU). Se ha
demostrado en la literatura que la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) es
el método más útil para el estudio de los nódulos tiroideos y especialmente para
poder discriminar si se trata de una lesión benigna o maligna, cuya sensibilidad
es del 88% y especificidad del 90.5%. (31) (18)
La técnica tiene algunas limitaciones, como dificultad de realizar la PAAF en
lesiones pequeñas, la PAAF no distingue entre un adenoma y un carcinoma
folicular y es difícil distinguir por punción entre una tiroiditis y un linfoma de bajo
grado. El 70% de las PAAF de tiroides se diagnosticaran de benignas, el 5% de
malignas, y el porcentaje de falsos positivos y falsos negativos está entre 3-6%
y 1-11% respectivamente.
La técnica de PAAF tiene básicamente 4 fases: localización cuidadosa del
nódulo, realización de la punción, confección de los frotis y estudio microscópico.
26
En la interpretación de la punción de tiroides valoraremos principalmente
cantidad de células (cuando menos 10 células foliculares por grupo, en seis
grupos diferentes) y coloide, el patrón morfológico y el detalle celular. (31)
Las complicaciones de la PAAF son escasas: hemorragia local (la más frecuente)
molestias en la deglución alteración de la voz por punción del nervio recurrente,
necrosis hemorragia de un nódulo o tirotoxicosis en nódulos quísticos.
El éxito en el diagnóstico de la punción depende en gran parte de una buena
realización de la técnica. (Anexo 1 Técnica de PAAF). El citobloque o bloque
celular, constituye una técnica histológica complementaria a la PAAF ya que
muchas veces el material citológico presenta algunas limitaciones como
muestras con escasa celularidad dependiendo del tipo de órgano, lesión y los
elementos no diagnósticos acompañantes, la extensión gruesa que provoca
acúmulos celulares o la limitación en el número de extensiones celulares.
La conformación de un citobloque contribuye al diagnóstico definitivo de la lesión
mediante la comparación de su diagnóstico con el de su correspondiente
citología, ya que la inclusión en parafina consigue obtener un material fijado y
conservado, cortes de 4 µm sin superposiciones, laminas adherentes para IHQ
y un fondo más limpio para la interpretación. (41)
2.2.6.3. El Sistema Bethesda para informar la citopatología de tiroides.
El Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos (The National Cancer
Institute) patrocinó una reunión de consenso en Bethesda (EE.UU.) en el año
2007, con la finalidad de consensuar y universalizar la terminología en el estudio
y diagnóstico de la patología tiroidea, estableciéndose seis categorías
diagnósticas y los criterios de aceptabilidad (mínimo seis grupos de células
foliculares con al menos 10 células foliculares cada uno) a fin de permitir al
observador efectuar una interpretación precisa con gran certeza. (42)
27
Carrerro J, Donnay S, sobre las punciones con aguja fina (PAAF) manifiesta:
En los últimos años y con el desarrollo de la ecografía de alta resolución, la glándula tiroides se ha convertido en una de las fuentes más importantes de punción aspiración con aguja fina (PAAF) y para obtener los mejores resultados se requiere una estrecha colaboración entre radiólogos, clínicos, citopatologos y patólogos. (12)
Las exploraciones gammagráficas del tiroides informan de la existencia o no de
captación por parte del nódulo tiroideo. Actualmente se realiza con I131 o con Tc99.
Aproximadamente el 80- 85% de los nódulos tiroideos se comportan como
nódulos fríos y de ellos solo 10 -15% demuestran ser malignos. Por el contrario
solo el 5% se comporta como un nódulo caliente, cuyo riesgo de malignidad es
menor del 1%.
2.2.6.3 Punción Aspiración con Aguja Fina (PAAF) y Citología Tiroidea
Varios autores como Insua M, afirman que:
El desarrollo de la citología tiene sus orígenes en 1938 en Uruguay con los doctores Pedro Paseyro, Piaggio Blanco y Osvaldo Grosso, cuya experiencia sobre citología tiroidea publicada en 1948 es considerada pionera en la literatura mundial, mientras que otros creen que fue en Estados Unidos con los doctores Martin y Ellis que publicaron sus primeros resultados de la técnica en 193 (43)
Los primeros trabajos sobre citología tiroidea tal y como hoy la conocemos datan
de principios de los años 60, y el primer tratado de punción aspiración se publicó
en 1974.
Saceda D sobre la primera PAAF manifiesta que:
Se realizó en 1981 en Nueva York (EE.UU.).Se ha demostrado en la literatura que la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) es el método más útil para el estudio de los nódulos tiroideos y especialmente para poder discriminar si se trata de una lesión benigna o maligna, cuya sensibilidad es del 88% y especificidad del 90.5%. (44)
La técnica tiene algunas limitaciones, como dificultad de realizar la PAAF en
lesiones pequeñas, la PAAF no distingue entre un adenoma y un carcinoma
folicular y es difícil distinguir por punción entre una tiroiditis y un linfoma de bajo
grado. El 70% de las PAAF de tiroides se diagnosticaran de benignas, el 5% de
malignas, y el porcentaje de falsos positivos y falsos negativos está entre 3-6%
y 1-11% respectivamente.
28
La técnica de PAAF tiene básicamente 4 fases: localización cuidadosa del
nódulo, realización de la punción, confección de los frotis y estudio microscópico.
En la interpretación de la punción de tiroides valoraremos principalmente
cantidad de células (cuando menos 10 células foliculares por grupo, en seis
grupos diferentes) y coloide, el patrón morfológico y el detalle celular. (44)
Las complicaciones de la PAAF son escasas: hemorragia local (la más frecuente)
molestias en la deglución alteración de la voz por punción del nervio recurrente,
necrosis hemorragia de un nódulo o tirotoxicosis en nódulos quísticos. El éxito
en el diagnóstico de la punción depende en gran parte de una buena realización
de la técnica. (Anexo 1 Técnica de PAAF). (44)
El citobloque o bloque celular, constituye una técnica histológica complementaria
a la PAAF ya que muchas veces el material citológico presenta algunas
limitaciones como muestras con escasa celularidad dependiendo del tipo de
órgano, lesión y los elementos no diagnósticos acompañantes, la extensión
gruesa que provoca acúmulos celulares o la limitación en el número de
extensiones celulares.
La conformación de un citobloque contribuye al diagnóstico definitivo de la lesión
mediante la comparación de su diagnóstico con el de su correspondiente
citología, ya que la inclusión en parafina consigue obtener un material fijado y
conservado, cortes de 4 µm sin superposiciones, laminas adherentes para IHQ
y un fondo más limpio para la interpretación. (Anexo 2 Técnica de bloque celular)
(29)
2.7. El Sistema Bethesda para informar la citopatología de tiroides
El Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos (The National Cancer
Institute) patrocinó una reunión de consenso en Bethesda (EE.UU.) en el año
2007, con la finalidad de consensuar y universalizar la terminología en el estudio
y diagnóstico de la patología tiroidea, estableciéndose seis categorías
diagnósticas y los criterios de aceptabilidad (mínimo seis grupos de células
29
foliculares con al menos 10 células foliculares cada uno) a fin de permitir al
observador efectuar una interpretación precisa con gran certeza.
Cuadro 4. El sistema Bethesda para la informar de la Citopatología de tiroides; categorías diagnósticas recomendadas
I Muestra No Diagnóstica o Insatisfactoria
Solo líquido de quiste
Muestra virtualmente acelular
Otros (obscurecimiento de sangre, artefactos de coagulación, etc.)
II Benigno
Consistente con un nódulo folicular benigno (incluye nódulo adenomatoide, nódulo coloide,
etc.)
Consistente con la tiroiditis linfocítica (Hashimoto) en el contexto clínico apropiado
Consistente con la tiroiditis granulomatosa (subaguda)
Otro
III Atipia de Significado Indeterminado o Lesión Folicular de Significado
Indeterminado.
IV Neoplasia folicular o sospechosa para una neoplasia folicular.
Especifique si el tipo de célula de Hürthle (oncocítico)
V Sospechoso por Malignidad.
Sospechoso para el carcinoma papilar
Sospechoso para el carcinoma medular
Sospechoso para el carcinoma metastásico
Sospechoso para el linfoma
Otro
VI Maligno
Carcinoma papilar de tiroides
Carcinoma poco diferenciado
Carcinoma medular de tiroides
Carcinoma indiferenciado (anaplásico)
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma con características mixtas (especificar)
Carcinoma metastásico
Linfoma no Hodgkin
Otros
30
Cada categoría incluye un porcentaje de riesgo de malignidad, el seguimiento
más adecuado, las técnicas complementarias recomendadas y las diferentes
actitudes terapéuticas que se detallan en el cuadro 5.
Cuadro 5. Sistema Bethesda para informar los resultados citopatológicos de la glándula tiroides: riesgo implícito de cáncer y conducta recomendada.
Categoría diagnostica
Riesgo de
cáncer (%) Conducta habitual
Muestra no diagnostica o
insatisfactoria
Repetir PAAF con guía ecográfica
Resultado benigno 0-3 Seguimiento clínico
Atipia de significado incierto o lesión
folicular de significado incierto 5-15 Repetir la PAAF
Neoplasia folicular o presunta
neoplasia folicular 15-30 Lobectomía quirúrgica
Diagnostico presuntivo de cáncer 60-75
Tiroidectomía casi total o lobectomía
quirúrgica
Resultado maligno 97-99 Tiroidectomía casi total
2.7.1 Breve descripción de las categorías citológicas diagnosticas del
consenso Bethesda.
a. Categoría Bethesda I - Muestra no diagnostica o insatisfactoria,
corresponde a una muestra que no cumple con los criterios de
aceptabilidad establecidos salvo en ciertas excepciones.
b. Categoría Bethesda II – Resultado benigno, representa el 65% de los
casos, los resultado benignos suelen ser nódulos foliculares benignos,
tiroiditis y otras entidades menos frecuentes. El bocio nodular y la tiroiditis
de Hashimoto son los diagnósticos más frecuentes. El riesgo de cáncer
esperado es del 0 al 3% y la conducta habitual es el seguimiento clínico.
31
c. El nódulo folicular benigno, abarca un grupo de lesiones de
características citológicas similares, diversa cantidad de sustancia
coloide, células foliculares de aspecto benigno, células de Hürthle y
macrófagos.
2.7.2 Criterios citológicos de diagnóstico:
Cantidad moderada o escasa de células foliculares.
Sustancia coloide, amarillenta o dorada de consistencia acuosa o
viscosa.
Planchas monocapa de células foliculares (aspecto de “panal de
abejas”).
Esferas tridimensionales de células foliculares de distintos
tamaños.
Células foliculares con escaso o moderado citoplasma tenue con
núcleos oscuros redondeados a ovalados y cromatina granular
uniforme.
Ocasionales microfolículos y células de Hürthle, aisladas o en
láminas
Hemosiderofagos y cambios reparativos focales.
2.7.3 Tiroiditis linfocítaria (de Hashimoto),
Se aplica a todo extendido citológico que contiene gran cantidad de linfocitos
polimorfos y células de Hürthle. (40)(41)(51)
Criterios citológicos de diagnóstico:
Muestra hipercelular.
Folículos linfocitarios intactos.
Agregados linfohistiocitarios.
Células de Hürthle con anisonucleosis y a veces atipia nuclear leve.
32
2.7.4 Tiroiditis granulomatosa (subaguda de De Quervain)
Inflamación autolimitada que no requiere PAAF para diagnostico excepto que
exista modularidad y sospecha de malignidad.
Criterios citológicos de diagnóstico:
Diversos grados de celularidad según la fase de enfermedad.
Acúmulos de histiocitos epitelioides y células gigantes
multinucleadas.
Muestra hipocelular o insuficiente en fase involutiva.
2.7.5 Tiroiditis aguda, es infrecuente afecta a pacientes inmunodeprimidos
Criterios citológicos de diagnóstico:
Presencia de neutrófilos, necrosis, fibrina, macrófagos y sangre.
Pocas células reactivas y sustancia coloide.
Bacterias y hongos presentes.
2.7.6 Tiroiditis de Riedel
Es frecuente, provoca fibrosis glandular y de tejidos blandos del cuello.
Criterios citológicos de diagnóstico:
Glándula dura.
Muestra acelular.
Tractos de colágeno.
Ausencia de coloide, células foliculares e inflamatorias crónicas.
33
Categoría Bethesda III - Atipia de Significado Indeterminado o Lesión
Folicular de Significado Indeterminado, diagnostico reservado para muestras
que contienen células que presentar cierto grado de atipia estructural y nuclear
que no son suficientes para clasificarles como categorías IV, V o VI. (37) (45)
Criterios citológicos de diagnóstico:
Muestra presenta microfolículos sin ser neoplasia folicular.
Numerosas células de Hürthle, escasa celularidad y coloide.
Atipia de células foliculares no específicas.
Características focales de carcinoma papilar (hendiduras, agrandamiento
nuclear, cromatina pálida y y alteraciones de forma y contorno de los
núcleos).
Células de revestimiento quístico.
Células foliculares con agrandamiento nuclear y nucléolo prominente.
Infiltrado linfocitario atípico.
Categoría IV – Neoplasia folicular y presunta neoplasia folicular, se
denomina a un extendido compuesto por células foliculares dispuestas en forma
anómala agrupaciones, microfolículos o ambos tipos. La mayoría son lesiones
encapsuladas y para el diagnóstico de carcinoma folicular se requiere demostrar
la invasión vascular y capsular. (37) (37) (45)
Criterios citológicos de diagnóstico:
Muestra con celularidad moderada a abundante y coloide escaso o
ausente.
Alteración de la disposición de las células foliculares que se muestran en
microfolículos con coloide central agrupados o aislados y presencia de
esférulas.
Células foliculares de tamaño normal o ligeramente agrandadas con
escaso citoplasma.
34
Grupos tridimensionales con amontonamiento celular y tamaño similar.
Los núcleos uniformes e hipercromáticos con nucléolos poco evidentes.
Neoplasia folicular y presunta neoplasia folicular de células de Hürthle, se
denomina a un extendido de celularidad aceptable compuesto únicamente o casi
únicamente por células de Hürthle.
Criterios citológicos de diagnóstico:
Disposición de los oncocítos aislada o formando sincicios.
Sustancia coloide escasa o ausente.
Categoría V- Sospechoso de cáncer, se denomina a un extendido que
presenta características presumibles de malignidad (más de carcinoma papilar)
sin ser suficientes para confirmarlo. El valor predictivo positivo de esta categoría
es de 55 y 85%.
Criterios citológicos diagnósticos de presuntivo carcinoma papilar:
Tipo A: Cambios nucleares aislados de las células foliculares
(agrandamiento, palidez, hendiduras, irregularidad de la membrana y
moldeado).
Tipo B: Cambios nucleares incompletos de las células foliculares
(agrandamiento nuclear generalizado, palidez, hendiduras y
seudoinclusiones intranucleares, irregularidades y moldeado de la
membrana ausentes). Celularidad de escasa a abundante.
Tipo C: Muestra con escasa celularidad con características de carcinoma
papilar.
35
Tipo D: Degeneración quística con presencia de hemosiderofagos y
células foliculares con núcleos grandes, pálidos y algunas hendiduras
nucleares o seudoinclusiones dispuestas en grupos o planchas.
Criterios citológicos diagnósticos de Presuntivo carcinoma medular:
Extendido de celular escaso o moderado
Población celular monomorfas, discohesivas con un alto índice núcleo
citoplasmático.
Núcleos excéntricos con cromatina aglutinada sin gránulos citoplásmicos.
Fragmentos material amorfo coloide o amiloide.
Categoría VI – Malignidad, corresponde al 4% y 8% de las PAAF de tiroides
que se diagnostican como resultados malignos que a su vez son comprobados
en un 96% y 100% en el histopatológico.
Carcinoma papilar de tiroides, es un tumor epitelial malignos derivado de los
células foliculares, que presenta alteraciones nucleares características y
estructuras papilares. De acuerdo a sus variantes se modifica la estructura
papilar, las características citoplasmáticas, el fondo del extendido celular. y se
mantienen las alteraciones nucleares.
Criterios diagnósticos comunes al cáncer papilar convencional y sus
variantes:
Células foliculares dispuestas en sincicios monocapa o
formaciones papilares.
Planchas concéntricas.
Agrandamiento nuclear, de forma oval o irregular con
amoldamiento.
Hendiduras nucleares “células en grano de café”
Seudoinclusiones intranucleares.
36
Núcleos pálidos con cromatina pulverulenta “Anita la huerfanita o
en vidrio esmerilado”.
Núcleos de ubicación marginal.
En ocasiones metaplasia de células de Hürthle o escamosa.
Coloide escaso o denso.
Carcinoma medular de tiroides, es una neoplasia maligna derivada de las
células parafoliculares o C de la glándula tiroides, presenta numerosas variantes
lo que genera conflicto a la hora del diagnóstico citológico e histológico.
Criterios citológicos diagnósticos:
Extendido hipercelular, con células sueltas o en sincicios.
Células plasmocitoides, poligonales, redondeadas o fusiformes.
Esporádicas prolongaciones citoplasmáticas.
Células neoplásicas con polimorfismo leve o moderado.
Presencia de células gigantes.
Núcleos redondeados excéntricos, con cromatina en “sal y
pimienta”.
Otros.
Carcinoma poco diferenciado de tiroides, se origina a partir de las células
foliculares presenta tres patrones de crecimiento insular, sólido y trabecular. La
variante clásica es el insular formado por nidos de células rodeados por
estructuras fibrovasculares. (37) (37) (45)
Criterios citológicos diagnósticos:
Células monomorfas aisladas o agrupadas en grupos
tridimensionales.
Presencia de células endoteliales que rodean los grupos celulares.
Células de aspecto plasmocitoide.
37
Presencia de necrosis, apoptosis y mitósis.
Atipia nuclear evidente
Carcinoma anaplásico de tiroides, llamado también “carcinoma gigantocelular
y fusocelular”, es un tumor pleomorfo y de alto grado que deriva de las células
epiteliales que tiene características epitelioides o fusocelulares o ambos.
Criterios citológicos diagnósticos:
Extendido hipercelular.
Células neoplásicas aisladas o en grupos dispersos.
Células plasmocitoides o rabdoideas.
Agrandamiento nuclear, irregularidad y pleomorfismo.
Necrosis, inflamación extensa y fibrosis.
Células gigantes de tipo osteoclasto.
2.8 Marcadores moleculares y de inmunohistoquímica.
La citología convencional diagnostica de forma precisa la mayoría de los nódulos
tiroideos. Sin embargo existen un 15 a 30% de los casos donde la citología es
indeterminada y el paciente debe ser sometido a una cirugía por motivos
diagnósticos. (28)
Las categorías Bethesda III, IV y V llamadas citologías indeterminadas
establecen un alto riesgo de malignidad cuyo proceder quirúrgico es el
recomendado. Sin embargo la mayoría de estos nódulos van a ser benignos y
los pacientes habrán sido operados innecesariamente.
Las categorías Bethesda III, IV y V llamadas citologías indeterminadas
establecen un alto riesgo de malignidad cuyo proceder quirúrgico es el
recomendado. Sin embargo la mayoría de estos nódulos van a ser benignos y
los pacientes habrán sido operados innecesariamente.
38
2.8.1 Marcadores moleculares
Actualmente existen dos tipos de marcadores moleculares con aplicación clínica
estos son el panel de mutaciones (BRAF, RAS, RET/PTC Y PPAR/PAX8) y el
clasificador genético, estos dos se complementan ya que el primero tiene un alto
valor predictivo positivo y segundo un alto valor predictivo negativo. Un tercer
tipo de marcador son los microARN, que son pequeñas hebras de ácido
ribonucleico (ARN) no codificante, que son represoras postranscripcionales de
la expresión genética; en el cáncer se expresan de forma aberrante y son un
factor oncogénico. (48)(52)
2.8.2 Marcadores inmunohistoquimicos
La inmunohistoquímica es una técnica capaz de reconocer proteínas específicas
en muestras citológicas o histológicas. En la actualidad también se han
investigado varios marcadores proteínicos sobre material de biopsias por
aspiración y especímenes histológicos tales como CK19, Galectina 3, HBME-1,
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