Date post: | 20-Sep-2018 |
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UNIVERSIDAD DE CHILEFACULTAD DE ODONTOLOGIAFACULTAD DE MEDICINADEPARTAMENTO DE NEUROFARMACOLOGIA
ESTUDIO DE LA INTERACCION ANTINOCICEPTIVA ENTRE IBUPROFENO
Y PARACETAMOL EN DOLOR AGUDO EXPERIMENTAL
Víctor Hugo Vásquez Muñoz
TRABAJO DE INVESTIGACIONREQUISITO PARA OPTAR AL TITULO DE CIRUJANO DENTISTA
TUTOR PRINCIPAL Prof. Dr. Hugo F. Miranda G.
TUTOR ASOCIADO Prof. Dr. Gianni Pinardi T.
SANTIAGO – CHILE2005
AGRADECIMIENTOS
- A mis padres, abuelos y hermanos por su invaluable y constante
apoyo.
- Al Dr. Hugo Miranda G. y al Dr. Gianni Pinardi T. por su ayuda,
orientación, paciencia y desinteresada entrega de conocimientos para
la culminación de este trabajo.
- Al Sr. José López y al Sr. Alejandro Correa por la gran colaboración y
ayuda entregadas en el Laboratorio.
- A Irian, por su amor y compañía incondicionales.
- A mis amigos Emilio, Fernando, Javier, Jorge, Macarena y Viviana,
puesto que sin ellos nada habría sido igual.
INDICE
Páginas
Marco Teórico e Introducción 1
Hipótesis 34
Objetivos 35
Material y Método 36
Resultados 40
Discusión 46
Conclusiones 49
Resumen 50
Bibliografía 52
1
MARCO TEORICO E INTRODUCCION
En los últimos 30 años, el estudio sobre el dolor se ha convertido en el
campo de la investigación neurológica de más rápido desarrollo, lo cual ha
tenido profundas implicancias clínicas en el tratamiento de los pacientes que
sufren de este mal. (1).
El dolor es la única de las sensaciones que va acompañado de un fuerte
componente emocional, intrínsecamente desagradable, cuya interpretación
depende de la experiencia previa. (2). De muchas formas, el dolor trasciende el
intento de definirlo, y es mejor considerado como una experiencia que involucra
una sensación fisiológica y emocional o, como en el caso de los animales,
reacciones conductuales para esa sensación. (3). De lo anterior, se deduce
que es muy difícil que pueda ser cuantificado por algún método. Debido a esta
dificultad, es que la asociación internacional para el estudio del dolor (IASP) lo
definió como: “una sensación sensorial y emocional desagradable asociada a
un daño tisular existente o potencial, descrito en términos de daño”.
Generalmente existe un estimulo nocivo que produce daño tisular o
eventualmente lo produciría, al mantenerse. Por otra parte, muchas personas
refieren dolor en ausencia de daño tisular o causa fisiopatológica conocida; sin
embargo, esta experiencia es aceptada como dolor, ya que no existe forma de
2
distinguirla de aquella debido a un daño tisular efectivo. (4). Por su parte, la
American Veterinary Medicine Association en el Colloquium on Recognition and
Alleviation of Animal Pain and Distress (1987), concluyó que: “El dolor en
animales es una experiencia sensorial y emocional aversiva, que evoca
acciones motoras protectoras, que resultan en evitación aprendida y que
pueden modificar rasgos de conducta especie-específicos, incluyendo
comportamiento social”.
Si bien se trata de definiciones que buscan explicar desde distintos
puntos de vista la percepción humana y animal de esta modalidad sensorial,
ambas muestran elementos comunes. En efecto, estas definiciones son
concordantes en mostrar al dolor como un fenómeno subjetivo e individual, de
carácter eminentemente clínico y que no solo posee un componente sensitivo
desagradable, sino que también muestra un componente emocional negativo.
(5). De muchas formas, el dolor trasciende el intento de definirlo, y es mejor
considerarlo como una experiencia que involucra una sensación fisiológica y
emocional o como en el caso de los animales, reacciones conductuales. (3).
3
Clasificación del Dolor
Los tipos de dolor pueden clasificarse en:
1. Según su origen anatómico:
1.1- Dolor nociceptivo somático: es aquel dolor que aparece luego que una
noxa está afectando tejido vivo, ya sea piel, músculo, tejido conectivo, etc.
Además por sus características sómato-sensoriales, se puede clasificar en dolor
epicrítico y protopático. El dolor epicrítico es superficial y de localización
precisa, bien delimitado por el paciente y lo describe como punzante, lacerante,
lancinante o quemante. El dolor protopático es difuso, mal localizado por el
paciente. Además es un dolor referido, es decir, descrito por el paciente en un
lugar distante del sitio donde se genera. (6).
1.2- Dolor nociceptivo visceral: usualmente es denominado dolor profundo y
se inicia en las vísceras, ya sea de la cavidad craneana, toráxica, abdominal o
pélvica.
1.3- Dolor neurogénico: originado en el sistema nervioso periférico (SNP) o
en el sistema nervioso central (SNC).
4
2. Según sus características clínicas:
2.1- Dolor agudo: es aquel que incluye el tiempo necesario para que los tejidos
sanen, constituye un mecanismo fisiológico de alarma para limitar el daño e
iniciar los mecanismos de reparación. Su curso temporal es propio de la lesión
que lo originó y puede presentarse con respuestas neurovegetativas como
taquicardia, aumento de presión arterial, sudoración, palidez, cambios en el
diámetro pupilar, estados nauseosos, llegando incluso a producir vómitos. Este
dolor puede ser ocasional o previsible. Dolor agudo ocasional, aparece en
forma espontánea y su duración es por lo general de algunas horas, como por
ejemplo cefalea tensional. Dolor agudo previsible, puede establecerse con
relativa seguridad el período que va a constituir un problema clínico, como por
ejemplo dolores post operatorios, dismenorrea, extracción de terceros molares,
etc. (7,8).
También se puede subdividir el dolor, si es continuo o recurrente. El
continuo, permanece estable en una cierta intensidad. En cambio el dolor
agudo recurrente experimenta periodos de alivio y periodos más intensos. (6).
2.2- Dolor crónico: es el que se mantiene por un periodo mayor que un tiempo
razonable después de la lesión que lo originó. Carece de propiedades
fisiológicas reparadoras y es un síntoma de enfermedad continua o en brotes.
5
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR
La fisiopatología del dolor involucra interacciones muy complejas de
diferentes estructuras periféricas y centrales. El componente fisiológico del
dolor se denomina nocicepción, el cual consiste en el proceso de transducción,
transmisión y modulación de las señales nerviosas generadas en respuesta a
un estímulo nocivo externo. Este es un proceso fisiológico que resulta en una
percepción consciente del dolor. En su forma más simple, el sistema puede ser
considerado como una cadena de tres neuronas, con una neurona denominada
de primer orden que se origina en la periferia y que se proyecta a la médula
espinal, otra neurona de segundo orden que asciende desde la médula espinal,
y una neurona de tercer orden que se proyecta a la corteza cerebral. En una
forma más compleja del sistema puede haber comunicación con otras neuronas
sensitivas y vías neuronales descendentes inhibitorias que provienen del
cerebro medio y que son capaces de modular el estimulo doloroso. (3).
Para que se produzca una sensación dolorosa se requiere de la
estimulación de receptores específicos o nociceptores, que corresponden a
terminaciones nerviosas especializadas, propias de nervios sensitivos o
neuronas de primer orden, que se encuentran en piel y órganos, las cuales
pueden ser estimuladas por una diversidad de estímulos como presión y lesión
6
de las fibras del dolor, calor superior a 45°C, inyección de sustancias químicas
o por daño tisular. (9).
Las neuronas sensoriales pueden ser divididas en grupos basado en su
anatomía (tamaño de la fibra, grado de mielinización, conexiones post
sinápticas en la espina dorsal), histoquímicas (presencia de péptidos y otros
neurotransmisores, presencia de canales de iones y receptores, regulación por
factores de crecimiento) y psicológicas (responsables de las modalidades
sensoriales, velocidad de conducción). (10). La fisiopatología del dolor
involucra interacciones muy complejas de diferentes estructuras periféricas y
centrales. La nocicepción es un mecanismo a través del cual, estímulos
nocivos son transmitidos al sistema nervioso central (SNC). (11).
La lesión de un tejido provoca una serie de cambios bioquímicos, los
cuales desencadenan los mecanismos del dolor. Cuando un estímulo agresor
(traumático, físico, químico, infeccioso o inmunitario) daña las membranas
celulares, se inicia la síntesis de los llamados eicosanoides, término que
involucra principalmente a sustancias como las prostaglandinas, tromboxanos,
prostaciclinas y leucotrienos que se sintetizan en la zona lesionada, a partir del
ácido araquidónico. (12). Éste es un ácido poliinsaturado que ingresa por la
dieta y pasa a formar parte de los fosfolípidos de la membrana celular. Al
hidrolizarse por la fosfolipasa A2 genera diferentes lipo-oxigenasas y
7
leucotrienos. La enzima fosfolipasa A2 se activa por mecanismos neuronales,
tóxicos, mecánicos, etc. Por otra parte, el ácido araquidónico libre, por acción
de las ciclo-oxigenasas, forma prostaglandinas (PGs), prostaciclinas y
tromboxanos. (12). Las PGs al romper el ATP, producen cambios en el
potencial de membrana, disminuyendo el umbral de excitación de los
nociceptores y sensibilizando las terminaciones nerviosas aferentes a estímulos
químicos o mecánicos. Por otro lado, hay una acción directa de la
prostaglandina E y de la bradicinina sobre los nociceptores y además hay
alteración de la microcirculación de leucocitos, al estimular la circulación
sanguínea en la región inflamada.
NOCICEPCIÓN
Es la respuesta neural que aparece tras la injuria tisular. Implica la
transmisión y procesamiento de la información sensorial relacionada a la injuria
y sus respuestas reflejas medibles. Este término se utiliza preferentemente
para referirse a situaciones experimentales, donde el estudio de conductas
estereotipadas o respuestas reflejas sólo permite estimar la magnitud del
componente senso-discriminativo del dolor, pero no del componente afectivo-
emotivo presente en el dolor verdadero. (13).
8
ANALGESIA O ANTINOCEPCION
Es la ausencia o bien la reducción del dolor percibido. (14). Es la
abolición de las respuestas reflejas y conductuales evocadas por la aplicación
de estímulos nocivos. Puede entenderse entonces que analgesia y
antinocepción, son fenómenos distintos, originados a partir de una interferencia
sobre el procesamiento de la información nociceptiva, pero que no
necesariamente operan de la misma manera sobre la percepción afectiva y
sensitiva final del estimulo nocivo. (15).
NOCICEPTORES
Los nociceptores son terminales nerviosos especializados propios de
nervios sensitivos o neuronas de primer orden. Su función es transformar la
energía térmica, química o mecánica de los estímulos nociceptivos en
potenciales de acción capaces de migrar a lo largo de las aferencias primarias
para llegar al sistema nervioso central. Sin embargo, los nociceptores poseen
umbrales de activación considerablemente más altos que los termoreceptores o
mecanoreceptores de bajo umbral, los cuales son capaces de generar
potenciales de acción espontáneos bajo condiciones ambientales. (3,16).
9
Dos categorías de nociceptores cutáneos han sido identificadas: fibras
Aδ y fibras C:
1) Fibras Aδ
Este tipo de fibra mielínica es capaz de transmitir el dolor agudo, punzante y
localizado a una velocidad relativamente alta de 20 m/s. Tienen escasa
capacidad de adaptación al dolor y a mayor intensidad del estimulo mayor es el
efecto. (17).
En general se describen dos tipos de nociceptores Aδ:
o Mecanorreceptor Aδ de alto umbral
Este tipo de nociceptor responde a estímulos de intensidad moderada o a
noxas mecánicas, pero no es capaz de responder a la noxa térmica inicial (45 a
55°C), frío intenso, o químicos algógenos. Sin embargo, la aplicación repetitiva
de una noxa térmica es capaz de generar el fenómeno de sensibilización de la
terminal nociceptiva, haciéndose ésta receptiva para un estimulo de menor
umbral. Estas finas fibras mielínicas envían procesos no-mielínicos a la
epidermis, terminando cerca de los queratocitos, y también al tejido subcutáneo.
(18,19).
10
o Termoreceptor Aδ
Es también conocido como mecanoreceptor y es capaz de responder tanto a
estímulos térmicos nocivos (mayores a 45°C) como a estímulos mecánicos
intensos. Este tipo de fibra es la responsable de la primera sensación dolorosa
causada por la estimulación térmica. (18).
2) Fibra C polimodal
Se trata de fibras no-mielínicas que transmiten el dolor lento, sordo,
quemante y mal localizado a una velocidad de 0.5 a 2 m/s. Este tipo de
nociceptor responde no solo a estímulos mecánicos intensos, sino que también
a estímulos térmicos y químicos irritantes. (1,3,12,16,19).
Las fibras Aδ y C se localizan a través de la piel, peritoneo, pleura, periostio,
hueso subcondral, cápsulas articulares vasos sanguíneos, músculos, tendones,
fascias, y vísceras, aunque su distribución y densidad varía dependiendo de la
especie en cuestión y de la localización anatómica. (3).
11
VIAS Y SINAPSIS
En el asta posterior de la médula espinal es donde se procesan e integran
por primera vez los estímulos que a ella ingresan. Se produce aquí la
transmisión sináptica, desde la primera a la segunda neurona, mediada por la
sustancia P, y aminoácidos, como el ácido glutámico, ente otros. (12).
La sustancia gris medular de las astas posteriores fue clasificada por
Rexed en 6 láminas. Las fibras Aδ terminan en arborizaciones en las láminas I y
V, y las fibras C terminan con sus arborizaciones en la lámina II y con menor
densidad en la lámina I. Aquí termina la primera neurona sensitiva. (12,20).
Muchas fibras nociceptivas, antes de su ingreso a la sustancia gris, emiten
colaterales descendentes y ascendentes, constituyendo parte del haz de
Lissauer. Estas colaterales tienen la posibilidad de formar sinapsis hasta dos
segmentos medulares inferiores o superiores al del ingreso, lo que significa que
la transmisión de una neurona primaria puede propagarse a varias raíces
vecinas. El soma de la segunda neurona de esta vía se puede encontrar en la
lámina I de Rexed o en las láminas IV, V o VI. Es importante destacar que las
segundas neuronas reciben la información nociceptiva y la someten a
transformaciones, mediante las cuales ésta va a ser filtrada y discriminada. (21).
Además pueden formar sinapsis con más de una primera neurona,
proveniente de la piel o de una víscera, y esta sinapsis se produce siempre en
12
la sustancia gelatinosa de Rolando, cualquiera sea la distribución del soma en
el asta posterior. (20)
Las segundas neuronas dan origen a tres haces ascendentes
contralaterales:
El neoespinotalámico y el paleoespinotalámico, que conforman la vía
espinotalámica, y el espinoreticulotalámico. (20).
1) Haz neoespinotalámico:
Como su nombre lo indica es de desarrollo filogenético reciente, se origina
mayoritariamente de neuronas ubicadas en la lámina I y V de la médula espinal.
Sus fibras cruzan la línea media, ascienden por el cuadrante anterolateral y sin
interrupción sináptica se proyectan al tálamo contralateral, donde sinaptan con
células de los núcleos ventro basales (ventroposterolateral y
ventroposteromedial). Es aquí donde sinaptan con neuronas que se proyectan a
zonas específicas de la corteza parietal o somatosensorial, cuya función es la
de entregar ubicación topográfica al dolor. Constituye el 30% de todas las
fibras del tracto espinotalámico, son fibras mielínicas de conducción rápida,
oligosinápticas, que transmiten información espacial y temporal discriminativa
del estímulo doloroso. (1,3).
13
2) Haz paleoespinotalámico:
Proyecta en forma bilateral a los núcleos inespecíficos del tálamo: núcleos
parafascicular, reticular, parte del centro mediano y la porción media magno
celular del geniculado medio. Desde donde sinapta con la tercera neurona que
lleva la información a zonas frontales de la corteza, para efectuar la evaluación
cualitativa del dolor. (20).
3) Haz espinoreticulotalámico:
Hace sinapsis con la formación reticular a diferentes niveles: bulbo,
protuberancia, zona mesencefálica y sustancia gris periacueductal y de allí en
forma bilateral hacia los núcleos inespecíficos del tálamo, entre ellos el núcleo
parafascicular, parte del centromedial y en forma especial el núcleo
ventrolateral anterior. La proyección cortical de la tercera neurona es hacia la
corteza inespecífica. A este haz se le atribuye mayor importancia en relación al
componente afectivo del dolor. (20).
14
FÁRMACOS ANALGÉSICOS
De acuerdo con las estructuras involucradas en el dolor se han
sintetizado una serie de fármacos que actúan a diferentes niveles para producir
analgesia clasificándose en:
2.1- Anestésicos generales: fármacos que producen inconsciencia y en
consecuencia evitan el dolor, pudiendo ser afectadas todas las funciones
sensoriales y motoras. Sin embargo, existen algunos que per se producen
analgesia: éter etílico, ketamina, propofol, etc.
2.2- Anestésicos locales: actúan a nivel periférico, bloqueando en forma
reversible la transmisión del impulso nervioso o en forma irreversible, utilizando
alcoholes y fenoles.
2.3- Analgésicos opioides: estos fármacos poseen acción a nivel del neuroeje
de manera similar a las endorfinas, de los cuales la morfina es el fármaco tipo.
Si bien estos fármacos son los más efectivos y potentes, en cuanto a la
inhibición del dolor, sus efectos colaterales, como la dependencia, los convierte
en sustancias restringidas para su uso masivo.
15
2.4- Analgésicos anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs): actúan
principalmente interfiriendo con la síntesis de los mediadores algésicos,
principalmente a nivel periférico y algunos también a nivel central. La acción
analgésica de estos fármacos es desde leve a intensa. (9).
2.5- Otro grupo de drogas: sin ser típicamente analgésicas, son coayudantes
en el tratamiento del dolor, por ejemplo los antidepresivos, algunos
antiepilépticos, benzodiazepinas, relajantes musculares, entre otros. (22).
A pesar de la existencia de una gran cantidad de drogas que producen
analgesia, no se ha identificado en forma completa y detallada el mecanismo de
acción farmacológico responsable del efecto analgésico. La transmisión del
impulso doloroso hacia el SNC puede estar modulada por una o varias de las
siguientes sustancias: neuropéptidos (sustancia P, neuroquininas, etc.),
aminoácidos (l-aspartato, l-glucamato, etc.), neurotransmisores
(adenosinérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, serotonérgicos, opioides) y
neuromediadores (prostaglandinas, citoquinas, oxido nítrico, etc.). (23).
Los mecanismos neuromodulatorios espinales del dolor se pueden
estudiar mediante la administración intratecal (i.t.) de los fármacos analgésicos
16
y de los neuromoduladores. La administración intraperitoneal (i.p.), permite
evaluar preferentemente los efectos sistémicos o a nivel supraespinal.
AINEs
Estos fármacos constituyen un grupo que poseen propiedades
analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias y además, de efectos antiagregante
plaquetario, anticancerígeno, en la enfermedad de Alhzeimer, etc. (23,24).
Cada uno posee una peculiar actividad en cada acción farmacológica, según
sea su composición química. Además, comparten algunos efectos colaterales.
Son ampliamente utilizados para tratar una gran variedad de cuadros clínicos
asociados con dolor e inflamación. (6,9).
Los AINEs corresponden a un grupo muy diverso de sustancias y que, en
su mayoría, son ácidos orgánicos débiles. Sin embargo, poseen un mecanismo
de acción común con ciertas características terapéuticas y efectos adversos
que le son similares. (17).
Por lo general son fácilmente absorbidos desde el tracto gastrointestinal
superior, pero existen algunos factores capaces de intervenir en este proceso.
Entre los más importantes tenemos: la motilidad gastrointestinal, pH gástrico,
presencia de alimento, lesiones patológicas y concentración de la droga. Los
AINEs tienen una distribución extracelular, y al ser ácidos débiles, tienden a
17
penetrar el medio ambiente ácido de los tejidos dañados e inflamados. Esto
podría aumentar el valor del volumen de distribución aparente.
Como grupo, los AINEs tienen la característica de unirse a proteínas
plasmáticas en una alta proporción (90%), por lo tanto pueden desplazar a otros
fármacos en esta unión, lo que tiene importancia clínica cuando se administran
en forma simultánea con otros medicamentos como hipoglicemiantes orales,
anticoagulantes, corticoides, etc. Particularmente frecuentes son las
interacciones con drogas antihipertensivas, donde los AINEs pueden interferir
con los antagonistas beta-adrenérgicos, diuréticos e inhibidores de la enzima
convertidora, usadas en el control de la hipertensión e insuficiencia cardiaca.
Además si la afinidad por proteínas es particularmente grande para una droga,
la farmacocinética de eliminación se ve aumentada. El metabolismo de los
AINEs es generalmente hepático, mediado por los sistemas de oxidación y
conjugación, existiendo diferencias entre AINEs en las distintas especies. La
excreción renal es la más importante vía filtración glomerular y secreción
tubular, pudiendo ser retardado por la administración simultanea de probencid y
facilitado por la alcalinización de la orina, importante en procesos de
intoxicación aguda. (25).
18
1) Mecanismo de acción de los AINEs.
Desde hace ya largo tiempo que se sostiene la hipótesis de un mecanismo
de acción común para el efecto analgésico de los AINEs mediante la inhibición
de la biosíntesis de prostaglandinas tanto a nivel periférico como a nivel central.
(16,17). Los AINEs inhiben a las isoenzimas COX-1, COX-2 y COX-3, que son
pieza clave en la síntesis de los eicosanoides derivados del ácido araquidónico.
El metabolismo de fosfolípidos de la membrana celular genera ácido
araquidónico, que en contacto con las ciclooxigenasas (COXs), da origen a
endoperóxidos cíclicos que rápidamente se convierten en prostaglandinas y
tromboxano. El bloqueo producido por los salicilatos es irreversible, mientras
que el del resto de los AINEs es reversible. Hay evidencia creciente que un
mecanismo analgésico central, independiente de las acciones antiinflamatorias,
se sumaría a los efectos periféricos descritos; este mecanismo comprendería la
inhibición de la actividad neural, inducida por aminoácidos o quininas y
explicaría la disociación entre la acción analgésica y la acción antiinflamatoria
de algunos AINEs. Las prostaglandinas, junto con la histamina, serotonina y
bradicinina son los neuromediadores más destacados de la inflamación.
(26,27).
Las tres isoformas de la enzima COX son codificadas por genes distintos y
se expresan bajo condiciones fisiológicas. La isoenzima COX-1 es llamada
19
también constitutiva, ya que se encuentra presente en casi todos los tipos
celulares cumpliendo funciones tan importantes como síntesis de PGs
citoprotectoras de la mucosa gástrica y mantención de una función normal en
riñones comprometidos. La COX-2 o inducible, está ausente en la mayoría de
los tejidos estimulados con sustancias propias de una reacción inflamatoria. De
esta manera la COX-2 se expresa posterior a la injuria y contribuye
directamente con la inflamación e hiperalgesia. Se ha visto que durante el
proceso de la inflamación, la expresión de la COX-2 puede aumentar más de 20
veces, en cambio la actividad de la COX-1 se mantiene inalterada o es
levemente incrementada 2 a 3 veces. (28,29). Es importante mencionar que la
disponibilidad de AINEs que inhiben selectivamente la COX-2 (en relación a la
COX-1) podrá maximizar la actividad antiinflamatoria y al mismo tiempo
minimizar los efectos adversos gástricos y renales. La mayoría de los AINEs,
más frecuentemente usados, son inhibidores principalmente de la COX-1, pero
existen otros como el meloxicam, nimesulida, celecoxib, rofecoxib, y parecoxib
que poseen un perfil farmacológico que se caracteriza por una inhibición
relativamente selectiva de la COX-2.
Si bien es cierto ambas isoformas están presentes en el SNC, éstas no se
distribuyen de manera homogénea. COX-1 es más abundante en el cerebro
20
anterior, mientras que COX-2 lo es en la corteza, hipocampo, hipotálamo y
medula espinal.
Existe una tercer isoforma, denominada COX-3. Esta enzima deriva del gen
de la COX-1, pero conserva el intrón 1 en su ARNm y no tiene un sitio
alternativo del poliadenosilación. La COX-3 es entonces una proteína
encuadernada de la membrana, sin embargo es glicosilada y activa. El péptido
de la señal se hiende en las proteínas COX-1 y COX-2. El ARNm de COX-3 se
expresan en corteza cerebral canina y en pocas cantidades en otros tejidos
finos analizados. En los seres humanos, el ARNm de la COX-3 es el más
abundante de la corteza cerebral, en la médula espinal y el corazón. También
se expresa en células de insecto. La actividad COX-3 es inhibida
selectivamente por las drogas analgésicas y antipiréticas, como por ejemplo
paracetamol y dipirona, aunque es especialmente sensible al paracetamol y sus
compuestos relativos. (30,31). Es así, que la inhibición de COX-3 representa un
mecanismo central primario, por el cual paracetamol y dipirona disminuyen el
dolor y la fiebre.
2) Otros agentes involucrados en la analgesia de los AINEs
El efecto analgésico de los AINEs puede en gran medida explicarse por un
mecanismo de inhibición de las COXs, esta inhibición no es suficiente para
21
explicar la eficacia de estos agentes en múltiples modelos de dolor agudo
donde no existe inflamación. (32). Junto a lo anterior, numerosos ensayos
sugieren que los AINEs ejercen antinocepción al interactuar con neuronas
periféricas o centrales involucradas en la transmisión de señales nociceptivas.
(17,33,34). Es así como existen trabajos que, mediante el uso de agonistas y
antagonistas, relacionan al sistema colinérgico con la actividad antinoceptiva de
AINEs. (34). Los resultados de dichos estudios proponen que los AINEs
aumentarían las concentraciones de acetilcolina tanto a nivel espinal como
supraespinal, lo cual seria en parte responsable de su efecto antinoceptivo.
(32,35).
El incremento de sustancias antagonistas del receptor NMDA a nivel espinal
y diencefálico podrían contribuir al efecto analgésico de los AINEs. (36). Existe
evidencia que relaciona el efecto antinoceptivo de AINEs como ketoprofeno,
diclofenaco y piroxicam, con la activación de receptores alfa-2-adrenérgicos a
nivel espinal y supraespinal. Paracetamol en cambio, podría ejercer
antinocepción principalmente por la activación del sistema descendente
inhibitorio noradrenérgico vía receptores alfa-1-adrenérgicos. (35). Otro sistema
involucrado en la antinocepción generada por AINEs es el de los opioides
endógenos. Esto es particularmente cierto para el caso del diclofenaco y
paracetamol (37) ya que la analgesia inducida por ellos ha sido revertida
22
mediante la administración de naloxona: antagonista opioide. (16,34).
Finalmente un gran número de estudios sugiere la participación del sistema
serotonérgico en la actividad antinoceptiva de AINEs. Los trabajos que
sustentan esta hipótesis han sido realizados mediante el uso de sustancias
agonistas y antagonistas específicos para los distintos subtipos de receptor 5-
HT.
3) Reacciones adversas de los AINEs
Una reacción adversa a una droga es cualquier respuesta no deseada y
no intencionada que ocurre con la dosis terapéutica de ella. Resultan de su
efecto farmacológico o, con mucha menor frecuencia, de reacciones tóxicas o
idiosincrásicas. (38). Las reacciones adversas de los AINEs (RAM), son
extensiones de sus acciones farmacodinámicas que se expresan en todos
aquellos sistemas en las que las prostaglandinas cumplen sus funciones
fisiológicas. (39). Estas RAM son:
a) Gastrointestinales: hasta un 60% de los pacientes que consumen
AINEs por tiempo prolongado tienen un daño gastroduodenal silente, con
erosiones intramucosas, úlceras y hemorragia. La complicación mayor más
frecuente es la hemorragia, especialmente en ancianos. A excepción del
23
paracetamol, todos los AINEs aumentan el riesgo de estos efectos adversos en
la población general. La administración aguda (32 horas a 7 días) también se
asocia con erosiones de la mucosa, pero las complicaciones clínicamente
significativas son muy raras. (40). Los mecanismos del daño de la mucosa
gastroduodenal son complejos y no totalmente esclarecidos. Hay un efecto
local, pero más importante es el efecto sistémico de inhibición de la síntesis de
prostaglandinas, lo que disminuye la secreción de mucus, lo hace menos
viscoso y menos resistente al ácido, disminuye la secreción de bicarbonato, la
velocidad de proliferación de la mucosa y el flujo sanguíneo a ésta. Como
profilaxis del daño gástrico se ha usado antiácidos, sucralfato, bloqueadores
H2, omeprazol y misoprostol.
b) Renales: los AINEs, a través del bloqueo de la síntesis de
prostaglandinas, pueden disminuir el flujo renal y la filtración glomerular, y
producir retención de sodio, agua y potasio. La retención de sodio y agua, con
edema clínicamente detectable, es relativamente frecuente y reversible al
suspender la droga. La hipercalemia es una complicación inusual; es más
probable en pacientes con daño renal previo, insuficiencia cardiaca, diabetes
mellitus, mieloma múltiple, suplementación de potasio, diuréticos retenedores
de potasio o inhibidores de la enzima convertidora. (39,41). La complicación
24
más importante es la insuficiencia renal aguda. El deterioro agudo de la función
renal ocurre en el 0,5-1% de los pacientes que consumen AINEs en forma
crónica. Habitualmente es de intensidad moderada y es reversible después de
dos a siete días de suspendido el AINEs. La continuación de la administración
puede deteriorar progresivamente la función renal hasta el punto de requerir
diálisis. Aún a este nivel, el riñón se recupera al cabo de días o semanas de
suspendida la droga. Todos los AINEs pueden producir una falla renal aguda,
exceptuando el paracetamol, que sólo disminuye la filtración glomerular en
dosis superiores a las terapéuticas.
c) Hematológicos: los AINEs prolongan el tiempo de sangría al bloquear
la síntesis de tromboxano A2. El efecto se revierte al desaparecer el AINE de la
circulación. Sin embargo, el de la aspirina es irreversible por lo que altera la
función de la plaqueta por el tiempo que ésta circule (aproximadamente 9 días,
aunque el tiempo de sangría se normaliza a las 72 horas de suspendida la
droga); con dosis superiores a 1g el tiempo de sangría tiende a normalizarse, ya
que a estas dosis se bloquea también la síntesis de prostaciclina, un potente
anti agregante plaquetario. La agranulocitosis y la anemia aplástica son efectos
adversos infrecuentes que se han asociado al uso de fenilbutazona,
oxifenbutazona e indometacina. (41).
25
d) Hepáticos: aunque casi todos los AINEs se han asociado a daño
hepatocelular, las dos drogas que más comúnmente se relacionan a toxicidad
dosis dependiente son la aspirina y el paracetamol. En el caso de la aspirina, la
mayoría de los casos corresponde a un daño agudo asintomático, reversible. El
antecedente de enfermedad hepática puede aumentar el riesgo de
hepatotoxicidad. Los salicilatos, además, parecen ser un factor importante en la
patogenia del síndrome de Reye. Una sobredosis de paracetamol puede
causar daño hepático fatal. La dosis diaria máxima en adultos no debe
sobrepasar los 4 g, pero 2 g pueden ser tóxicos en alcohólicos crónicos. Otros
AINES que se han asociado a daño hepático grave son indometacina,
sulindaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.
e) Agregación plaquetaria: Todos los AINEs inhiben la agregación
plaquetaria aumentando el tiempo de sangrado, provocando hemorragias por
interferir con función antiagregante de las plaquetas, neutropenia y otras
citopenias por fallo medular. (42).
f) Hipersensibilidad: algunos individuos muestran intolerancia a la
aspirina y otros AINEs. El cuadro puede presentarse como una rinitis
26
vasomotora, edema angioneurótico, urticaria generalizada, asma bronquial,
edema laríngeo, hipotensión o choque. Ha sido descrito principalmente en
personas de edad media o ancianos con historia de asma, pólipos nasales o
urticaria crónica. A pesar de su semejanza con la anafilaxia, el cuadro parece
no ser de origen inmunológico. Puede haber reacción cruzada entre los
diferentes AINEs, a pesar de su diversidad química. (39).
g) Sistema nervioso central: los salicilatos en altas dosis pueden
producir tinitus y pérdida de la audición y, en los ancianos, confusión y
complicaciones neuropsiquiátricas. La indometacina se asocia a cefalea y
vértigo en forma dosis dependiente y, en los ancianos, a depresión, pérdida de
memoria y confusión. (39,42).
h) Embarazo: los AINEs pueden prolongar el embarazo. La
administración prolongada de AINEs durante el tercer trimestre podría cerrar el
ductus arteriosus in útero e inducir hipertensión pulmonar persistente en el
recién nacido. Se debe evitar el uso de ácido acetilsalicílico en nodrizas por
paso al recién nacido a través de la leche materna y riesgo de síndrome de
Reye (39).
27
PARACETAMOL
El paracetamol (acetaminofeno), es el metabolito activo de la fenacetina,
un analgésico derivado de la anilina. Se clasifica dentro del grupo de los para-
aminofenoles. Después de la ingestión, el paracetamol se absorbe en forma
rápida y casi completa en el tracto gastrointestinal. Su concentración
plasmática alcanza un máximo en 30 a 60 minutos y su vida media es de 2
horas. El paracetamol se distribuye de manera relativamente uniforme en casi
todos los líquidos corporales, se une levemente a proteínas plasmáticas,
atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y se metaboliza en el hígado.
(43).
Paracetamol es un fármaco eficaz, que puede utilizarse en vez de la
aspirina como analgésico y antipirético en una serie de cuadros como son: dolor
leve a moderado, dolor postoperatorio, cefaleas, dolor muscular y articular,
dolor postparto y fiebre. Sin embargo, no es un fármaco útil para combatir
trastornos inflamatorios. (9,43). Con dosis habituales (500 mg, 3 ó 4 veces al
día) y administradas por periodos cortos, el paracetamol presenta pocos efectos
colaterales; las reacciones alérgicas son raras, pero cuando se presentan son
graves. La ingestión de dosis excesivas de paracetamol puede causar necrosis
hepática potencialmente mortal, necrosis tubular renal y discrasias sanguíneas.
Sin embargo, presenta una serie de ventajas si se compara con otros
28
analgésicos como la aspirina, ya que carece de efectos en la agregación
plaquetaria, no causa irritación gastrointestinal, hemorragia ni agrava las
ulceras. (9).
El mecanismo de acción exacto del paracetamol es aún desconocido.
No se ha explicado de manera satisfactoria la razón por que es un eficaz agente
analgésico y antipirético. Se cree que los mayores efectos del paracetamol se
producirían a nivel central, ya que es un mal inhibidor de la cicloxigenasa a nivel
periférico, pero es un potente inhibidor de la cicloxigenasa a nivel central.
(9,44,45). Al parecer el paracetamol inhibiría las enzimas cicloxigenasas sólo
en un entorno con poco peróxido (como en el hipotálamo), lo cual explicaría en
parte su poca actividad antiinflamatoria, dado que en los sitios inflamados casi
siempre contienen altas concentraciones de peróxidos generados por
leucocitos. (43). Trabajos recientes han establecido que el paracetamol tendría
una acción altamente enfocada en el cerebro, bloqueando una enzima llamada
COX-3. Ésta se encuentra en el cerebro y la médula espinal. (46). Se cree que
esta inhibición selectiva de la enzima COX-3 en el cerebro y médula espinal
explicaría la eficacia del paracetamol en reducir el dolor y la fiebre sin tener
efectos secundarios gastrointestinales. En estudios recientes sobre el
mecanismo de acción del paracetamol, utilizando el test del movimiento de la
cola en ratas, se ha descubierto que la analgesia se debe a una acción central,
29
la cual es paralela a una reducción en la concentración de PGE-2 en el cerebro.
Estos resultados indican que la analgesia debida a paracetamol es mediada por
la inhibición de una tercera isoenzima COX (Designada COX-3). (47).
Otros trabajos actuales señalan que COX-3, una variante de COX-1, ha
sido sugerida para ser el sitio de acción de paracetamol, pero análisis
genómicos y cinéticos indican que esta interacción selectiva es improbable para
ser clínicamente relevante. A su vez señala que existe evidencia considerable
de que el efecto analgésico de paracetamol es central y se debe a la activación
de vías descendentes serotonérgicas, pero el sitio primario de acción puede ser
por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La acción de paracetamol a
nivel molecular no esta clara aún, pero podría ser relacionada a la producción
de metabolitos reactivos por la función peroxidasa de la COX-2. (48).
También se ha propuesto que paracetamol produciría efecto
antinoceptivo mediante la activación de receptores opioides, aunque el subtipo
de receptor y su ubicación a nivel central es desconocido. Paracetamol
presentaría afinidad por receptores opioides del tipo μ. (45). Sin embargo, en
otros estudios experimentales en los cuales se utilizaron animales pretratados
con naloxona, antagonista no selectivo de receptores opioides, no se alteró la
actividad antinoceptiva del paracetamol, lo cual sugeriría que la activación de
30
algún (os) tipo (s) de receptor opioides no estarían involucrados en el
mecanismo de acción de esta droga. (49).
IBUPROFENO
El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que posee propiedades
analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. El ibuprofeno se absorbe
rápidamente en el tracto gastrointestinal, presentándose picos de
concentraciones plasmáticas 1-2 horas después de la administración. Su vida
media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente. El ibuprofeno se
une fuertemente a las proteínas plasmáticas. El ibuprofeno se metaboliza en el
hígado, dando lugar a 2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se
excretan por vía renal bien como tales o como metabolitos conjugados. La
excreción renal es rápida y completa. La farmacocinética de los gránulos de
ibuprofeno es comparable a la de los comprimidos, por lo que no debe haber
diferencias en la pauta de utilización clínica de ambas presentaciones. (50). En
los estudios de toxicidad realizados los efectos tóxicos observados coinciden
con los de otros antiinflamatorios no esteroidales. El ibuprofeno no resultó
teratogénico en diferentes especies animales. Asimismo, tanto los estudios de
mutagénesis como los de cancerogénesis dieron resultados negativos. (51). Se
usa en el tratamiento de artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide
31
juvenil), espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos
agudos o crónicos. (52). Tratamiento de lesiones de tejidos blandos como
torceduras o esguinces. Tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve
y moderada como el dolor dental, el dolor postoperatorio y tratamiento
sintomático de la cefalea. (53). Alivio de sintomatología en dismenorrea primaria
y tratamiento sintomático de la fiebre en cuadros febriles de etiología diversa.
NALTREXONA
Los analgésicos opioides producen sus efectos farmacológicos al
estimular receptores específicos de tres tipos: mu (µ), kappa (κ) y delta (δ). Se
encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y periférico,
predominando en zonas relacionadas con la transmisión del dolor. (54). Se ha
descrito que a nivel de la médula espinal existe una distribución no uniforme de
receptores opioides, en que la mayoría de ellos, alrededor del 70%,
corresponde a receptores µ, 23% a receptores δ y 7 % a receptores κ. (55).
Naltrexona es un antagonista no selectivo de los receptores opioides, pero tiene
una mayor afinidad por el receptor µ que naloxona, por lo tanto, revierte todos
los efectos producidos por los fármacos opioides debido a la activación de
receptores del subtipo µ. Se usa principalmente en el tratamiento por
intoxicación inducida por los opioides y el alcohol. Su mayor eficacia se
32
encuentra a nivel oral que parenteral, alcanzando su concentración máxima a
las 2 horas, con una vida media de catorce horas.
ESTUDIO ISOBOLOGRAFICO DE LA ASOCIACION DE FARMACOS
Para evaluar la interacción entre fármacos, suele usarse el análisis
isobolográfico que permite cuantificar el efecto de 2 drogas cuando se
coadministran. Por ejemplo, si 2 drogas se administran juntas, sus efectos
pueden ser: (a) aditivos: que corresponde a la simple suma de los efectos que
producen cada una de ellas separadamente, (b) subaditivo: también llamado
antagonístico, y que corresponde a un efecto menor que la simple suma de
cada agente por separado y (c) sinérgico o supra-aditivo: que es un efecto
mayor que la suma de los efectos por separado de cada droga. (53,56,57).
Drogas que produzcan sinergismo presentan un más promisorio uso en
el tratamiento del dolor y si a ello se agrega que el sinergismo va acompañado
con una significativa disminución de las reacciones adversas, la exploración de
drogas que al ser aplicadas conjuntamente produzcan una interacción sinérgica,
es de alto interés en farmacología.
33
El estudio de la interacción analgésica entre los AINEs no ha sido muy
extenso, refiriéndose fundamentalmente a la interacción sinérgica entre
tramadol y metamizol en ratas artríticas. (58). Igual efecto sinérgico ha sido
demostrado entre ketorolaco y tramadol (59) y entre paracetamol y codeína
(60). Sin embargo, un estudio pormenorizado entre otros AINEs no ha sido
realizado. Por ello en el presente trabajo se evaluará la interacción entre
paracetamol e ibuprofeno en un modelo de dolor agudo tónico visceral (writhing
test o test de las contorsiones). Se ha elegido paracetamol, por ser un AINE
atípico, ya que se le adscriben propiedades inhibitorias de una nueva isoforma
de COX, la llamada COX-3 (46). Se asociará con ibuprofeno, un inhibidor de
mayor efecto sobre COX-1 (31) que posee una muy marcada acción
analgésica, antipirética y anti-inflamatoria en diversas patologías, incluyendo las
de origen odontológico (61,62,63).
34
HIPÓTESIS
La coadministración de paracetamol e ibuprofeno produce una
interacción antinociceptiva de tipo sinérgico.
35
OBJETIVOS
Objetivo general:
Evaluar la actividad antinociceptiva de paracetamol y de ibuprofeno en el
ensayo experimental de dolor agudo tónico visceral denominado test de las
contorsiones abdominales.
Objetivos específicos:
1.- Evaluar la antinocicepción inducida por la administración intraperitoneal (i.p.)
de paracetamol y de ibuprofeno en el modelo de las contorsiones abdominales
inducidas por la administración intraperitoneal de ácido acético al 0.6 % en
ratones.
2.- Caracterizar la naturaleza de la interacción antinociceptiva producida por la
combinación i.p. de dosis sub-analgésicas de paracetamol e ibuprofeno, usando
el método de las contorsiones abdominales acético inducidas.
3.- Estudiar la participación del sistema opioide en la interacción i.p. de
paracetamol e ibuprofeno, en el mismo modelo algesiométrico.
36
MATERIAL Y MÉTODOS
Se usaron ratones de la cepa CF/1 (Mus musculus) tanto machos como
hembras, de 25 a 30 gramos de peso (Fotografía 1), los que fueron
aclimatados al ambiente del laboratorio al menos dos horas antes de la
experimentación.
Fotografía 1. Ratones de la cepa CF/1 (Mus musculus).
Esta experimentación se realizó de acuerdo a un protocolo aprobado por
la Comisión de Ética de la Facultad de Medicina, cada animal recibió solamente
una dosis de las drogas, las observaciones se efectuaron en forma
randomizada, ciega y controladas con salino, el número de animales fue el
mínimo necesario para obtener datos estadísticos reproducibles y los animales
37
fueron sacrificados inmediatamente después del experimento mediante
dislocación cervical. La evaluación de la actividad antinociceptiva se realizó por
el método algesiométrico agudo del writhing test o test de las contorsiones, en
el que se usa un estimulo químico irritativo: la inyección i.p. de 10 ml/kg de una
solución de ácido acético al 0.6 %. El dolor producido se midió contando el
número de contorsiones que presentó el animal después de 5 minutos de la
inyección y durante 5 minutos. Se entiende por contorsión la contracción de la
musculatura abdominal junto con una elongación de las extremidades
posteriores (Fotografía 2).
Fotografía 2. Contorsión en un ratón previamente inyectado con una
solución de ácido acético.
Los resultados se expresan como porcentaje de antinocepción (% AN) de
acuerdo con la siguiente expresión:
38
% AN = 100 – [ WE / WC x 100 ]
Donde:
WE = número de contorsiones de los animales inyectados con droga.
WC = número de contorsiones en los animales inyectados con salino.
Los fármacos se administraron por vía intraperitoneal (i.p.) en un
volumen de 10 ml/kg y el ensayo algesiométrico se realizó cuando se produce
el efecto máximo de cada droga, determinado previamente.
Para la evaluación de las interacciones, se usó el método isobolográfico
del Laboratorio, para ello se construyeron curvas dosis-respuesta de los
fármacos administrados por vía intraperitoneal con un mínimo de 6 animales
por cada una de al menos 4 dosis. La dosis que produce un 50 % del efecto
máximo (DE50), se calculó mediante análisis de regresión lineal. Las
interacciones entre las diferentes drogas, se efectuó coadministrando i.p. 1/2,
1/4, 1/8 y 1/16 de las DE50 de paracetamol e ibuprofeno. La coadministración se
efectuó en animales antes y después del pretratamiento de ellos con 1 mg/kg
i.p. de naltrexona, antagonista opioide μ, más potente y de mayor duración que
naloxona.
39
ESTUDIO ESTADISTICO
El análisis estadístico de los datos obtenidos de las curvas log dosis-
respuesta se analizaron mediante regresión lineal por cuadrados mínimos para
determinar las DE50. Los parámetros estadísticos relativos a los isobologramas
(58) se calcularon con un programa computacional del Laboratorio y la
significación estadística se determinó por análisis de varianza y pruebas t de
Student. La significación se consideró en un 5 % (p< 0,05).
RESULTADOS
40
1) Grupo control writhing test:
La administración de 10 ml/kg de solución fisiológica vía i.p., 30 minutos
antes del estimulo nociceptivo (ácido acético al 0.6 %), produjo 19.80 ± 0.30
contorsiones, (n = 30).
2) Grupo tratado con AINEs:
Paracetamol: la administración de paracetamol, i.p., en el ensayo
algesiométrico de las contorsiones abdominales, produjo una actividad
antinoceptiva dosis-dependiente, cuya curva se muestra en la figura 1. La DE50
del paracetamol por vía i.p. resultó ser de 49.4 ± 5.42 mg/kg.
Ibuprofeno: al administrar ibuprofeno por vía i.p., induce una respuesta
antinoceptiva de naturaleza dosis-dependiente, en el test de las contorsiones,
como se observa en la figura 2. Al deducir la DE50 de este AINE resultó ser de
0.85 ± 0.081 mg/kg.
41
Figura 1. Curva dosis respuesta de paracetamol en el ensayo de las
contorsiones abdominales inducidas por ácido acético
42
Figura 2. Curva dosis respuesta de ibuprofeno en el ensayo de las
contorsiones abdominales inducidas por ácido acético
43
Paralelismo de las curvas dosis-respuesta de los AINEs
Al analizar las curvas dosis-respuesta de la actividad antinociceptiva,
obtenidas en el ensayo de las contorsiones, obtenidas con ibuprofeno o con
paracetamol, se encontró que ellas no eran estadísticamente paralelas, como
se observa en la figura 3.
Figura 3. Curvas dosis respuesta de paracetamol y de ibuprofeno en el ensayo
de las contorsiones abdominales inducidas por ácido acético.
44
Análisis isobolográfico
El estudio de la interacción analgésica entre paracetamol e ibuprofeno,
administrados por vía i.p. y en proporciones fijas de sus DE50’s, fue realizado por
el análisis isobolográfico. Los resultados demostraron que dicha interacción
antinoceptiva es de naturaleza sinérgica o supraaditiva. El pretratamiento de
los animales con naltrexona (1 mg/kg i.p.) no modificó la naturaleza de dicha
interacción, ya que la DE50 de la mezcla paracetamol / ibuprofeno no es
significativamente diferente de la que se obtiene sin la previa administración del
antagonista opioide. Estos resultados se observan en la figura 4. Por otra
parte, el índice de interacción entre paracetamol e ibuprofeno resultó ser de
0.367, que corresponde a un índice de interacción sinérgica (índice ‹ que 1).
45
Figura 4. Isobolograma de la interacción paracetamol/ibuprofeno, administrados
por vía i.p.; en el writing test. El (●) representa el punto de aditividad teórica de
la mezcla; el (○) corresponde al punto experimental y el (■) representa el punto
obtenido después del pretratamiento de los animales con naltrexona (1mg/kg).
46
DISCUSIÓN
El presente trabajo demuestra que la administración de paracetamol o
de ibuprofeno por vía i.p. produce una actividad antinociceptiva dosis-
dependiente, en el test de las contorsiones. Los resultados obtenidos son
concordantes con los obtenidos en otros estudios algesiométricos (60,64,65).
En el caso del ibuprofeno, se explica su acción al inhibir la actividad de COX-1 y
COX-2, para el caso del paracetamol, se ha postulado que la actividad
analgésica estaría relacionada con la inhibición preferencial de la isoforma
COX-3, especialmente a nivel del sistema nervioso central (30). Sin embargo,
la falta de paralelismo obtenido entre las curvas dosis-respuesta
antinociceptivas de ibuprofeno y de paracetamol, sugiere la presencia de
distintos sitios receptores o mecanismos neuromoduladores para la acción del
ibuprofeno y del paracetamol.
La administración de la mezcla ibuprofeno y paracetamol por vía i.p.
produce una actividad antinociceptiva dosis dependiente de tipo sinérgico, en el
que el efecto analgésico producido con la mezcla es significativamente mayor
que la suma de los efectos separados de cada droga. La explicación de esto
puede residir en la existencia de mecanismos complementarios, tanto a nivel
farmacocinético y farmacodinámico.
47
A nivel farmacocinético la sinergia puede deberse a un aumento de la
concentración local en el sitio receptor, producido por acción de ibuprofeno
sobre paracetamol o vice-versa, debido a que presentan efectos sobre
isoformas diferentes de COX o también puede deberse a una disminución de la
inactivación, por la misma razón sugerida para la interacción farmacocinética de
cambio en la concentración local.
En el caso, de explicarse la sinergia, por una interacción
farmacodinámica, se sugiere que la activación de un pool común de segundos
mensajeros, por ibuprofeno y/o paracetamol, podrían promover un efecto
cooperativo, que se traduciría en una acción multiplicativa en su efecto final.
(66).
Además los efectos sinérgicos también podrían ser explicados por
interacciones funcionales resultantes de la acción de ibuprofeno y/o
paracetamol en sitios anatómicos separados, ya sea a nivel pre o post
sináptico, que podrían actuar en forma independientemente o conjuntamente,
incrementando así la inhibición de la nocicepción. (65).
La falta de cambios estadísticamente significativos en la sinergia
antinociceptiva de la co-administración de ibuprofeno y paracetamol, producida
por el pretratamiento con naltrexona, se podría explicar porque la dosis
48
administrada del antagonista naltrexona no produce un bloqueo de la actividad
antinociceptiva de ibuprofeno y paracetamol. Sin embargo, como la dosis de
naltrexona de 1 mg/kg, es la frecuentemente utilizada en los ensayos
algesiométricos de ratones para antagonizar la activación de los receptores
opioides, especialmente del subtipo µ, se puede sugerir que estos receptores
no están comprometidos en la sinergia producida por la combinación ibuprofeno
con paracetamol.
Sin embargo, es necesario tener presente que en la actividad analgésica
inducida por paracetamol estaría comprometida la activación de receptores
opiodes (37). No obstante los presentes hallazgos son controversiales, ya que
también existen otros estudios experimentales que demuestran la no
participación del sistema opioide en la actividad antinociceptiva del
paracetamol. (49).
Independientemente, del mecanismo de acción intrínseco de la sinergia
ibuprofeno con paracetamol, es importante destacar el potencial farmacológico
de este tipo de mezcla, ya que ello es un avance en la búsqueda de
combinaciones analgésicas con efectos terapéuticos que sean capaces de
reducir la dosis de cada fármaco en particular, disminuyendo así la probabilidad
de reacciones adversas. Esto representaría una nueva vía terapéutica de
potencial utilidad en el manejo del dolor, ya sea agudo o crónico.
49
CONCLUSIONES
• El ibuprofeno produce una actividad antinociceptiva que es dosis-
dependiente al ser administrado por vía i.p. en el test de las
contorsiones abdominales.
• El paracetamol induce un efecto analgésico de naturaleza dosis-
dependiente después de la administración sistémica en el mismo ensayo
algesiométrico.
• La administración combinada, vía i.p., de ibuprofeno y paracetamol,
produce una interacción de tipo sinérgica o supraaditiva en el test de las
contorsiones abdominales.
• El pretratamiento de los animales con naltrexona, no altera la naturaleza
de la interacción sinérgica de la mezcla ibuprofeno/paracetamol.
Los resultados del presente trabajo sugieren que en el efecto sinérgico
de los AINEs ibuprofeno y paracetamol no existe un compromiso del
sistema opioide.
• Los hallazgos del presente trabajo permiten explorar una vía alternativa
para el tratamiento del dolor.
50
RESUMEN
Existe una amplia gama de fármacos capaces de producir un potente y
selectivo efecto en la inhibición de la nocicepción o transmisión dolorosa, tanto
a nivel experimental como a nivel clínico. Entre los agentes que provocan tal
respuesta se tiene a los agentes analgésicos antiinflamatorios no esteroidales
(AINEs). Los AINEs son fármacos muy usados en los diferentes tipos de dolor,
tanto agudos como crónicos y por lo tanto, son de los más estudiados. Sin
embargo, ellos independientes de su eficacia, presentan una serie de
reacciones adversas que limitan su uso. El estudio sistemático de la acción
combinada de AINEs no ha sido completamente abordado, con tal fin en el
presente trabajo se estudió la interacción entre ibuprofeno con paracetamol en
el test de las contorsiones abdominales. Se utilizaron ratones de la cepa CF-
1, a los que se les administró por vía i.p., al tiempo del máximo efecto,
proporciones fijas (1/2, 1/4, 1/8 y 1/16) de la DE50 de ibuprofeno y paracetamol
y se determinó por análisis isobolográfico la naturaleza de la interacción que
resultó ser de tipo sinérgica. El efecto del sistema opioide se evaluó con
animales pretratados con naltrexona 1 mg/kg i.p., antagonista opioide, y se
comprobó que no existe modificación de la naturaleza de la interacción entre
ibuprofeno y paracetamol. Los resultados del presente trabajo comprueban un
51
efecto sinérgico en la actividad antinociceptiva de la co-administración sistémica
de ibuprofeno con paracetamol en el cual no participa el sistema opioide.
52
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