Universidad de Sevilla Escuela técnica superior de Ingenieros

Departamento de Ingeniería de sistemas y automática

“Tecnologías en el control de pacientes

con Diabetes Mellitus”

Por:

Amjad Hisham Ahmad Abu Rmileh

Director:

Dra. Laura María Roa

Resumen del trabajo fin de master:

“Technologies in the Control of

Patients with Diabetes Mellitus”

1

INTRODUCCIÓN: La diabetes mellitus es una afección metabólica, consecuencia de la falta de producción

de insulina en el páncreas o de la degeneración de la funcionalidad de la insulina

endógena. Ambas deficiencias resultan en un incremento de la glucemia, ya que, sin

insulina, la célula es incapaz de transformar eficientemente los hidratos de carbono –

tales como los azúcares y el almidón – en energía apta para ser utilizada. Esta

problemática lleva eventualmente a serias complicaciones, tales como enfermedades

cardiovasculares, fallo renal crónico, daño retiniano, nervioso y microvascular. La

diabetes es una enfermedad crónica actualmente incurable, aparentemente de naturaleza

genética. A través de un informe de la OMS se sabe que, actualmente, unos 180

millones de personas padecen diabetes en todo el mundo. Según las predicciones, en el

año 2030 serán 350 millones las personas afectadas. Además, el número de personas

fallecidas a causa de la diabetes era de aproximadamente 1.1 millones en 2005, la mitad

de los cuales eran menores de 70 años.

La Ingeniería biomédica es un campo multidisciplinar, que incorpora el conocimiento

de las diversas especialidades de ingeniería junto con ciencias médicas y biológicas para

desarrollar su propia visión acerca de los problemas "Biomédicos"; problemas que no

deben ser tratados desde el punto de vista de la Ingeniería o de la Medicina

independientemente. Grupos multidisciplinaos de ingeniería biomédica están llevando a

cabo numerosas actividades de investigación en su empeño por desarrollar tecnologías

más realistas para prevenir, controlar y gestionar la enfermedad de la diabetes; así como

para aumentar la calidad de vida de los pacientes que la sufren. El objetivo final es

llegar a curar la enfermedad y restablecer la función normal del metabolismo, y por lo

tanto, disminuir el creciente número de pacientes con diabetes. Consecuentemente, la

diabetes como enfermedad con la cual el paciente debe convivir y las tecnologías para

su tratamiento constituirán el núcleo de este trabajo.

En primer lugar se presenta una revisión del estado del arte y las tendencias futuras en el

control de la diabetes, casi todas las tecnologías disponibles actualmente aplicadas a la

gestión y el control de esta enfermedad, tales como: las bombas de insulina, el

seguimiento automatizado, sensores, plataformas telemáticas orientadas hacia el control

y la intervención para ayudar a los pacientes diabéticos. Además, las nuevas tecnologías

y las tendencias futuras en el tratamiento de la diabetes son descritas: los nuevos

sensores, mínimamente o nada invasivos, los sistemas de monitoreo continuo de glucosa

(CGMS), y la labor en curso en la medicina y la ingeniería para lograr el páncreas

artificial. Soluciones alternativas, tales como la ingeniería de tejidos, células madre y el

transplante de órganos y células también se destacan. Otro aspecto novedoso que se

presenta es la aplicación de la escala nanométrica y las tecnologías MEMS

(nanomedicina), así como su papel en la curación de la enfermedad, ya sea por la

mejora del rendimiento de los dispositivos empleando la escala nanométrica para hacer

los sistemas de control más precisos y menos invasivas y de más sencilla utilización, o

mediante la apertura de nuevos campos de investigación y las aplicaciones que no son

posibles sin la nanotecnología: células artificiales, bombas y nano sensores, nano

robots, y otras técnicas de administración de fármacos. Un trabajo más práctico y

experimental se ha llevado a cabo en el control y el desarrollo de un sistema automático;

algoritmos de control ampliamente usados se han utilizado para diseñar y simular

controladores que podrían aplicarse en sistemas terapéuticos automáticos.

2

Después, el problema de la diabetes en una población concreta ha sido examinado e

investigado durante un estudio de campo para explorar las posibilidades y la viabilidad

de la aplicación de soluciones tecnológicas para controlar la enfermedad. El caso bajo

estudio es la población palestina situada en una región en la que confluyen varias

circunstancias negativas en lo que respecta a la calidad de vida y la atención sanitaria.

Durante el estudio se han recogido datos de varias fuentes: pacientes, médicos,

documentos oficiales y otros sectores involucrados. Al final del estudio se ha realizado

el análisis de los datos y la evaluación de la situación para conocer la realidad existente

y tratar de proporcionar las soluciones adecuadas.

A la luz de de las conclusiones obtenidas se propone una estrategia tecnológica de

control para la gestión de la enfermedad entre un importante sector - jóvenes y niños -

de una población situada en regiones desfavorecidas como son los campos de

refugiados. El objetivo final es la construcción de un sistema de telemedicina que

satisfaga las necesidades de los pacientes y que se adapte a los recursos disponibles; con

la esperanza de controlar la alta tasa de prevalencia de la diabetes, mediante el aumento

de la concienciación y educación sobre la enfermedad y su gestión, para mejorar la

situación total de la población en el futuro. El diseño y la aplicación de la estrategia de

control propuesta por medio de la construcción de un sistema de telemedicina es el

objetivo de la tesis doctoral.

CAPITULO UNO: LA DIABETES MELLITUS

La glucosa es una de las principales fuentes de energía para el cuerpo. En la fisiología

normal, el cuerpo mantiene los niveles de glucosa en sangre dentro de un rango estrecho

(80-120mg/dl). La glucosa sanguínea se equilibra entre la contribución endógena del

hígado (a través de glucógenolisis y la gluconeogénesis) y los riñones, la contribución

exógena de los intestinos (después de una comida), y la utilización de glucosa por todos

los tejidos. Existen dos condiciones metabólicas generales. En el ayuno el cuerpo

depende principalmente de la glucosa almacenada en forma de glucógeno y de ácidos

grasos almacenados en forma de triglicéridos para sus necesidades metabólicas.

Después de la comida, la glucosa absorbida del intestino se utiliza para reponer el

glucógeno y la grasa almacenada que disminuyeron en el ayuno. El cuerpo regula los

procesos que controlan la producción y el almacenamiento de glucosa por la secreción

de una hormona endocrina - la insulina - de células Beta en el páncreas. La insulina

facilita el metabolismo anabólico en todo el cuerpo. Un aumento de la insulina por

encima de las concentraciones basales (2-12 mU/L) reducirá la liberación de la de

glucosa hepática y aumentará la absorción de glucosa en los tejidos. Esto tiene el efecto

neto de la disminución del nivel de la glucosa sanguínea [1]. La glucosa es el estímulo

principal para la secreción de insulina; se establece una relación directa entre la

secreción de insulina y el nivel de glucosa sanguínea en el cuerpo. Cuando las

concentraciones de glucosa aumentan, las concentraciones de insulina aumentarán como

un sistema clásico de retroalimentación negativa que mantiene la glucemia dentro de un

rango muy estrecho.

En la diabetes, hay una disociación de los niveles de glucosa en sangre y la

concentración de insulina que impide la regulación correcta de la glucemia. En lugar de

un estrecho rango glucémico, las desviaciones de glucosa sanguínea pueden extenderse

desde la hipoglucemia (menos de 60 mg / dl) hasta la hiperglucemia (glucemia en

ayunas superior a 126 mg / dl, glucosa sanguínea después de comida superior a 200 mg

/ dl). Esto puede ser el resultado de una deficiencia de insulina, que se clasifica como

3

diabetes mellitus insulino-dependiente (diabetes de tipo 1). Sin embargo, el tipo

predominante de la diabetes es el no insulino-dependiente(diabetes de tipo 2). Los

afectados por diabetes tipo 2 son personas con sobrepeso y un estilo de vida sedentario.

Una resistencia a la insulina anormalmente alta provoca hiperglucemia sostenida,

sobretodo después de las comidas. Un tercer tipo de diabetes, diabetes gestacional, se

presenta durante el embarazo por actividades hormonales.

La única manera de estar seguro de que no se padece diabetes es obtener una prueba. La

diabetes y otras enfermedades causadas por el mal funcionamiento del sistema insulina-

glucosa, es una de las razones por las que se han realizado muchos modelos

matemáticos para describir este sistema dinámico [2]. Estos modelos matemáticos se

basan en y se utiliza para interpretar los resultado de las pruebas. Los modelos y las

pruebas pueden ayudar a mejorar la situación de muchas personas que sufren de

diabetes.

La OGTT: una de las pruebas utilizadas es la de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). En

esta prueba la persona ayuna durante 8 horas, después de que el nivel de glucosa

sanguínea y concentraciones de insulina se miden. Después, el sujeto ingiere la glucosa

en una solución líquida por vía oral. Después de esta ingestión se toman nuevas medidas

durante tres horas. La cantidad de glucosa en el líquido es típicamente 75 g. La

interpretación de los resultados de la prueba se muestra en la tabla 1.1:

Menos de 140 mg/dL Tolerancia normal a la glucosa

De 140 a 200 mg/dL Pre-diabetes

Más de 200 mg/dL Diabetes

Tabla 1.1: la prueba OGTT

La IVGTT: otra prueba es la de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT). Junto con

un modelo matemático, esta prueba puede ser utilizada para estimar la sensibilidad a la

insulina, SI, la eficacia de la glucosa, SG y los parámetros de respuesta pancreática ф1 y

ф2 en un objeto [3]. Uno de los modelos matemáticos utilizados para interpretar la

IVGTT es el modelo mínimo de Bergman que será introducido más adelante en el

trabajo. La IVGTT se inicia con una inyección de un bolus de glucosa por vía

intravenosa, que contiene 0.30 g de glucosa por cada kg de peso corporal. Luego las

muestras de sangre se toman con frecuencia durante un período de 3 horas. Estas

muestras de sangre se analizan y la glucosa y los niveles de insulina se miden.

Glucemia en ayunas: una tercera prueba, y una prueba mucho más fácil, es el nivel de

glucosa en sangre en ayunas. En este caso, el paciente tiene que ayunar durante un

período de 8-10 horas para, a continuación, realizar una medida de la glucosa. Los

resultados de la prueba se pueden interpretar como en la tabla 1.2:

De 70 a 99 mg/dL Tolerancia normal a la glucosa

De 100 a 125 mg/dL Pre-diabetes

Más de 126 mg/dL Diabetes

Tabla 1.2: la prueba Glucemia en ayunas

La diabetes tiene muchas complicaciones agudas y crónicas; las complicaciones agudas

incluyen acidosis diabética y coma hiperglucémico. Los individuos que son

hipoglucémicos y no pueden responder a la demanda cerebral por comer algo para

aumentar la glucosa en sangre, progresan con alta probabilidad a unestado en que el

cerebro no está recibiendo suficiente glucosa. En este punto, los síntomas avanzan

4

hacia: confusión, somnolencia, cambios en el comportamiento, coma y convulsiones.

Complicaciones crónicas incluyen: retinopatía diabética, en la retina y otras partes del

ojo. Nefropatía diabética en los riñones. Neuropatía diabética en los nervios.

Enfermedad vascular periférica en los vasos sanguíneos. Hiperlipemia, hipertensión, y

aterosclerosis en el corazón.

CAPITULO DOS: TECNOLOGIAS DE MONITORIZACIÓN La monitorización de la glucosa es un método de evaluación de los niveles de glucosa

para la gestión de la diabetes. Tradicionalmente, se trata de punciones el dedo o un lugar

alternativo como el brazo o el muslo para sacar una muestra de sangre y ponerla sobre

una tira de prueba. A continuación un medidor de glucosa analiza la tira. El medidor

digital muestra el nivel de glucosa como un número en miligramos por decilitro (mg /

dL). Algunos tienen la posibilidad de almacenar datos o transferirlos a un ordenador

para análisis más profundos. Existen otros métodos de monitorización de la glucosa

tales como: tiras de lectura visual para la sangre y la orina, pruebas de

glucohemoglobina (A1C). Sin embargo, el medidor de glucosa es considerado el

instrumento más exacto para la medida diaria de control de la glucosa en casa.

Tres nuevas tendencias están entrando en el monitoreo de la diabetes durante el siglo

XXI. En este momento se está viendo el aumento de la disponibilidad y el uso de: 1)

monitoreo continuo de glucosa; 2) pruebas de los biomarcadores de control de la

glucemia, y 3) las primeras etapas del desarrollo de los sistemas de control en bucle

cerrado. La tecnología actual para la monitorización de los niveles de glucosa en la

sangre ha sido bien establecida desde la década de 1980-1990. Esta práctica es

beneficiosa para los pacientes con diabetes desde los puntos de vista clínico y

económico. El conocimiento de los niveles de glucosa en sangre que se miden puede

permitir a un paciente a seleccionar una dosis adecuada de insulina para regular los

niveles de glucosa en sangre. El monitoreo continuo de glucosa (Figura 2.2) es el

siguiente paso en la monitorización de la glucosa. Esta práctica aún no está ampliamente

establecida, pero la documentación justificativa de su uso se está acumulando. La

información proporcionada por este monitoreo continuo de glucosa puede permitir más

ajustes en la dosificación de insulina y otros tratamientos que las pruebas tradicionales

de monitorización de la glucosa puede proporcionar. Tecnologías de monitoreo

continuo de glucosa para la recolección automática de datos han estimulado el interés en

sitios alternativos para las pruebas de glucosa y en la monitorización no invasiva de la

glucosa, como herramientas adicionales para obtener información acerca de los niveles

de glucosa.

Figura 2.2: Sistema del Monitoreo continuo de glucosa

CAPITULO TRES: TRATAMIENTOS ACTUALES

Generalmente, el plan de tratamiento incluye el mantenimiento de una dieta saludable y

la realización regular de ejercicio, pero también requiere tratamiento con insulina,

especialmente en los pacientes diabéticos tipo 1. La insulina es una hormona, que es una

proteína con una única estructura 3D. Si se da en forma de pastillas, el ácido de

5

estómago de los pacientes destruirá esta importante estructura (y si de alguna manera la

proteína sobreviviera en condiciones ácidas, será digerida por las enzimas digestivas

pancreáticas), por tanto, actualmente la insulina debe administrarse como una inyección.

Hay muchos métodos de inyección de insulina y sólo un método reciente de utilización

de insulina inhalada. La selección del tipo adecuado de insulina depende del tiempo

deseado de la acción de la insulina - las características farmacodinámicas: tiempo del

inicio de la acción, tiempo del pico de la acción, duración efectiva de la acción, y

duración máxima de la acción. Sin embargo, estas características pueden variar

considerablemente entre individuos. Productos de insulina se clasifican en función de

los perfiles de su acción putativa:

1. De acción rápida: insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina

2. De acción corta: insulina regular (soluble)

3. De acción intermedia: insulina NPH (isofánica)

4. De acción prolongada: la insulina glargina y la insulina detemir

Una regla general a tener en cuenta es: cuanto más largo sea el tiempo para del pico,

más amplio el pico, más prolongada será la acción. Además, la amplitud del pico y la

duración de acción se ampliarán con el aumento de la dosis.

Hay varias maneras de inyectar la insulina en el cuerpo humano: vía intravenosa,

subcutánea, e intraperitoneal. El método más directo es la infusión intravenosa [8],

mientras que otras maneras se pueden utilizar para dispensa continua o menos dolorosa,

tales como inyección subcutánea. Además, el método de inyección, así como el método

de control dan lugar a una serie de requisitos sobre el tipo de insulina que se aplica al

paciente.

- Los dispositivos de administración de insulina El método más común de inyección de insulina es la jeringa. Este proceso es fácil de

aprender y realizar. Las Jeringas se pueden encontrar en casi cualquier farmacia y están

disponibles en una variedad de tamaños. Las Jeringas se pueden utilizar con varios tipos

de insulina. Las Jeringas son extremadamente fiables y sencillas. Las Jeringas son los

mas económicos disponibles para la administración de insulina. Inyecciones de insulina

se administran por vía subcutánea (debajo de la piel en la grasa).

Plumas de insulina, que se parecen a los grandes marcadores, contienen insulina en un

cartucho autocontenido. Esto simplifica el proceso de inyección mediante la eliminación

de la necesidad de medir la cantidad adecuada de insulina. La mezcla de diferentes tipos

de insulina no es posible con las plumas. Nuevos tipos de plumas de insulina más

inteligentes se encuentran en desarrollo, que podrían ser diseñadas como bombas

inteligentes de insulina.

La bomba de insulina es un dispositivo que permite administrar la insulina de manera

continua. Su tamaño es similar al de un buscapersonas y tiene que ser programado por

el propio paciente siguiendo siempre los consejos del equipo diabetológico. La bomba

tiene en su interior un compartimento destinado a colocar el depósito de insulina, que

se rellena de la misma forma que una jeringa convencional. La insulina se administra

de forma continua, por tanto es necesario tener una conexión permanente a través de un

tubo llamado catéter que se pincha en el tejido subcutáneo y que se debe cambiar cada

dos o tres días. La bomba no mide la glucemia ni decide la insulina que debe

administrar, es decir, no administra insulina en función de la glucemia. En la terapia

6

con bomba se emplea una perfusión basal, que es el flujo continuo de insulina

administrado por la bomba de forma automática a lo largo de todo el día y que pretende

simular la secreción pancreática basal. Varios bolus, que es la insulina que el paciente

se debe administrar cada vez que ingiere un alimento o cuando necesita una cantidad

extra de insulina. Los bolus semejan el aumento de secreción de insulina pancreática

que se produce tras la ingesta.

Bombas más inteligentes pueden calcular el bolus de insulina: el paciente introduce en

la bomba la concentración de glucosa en sangre y la cantidad de carbohidratos que

prevé consumir. La bomba calcula cuánta insulina anterior está aún activa y

proporciona una dosis final que el paciente puede activar o anular.

- Sensores de glucosa El desarrollo de un sensor robusto con una buena fiabilidad, sensibilidad, repetibilidad y

largo ciclo de vida es uno de los componentes más críticos en el desarrollo de un

sistema totalmente automatizado “Páncreas artificial”. Los sensores actuales de glucosa

pueden dividirse en dos enfoques: electro-enzimático y óptico [14]. Los sensores

electro-enzimáticos se basan en el fenómeno de la oxidación de glucosa con una enzima

oxidasa de la glucosa. Esta reacción química se puede medir amperimetricamente o

potenciométricamente. En el primer enfoque óptico, la reflexión atenuada total y la

espectroscopía de absorción de infrarrojos se utilizan para medir los niveles de glucosa

en la sangre. Una segunda manera óptica la constituyen los sensores de afinidad basada

en fluorescencia. Este enfoque utiliza la unión competitiva del metabolito de la glucosa

y un indicador marcado con fluoresceína a específicos sitios receptores. Un catéter de

fibra óptica se utiliza para detectar cambios en la intensidad de la luz fluorescente, que

está relacionada con la concentración de glucosa.

Los tipos de sensores de glucosa disponibles o en desarrollo pueden dividirse en tres

categorías generales, pero todos utilizan enfoques electro-enzimáticos u ópticos. El más

utilizado hoy en día entraría en la categoría de ‘invasivo’. Estos tipos de sensores

implican la punción o incisión de la piel o la inserción de un instrumento o material

extraño en el cuerpo. La siguiente categoría es en realidad un subgrupo de la categoría

de sensores invasivos; son los implantes. Todos los sensores que no caigan en las dos

categorías anteriores entrarían dentro del grupo de los no invasivos. La razón por la cual

los implantes se consideran por separado es que, en un sistema automático ideal, el

sensor sería parte de un sistema tipo ‘sensor / equipo de administración de dosis’

implantado en el cuerpo. Por lo tanto, es de particular interés para examinar los

implantes como un grupo separado. Otros enfoques prometedores para la vigilancia no

invasiva son: iontoforesis, y sonoforesis. La iontoforesis utiliza corriente eléctrica para

introducir iones en el cuerpo. Esta tecnología utiliza iontoforesis inversa para extraer la

glucosa intersticial para su medida por un dispositivo con apariencia de reloj. El reloj

genera un pequeño campo eléctrico que atrae a los iones de sodio junto con el agua y

glucosa a través de la capa superior de la piel. La sonoforesis utiliza ultrasonido de baja

frecuencia para generar pequeños canales en la capa superior de la piel permitiendo la

difusión de glucosa desde la sangre.

Mediante la combinación de la administración continua de insulina basal durante los

períodos de ayuno con los bolus de insulina a la hora de la comida, la administración de

insulina se puede diseñar para imitar el patrón natural de la liberación de insulina

pancreática [17]. Un páncreas artificial constará de: 1) un sistema automático de

7

monitorización continua de la glucosa que se puede insertar por vía subcutánea o por vía

intravascular. 2) un sistema de administración continua de la insulina, 3) un controlador

para relacionar la tasa de la infusión de insulina con el nivel de glucosa, y 4) un

transmisor conectado al sensor y que se adhiere a la piel mediante un adhesivo, utiliza la

radiofrecuencia para enviar los niveles de glucosa desde el sensor a la bomba

continuamente. Ensayos de control en bucle cerrado se están realizando en EEUU y

Europa.

CAPÍTULO CUATRO: ESTRATEGIAS DE CONTROL Y MODELADO El control de la glucosa en sangre es uno de los problemas de control más complejos

que debe resolver la ingeniería biomédica. Un a de las razones principales es la

diversidad de las características de los pacientes; características que además varían con

el tiempo. Debido a la inexistencia de un circuito externo de control que reemplace

parcial o totalmente el sistema de control de glucosa existente en el cuerpo humano, los

pacientes deben regular su nivel de glucosa de forma manual. Basándose en los niveles

de glucosa medidos en muestras de sangre extraídas al paciente, éste decide que dosis

debe ser inyectada. Aunque este proceso es supervisado por médicos especialistas, es

frecuente encontrar casos de empleo de dosis incorrectas. Tanto la hiperglucemia como

la hipoglucemia son peligrosas, pero a corto plazo es mas crítica la segunda, ya que

puede desembocar en un estado de coma. Parece lógico aseverar que la parte mas

compleja de la gestión de la glucosa en sanguínea está en la esfera del control. Existen

varios tipos de soluciones a este problema, soluciones que cubren un amplio espectro en

cuanto a su complejidad, conocimiento necesario y retroalimentación.

Para poder diseñar un controlador válido es necesario tener un modelo adecuado. Varios

modelos se han desarrollado en los últimos 50 años. El más ampliamente empleado y a

la vez el más simple parece ser el de Bergman. Otros modelos mas generales y mas

complejos han sido estudiados y utilizados en cierto número de implementaciones [20,

21, 22]. Los métodos de control se clasifican generalmente en tres categorías: de lazo

abierto, de lazo cerrado y parcialmente cerrado [8]. Un controlador predictivo (MPC)

desarrollado durante un curso del Máster y un simulador de la dinámica del sistema

glucosa-insulina aun en desarrollo, basado en un controlador PID se presentan con mas

detalle en el Apéndice A.1, A.2 de la memoria del trabajo.

- Modelo para el sistema insulina-glucosa en humanos Los modelos para glucosa-insulina pueden agruparse en dos categorías: empíricos o

fisiológicos [22,23]. El modelo fisiológico refleja los procesos reguladores de insulina

más fundamentales en forma de ecuaciones que se derivan del conocimiento de las

funciones internas del cuerpo humano – cinética y transporte de materia – que son hoy

en día generalmente conocidos. Los métodos empíricos dependen ampliamente en los

datos de entrada y salido obtenidos experimentalmente. Una vez fijado el modelo es

posible diseñar una estrategia terapéutica. El objetivo perseguido es disminuir los

niveles excesivamente altos de glucosa tal y como lo haría el insulina endógena, pero

vía administración externa.

- Modelo mínimo: Un modelo de tres compartimentos, desarrollado por Bergman en

1979 y denominado modelo ‘mínimo’ emplea tres ecuaciones que representan

respectivamente la glucosa del plasma, la insulina del plasma y una reserva externa de

insulina [18]. El objetivo principal de este modelo era mejorar la comprensión de la

actividad de la insulina para eliminar la glucosa de la circulación sanguínea. El

8

compartimento remoto de insulina filtra el efecto de la insulina administrada, ayudando

a capturar el intervalo dinámico existente entre la administración de la insulina y la

consecuente disminución de la glucosa sanguínea. Además, el modelo ‘mínimo’ incluye

un término bilineal glucosa-insulina (dentro de la ecuación para la glucosa en el plasma)

capaz de describir la absorción de glucosa observada para infusiones intravenosas de

equivalentes de insulina en concentraciones variables de glucosa plasmática. Los datos

de salida del modelo pueden englobarse en dos parámetros fundamentales: sensibilidad

de la insulina y efectividad de la glucosa. La sensibilidad de la insulina es una medida

de la dependencia de la eliminación de la glucosa sanguínea con la concentración de

insulina, y la efectividad de la glucosa representa la capacidad de disminuir la

concentración de glucosa independientemente de la actividad de la insulina.

Con el objetivo de estudiar la viabilidad de una terapia de administración externa se han

usado varios modelos, incluido el ‘mínimo’ de Bergman y otros de él derivados. Todos

ellos comparten una deficiencia, y es que se centran en una entidad concreta,

usualmente la glucosa o la insulina. Ya que estos modelos sólo representan una parte del

sistema glucosa-insulina y manejan la otra como variable independiente, no pueden

emplearse en simulación. Se han desarrollado distintos estudios para adaptar y mejorar

la estimación de los parámetros de la efectividad de la glucosa y la sensibilidad de la

insulina. Hovorka et al. [20] ampliaron el modelo ‘mínimo’ para incluir tres

subcompartimentos, cada uno de ellos representativo de la absorción, distribución y

eliminación de glucosa e insulina respectivamente. Igualmente incluyeron un

subsistema para caracterizar los efectos de la insulina en la absorción, eliminación y

producción de insulina.

Para aumentar la relevancia biológica del modelo, Cobelli et al. [19] incluyeron una

componente para optimizar la concentración de glucosa en el plasma, glucagón.

Además el subsistema de la insulina consiste en cinco compartimentos con interacción a

nivel fisiológico: plasma, hígado, intersticial, almacenaje pancreático e insulina

pancreática fácilmente liberable – aunque aunque las dos últimas son innecesarias en los

pacientes de diabetes tipo I. En lugar de empleo de la tradicional cinética de Michaelis-

Menton, este modelo emplea funciones de tangente hiperbólica para describir los

comportamientos biológicamente saturantes, como la producción de glucosa hepática.

Otros modelos de base fisiológica persiguen describir las concentraciones de glucosa e

insulina no sólo en el plasma y el hígado, sino también en tejidos con relevancia

fisiológica (p.ej. el cerebro).

Guyton desarrolló un modelo órgano-hormonal para el sistema glucosa-insulina,

modelo que fue mejorado por Sorensen et al. [21] (ver figura 4.2) y posteriormente

empleado por Parker et al.[22]. Insulina y glucosa fueron tratadas por separado con

efectos metabólicos acoplados mediante relaciones hiperbólicas similares a las de

Cobelli. El modelo fue ampliado para introducir los efectos de órganos con relevancia

metabólica en las variaciones de la concentración de la glucosa plasmática en todo el

sistema. Es notable que no es posible asignar valores a los parámetros en la estructura

de estos modelos si se trata de aplicar el modelo a los pacientes individuales, por tanto

la aplicación a casos particulares resulta inviable. Si bien el análisis de la sensibilidad de

los parámetros pudo identificar agentes principales que afectan a la actuación del

controlador de bucle cerrado, las no-linearidades del modelo dificultan el desarrollo del

controlador, limitando el uso potencial de dichos modelos en los algoritmos de control

(aunque el modelo arroja información relevante en las simulaciones por ordenador).

9

Debido a la complejidad del sistema glucosa-insulina, algunos autores han desarrollado

modelos empíricos para relacionar la dosis de insulina administrada con la respuesta

producida sobre el nivel de glucosa plasmática. Estos modelos presentan una relación

funcional (lineal o no-lineal) entre insulina y glucosa, relación obtenida en base a datos

recogidos de cada paciente individual. Si bien estas relaciones no tienen como objetivo

corresponder con la fisiología subyacente, son capaces de reflejar la variabilidad entre

pacientes, pues el modelo derivado de los datos será específico para la dinámica de cada

paciente en particular. Si bien la variabilidad dentro de un mismo paciente sigue siendo

un tema a estudiar, los modelos empíricos son más susceptibles a la actualización en

tiempo real de sus parámetros debido a su estructura (las ecuaciones pertenecen a un

espacio de dimensión no muy elevada, son lineales en los parámetros, etc).

En 1999, Parker desarrolló un modelo en serie temporal de Volterra de primer orden

para describir la relación glucosa-insulina. Esta estructura emplea los datos de entrada

registrados en la memoria en tiempos anteriores, pesados por los coeficientes del

modelo para predecir el efecto que la insulina administrada tendrá sobre la

concentración de glucosa. Los datos necesarios para realizar una estimación de los

coeficientes se obtendrían a través de estudios de secuencias de datos de entrada

específicamente diseñadas (entradas de insulina en bolus) con un análisis subsiguiente

de los niveles de glucosa plasmática. Un diseño adecuado de los datos de entrada reduce

los requerimientos del sistema en cuanto a tratamiento de datos y permite una

evaluación explícita de los coeficientes del modelo. El modelo fue posteriormente

ampliado para recoger coeficientes de segundo y tercer orden, ya que las predicciones

respecto del estado estacionario obtenidas del modelo de Sorensen describen una

relación glucosa-insulina de tercer orden. Se lograron mejoras en la capacidad de

predicción del modelo, pero esto fue a cambio de un mayor requerimiento de datos y de

introducir no-linearidades en el modelo [23]. Autores con otro enfoques usan modelos

redes de neuronales no lineales para la glucosa sanguínea, modelos probabilísticos del

metabolismo del sistema glucosa-insulina con distribución de parámetros, modelos

borrosos [24] y modelos autoregresivos que emplean medidas pasadas de concentración

de glucosa para predecir valores futuros [25].

Otros enfoques que están orientados hacia aplicaciones farmacéuticas o estrategias de

control avanzado incluyen modelos capaces de analizar efecto de fármacos [26], o de

tener en cuenta la progresión de la enfermedad [27,28].

- Métodos de control Una característica común a la mayoría de los sistemas de control es que forman bucles.

Los algoritmos de control funcionan adecuadamente debido a estos bucles cerrados

(frecuentemente denominado ‘bucle de retroalimentación’, si bien existen otros de

proalimentación). Es poco probable que un controlador funcione correctamente sin

recibir información acerca del sistema que controla. Si no se provee al controlador con

suficiente información acerca del sistema, se ‘abre el lazo’.

El sistema que emplea el cuerpo humano para regular la diabetes es un sistema de

control altamente integrado que involucra un conjunto complejo de sensores y

actuadotes a varios niveles, molecular y celular a través del sistema endocrino. Los

pacientes de diabetes presentan deficiencias en algún punto del sistema de control, con

la consecuencia de un control pobre del nivel de glucosa en sangre. Estos pacientes

necesitan una intervención para contribuir en el control. Si se considera este como un

10

problema de control, una solución desde el punto de vista de la ingeniería sería la ya

comentada intervención.

Control en lazo abierto: los métodos de control en lazo abierto están normalmente

diseñados para seguir una terapia predeterminada sin retroalimentación desde el sistema

y no emplean sensores de niveles de glucosa. El lazo de control lo cierra el médico o el

paciente diabético cuando interactúan con el sistema. Estos modelos se denominan

sistemas de infusión intravenosa programada de insulina [29] a causa de su carácter

abierto.

Control en lazo parcialmente cerrado: las aproximaciones clínicas actuales pueden

caracterizarse como de lazo parcialmente cerrado, control adaptativo heurístico. Son

adaptativos, puesto que el paciente será periódicamente revisado por su especialista para

reajustar el tratamiento a lo largo del tiempo. El lazo de control es parcialmente abierto

por dos razones [25]. La primera de las razones es que se elimina el algoritmo de

adaptación (médico) y el dato inadecuado (medidas de la glucosa sanguínea del

paciente). Tanto la inexactitud como una comunicación pobre de estos datos tienen un

impacto negativo sobre la efectividad del sensor. El segundo agente que impide cerrar

el lazo es la incapacidad o la falta de voluntad del paciente para seguir adecuadamente

el tratamiento (insulina, ejercicio, etc). Existen tres formas de cerrar el lazo de control

en presencia de estos inconvenientes: mejorar la educación de los pacientes, mejorar el

monitoreo y desarrollar técnicas de aprendizaje para ayudar en la elección de la

dosificación correcta.

Se ha producido una enorme cantidad de trabajo (por cada médico el tratamiento de la

diabetes, en todo el mundo) en el desarrollo de métodos heurísticos para el tratamiento

de la diabetes, y estos métodos se han probado y refinado a través de los estudios

clínicos. La “regla del 1800” y la “norma del 1500” son ejemplos de este tipo de

técnicas heurísticas que los médicos prescriben a sus pacientes en base a la forma en

que la glucosa sanguínea se ve afectada por la dosis de insulina. Si bien estas técnicas

no pueden tener en cuenta la variabilidad entre pacientes, su capacidad para adaptarse a

la variabilidad inherente a cada paciente se ve severamente obstaculizada por limitado

intercambio de información entre paciente y médico. La teoría de la comunicación

(Teorema de Nyquist de muestreo) se refiere a la exactitud con la que podemos

reconstruir una señal sobre la base de nuestra tasa de muestreo. Un sencillo cálculo

basta para saber que no tendremos una fiel reconstrucción de los niveles de glucosa del

paciente a través de la tradicional toma de cuatro muestras diarias. Esto no quiere decir

que esta heurística no pueda ayudar a los pacientes: la DCCT (Diabetes Complication

Control Trial) ha demostrado [30] que la terapia intensiva de insulina (IIT) reduce

significativamente los riesgos asociados con la hiperglucemia crónica. Sin embargo,

esta terapia implica una gran inversión de tiempo y dinero; estas razones motivan un

estudio más profundo de esta problemática. Otros sistemas de lazo parcialmente cerrado

que se han desarrollado son: el modelo basado en el “Sistema de asesoramiento de la

Diabetes” (DIAS) [32], y el “Tutor automatizado de dosis de insulina” (AIDA) [31].

Los sistemas basados en modelos comienzan tratando al hombre como un conjunto de

compartimentos que interactúan a través de determinadas normas. En el caso del

tratamiento de la diabetes, el modelo más extendido y simple, trabaja en base a una

ecuación diferencial que rige la relación entre la concentración de insulina en la sangre

y la tasas de gluconeogénesis en el hígado.

11

Control en lazo cerrado: algunas soluciones han llevado al paciente fuera del lazo; los

sistemas de lazo cerrado completan su ciclo de funcionamiento dentro del propio

sistema mediante la integración de un sensor automático, un algoritmo y una bomba en

un único dispositivo [8,25].

- Algoritmos de control de lazo cerrado

Se ha usado una amplia gama de algoritmos de control [9,33], tratando un mismo

problema con diferentes enfoques, que van desde las estrategias mas clásicas hasta los

modernos algoritmos y aún a los mas avanzados de ellos.

Control clásico

- Controlador PID (proporcional-integral-derivativo): Los controladores de primera

generación, el más famoso de los cuales es el Biostator, regulaban la glucosa plasmática

a través de la co-administración de glucosa e insulina. Estos controladores empleaban

derivadas de las mediciones de glucosa del paciente para responder rápidamente a los

cambios en la glucosa sanguínea, y pueden ser clasificados como controladores no

lineales, proporcional-derivativos (PD). Otros grupos han empleado otros controladores

mas tradicionales, de tipo proporcional-derivativo (PD) o proporcional-integral-

derivativo (PID) en la gestión de la diabetes. Controladores con componentes

derivativos pueden ser muy sensibles al ruido, siendo necesario el filtrado de la señal

para mejorar la regulación de glucosa en sangre. El control integral proporciona

seguimiento de referencia, sin embargo, la componente integral también puede dar lugar

a una sobreadministración de insulina durante una perturbación como puede ser la

comida, resultando hipoglucemia post-prandial. Por lo tanto, el ajuste de parámetros es

esencial para la estabilidad y rendimiento del controlador, mientras que los controles de

supervisión son necesarias para garantizar la concentración de insulina se mantiene

dentro de los niveles de seguridad. Debe tenerse en cuenta que el manejo de las

limitaciones es una preocupación clave en las estructuras clásicas de control con

retroalimentción, motivando el diseño de controladores basados en modelos.

Una serie de controladores clásicos han sido empleadas en la práctica clínica, incluido

un controlador PID por Medtronic (2004) y un enfoque de tipo PD por Shimoda (1997),

Matsuo (2003), y Gin (2003) [9,33]. Los resultados de Medtronic demostraron tener

capacidad para regular las concentraciones de glucosa en el plasma en estados

hiperglucémicos con un sensor subcutáneo de glucosa y una bomba externa de

administración de insulina. Los resultados de Shimoda demostraron un rendimiento

similar de los controladores de administración intravenosa de insulina y los de acción

rápida por administración subcutánea de insulina lispro. Estos resultados también

demostraron la viabilidad de la administración subcutánea para el control ambularorio

de la diabetes. Renard (2003) y Matsuo (2003) también han investigado la

administración intraperitoneal de insulina con sensores de glucosa por vía intravenosa

utilizando control PD, que viene a mostrar una mejora en el rendimiento del

controlador sobre la administración de insulina por vía subcutánea [33]. El algoritmo

PID tiene la siguiente expresión matemática:

+++= ∫

t

D

I

cdt

dedtteteKutu

0

0 )(1

)()( ττ

donde, nuevamente, e = r-y es el error (diferencia entre el punto de salida y el resultado

obtenido; por ejemplo, la diferencia entre el nivel deseado y medido de glucosa), u es el

dato de entrada manipulado (por ejemplo, la tasa de perfusión de insulina), y u0 es el

12

estado estacionario de entrada manipulada. La figura 4.5 muestra los resultados

obtenidos con un controlador PID con el modelo modificado de Bergman [34]. Los

resultados muestran que el controlador mantiene, para ambos casos, el nivel de glucosa

dentro de los niveles establecidos.

Figura 4.5: Actividad de un controlador PID al que se aplica una alteración por inclusión de comidas.

También se han abordado estrategias de asignación de polos. Estos métodos comienzan

con un modelo compartimental del sistema glucosa-insulina mediado por una ecuación

diferencial, y tratan el control como un problema de filtrado. Después de identificar e

incluir los parámetros de las ecuaciones diferenciales, estos métodos ‘sitúan polos’ en el

plano S para calcular mediante algoritmos la dosis de insulina necesaria una vez

conocido un conjunto de valores de glucosa. Aunque estos filtros son físicamente fáciles

de implementar, y son capaces controlar satisfactoriamente sistemas bien conocidos,

enfrentan los mismos problemas que los controladores PID, pues los parámetros son

difíciles de asignar, y además cambian con el tiempo. Debido a la enorme sensibilidad

de estos algoritmos para variaciones inter e intra-paciente, el problema de control de la

glucemia ha hecho que deba centrarse la atención en los algoritmos adaptativos.

Control Moderno

- Controladores adaptativos: el filtro adaptativo es un campo bien desarrollado que

abarca cierto número de topologías básicas que aceptan no sólo cambios temporales en

los datos de salida del filtro, sino que también el método por el que se generan estos

resultados puede variar en el tiempo. El filtr evalúa continuamente la corrección de su

actividad a tarvés de cierta métrica, siendo capaz de alterar su propio esquema de

procesado para adecuarse mejor a los criterios de éxito. Son dos las formas en las cuales

la adaptación se ha empleado para recoger el control de la glucemia: estimación de los

parámetros del modelo y estimación simultánea del modelo yde sus parámetros. Ambos

son variaciones sobre una ‘identificación de planta’, y ambos han sido integrados en un

sistema que emplea el modelo ‘actual’ de planta para predecir los niveles de glucosa

basándose en los valores presentes y pasados de inyecciones de insulina, y asignando un

régimen de insulina para tratar con éste [9,25]

- Controlador borroso, redes neuronales y sistemas expertos: el campo de la lógica

borrosa y la teoría de sistemas borrosos se basan en la hipótesis de que algunas

relaciones entrada-salida no son rígidas. Consideremos un proceso en el cual un cambio

en el dato de entrada puede dar lugar a tres cambios de diferente magnitud en el dato de

13

salida: bajo, medio y alto. La lógica borrosa indicaría que la salida puede se runa mezcla

de medio y bajo, por ejemplo. Frecuentemente, los sistemas biológicos son no lineales y

su modelado matemático es complejo e incluso imposible. En cualquier caso, la lógica

borrosa es de base empírica y libe de modelos, abriendo posibilidades para sistemas de

control que se serían normalmente inviables para la automatización. Además la lógica

borrosa es muy robusta y no requiere de entradas precisas y libres de ruido para generar

salidas útiles. Finalmente, puede modificarse fácilmente y sobre ella pueden realizarse

ajustes finos durante la operación [9]. Los sistemas expertos se basan en reglas

proveídas por ‘expertos’ que tienen fácil acceso al conocimiento sobre el sistema. Este

tipo de modelos se emplea frecuentemente como protocolo para la administración de

insulina en el cuidado intensivo, por ejemplo. En este caso el médico aportaría las

reglas, tales como ‘ si el nivel de glucosa se encuentra entre los valores X e Y, deben

administrarse Z unidades de insulina. Una estrategia de este tipo puede implementarse

en un marco de trabajo de lógica borrosa.

Las ANNs evolucionaron a partir de la descripción fisiológica de la función de las

neuronas y redes neuronales en animales. Actualmente, una ANN se emplea

generalmente para obtener una relación no lineal entre entradas y salidas. Un ANN es

previamente ‘entrenado’ para que ofrezca el mejor ajuste a los datos; este

‘entrenamiento’ consiste en dar datos de entrada y salida conocidos a la vez que se

optimizan los parámetros en la ANN. La verificación se realiza empleando datos d

entrada y salida que no fueron empleados durante el ‘entrenamiento’ [25]. Las ANNs

abordan el problema de la gestión de la glucosa sanguínea sin tratar de describir

explícitamente el modelo exacto del sistema glucosa-insulina. Esto es particularmente

útil en aquellos casos en los que los pacientes sufren una enfermedad que complica la

descripción del modelo normal, o en los casos en lo que existe una anormalidad que

hace difícil la predicción si se emplea únicamente parámetros medidos y los datos de los

sensores [36].

- Control predictivo basado en modelo (MPC): el MPC fue inicialmente desarrollada en

la industria petroquímica, simultáneamente en Francia y Estados Unidos entre los años

1960 y 1970. Los retos principales eran procesos a gran escala y con limitaciones,

procesos con muchos datos de entrada y muchos datos de salida obtenidos. En nuestro

campo, se emplea un modelo para predecir el efecto de movimientos de control presente

y futuro (tasas de infusión ntravenosa de insulina) en los datos de salida futuros

(concentración de glucosa). Un optimizador encuentra el mejor conjunto de

movimientos presentes y futuros para mantener los datos de salida en los valores

deseados en el horizonte de predicción futura.

El enfoque de MPC basado en la optimización permite que las restricciones sean

satisfechas. Las estructuras MPc son ideales para evitar undershoots en el rechazo por

comidas. Los ‘undershoots’ resultan de una sobreadministración de insulina cuando el

controlador trata de minimizar las desviaciones predichas desde una referencia de

glucosa plasmática basal. Una trayectoria dinámica, tal como una trayectoria de

referencia decreciente en el rechazo de la hiperglucemia sirve para reducir este

‘undershoot’. Ya que la hipoglucemia es más peligrosa, deben emplearse trayectorias

mas agresivas hacia la glucosa basal cuando se manifiestan niveles bajos de glucosa en

la sangre. Enfoques alternativos a una trayectoria de referencia dinámica incluye el

diseño de una función objetivo asimétrica o pesada por prioridades para castigar mas

severamente los casos de hipoglucemia. Esto puede reducir la hipoglucemia que sigue

14

una perturbación por comida en una simulación. Puede ser también necesario adaptar la

trayectoria de referencia en base a la distintas condiciones que pueda presentar el

paciente (i.e. ayuno o realización de ejercicio). En cualquier caso parece ser mas

sencillo incorporar la variabilidad debida al paciente a a través de actualización de los

parámetros antes que alterar la trayectoria de referencia.

MPC se ha empleado en cierto número de aplicaciones de páncreas artificial [22, 34, 35

y 36]. Un modelo MPC de lazo cerrado basado en medidas subcutáneas para controlar

el nivel de glucosa sanguínea ha sido desarrollado a lo largo del curso de ‘control

predictivo’. La figura 4.6 muestra los resultados obtenidos cómo éstos señalan que el

controlado funciona correctamente en su objetivo de mantener los niveles de glucosa

dentro de las restricciones en presencia de comidas y perturbación del sensor.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

0

50

100

u(t)[mU/m

in ]

time (h)

u(t)

Constraints

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

50

100

150

200

time (h)

z(t) [m

g/dL]

z(t)

Setpoint

Figura 4.6: Entrada de insulina y salida de glucosa tras un procesado en presencia de ruido. El controlador

aplica acciones aceptables de control u(t) para mantener el BG dentro de los límites de seguridad.

- Control continua-continua y control repetitivo: El control continua-continua se ha

empleado tradicionalmente a ciertos procesos de ‘batch’ en la industria química. Los

ciclos de 24 horas de las comidas, las medidas de concentración de la glucosa y la

administración del bolus correcto de insulina con el objetivo de conseguir un perfil

óptimo de glucosa en sangre puede observarse desde el mismo ángulo que ciertos

procesos ‘batch’ tradicionales como la polimerización de emulsiones [33]. La

adaptación de un controlador continua-continua emplea datos de pacientes recogidos

durante un período predefinido que se emplea para actualizar los parámetros del

paciente durante el siguiente período de control. Este tipo de técnicas fue empleado en

una prueba clínica limitada en la cual Zisser et al [37] demostraron la aplicabilidad del

control continua-continua en la gestión de la administración de insulina para la gestión

de comidas.

Control Robusto (Control Avanzado): No hay modelo que describa perfectamente el

comportamiento de un sistema, por lo que es importante diseñar controladores que

puedan tolerar un cierto grado de incertidumbre (error en el modelo)y que sigan siendo

estables y satisfaciendo las características deseadas del comportamiento del sistema. En

los ‘80 y los ‘90, rigurosas técnicas se desarrollaron para considerar explícitamente el

efecto de la incertidumbre en los modelos de los sistemas multivariable y considerar el

impacto de la incertidumbre sobre la estabilidad y el comportamiento de los sistemas de

retroalimentación. Estos métodos incluyen técnicas modernas de control tales como:

15

H∞, H2 / H∞ control, y la µ-síntesis. El control H∞ es adecuado para la regulación de

glucosa, debido a la posibilidad de ajustar el controlador para garantizar la robustez

frente a la incertidumbre, mientras que matemáticamente garantice un cierto grado de

comportamiento. En este caso, es importante para el control en bucle cerrado tolerar la

variabilidad y la incertidumbre dinámica de los pacientes, a la vez que rechazar

rápidamente la perturbación de la comida y alcanzar la referencia constante de la

glucosa [38].

- Sistemas telemáticos de control (Telemedicina) La ventaja de utilizar los sistemas de telemedicina que utilizan plataformas

normalizadas de comunicación para la transmisión de datos entre pacientes y médicos

para los pacientes diabéticos ha sido ampliamente reconocida. Sistemas de telemedicina

no sólo ofrecen a los pacientes un nuevo método de autogestión de los datos de medidas

y auto-gestión de la información, sino que también reducen la carga de trabajo de los

médicos en el cuidado y la monitorización de los pacientes porque pueden obtener

fácilmente los datos históricos de los mismos. La mayoría de las investigaciones

actuales en curso de telemedicina para la diabetes usa módems, líneas telefónicas [39] o

conexión a Internet [40,41] para transmitir los datos de los pacientes a su proveedor de

servicios sanitarios o al hospital. Niveles de glucosa en sangre y presión arterial son las

medidas más comunes para los sistemas de telemedicina para los pacientes diabéticos.

CAPÍTULO CINCO: TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS Nuevos tipos de insulina y nuevos sistemas de la administración pueden facilitar la

terapia y también ofrecen beneficios adicionales como flexibilidad en el estilo de vida y

la mejora del control de la glucemia. Inhaladores de insulina, dispositivos de

administración de la insulina de acción rápida. El rociado de insulina se inhala en la

boca. La insulina pasa rápidamente al el torrente sanguíneo. Los científicos han

demostrado cierto grado de éxito de la insulina inhalada en el control de los niveles de

glucosa en sangre. La insulina inhalada no reemplaza a la insulina de acción

prolongada. Píldoras de insulina son otra forma de administrar insulina en las células

del cuerpo por vía oral. La píldora de insulina es un polímero que se utiliza como una

píldora recubierta que permite llevar la insulina al el torrente sanguíneo sin ser

destruidas por el aparato digestivo. Otra forma es la administración transdérmica; los

científicos han estado trabajando en parches utilizando corrientes eléctricas, ondas de

ultrasonido y productos químicos para transportar la insulina a través de la piel.

- Bioartificiales de páncreas y biohíbridos En un intento por imitar la función del órgano natural, los investigadores han estado

tratando de desarrollar dispositivos que contienen células o grupos de células dentro de

una membrana sintética biocompatible y semipermeable que separa el tejido extraño del

sistema inmune del receptor, aún así permitiendo la difusión hacia el exterior de las

hormonas necesarias. Idealmente, esta membrana permite el acceso de las células a los

nutrientes, al oxígeno y los agentes estimulantes. Generalmente, estos dispositivos se

clasifican en: intravasculares y extravasculares. Los dispositivos intravasculares se

implantan como una derivación de la arteria a la vena. Los dispositivos extravasculares

se pueden dividir en dos tipos principales: macrocápsulas y microcápsulas que luego se

implantarán en la cavidad peritoneal o en el tejido subcutáneo.

16

- El trasplante de las células pancreáticas Para ayudar al páncreas en la liberación de glucosa, un nuevo tratamiento para la

diabetes se encuentra actualmente en ensayos clínicos. Este nuevo trasplante de células

del páncreas “Técnica de Edmonton” es para las personas con diabetes Tipo1.

El proceso utiliza células de los páncreas de dos donantes o más. Las células se

trasplantan a una persona con diabetes y a continuación, se le administran

medicamentos especiales para prevenir el rechazo de las nuevas células.

- Terapia de células madre y la ingeniería de tejidos El objetivo principal de la ingeniería de tejidos en el tratamiento de la diabetes es

producir células pancreáticas endocrinas (células beta) que proporcionan mejores

resultados que las terapias tradicionales. Se han realizado muchos esfuerzos de

investigación en diferentes técnicas de terapia de células madre para curar la diabetes.

Algunos de estos enfoques incluyen el uso de las células madre para restaurar las células

no funciónales en el páncreas nativo, así como la utilización de las células madre para

proporcionar una fuente inagotable de células para trasplantar. El enfoque de la

investigación se ha dividido en las terapias de células madre embrionarias (ESC), de

células madre procedentes de la médula ósea y de células madre adultas (ASC).

- Nanomedicina Otro aspecto novedoso que se presenta es la aplicación de la escala nanométrica y las

tecnologías MEMS. La aplicación de las tecnologías de nanoescala en el uso médico se

denomina “Nanomedicina”, los enfoques de la nanomedicina van desde el uso médico

de los nanomateriales, a nanobiosensores y las posibles futuras aplicaciones de la

nanotecnología molecular [49,52]. La nanomedicina tiene su papel en la curación de la

enfermedad, ya sea por la mejora del rendimiento de los dispositivos empleando la

escala nanométrica para hacer los sistemas de control más precisos y menos invasivas y

de más sencilla utilización, o mediante la apertura de nuevos campos de investigación y

las aplicaciones que no son posibles sin la nanotecnología: células artificiales, bombas y

nanosensores y otras técnicas de administración de fármacos. Una forma de caracterizar

por la nanotecnología es: herramientas, materiales, dispositivos, y materiales

inteligentes y máquinas [49]. Las aplicaciones de la nanomedicina que se espera sean

interesantes en tratamientos de la diabetes son: la administración de fármacos; en

capsulas y la administración funcional, y materiales implantables tales como sensores y

dispositivos médicos implantables. Más detalles sobre estas aplicaciones se recogen en

la memoria íntegra del trabajo.

CAPÍTULO SEIS: LA DIABETES EN PALESTINA En este capítulo, el proyecto está tomando otro enfoque diferente en el tratamiento de la

diabetes; aquí se considera un caso real de estudio con pacientes diabéticos, en el que

las herramientas tradicionales y de terapia avanzada anteriormente mencionadas podrían

no ser suficientes, si acaso aplicables. Un estudio de campo sobre la situación de la

diabetes en la sociedad palestina se llevó a cabo durante el mes de agosto de 2008. El

objetivo del estudio fue explorar las condiciones de los pacientes diabéticos en

Palestina, los problemas y las opciones que tienen, junto con las posibles mejoras que

pueden hacerse en relación con el tratamiento y la prevención de la diabetes y sus

complicaciones. Se han recogido datos sobre el terreno - de pacientes y médicos [54],

documentos oficiales [53], y otras partes interesadas [56]. Durante el estudio se han

realizado visitas clínicas, entrevistas personales con el médico y el personal

administrativo y pacientes sus familias, así como una reciente revisión de los registros

17

oficiales ofrecidas por los agentes de salud – el Ministerio de Salud, organizaciones no

gubernamentales internacionales, organizaciones nacionales y hospitales. Al final del

estudio, se ha realizado el análisis de los datos y la evaluación de la situación, para

extraer la realidad existente y tratar de proporcionar las soluciones adecuadas.

Dependiendo de las conclusiones obtenidas, se generan estrategias de control

tecnológico para la gestión de la enfermedad entre un importante sector de la población

- jóvenes y los niños - situado en regiones desfavorecidas (campos de refugiados) con

el objetivo final de construir un sistema de telemedicina que satisfaga las necesidades de

los pacientes y se adapte a los recursos disponibles, con la esperanza de aumentar la

concienciación y educación sobre la enfermedad y mejorar la situación general de la

población en el futuro.

Los centros de población palestina combinan varias características negativas en lo que

respecta a la atención sanitaria. Los enemigos típicos de una población asolada por la

guerra, tales como la malnutrición y las enfermedades infecciosas, co-existen con

enfermedades no contagiosas como la obesidad y la diabetes – favorecidas por un estilo

de vida urbano y la pérdida de la forma tradicional de vida. Además, la población

permanece en un estado prolongado de estrés psicológico debido a la incertidumbre

política, los bombardeos cotidianos y la violencia militar. Los servicios de salud a las

personas con estatuto de refugiado son proporcionados por las Naciones Unidas, a

través la rama de Obras Públicas y Atención a los Refugiados de Palestina en Oriente

Próximo (OOPS); el Ministerio de Salud palestino proporciona servicios de atención

médica a los habitantes originales. Una parte importante de la población (100000

personas, según algunas estimaciones) no posee documentos para probar su identidad

[55]. La mayoría de estas personas no está cubierta por servicios médicos o seguros.

Estas personas son atendidas por organizaciones no gubernamentales, tales como la

Unión de Comités Palestinos de Asistencia Médica (UPMRC). Estas organizaciones

poseen clínicas ambulatorias para atender a personas con esta enfermedad, clínicas que

son relativamente baratas o gratuitas.

Según el Ministerio de Salud, la tasa de prevalencia de diabetes en Palestina se estima

en torno 9%. La diferencia entre el número estimado de afectados y los casos bajo

supervisión refleja un registro parcial, y una colaboración insuficiente e imperfecta entre

los de salud en el sector de la atención a la diabetes. Cerca del 6,3% de los nuevos

diagnósticos de diabetes se realizaron sobre menores de 35 años, el 41% eran de edades

comprendidas entre los 35-54 años, el 28,2% tenía una edad de entre 55-64 años y el

24,4% eran mayores de 65 años o de edad superior a esta. En cuanto a los tipos de

diabetes entre la población palestina, el 93% de los casos registrados eran de tipo 2 y el

6,4% tipo 1. La prevalencia global de la diabetes entre las mujeres embarazadas

(diabetes gestacional) se calcula en un 0,2% y alrededor del 0,4% de casos debidos son

a una alteración de la regulación de glucosa.

- Análisis de datos y evaluación de la situación Después de estudiar y evaluar toda esta información, es evidente que una nueva

estrategia debe desarrollarse para tratar el creciente número de casos de diabetes

mellitus en Palestina. Los datos demuestran que la diabetes tipo 2 es el principal

problema dentro de la población palestina. La mayoría de los casos de diabetes en

Palestina es de tipo 2, siendo esta la principal causa de desarrollo de la DM tipo 1

dentro de la población palestina. Es evidente que la estrategia de control a seguir

debería ser diferente de las herramientas de control y tecnologías de tratamiento

18

anteriormente estudiadas en la primera parte del proyecto. La justificación de esta

diferencia puede expresarse como sigue: la mayoría de las tecnologías desarrolladas

para el tratamiento de la diabetes, tratan la diabetes como un problema de control del

sistema glucosa-insulina; por lo tanto, las nuevas tecnologías están orientadas hacia las

terapias de insulina (por ejemplo, sistemas automáticos de administración, la nueva

insulina por via oral, la insulina, células artificiales portadoras de insulina, etc), que

consideran la diabetes insulino-dependiente (diabetes mellitus tipo 1) como el principal

problema. DM tipo 1 es el principal problema, pero no en Palestina.Si lo es, sin

embargo,en la mayoría de los países desarrollados, que tienen más capacidad para

aplicar tecnologías nuevas y avanzadas en el tratamiento de la DM.

- Estrategia de Control Después de haber definido el problema, debe plantearse una estrategia de control con el

fin de reducir el número total de pacientes diabéticos en la sociedad Palestina y

mantenga en el mínimo nivel posible a la población afectada. La principal variable a

controlar es el número de pacientes con diabetes tipo 2, que afectará también al número

de pacientes de diabetes tipo 1, tal y como se ha visto antes. Para hacer la idea más clara

desde el punto de vista del control, se puede realizar una propuesta de representación

matemática de las tasas de desarrollo de la diabetes para describir la dinámica de

cambio en el número de pacientes diabéticos de tipo 1.

La tasa de prevalencia de pacientes de diabetes tipo 1, dt

dD1 , puede expresarse como

sigue (referirse al documento íntegro del trabajo para mas detalles):

111

1

dDDD IMIdt

dD+−= (1)

Para la diabetes tipo 2, la tasa de prevalencia dt

dD2 verificaría:

2122

DDD MIIdt

dD−−= (2)

Se puede observar que el número de pacientes de diabetes tipo 2, ID2, es la variable más

importante en las ecuaciones (1) y (2). Por lo tanto, el control de ID2 y su minimización

tendrán 2 efectos principales: la disminución del número total de pacientes de tipo 2, y

también, la reducción de la tasa de transferencia de pacientes del tipo 2 al tipo 1 a lo

largo de la vida del paciente. El sistema es controlable y la aplicación de una estrategia

adecuada de control sería capaz de llevarlo a un valor objetivo final "mantener el

número total de pacientes diabéticos lo más cerca posible a la referencia de entrada,

referencia que debe estar en un nivel mínimo, razonable y proporcional a la población

total (el nivel actual de la diabetes se encuentra alrededor del 10%, nivel que es alto, y

debe ser estrictamente controlado).

Para controlar el aumento de las tasas de diabetes tipo 2 en la población palestina, se va

a seguir una estrategia de control con retroalimentación. Esto quiere decir que el

esquema de control a desarrollar y poner en práctica serán evaluadas de forma continua,

utilizando una metodología de evaluación continua del rendimiento, tales como

cuestionarios y encuestas entre los pacientes y sus agentes de salud oficiales (médicos,

nutricionistas, educadores, etc) e extraoficiales (familiares y personas responsables)

para estudiar la eficacia del sistema y su viabilidad para mejorar la situación del

19

paciente. La modificación y actualización de la estrategia de control debe realizarse en

función de la retroalimentación de información.

- Trabajo futuro Como trabajo futuro, se implementará la estrategia de control desarrollada por medio

del diseño y la aplicación de una plataforma de formación a distancia para pacientes de

diabetes tipo 2 y sus agentes de atención sanitaria, con el objetivo de construir un

sistema de telemedicina para pacientes de diabetes en campos de refugiados en

Palestina. Tecnologías alternativas a telemedicina serían más aplicables en este tipo de

regiones con escasos recursos. Algunos ejemplos serían: la organización de

conferencias y reuniones periódicas con el equipo de trabajo, el uso de medios de

comunicación como documentales o programas de radio para aumentar el conocimiento

entre la población. Sin embargo, otros factores en la región limitan el empleo de estas

opciones. Es posible entender la situación en base a los mapas que se muestran en la

Figura 6.7. Se puede apreciar claramente cómo los refugiados están distribuidos al azar

en unos 27 campos de los territorios palestinos. Algunos campos están situados junto a

las grandes ciudades y otros están situados en zonas rurales. El total de la población en

los campos es aproximadamente de un millón de personas. Además, estos campos están

distribuidos entre las dos partes de Palestina: Cisjordania y la Franja de Gaza, que están

totalmente separados, sin conexión física entre ellos a causa del asedio israelí.

El sistema de tele medicina se llevará a cabo en lugares donde existe fácil acceso a la

población infantil y juvenil, por lo tanto, la propuesta de lugares dentro del propio

campo de refugiados podría ser la escuela - en el campo o la en zona más cercana - y la

centro médico local. El plan de desarrollo futuro del proyecto se puede resumir en la

figura 6.8. La estrategia de desarrollo requiere de dos líneas de trabajo paralelas. Una de

ellas debe reflejar la información necesaria para la plataforma de telemedicina. En la

otra línea deben recogerse los aspectos técnicos requeridos para aplicar el sistema.

Figura 6.7: Mapa de Palestina, del Google earth Figura 6.8: desarrollo de la estrategia de control

20

Contenidos de la plataforma: Cualquier sistema que deba emplearse para tratar con los

pacientes diabéticos en esas zonas del mundo debe tener en cuenta los limitados

recursos disponibles y el pobre conocimiento sobre la gestión y la prevención de

enfermedades. Por lo tanto, sería recomendable que el sistema tuviera dos

características principales: que se base en soluciones de bajo coste y que estén

orientados a la formación personal, todo con el objetivo de aumentar el nivel de

conciencia sobre la enfermedad y sus complicaciones, el papel de una dieta saludable y

la actividad física en el control de diabetes, y la importancia de modificar el estilo de

vida sedentario, común en de refugiados de los campos. El conjunto de contenido - la

acción que se espera por parte de la plataforma - puede investigarse por grupo de trabajo

multidisciplinar compuesto por expertos de diferentes campos del control de la diabetes:

médicos, endocrinólogos, ingenieros biomédicos, educadores de salud, nutricionistas,

psicólogos y otros especialistas. La tarea del equipo será la determinación las

necesidades de pacientes y cuidadores en dicha zona: deben realizar un estudio de las

necesidades y, en función de ellas decidir las acciones a realizar con vistas a mejorar la

situación bien en lo referente a la prevención de la aparición de nuevos casos o en lo

referente a gestión pacientes enfermos.

Aspectos técnicos: la construcción de un sistema de telemedicina para la asistencia

sanitaria en esta situación es un reto, pues en esas zonas es difícil acceder a la

infraestructura de comunicaciones, que puede ser muy débil y simple, si existe en

absoluto. En consecuencia, el sistema debe emplear estos servicios, y especificar que

requisitos técnicos pueden ser factibles en este ámbito de trabajo. Este punto podría ser

tratado por otro grupo de trabajo, centrado en los aspectos técnicos del proyecto.

Dependiendo de la naturaleza del campo de refugiados, los medios de comunicación

viables serán las redes telefónicas tradicionales - disponible en casi todas las casas o en

la calle - como una primera opción, y una conexión a Internet de baja velocidad como

segunda opción, pero con menor disponibilidad. En lo referente al uso de redes

telefónicas, pueden realizarse llamadas periódicas a los pacientes diabéticos o sus

cuidadores (miembros de la familia, enfermeras, etc), para comprobar que no existen

cambios en las condiciones del paciente, dar nuevas recomendaciones, organizar visitas

al punto de atención - situado en el centro médico o la escuela - o informar sobre

próximas actividades acerca de la enfermedad. Además, los pacientes y sus cuidadores

podrían realizar llamadas gratuitas o de bajo coste al centro de atención, para informar

sobre cualquier cambio, pedir información o ayuda. Otra posible aplicación sería el

envío de mensajes al teléfono móvil del paciente para dar o pedir información.

Una vez determinado el contenido de la plataforma y los aspectos técnicos del sistema,

la estrategia de control generada será implementada en el bucle de control con

retroalimentación discutido antes (figura 6.9). Todo el sistema se pondrá en acción con

la esperanza de lograr ciertos objetivos predefinidos en lo referente al control y la

disminución de la prevalencia de la enfermedad de la diabetes en la sociedad Palestina.

21

Figura 6.9: Plan de trabajo futuro, el bucle de control con retroalimentación