UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL DOUTORADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, ABERTO, COMPARANDO A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DE UMA, DUAS OU TRÊS DOSES SEMANAIS DE ISOTIONATO DE PENTAMIDINA (SETE MILIGRAMAS POR QUILOGRAMA) NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA NA AMAZÔNIA ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA MANAUS 2018
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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL DOUTORADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, ABERTO, COMPARANDO A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DE
UMA, DUAS OU TRÊS DOSES SEMANAIS DE ISOTIONATO DE PENTAMIDINA (SETE MILIGRAMAS POR QUILOGRAMA) NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA NA AMAZÔNIA
ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA
MANAUS
2018
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ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, ABERTO, COMPARANDO A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DE UMA, DUAS OU TRÊS DOSES SEMANAIS DE ISETIONATO DE
PENTAMIDINA (SETE MILIGRAMAS POR QUILOGRAMA) NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA NA AMAZÔNIA
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção grau de Doutor em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Co-orientador (a): Profª Dr. JORGE AUGUSTO DE OLIVEIRA GUERRA
MANAUS
2018
FICHA CATALOGRÁFICA Ficha catalográfica elaborada automaticamente de acordo com os dados fornecidos pelo(a)autor(a).
Sistema Integrado de Bibliotecas da Universidade do Estado do Amazonas.
12e Gadelha, Ellen Priscilla Nunes Ensaio clínico randomizado, aberto a a segurança e a eficácia de uma, duas ou três, doses semanais de isetionato de pentamidina (sete miligramas por quilograma) no tratamento da LEISHMANIOSE Cutânea na Amazônia. : Ensaio clínico randomizado, aberto a a segurança e a eficácia de uma, duas ou três, doses semanais de isetionato de pentamidina (sete miligramas por quilograma) no tratamento da leishmaniose cutânea na amazônia. / Ellen Priscilla Nunes Gadelha. Manaus : [s.n], 2018. 94 f.: il.; 1 cm. Tese - Pós Graduação em Medicina Tropical – Doutorado em Doenças Tropicais e Infecciosas Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, 2018. - Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, 2018. Inclui bibliografia Orientador: Talhari, Anette Chrusciack Coorientador: Guerra, Jorge Augusto de Oliveira 1. leishmaniose cutânea. 2. leishmania guyanensis. 3.isotionato de pentamidina. I. Talhari, Anette Chrusciack (Orient.). II. Guerra, Jorge Augusto de Oliveira (Coorient.). III. Universidade do Estado do Amazonas. IV. Ensaio clínico randomizado, aberto a a segurança e a eficácia de uma, duas ou três, doses semanais de isetionato de pentamidina (sete miligramas por quilograma) no tratamento da LEISHMANIOSE Cutânea na Amazônia.
Elaborado por Jeane Macelino Galves - CRB-11/463
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FOLHA DE JULGAMENTO
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, ABERTO, COMPARANDO A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DE UMA, DUAS OU TRÊS DOSES
SEMANAIS DE ISETIONATO DE PENTAMIDINA (SETE MILIGRAMAS POR QUILOGRAMA) NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE
CUTÂNEA NA AMAZÔNIA
ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA
“Esta Tese foi julgada adequada para obtenção do Título de Doutor em Doenças
Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação
em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Noventa por cento de todos os casos de LC estão concentrados em cinco
países, incluindo o Brasil. O Brasil está entre os países mais endêmicos das
Américas. Segundo o Ministério da Saúde, 30 mil novos casos são diagnosticados a
cada ano e as espécies prevalentes são L. braziliensis e L. guyanensis. Na região de
Manaus (Amazônia Ocidental), L. guyanensis é responsável por 95% dos casos de
LC.
Os medicamentos recomendados para o tratamento da LC no Brasil são
antimoniais pentavalentes, Isotionato de pentamidina (IP) e anfotericina B (AmB). O
antimonial pentavalente é o tratamento de primeira linha no Brasil, e o AmB é
recomendado como segunda linha. A dose recomendada para o tratamento da LC é
de 10 a 20 mg / kg / dia de antimoniato de meglumina por um período de 20 dias. Sua
eficácia varia de 26,3% a 81,6%. Para o tratamento com AmB, o paciente deve ir ao
hospital e ser monitorado quanto à função renal por várias horas.
Nós conduzimos um ensaio clínico de fase II compreendendo 159 pacientes
com LC devido a L. guyanensis tratados com o IP. Os pacientes foram divididos
aleatoriamente em três grupos: 53 receberam uma única injeção intramuscular de
7mg / kg de sal IP; 53 receberam um regime de duas injeções intramusculares de 7
mg / kg em um intervalo de sete dias; e 53 foram tratados com três injeções
intramusculares de 7 mg / kg com um intervalo de sete dias entre cada dose. Todos
os pacientes moram na região de Manaus e foram monitorados na Fundação de
Medicina Tropical do Amazonas.
Os pacientes foram submetidos a um exame dermatológico e laboratorial no
início do estudo e nas semanas 1 e 4. O IP foi bem tolerado e não foram detectados
efeitos adversos graves. Após 6 meses de acompanhamento, observamos uma
eficácia de 81% e 96,2% nas taxas de cura nos grupos que receberam duas e três
injeções intramusculares de 7 mg / kg de IP em pacientes com LCA em intervalos de
uma semana entre as doses, respectivamente. Apenas 45,3% dos pacientes tratados
com uma dose única do medicamento foram considerados curados. O uso de IP nas
doses supracitadas é a melhor opção para o tratamento do LCA nessa região, dada a
longa distância, a dificuldade de acesso aos centros de saúde e a predominância de
ix
L. (V.) guyanensis na Amazônia brasileira. Recomendamos duas ou três doses
semanais de IP a 7 mg / kg para o tratamento de pacientes com LC na região.
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Estrutura Química da Pentamidina......................................................20
Figura 1 – Diagrama de Fluxo do Ensaio Clínico: arrolamento, intervenção, alocação, acompanhamento e análise ...............................................................................31
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Características dos pacientes incluídos no estudo em Manaus em 2013-2015 ...........................................................................................................................47
Tabela 2 – Resultados Finais de acompanhamento nos grupos de acompanhamento ....................................................................................................................................48
Tabela 3 – Respostas ao tratamento no seguimento seis meses após ao tratamento de leishmaniose cutânea de acordo com o sexo e a idade dos pacientes ................48
Tabela 4 – Eventos adversos seis meses após o tratamento, de acordo com o grupo de tratamento de pacientes com leishmaniose cutânea em Manaus em 2013-2015...........................................................................................................................49
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xii
LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA
• % - por cento
• > - maior ou igual a
• ® - Marca Registrada
• 1X – 1 vez
• AB – anfotericina B
• ALT - Alanina aminotransferase
• AM – Estado do Amazonas
• AmB – Ambissome®
• AST - Aspartato aminotransferase
• ATP – Trifosfato de adenosina
• CEP – Comité de Ética em Pesquisas
• CRF - Case Report Form ou prontuário(s) de registro clínico
• CTCAE -Common Terminology Criteria for Adverse Events
• dL – decilitro(s)
• DNA – ácido desoxirribonucléico
• EA – Evento adverso
• FMT/HVD-AM - Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado do Amazonas
• g – grama(s)
• h – hora(s)
• IC – Intervalo de Confiança
• IM – Via de administração intramuscular
• kg – kilograma(s)
• L – litro(s)
• L. – Leishmania
• LC – Leishmaniose Cutânea
LCD – Leishmaniose Cutânea Difusa
• LCM – Leishmaniose Cutâneo-Mucosa
• LD – Leishmaniose Disseminada
• LM – Leishmaniose Mucosa
• LTA – Leishmaniose Tegumentar Americana
• LV – Leishmaniose Visceral
• mg – miligrama(s)
• min – minuto(s)
• mL – mililitro(s)
• mm – milímetro(s)
• MS – Ministério da Saúde
• NMG – N-Metil Glucamina (ou Meglumina)
• nº - número
• ºC – grau(s) Celsius
• p – valor p (α)
• PCR – Reação em cadeia pela polimerase
xiii
• s – segundo(s)
• Sb – Antimonial (Antimoniais)
• Sb+5 – Antimonial pentavalente
• TCLE - Termo de consentimento livre e esclarecido
7 ANEXOS E APÊNDICES .................................................................................61
7.1TCLE para adultos.............................................................................................60 7.2 TCLE para menores..........................................................................................63 7.4 Termo de assentimento.....................................................................................64 7.5 Parecer Ético......................................................................................................65 7.6 Prontuário para pacientes (CRF)........................................................................70 7.7 Procedimentos Operacionais Padrão (POP) .....................................................87
15
1 INTRODUÇÃO
1.1 Leishmaniose – formas clínicas
A LTA (leishmaniose tegumentar americana) é uma zoonose primária de
mamíferos silvestres (marsupiais, roedores e primatas, entre outros) e,
secundariamente, de animais domésticos. A transmissão pode ocorrer no ambiente
silvestre, quando o homem penetra na floresta para caça, pesca, derrubada de matas e
outras atividades, interferindo no ciclo enzoótico do parasita. No meio periurbano e
urbano, a transmissão está relacionada a ocupação ou outras atividades em áreas
resíduais de florestas.1,2
Os agentes da LTA são classificados nos subgêneros Leishmania e Viannia. No
Brasil as espécies mais importantes são: Leishmania (V.) braziliensis, encontrada em
todo o pais3; Leishmania (V.) guyanensis, na região norte do país e predominante no
estado do Amazonas 4,5,6,7,8 e L. (L.) amazonenses. 3 As outras espécies causadoras da
LTA encontradas no Brasil são a L. (V.) lainsoni, L. (V.) naiffi, L. (V.) shawi e L. (V.)
lindenbergi. 3,9,10
São duas as principais formas clínicas da LTA: cutânea e mucosa. A forma
cutânea (LC) caracteriza-se por lesões ulceradas, papulosas, nodulares, verrucosas,
impetigóides, framboesóides e outros aspectos dermatológicos. As lesões são indolores,
únicas, múltiplas, disseminadas ou generalizadas.1 Raramente ocorre metástase nasal
na LTA ocasionada por por L. (V.) guyanensis. 11,12 Apesar da L. (V.) braziliensis estar
associada a maioria dos casos de leishmaniose mucosa, há relatos de casos por L. (V.)
guyanensis no Amazonas. 13 A presença de pápulas satélites às lesões principais é
comum e indicaria maior dificuldade na resposta ao tratamento. 14,15,16
No Brasil, verifica-se aparecimento de casos de LTA, em áreas onde
anteriormente não ocorria a doença. Surtos epidêmicos já foram notificados em todas as
regiões brasileiras, em geral relacionados ao processo de colonização migratória. 2
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 350 milhões de pessoas são
consideradas em risco de contrair leishmaniose. Cerca de 90% de todos os casos de LC
16
estão concentrados em cinco países e o Brasil é um dos países mais endêmicos das
Américas.17 Em 2015, 19.395 casos de LCA foram diagnosticados no Brasil e 1.713
desses casos foram do estado. do Amazonas.18 47,5% dos 1.713 casos foram
diagnosticados e tratados na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado
(FMT-HVD), um centro de referência para doenças infecciosas em Manaus, capital do
estado do Amazonas. Nos anos de 2016 foram diagnosticados 216 casos, em 2017
foram 591 casos notificados com leishmaniose cutânea.
1.2 Tratamento
O Ministério da Saúde recomenda a utilização do antimonial pentavalente,
isotionato de pentamidina e anfotericina B. O antimonial é a droga de primeira linha. A
miltefosina, já registrada e comercializada em vários países, mostrou-se segura e eficaz
para o tratamento da LTA ocasionada por L.guyanensis e L.braziliensis.8,19
1.2.1 Antimoniais
No Brasil, o antimoniato-N-metil-glucamina, é recomendado por via endovenosa
(EV) ou intramuscular (IM), na dose de 15 a 20mg de Sb+5 /kg de peso, diariamente,
durante 20 dias para a LC, e 30 dias para a LM.1
Em nosso meio, a eficácia do tratamento com o antimonial é variável: de 26,3%
a 81,6%. 21,22
1.2.2 Anfoterina B
Quando os antimoniais falham ou não podem ser administrados por outras
razões, a anfotericina B é a droga de segunda escolha. Para seu uso, o paciente
necessita estar hospitalizado ou utilizar hospital-dia.23
1.3 Pentamidina
As pentamidinas pertencem ao grupo das diamidinas aromáticas; são compostos
orgânicos que se caracterizam por possuir cadeia alcano central, inerte, unida através de
17
ligação éter ao grupo amidino polar terminal. Estruturalmente variam no comprimento da
cadeia central, com a ligação molecular e na substituição do carbono 2.25 Na figura
abaixo é apresentada a estrutura química da pentamidina (Fig. 1).
Figura 1: Estrutura química da pentamidina
1.3.1 Mecanismo de Ação
Para o mecanismo de ação da pentamidina, a teoria mais aceita é a inibição da
topoisomerase mitocondrial, pois atua na topologia do DNA, interferindo tanto na
transcrição quanto na replicação do DNA, controlando o superenrolamento do DNA. Ela
também induz mudanças estruturais nas mitocôndrias das leishmânias. Pode, também,
afetar, in vivo, a topoisomerase mitocondrial II do Trypanosoma equiperdum, a ATPase
Ca2+Mg2+ da membrana plasmática do Trypanosoma brucei, e o potencial da membrana
mitocondrial da L. donovani.25
Outra hipótese, diz respeito à interferência das diamidinas aromáticas (ex. berenil
e pentamidina) sobre sistemas de transporte poliamínicos, biomoléculas de importância
em vários processos bioquímicos da fisiologia celular.26 O mecanismo molecular está
associado à inibição não-competitiva da recaptura de poliaminas (ex. espermidina,
espermina, putrescina e arginina) e inibição direta da S-adenosilmetionina
descarboxilase (SAMDC), enzima envolvida na biossíntese da espermidina, sendo que
estudos quantitativos de relação estrutura atividade (QSAR) mostraram que a inibição da
recaptura (uptake) é proporcional à distância entre grupos aminos dos substituintes
amidino. Outro mecanismo proposto é a inibição direta da S-adenosilmetionina
descarboxilase (SAMDC), enzima envolvida na biossíntese da espermidina. 27
18
1.3.2 Farmacocinética
O isotionato de pentamidina é bem absorvido após administração parenteral.
Poucos são os relatos sobre a farmacocinética da droga, estando mais concentrado em
modelos animais.28 Com o advento da síndrome da imunodeficiência adquirida, a droga
foi melhor estudada em humanos. Hoje, sabe-se que após única dose em pacientes com
SIDA, a droga tem meia vida aparente de seis horas. É eliminada lentamente através da
urina, sob a forma inalterada; a sua depuração renal é de 2% da depuração
plasmática.29
Após a aplicação de 4m/kg/peso do sal isotionato, em humanos, observam-se
níveis plasmáticos variáveis entre 0,3–1,4 ug/ml. O nível máximo alcançado ocorre
aproximadamente uma hora após a aplicação intramuscular. Com doses sucessivas
verifica-se pouca elevação dos níveis da droga no soro. Aproximadamente, 15 a 20% da
droga é excretada na urina, com concentração urinária aproximada de 20–25 ug de
pentamidina base/ml. Após cessar a terapia ocorre diminuição progressiva da
concentração urinária, podendo ser detectada até seis a oito semanas.28
Em pacientes com Aids, observou-se que após sucessivas doses por via
parenteral, o fígado, rins, suprarrenais e baço, continham as maiores concentrações da
droga; o cérebro apresentava reduzida quantidade do medicamento. Os pulmões desses
pulmonares mais elevadas através da inalação de aerossóis de pentamidina na profilaxia
ou no tratamento adjuvante da pneumonia por Pneumocystis. jirovensis - há pouca
absorção sistêmica e toxicidade.29
1.3.3 Uso terapêutico, vias de administração, posologia e reações adversas
O isotionato de pentamidina, na dose de 4mg/kg/peso corporal é, geralmente,
administrado por via parenteral, em injeções intramusculares ou infusões intravenosas
lentas (60 minutos), em doses diárias ou dias alternados.
19
No tratamento da leshmaniose visceral tem sido utilizada com êxito em esquemas
de 12 a 15 doses.31
A dose preconizada de pentamidina para o tratamento da leshmaniose cutânea é
de 4 mg/kg/dia, por via intramuscular profunda, de dois em dois dias, totalizando três
aplicações. Recomenda-se não ultrapassar a dose total de 2 g.1
A pentamidina interfere no metabolismo da glicose, podendo ocasionar
hipoglicemia, seguida de hiperglicemia. Entre os efeitos colaterais relatados observam-
se dor local, abscesso, náuseas, vômitos, mialgia, lipotimia, síncope, hipotensão e
cefaléia. O efeito diabetogênico relacionado à pentamidina manifesta-se, geralmente, a
partir da administração da dose total de 1 g, sendo cumulativo e dose-dependente. 25
1.4 Relevância
A leishmaniose tegumentar americana continua sendo um grande problema de
saúde pública no Brasil, atingindo, na maioria dos casos, pacientes adultos, jovens e
atrapalhando sua atividade produtiva. É uma importante doença negligenciada, onde
não é observado esforços da indústria farmacêutica para obtenção de um tratamento
realmente eficaz.
As drogas atualmente preconizadas pelo Ministério da Saúde são todas injetáveis,
pouco eficazes e com vários eventos adversos relacionados. A maioria dos pacientes
que apresentam leishmaniose cutânea são provenientes de zonas rurais, e um esquema
terapêutico que resultasse em uma maior eficácia ou maior efetividade teria como
consequência um grande benefício para esses pacientes. O tratamento oral para
tratamento da leishmaniose cutânea ainda não foi liberado para uso humano no Brasil.
Estudo realizado na Colômbia, com o isotionato de pentamidina, na dose de
3mg/kg, em quatro injeções por via IM, em dias alternados, apresentou cura semelhante
à do antimonial. 32
Estudo retrospectivo, no Suriname, com pacientes tratados no período de 1979 a
2000, com mesilato de pentamidina (120mg/dia/IM durante sete dias), ou isotionato de
pentamidina (300mg/semana/IM, durante três a cinco semanas), apresentou taxas de
cura de aproximadamente 90%.33
20
Estudo realizado no Brasil, comparando a eficácia de três aplicações de isotionato
de pentamidina, na dose de 4mg/kg/dia, por via IM, em dias alternados, e NMG, na dose
de 20 mg Sb+5/kg/dia, durante vinte dias, por via EV, mostrou eficácia semelhante - 71%
e 73,2%, respectivamente. A maioria das espécies identificadas por técnica de
anticorpos monoclonais, em 21 isolados, foi L. (V.) brasiliensis (57,14%). Observou-se
a redução do tempo de tratamento e menor toxicidade cardíaca no grupo pentamidina.
Os principais eventos adversos foram tontura, lipotímia e dor no local das injeções (de
Paula et al., 2003). 34 Os resultados com pentamidina são similares aos observados em
ensaios clínicos na Guiana Francesa e na Região Amazônica. 35,36,37
Na Guiana Francesa, em 2006 foi utilizada dose única e duas doses de 7 mg de
isotionato de pentamidina/kg de peso, obtendo 78,8% e 83,6% de cura. 38
No estado do Amazonas, em ensaio clínico comparando a eficácia da
pentamidina, antimonial e anfotericina B no tratamento da leishmaniose cutânea
causada por L.guyanensis, os índices de cura foram de 55.5% e 58,1% para antimonial e
pentamidina, respectivamente. A eficácia do grupo tratado com anfotericina B foi
analisada separadamente, pois 28 (75,7%) dos pacientes não completaram o estudo. 39
A ocorrência de rabdomiólise foi relatada em estudo realizado por Delobel e
Pradinaud em 2003; esses autores relatam que o critério utilizado para o diagnóstico foi
somente a elevação da enzima creatina-fosfoquinase sérica (CK), desconsiderando
outras evidências de dano secundário a algum órgão, principalmente insuficiência renal,
que poderia ser facilmente detectado com outros achados laboratoriais. 40,41
Inicialmente comercializado como metanolsulfonato ou mesilato de pentamidina
(Lomidine®), era utilizado na dose de 4 mg/kg de peso, por conter 4 mg de sal base.
Esta droga foi retirada do mercado, sendo substituída pelo isotionato de pentamidina, em
frascos contendo 300mg (4 mg de isotionato contem 2,3 mg de sal base). Após a
mudança do sal, a dose correspondente deveria ser 7 mg/kg de peso. Entretanto no
Brasil e outros países fez-se, erroneamente, a recomendação de 4mg/kg de peso, sem
levar em consideração a troca do sal. 42
Em estudo-piloto para tratamento da LTA ocasionada por L.guyanensis,
empregou o isotionato de pentamidina, em dose única de 7mg/kg de peso, por via
intramuscular. Verificaram índice de cura de 55% , similar ao esquema padrão 58,1%
21
recomendado pelo Ministério da Saúde (MS) - ou seja, três doses de 4mg/kg de peso,
com intervalos de dois dias. 43
Em 2015, no Suriname, foi realizado estudo de não inferioridade, randomizado,
duplo-cego, no qual 84 pacientes com LTA receberam três injeções de isotionato de
pentamidina (PI), na dose de 4 mg/kg de peso, em sete dias e 79 pacientes com LTA
foram tratados com duas injeções de 7 mg/kg de peso, durante tres dias (regime de 3
dias). Os resultados, com eficacia de 59,5% para o grupo que utilizou no regime de sete
dias e 44,3% no regime de três dias, respectivamente, demonstraram que não há
justificativa para se alterar o regime padrão atual no Suriname. 44
Recentemente, foi realizado um ensaio comparando antimonial e pentamidina, por
via intralesional.45 Nesse estudo, 60 pacientes foram randomizados - no primeiro grupo
fez-se cinco injeções de antimonial intralesional; no segundo, três injeções de
pentamidina intralesional. As taxas de cura foram 67% e 73%, respectivamente.
2. OBJETIVOS
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança da pentamidina, com
dose única, duas e três doses de 7 mg/kg de peso, por via IM, com sete dias de intervalo
entre as aplicações.
2.1 Geral
Avaliar a eficácia e segurança da pentamidina no tratamento da LTA, em
dose única , duas e três doses de 7mg/kg.
2.2 Específicos
•Avaliar o Índice de cura inicial (dois meses);
•Avaliar o Índice de resposta clínica ao final do tratamento (seis meses);
•Avaliar a incidência e gravidade de eventos adversos.
22
3. Produto da Tese
3.1 Manuscrito científico
An open label, randomized clinical trial comparing the safety and effectiveness of one, two or three weekly pentamidine isethionate doses (seven miligrams per kilogram) in the treatment of cutaneous leishmaniasis in the Amazon Region
Ellen Priscilla Nunes Gadelha1
Rajendranath Ramasawmy2
Bruna da Costa Oliveira3
Nágila Moraes Rocha3
Jorge Augusto de Oliveira Guerra3
George Allan Villa Rouco da Silva2
Tirza Gabrielle Ramos de Mesquita2
Carolina Chrusciak Talhari Cortez4
Anette Chrusciak Talhari 4
1 Tropical Medicine Post-graduation Program. Heitor Vieira Dourado Amazon Tropical
Medicine Foundation and Amazonas State University. Manaus, AM, Brazil
2 Department of Molecular Biology, Division of Immunogenetics, at the Tropical Medicine
Foundation - Dr Heitor Vieira Dourado and Universidade Nilton Lins, Manaus, Amazonas,
Brazil
3 Department of Leishmaniasis, Research Division at the Tropical Medicine Foundation -
Dr Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas, Brazil
23
4 Department of Dermatology. Heitor Vieira Dourado Amazon Tropical Medicine
Foundation. Manaus, AM, Brazil
Abstract
BACKGROUND: American Cutaneous Leishmaniasis (ACL), a vector borne disease, is
caused by various species of Leishmania and in the Amazonas, Leishmania guyanensis
is predominant. The recommended drugs for treatment of cutaneous leishmaniasis (CL)
in Brazil are pentavalent antimonials, pentamidine isethionate (PI) and amphotericin B.
Pentamidine was initially used as metanolsulfonate or mesylate (Lomidine®) at a dose of
4 mg/kg/daily, containing 2.3mg of base. This drug was withdrawn from the market in the
eighties, and currently is available as PI. The PI dose required to achieve an equivalent
dose of pentamidine base is 7 mg/kg, rather than the 4 mg/kg that is currently
recommended in Brazil. OBJECTIVES: The aim of this study was to evaluate the efficacy
and safety of PI in a single dose, two or three doses of 7 mg/kg body weight,
intramuscularly, with an interval of seven days between each dose. MATERIALS AND
METHODS: This study was conducted as a controlled, randomized, open–label clinical
trial for a total number of 159 patients with CL. Individuals aged 16-64 years with one to
six lesions of confirmed CL based on amastigotes visualization in direct examination of
Giemsa stained of dermal scraping from the border of the lesion with no previous
treatment for CL and no abnormal values for liver enzymes were eligible to participate in
the study. Patients with history of diabetes, cardiac, renal, and hepatic disease as well as
pregnant women were excluded. Cure was defined as complete healing in the diameters
of the ulcers and lesions skin six months after the end of the treatment.
24
RESULTS: From November 2013 to December 2015, 159 patients were screened and
allocated in three groups for treatment with PI: i) 53 patients were treated with a single
dose intramuscularly injection of 7 mg/kg body weight; ii) 53 received two doses of 7
mg/kg within an interval of seven days; and iii) 53 were treated with three doses of
7mg/kg with an interval of seven days between each dose. In 120 patients, L. guyanensis
was identified. A cure rate of 45%, 81.1% and 96.2% were observed in the first, second
and third group, respectively. The cure in the three PI dose group was higher compared
to the single-dose (p<0.0001) and two-dose groups (p =0.03). No serious adverse events
occurred. CONCLUSION: The present study shows that PI is a safe drug and its efficacy
varied with the number of doses. The administration of PI in patients with ACL,
predominantly caused by L. guyanensis, was mostly efficient in three or two doses of 7
mg/kg.
25
Author Summary
Ninety percent of all cases of CL are concentrated in five countries, including
Brazil. Brazil is among the most endemic countries in the Americas. According to the
Brazilian Ministry of Health, 30,000 new cases are diagnosed every year and the
prevalent species are L. braziliensis and L. guyanensis. In the region of Manaus
(Western Amazon), L. guyanensis is responsible for 95% of the cases of CL.
The recommended drugs for treatment of CL in Brazil are pentavalent antimonials,
PI and amphotericin B (AmB). Pentavalent antimonial is the first-line treatment in Brazil,
and AmB is recommended as second-line. The recommended dose for the treatment of
CL is 10–20 mg/kg/day of meglumine antimoniate for a period of 20 days. Its efficacy
varies from 26.3% to 81.6%. For treatment with AmB, the patient must come to the
hospital and be monitored for renal function for several hours.
We report a phase II pilot study comprising 159 patients with CL due to L.
guyanensis treated with PI. The patients were randomly divided in three groups: 53
received a single intramuscular injection of 7mg/kg PI salt; 53 received a regimen of two
intramuscular injections of 7 mg/kg within a seven-day interval; and 53 were treated with
three intramuscular injections of 7 mg/kg with a seven-day interval between each dose.
All patients live in the region of Manaus and were monitored at Tropical Medicine
Foundation of Amazonas. Patients underwent a dermatological and laboratorial
26
examination at the start of the study and at weeks 1 and 4. PI was well tolerated and no
severe adverse effects were detected. After a 6-month follow-up, we observed 81.% and
96.2% effectiveness for the cure rates in the groups receiving two and three
intramuscular injections of 7 mg/kg PI in ACL patients at one-week intervals between
doses, respectively. Only 45.3% of the patients treated with a single dose of the
medication were considered to be cured. The use of PI in the aforementioned doses is
the best option to treat ACL in this region given the long distance, the difficulty in
accessing health centers, and the L. (V.) guyanensis predominance in the Brazilian
Amazon. We recommend either two or three weekly doses of PI at 7 mg/kg for the
treatment of ACL patients in the region.
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Introduction
American cutaneous leishmaniasis (ACL) is an infectious vector-borne disease
caused by different protozoan parasites belonging to the genus Leishmania. The disease
was regarded mainly as an occupational disease affecting people working in tropical
forested areas, where they are exposed to the natural transmission cycle of the disease.
Changes in these environments lead to the proliferation of various species of the vector,
their associated parasites, and reservoirs around rural settlements. The presence of
vectors and infection in peri-urban zones, that were not previously endemic areas, are
emerging. 1,2
In Brazil, the most important species are Leishmania (Viannia) braziliensis, which
is found throughout the country and Leishmania (Viannia) guyanensis, which affects
mainly the northern part of the country especially the state of Amazonas. 3,4,5,6,7,8
7.1 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pesquisa médica
Ao assinar este documento, você está concordando em participar de uma pesquisa médica chamada: Tratamento da leishmaniose cutânea causada por Leishmania Guyanensis: ensaio clínico randomizado, comparando uma, duas e três doses de 7 mg/kg de pentamidina. A leishmaniose cutânea é uma doença que afeta muitas pessoas no Brasil e em outros, países do mundo. Ela é causada por micróbios que são transmitidos por picadas de mosquitos. Os medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento são injetáveis e podem apresentar efeitos colaterais, e em certos casos até morte. Se o tratamento funcionar,como já foi demonstrado em outros países, o benefício que isso representará para você será usar um medicamento eficaz e com menor tempo de tratamento.
Explicação do Termo de Consentimento
Título do estudo: TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA CAUSADA POR LEISHMANIA GUYANENSIS: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, COMPARANDO UMA, DUAS E TRÊS DOSES DE 7 MG/KG DE PENTAMIDINA.
Investigador principal: Anette Chrusciak Talhari
INFORMAÇÃO SOBRE A PARTICIPAÇÃO. Você foi diagnosticado como tendo leishmaniose cutânea. A leishmaniose cutânea é causada por micróbios que são transmitidos por picadas de pequenos mosquitos, conhecidos popularmente como "asa de palha", "mosquito palha" ou "cangalinha". Os micróbios invadem a pele e provocam feridas (úlceras). O tratamento padrão é feito com um medicamento à base de antimônio (Antimoniato de Meglumina). Embora esta droga seja geralmente eficaz, as atuais desvantagens do tratamento são o tempo prolongado (injeções diárias por pelo menos 21-28 dias), falta de resposta ao tratamento, recaídas e toxicidade cardíaca, hepática e pancreática.
Você está convidado a participar de uma pesquisa médica. É importante que você entenda o que vamos explicar sobre a sua participação e a todos os participantes deste estudo: (1) Sua participação é totalmente voluntária - você decide se quer participar ou não (2) Você poderá interromper sua participação antes ou em qualquer momento do estudo. Sua recusa em participar não envolverá punição ou perda de seus direitos constituídos. (3) Depois de lidas as explicações, você pode fazer qualquer pergunta necessária para o claro entendimento sobre esse estudo. (4) Se você estiver grávida, ou amamentando, não poderá participar deste estudo.
PROCEDIMENTOS A SEREM SEGUIDOS: Se você concordar em participar deste estudo, uma história médica e um exame físico serão realizados. Serão também colhidos sangue, fezes e material da lesão de pele para que o diagnóstico de sua doença seja confirmado, tanto através de exame direto, como biópsia. Estes exames são importantes para você poder ser incluído nesse estudo.
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Quanto a coleta de sangue, informamos que o volume de sangue a ser coletado não causará nenhum efeito prejudicial a você. O inconveniente da retirada de sangue é somente uma discreta dor no local da punção, quanto ao número de vezes, será realizada o exame antes do ínicio do tratamento, uma semana após o fim do tratamento e um mês após o final. A quantidade de cada coleta de sangue será de 10 ml, igual a duas colheres de sopa.
Informamos, ainda que será feito teste rápido para HIV, você será aconselhado antes e após teste por uma pessoa capacitada e o resultado será dito apenas a você, garantindo sua privacidade.
A biópsia é um procedimento no qual se colhe um pequeno pedaço de sua pele, isto é, uma amostra, para estudo em laboratório. A grande maioria dos pequenos procedimentos de biópsia é muito segura, tendo apenas um pequeno risco de sangramento ou infecção no local da biópsia, mas é pouco comum pois tomaremos todo cuidado para que isso não aconteça. Caso isso ocorra, isto é, caso tenha febre ou dor, "inchaço" (edema), rubor ou sangramento no local de biópsia deve procurar a equipe da pesquisa.
O risco e desconforto do exame direto, é dor leve e passageira no local. Quanto a documentação fotográfica, serão tiradas fotografias das feridas, antes do início do tratamento, 48 h após um mês, dois e seis meses após o final do tratamento. Essa fotografia, é uma ferramenta adicional para avaliação da lesão, até o fim do acompanhamento do seu tratamento. O seu rosto poderá aparecer, mas seus olhos serão cobertos para evitar que você seja identificado pelas fotos.
Durante e após o término do tratamento você será examinado por um médico que fará exames em busca de sinais de cura da doença.
Se por acaso você não for curado com o esquema do tratamento, você será tratado com um esquema padrão, um outro medicamento chamado antimonial. Neste caso o período em que você permaneceu sendo tratado não deverá apresentar risco maior ao tratamento da Leishmaniose cutânea, uma vez que a doença é crônica, ou seja é lenta, e progride muito devagar no decorrer de meses.
Em 3 diferentes ocasiões ao longo de 6 meses, serão realizados exame físico para verificar sua resposta ao tratamento. Você deverá voltar para uma consulta médica no primeiro, segundo, e sexto mês para então receber alta. Isso é necessário para que se tenha certeza de que você ficou curado. Depois da última visita (sexto mês), a sua participação no estudo estará encerrada, esta é uma recomendação feita a todos os doentes de leishmaniose independente de estar participando de pesquisa ou não.
MEDICAÇÃO EM INVESTIGAÇÃO: O medicamento investigado é aprovado e faz parte do tratamento preconizado pelo Ministério da Saúde do Brasil mas em uma dose e esquema diferentes, ao invés de tomar 3 doses de 4mg/kg você usará uma, duas ou três doses de 7mg/kg, ou seja uma dose semelhante ou um pouco maior que aquela.
DURAÇÃO DA SUA PARTICIPAÇÃO: 6 meses
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RISCOS, DANOS E DESCONFORTOS. É importante que você saiba que há riscos envolvendo o tratamento de leishmaniose cutânea independente da medicação utilizada. A doença evolui cronicamente e podem ocorrer lesões mucosas após a cicatrização da lesão cutânea, embora isso seja muito raro em quem faz o tratamento correto.
Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento de leishmaniose cutânea, antimoniais (Glucantime) e anfotericina B também podem provocar efeitos colaterais sérios. Além do mais, todos têm que ser administrados através de injeções durante vários dias. Nenhum dos tratamentos disponíveis atualmente funciona em todos os casos de leishmaniose cutânea. Para que possamos detectar possíveis efeitos que esse medicamento pode causar e também o seu efeito sobre a doença, será preciso coletar sangue antes do início e 1 semana após o final do tratamento.
As reações mais frequentes da medicação que você usará no estudo são: dor, induração no local da aplicação além de náuseas, vômitos, tontura, moleza no corpo, dor muscular, dor de cabeça, queda de pressão, desmaios, aumento ou baixa do açúcar (glicose) no sangue.
Você será orientado a fazer uma alimentação rica em coisas doces antes da administração da medicação, com a finalidade de diminuir alguns efeitos colaterais da mesma.
Você usará a medicação no hospital dia da Fundação de Medicina Tropical FMT-HVD e permanecerá em observação durante uma hora, pois lá existe recursos e pessoas qualificadas para seu atendimento se você se sentir mal.
Outro inconveniente do estudo é que você deverá retomar para uma revisão na 1ª semana, primeiro, segundo, e sexto mês após o término do tratamento. Embora isso possa ser difícil para você, estas revisões são importantes para termos certeza que você está realmente curado.
Somente pessoas qualificadas, ou seja, bem treinadas, irão administrar medicamentos e colher seu sangue e dos pacientes voluntários desta pesquisa. Eles observarão você cuidadosamente para prevenir qualquer reação e estarão preparados para tratá-lo prontamente, se necessário.
BENEFÍCIOS. O medicamento que será utilizado pode curá-lo da leishmaniose. Entretanto, nós não podemos garantir que isso irá ocorrer em todos os pacientes. Os medicamentos serão feitos no músculo. Se você ficar curado, você estará contribuindo para esclarecer qual a melhor dose e que produz menor efeito colateral (ou seja efeito que pode prejudicar ou incomodar o doente). Além disso, você estará colaborando em um estudo científico que beneficiará outras pessoas que porventura tenham a mesma doença.
A não ser pelo atendimento médico, você não receberá nenhum benefício financeiro pela sua participação neste estudo. Você também não terá gastos decorrentes de sua participação no estudo.
COMPROMISSO DE CONFIDENCIALIDADE DA IDENTIDADE DO VOLUNTÁRIO. Os registros de sua participação como sujeito do estudo serão mantidos confidenciais. Entretanto, estes registros poderão ser do conhecimento dos representantes da
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Fundação e Medicina Tropical do Amazonas, Fundação Nacional de Saúde/Ministério da Saúde (Brasil), como parte da responsabilidade destes órgãos em acompanhar a pesquisa. Seu nome nunca será usado em nenhum relatório deste estudo.
SUA PARTICIPAÇÃO PODE SER SUSPENSA SEM SUA PERMISSÃO. Sua participação neste estudo poderá ser interrompida se você apresentar condições de saúde que representem riscos para você na opinião dos médicos do estudo. Você não poderá participar deste estudo se estiver grávida.
NOVOS ACHADOS SIGNIFICATIVOS. Qualquer informação importante que surgir durante sua participação no estudo e que possa afetar a sua saúde será levada ao seu conhecimento.
NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS ENVOLVIDOS NO ESTUDO- 159 pacientes serão admitidos neste estudo.
INDENIZAÇÕES E RESSARCIMENTOS. Caso fique comprovado que você foi prejudicado devido a sua participação no estudo, você terá direito a tratamento médico e à indenização conforme previsto no item V.6 da Resolução 466 de 2012 do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde sobre pesquisas médicas envolvendo seres humanos que estabelece: "Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou não no termo de consentimento e resultante de sua participação, além do direito á assistência integral, tem direito à indenização"
PESSOAS E LOCAIS PARA RESPOSTAS A PERGUNTAS E MAIORES INFORMAÇÓES RELACIONADAS COM O ESTUDO. Por favor, entre em contato com uma das pessoas abaixo caso você tenha perguntas relacionadas com esta pesquisa médica:
:
Dra. Anette C. Talhari (Tel: 2127-3428/3429)
Enfa. Ellen Gadelha (Tel: 2127-3428/3429 / 9211.2012 / 8404.4777)
Se os sintomas da doença voltarem, por favor entre em contato com o hospital onde você foi tratado imediatamente, SE VOCE NÃO ENTENDEU ALGUMA PARTE DESTE DOCUMENTO/EXPLICAÇÃO, PERGUNTE AO INVESTIGADOR ANTES DE ASSINAR.
TERMO DE CONSETIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA ADULTOS Eu__________________________, em pleno gozo das minhas faculdades mentais, (nome do voluntário) Com 18 anos de idade ou mais me faço voluntário para participar no estudo denominado “TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA CAUSADA POR LEISHMANIA
61
GUYANENSIS : ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, COMPARANDO UMA, DUAS E TRÊS DOSES DE 7 MG/KG DE PENTAMIDINA”. Compreendo que se estiver grávida, não poderei participar deste estudo. As implicações de minha participação voluntária, incluindo o tipo, a duração e objetivo do estudo, os métodos e meios através dos quais deve ser conduzido e as inconveniências e riscos que podem ser naturalmente esperados foram explicados a mim. Tive a oportunidade de esclarecer outras duvidas que eu tinha a respeito do estudo e obtive resposta para esta dúvidas. Eu concordo voluntariamente em participar deste estudo. Entendo também que em qualquer momento posso retirar meu consentimento e sair do estudo sem sofrer nenhuma punição ou perda de direitos. Minha recusa em participar não resultará em punições ou perdas dos benefícios a que tenho direito. Eu receberei uma cópia da declaração e do documento de consentimento.
__________________________ Nome do voluntário
________________________ Assinatura
_________________________ Data e hora da assinatura
Declaração do investigador Expliquei o objetivo deste estudo ao voluntário. No melhor do meu conhecimento, ele entendeu o objetivo, procedimentos, riscos e benefícios deste estudo. Declaro também que o paciente recebeu uma cópia do termo de consentimento.
____________________________ Nome do investigador
__________________________ Data e hora da assinatura
__________________________ Assinatura do investigador
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7.2 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA MENORES
Eu___________________________________, com 16 anos de idade ou mais,
(nome do pai ou responsável)
Declaro ter competência para dar consentimento a ___________________________________________________
(nome do paciente)
por meio deste documento, voluntário para participar no estudo denominado TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA CAUSADA POR LEISHMANIA GUYANENSIS : ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, COMPARANDO UMA, DUAS E TRÊS DOSES DE 7 MG/KG DE PENTAMIDINA. As implicações de sua participação voluntária, incluindo a natureza, duração e objetivo do estudo, os métodos e meios através dos quais deve ser conduzido e as inconveniências e riscos que podem ser naturalmente esperados foram explicados a mim. Tive a oportunidade de esclarecer outras duvidas que eu tinha a respeito do estudo e obtive resposta para esta dúvidas. Entendo também que em qualquer momento posso revogar meu consentimento e retirar meu filho/filha do estudo sem sofrer nenhuma punição ou perda de direitos. Minha recusa em participar não resultará em punições ou perdas dos benefícios a que ele/ela tem direito. Eu receberei uma cópia da declaração e do documento de consentimento.
_______________________ Nome do voluntário
________________________ Assinatura do Pai ou Responsável
_________________________ Data e hora da assinatura
Eu presenciei a explicação acima descrita, posso confirmar a oportunidade concedida ao voluntário de fazer perguntas e neste documento testemunhar a assinatura do mesmo.
________________________ Nome da testemunha
________________________ Assinatura
__________________________ Data e hora da assinatura
63
7.3 DECLARAÇÃO DE ASSENTIMENTO PARA MENORES Eu li e discuti com o investigador responsável pelo presente estudo “TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA CAUSADA POR LEISHMANIA GUYANENSIS : ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, COMPARANDO UMA, DUAS E TRÊS DOSES DE 7 MG/KG DE PENTAMIDINA” os detalhes descritos neste documento. Entendo que eu sou livre para aceitar ou recusar, e que posso interromper a minha participação a qualquer momento sem dar uma razão. Eu concordo que os dados coletados para o estudo sejam usados para o propósito acima descrito. Eu entendi a informação apresentada neste TERMO DE ASSENTIMENTO. Eu tive a oportunidade para fazer perguntas e todas as minhas perguntas foram respondidas. Eu receberei uma cópia assinada e datada deste Documento DE ASSENTIMENTO INFORMADO. _______________________________________________________________
NOME DO ADOLESCENTE ASSINATURA DATA
NOME DO INVESTIGADOR ASSINATURA DATA
____________________________ Nome do investigador
_______________________ Assinatura do investigador
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7.4 Aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa
65
66
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69
70
7.5 Ficha de Registro Clínico (CRF)
PRONTUÁRIO para participação
“TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA CAUSADA POR LEISHMANIA GUYANENSIS : ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO,
COMPARANDO UMA, DUAS E TRÊS DOSES DE 7 MG/KG DE PENTAMIDINA”.
Registro:
Nome
No paciente:
Grupo 1: ( ) Dose única 7 mg/kg
Grupo 2: ( ) Duas doses 7mg/kg
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Grupo 3: ( ) Três doses 7mg/kg
Critérios de Inclusão
1. Homens ou mulheres com idade de 16 a 64 anos, com diagnóstico recente de leishmaniose cutânea
Sim Não
2. Nenhum tratamento prévio para Leishmaniose Sim Não
3. Máximo de 6 lesões Sim Não
4. Evolução da doença há não mais do que 3 meses Sim Não
5. Diagnóstico feito através de: exame direto positivo - presença de amastigotas
Sim Não
Critérios de Exclusão
1. TGO, TGP, AP >3 vezes o limite superior da normalidade Sim Não
2. Creatinina sérica ou Uréia >1.5 vezes o limite superior da normalidade
Sim Não
3. Evidência de doença de base grave (cardíaca, renal, hepática ou pulmonar)
Sim Não
4. História de tratamento prévio para Leishmaniose Sim Não
5. Fosfatase alcalina , DHL e CPK > 3 vezes o limite superior da normalidade
Sim Não
6. Falta de capacidade ou vontade de assinar consentimento informado (paciente e/ou pais / representante legal)
Sim Não
7. Indisponibilidade antecipada para visitas/procedimentos do estudo Sim Não
8. Glicemia acima de 110 mg/dl
Sim No
9. Mulheres grávidas ou que estejam amamentando
Sim No
COMENTÁRIOS:
72
Dados pré-tratamento
Iniciais do paciente: l__l l__l l__l Número do Paciente: l__l__l
Sexo: masc / fem Data de nascimento ____/____/____ Idade:
Parâmetros Vitais Data da avaliação: l__l__ll__l__ll__l__l
Pressão arterial l__l__l__l / l__l__l__l mm Hg Pulso l__l__l__l por min
Peso corporal l__l__l kg Temperatura
l__l__l__l. l__l °C
Parasitas/Ovos(fezes): Não: / Sim: / Não sabe: Outras doenças/queixas: Não: / Sim: ; se Sim, favor especificar:
Medicações Concomitantes (tratamento atual em andamento?) nenhum: , se Sim, especificar no campo específico
Bioquímica do sangue Data da amostra: l__l__ll__l__ll__l__l
Variável Dimen-são
Resultadoado
Classifique *)
Variável Dimen-são
Resultadoado
Classifique *)
Leucócitos [1/mm3
]
TGO [mg/dl]
Hemoglobina [g/dl] TGP [mg/dl]
Plaquetas [1/mm3
]
Glicemia [mg/dl]
Uréia [mg/dl] Fosfatase
Alcalina
mg/dl]
CPK - Creatina fosfoquinase
[u/l] Amilase [mg/dl]
Creatinina [mg/dl] DHL
Bioquímica da Urina
Sangue normal anormal, se Sim classifique:
Proteína normal anormal, se Sim classifique:
Comentários (por exemplo, valor inválido): *) Classifique cada valor laboratorial fora do limite de normalidade: 1. Anormal mas de pouca relevância. 2. Anormal e de maior relevância (grave, levou à descontinuação, necessitou de intervenção terapêutica); também
registrado como EA 3. Valor inválido; uma razão para esta opinião deve ser justificada.
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
73
Dados Pré-tratamento:
Diagnóstico Inicial de Leishmaniose Cutânea
Status da Lesão 1 - 6 lesões não mais antigas do que 3 meses e não pré-tratadas
Lesões cutâneas: documentação fotografica
Favor tirar uma foto da maior lesão antes da retirada da amostra para exame parasitológico.
feito não feito, justificar o porque:
Diagnóstico da Espécie Espécie Data l__l__ll__l__ll__l__l
Por
esfregaço
biópsia
Aspiração
cultura de promastigotas
Por
PCR
AC Monoclonal
Eletroforese por Isoenzima
L.(V) braziliensis
L.(V) guyanensis
L(L) amazonensis
outra: ………………………
Identificação da Espécie:
n.a.*
n.d.**
Justificar porque:
Lesão No.
Cultura PCR
1 Pos Neg n.a. n.d.
Pos Neg n.a. n.d.
74
Paciente Randomizado para o seguinte grupo:
( ) Pentamidina dose única 7mg/kg
Data da dose: : l__l__ll__l__ll__l__l
Quantidade: l__l__l__l__l.l__l MG = l__l__l.l__l ml por injeção IM
( ) Pentamidina duas doses de 7mg/kg
Data da primeira dose: : l__l__ll__l__ll__l__l Data da segunda dose: : l__l__ll__l__ll__l__l
Quantidade: l__l__l__l__l.l__l MG = l__l__l.l__l ml por injeção IM
( ) Pentamidina três doses de 7mg/kg
Data da primeira dose: : l__l__ll__l__ll__l__l Data da segunda dose: : l__l__ll__l__ll__l__l
Data da terceira dose: : l__l__ll__l__ll__l__l
Quantidade: l__l__l__l__l.l__l MG = l__l__l.l__l ml por injeção IM
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
75
Eventos adversos até o final do tratamento
Número do Centro: l__l Número do Paciente: l__l__l
Eventos adversos (especifique)
Intensidade CTCAE grau
Data de início / Data de término Causa-
lidade
Listas de códigos
l__l l__l l__l__ll__l__ll__l__l l__l__ll__l__ll__l__l l__l Grau CTCAE. Favor procurar nos arquivos do investigador a lista de códigos para os graus Causalidade: Considere relação ao uso da medicação do Estudo
*) Classifique cada valor laboratorial fora do limite de normalidade: 1. Anormal mas de menor relevância. 2. Anormal e de relevância maior (sério, levou à descontinuação, necessitou de intervenção terapêutica); também relatado
como EA 3. Valor inválido; uma razão para esta opinião deve ser justificada.
Favor repetir fotodocumentação de cada lesão realizado não realizado, especifique o porque:
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
Avaliações durante Follow-up:
78
1 mês após final do tratamento Data: l__l__ll__l__ll__l__l
Pressão arterial l__l__l__l / l__l__l__l mm Hg Pulso l__l__l__l por min
Peso corporal l__l__l kg Temperatura l__l__l__l.l__l °C
Eventos adversos desde a última visita? Não: / Sim: ; se Sim, especifique página
Medicações concomitantes (qualquer desde a última visita) Nenhuma: , se Sim, especifique na página
Bioquímica do sangue Data da amostra: l__l__ll__l__ll__l__l
Variável Dimensão
Resultado Classifique *)
Variável Dimensão
Resultado Classifique *)
Leucócitos [1/mm3
]
Creatinina [mg/dl]
Hemoglobina [g/dl] Uréia [mg/dl]
Plaquetas [1/mm3
]
TGO [U/l]
Glicose [mmol/l]
TGP [U/l]
Amilase [mmol/l]
CPK [U/l]
DHL
Comentários (p.e. se valor inválido):
*) Classifique cada valor laboratorial fora do limite de normalidade: 4. Anormal mas de menor relevância. 5. Anormal e de relevância maior (sério, levou à descontinuação, necessitou de intervenção terapêutica); também relatado
como EA 6. Valor inválido; uma razão para esta opinião deve ser justificada.
Favor repetir fotodocumentação de cada lesão realizado não realizado, especifique o porque:
79
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
Reavaliação parasitológica
A reavaliação parasitológica é necessária se houver piora. Nesse caso, favor realizar a avaliação microscópica seja do esfregaço ou da biópsia e faça uma cultura da lesão (ões).
Sim, reavaliação parasitológica é necessária, favor voltar à página 25
Não, reavaliação parasitológica não é necessária
Falha clínica: lesões residuais com presença de parasitas, ou aparecimento de quaisquer novas lesões, ou > 50% aumento em relação às lesões previamente documentadas 2 meses após
tratamento ou a qualquer tempo durante follow up.
Outros: (p.e. nem os critérios de cura definitiva nem de falha clínica foram preenchidos, não avaliável)
80
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
Avaliações durante Follow-up:
Número do Centro: l__l Número do Paciente: l__l__l
2 meses após final do tratamento Data: l__l__ll__l__ll__l__l
Pressão arterial l__l__l__l / l__l__l__l mm Hg Pulso l__l__l__l por min
Peso corporal l__l__l kg Temperatura l__l__l__l.l__l °C
Eventos adversos desde a última visita? Não: / Sim: ; se Sim, especifique na página
Medicações concomitantes (qualquer desde a última visita) Nenhuma: , se Sim, especifique na página
Favor repetir fotodocumentação de cada lesão realizado não realizado, especifique o porque:
Reavaliação parasitológica
A reavaliação parasitológica é necessária se houver piora. Nesse caso, favor realizar a avaliação microscópica seja do esfregaço ou da biópsia e faça uma cultura da lesão (ões).
Sim, reavaliação parasitológica é necessária, favor voltar à página 23
Não, reavaliação parasitológica não é necessária
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
81
Avaliação da resposta 2 meses após final do tratamento
Atividades de Follow up:
Cura aparente: epitelização completa de todas as úlceras, e desaparecimento completo da induração inflamatória
de todas as lesões 2 meses após final do tratamento .
Paciente deverá ser observado por 6 meses após final do tratamento.
Cura parcial:
Epitelização incompleta de uma ou mais lesões, e não >50% aumento das lesões previamente tratadas, e ausência de parasitas (se testado para), e não aparecimento de novas lesões 2 semanas após final do tratamento
Falha clínica: lesões residuais com presença de parasitas, ou aparecimento de quaisquer novas lesões, ou > 50% aumento vs lesões previamente documentadas 2 meses após final do tratamento ou a qualquer
tempo durante o follow up.
Paciente deverá ser tratado com a medicação de resgate (tratamento padrão).
n.a. (não avaliável)
82
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
6 meses após final do tratamento Data: l__l__ll__l__ll__l__l
Pressão arterial l__l__l__l / l__l__l__l mm Hg Pulso l__l__l__l por min
Peso corporal l__l__l kg Temperatura l__l__l__l.l__l °C
Eventos adversos desde a última visita? no: / Sim: ; se Sim, especifique na página
Medicações concomitantes (qualquer alteração desde a última visita) Nenhuma: , se Sim, especifique na página
Favor repetir fotodocumentação de cada lesão realizado not realizado, especifique o porque:
Reavaliação parasitológica
A reavaliação parasitológica é necessária se houver piora. Nesse caso, favor realizar a avaliação microscópica seja do esfregaço ou da biópsia e faça uma cultura da lesão (ões).
Sim, reavaliação parasitológica é necessária, favor voltar à página 25
Não, reavaliação parasitológica não é necessária
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
83
Avaliação da resposta 6 meses pós-tratamento
Atividades de Follow up:
Cura definitiva: epitelização completa de todas as úlceras, e desaparecimento completo da induração inflamatória
de todas as lesões ao final de 6 meses do período de follow up.
Falha clínica: lesões residuais com presença de parasitas, ou aparecimento de quaisquer novas lesões, ou > 50% aumento vs lesões previamente documentadas,
2 meses após tratamento ou a qualquer tempo durante follow up.
Paciente deverá ser tratado com a medicação de resgate (tratamento padrão).
Outros: (p.e. nem os critérios de cura definitiva nem de falha clínica foram preenchidos, não avaliável)
Tolerabilidade geral
Muito boa / boa: / satisfatória: / insuficiente:
Descontinuação durante período de pós-tratamento? : não se aplica, final regular do follow-up
Se follow-up foi interrompido precocemente, especifique o motivo:
: falta de eficácia : falta de tolerabilidade : doença intercorrente : retirada do consentimento/não adesão
: outros motivos, favor especificar (p.e. tratamento de resgate):
84
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
Comentários, se necessário, sobre qualquer observação incomum ou sobre alterações que não foram resolvidas.
85
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
Reavaliação parasitológica durante Follow-up: Necessária apenas em caso de piora ou recidiva durante período de follow-up
Número do Centro: l__l Número do Paciente: l__l__l
Lesões cutâneas: Avaliação Parasitológica
Favor examinar apenas a(s) lesão(ões) suspeitas.
Tipo de amostra
Esfregaço Biópsia Aspirado da lesão Data da coleta: l__l__ll__l__ll__l__l
Lesão no.
Resultados Parasitológicos
Cultura PCR
1 Pos. Neg. n.a. n.d.
P
Pos. Neg. n.a. n.d. Neg.
Pos. Neg. n.a. n.d.
Diagnóstico da espécie
(se novamente necessário)
Espécie Data l__l__ll__l__ll__l__l
Do
esfregaço
biópsia
cultura promastigotas
por
PCR
AC Monoclonal
Eletroforese por Isoenzima
L.(V) braziliensis
L.(V) guyanensis
L(L) amazonensis
outros: ………………………
n.a.
n.d
INICIAIS DO PACIENTE_______________ NÚMERO DO PACIENTE__________________
Avaliação final do Investigador
86
Cura Inicial Não Sim
Cura Final Não Sim
Completou tratamento
Não Sim
Completou Follow up
Não Sim
Evento Adverso Sério
Não Sim , Por favor verifique o formulário
Avaliação Final finevglst
Última adm. da medicação do estudo l__l__ll__l__ll__l__l
Completou todos os procedimentos Sim Não, Especifique: ......................................................... Última visita realizada. Visita No _____
Outras razões: especificar: ........................................................................................................................................................
Comentário Relevante a respeito da descontinuação:
Avaliação geral de tolerabilidade do tratamento em Estudo:
Muito bom/ Bom
Satisfatório
Insatisfatório
Não avaliável
87
7.6 PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRÕES (POP)
Ensaio clínico randomizado, aberto, comparando a segurança e a eficácia de uma, duas
ou três doses semanais de isotionato de pentamidina (sete miligramas por quilograma)
no tratamento da leishmaniose cutânea na Amazônia.
SCREENING LOG OBJETIVO: • Determinar se o indivíduo poderá participar da pesquisa clínica. RESPONSÁVEL: • Investigadora e médicos da pesquisa local. PRECAUÇÕES • Prever gasto e término do material de consumo para este fim. MATERIAL • Formulário-padrão Screening log. • Canetas pretas. PROCEDIMENTOS • Incluir todos os pacientes que ingressam como suspeitos de Leishmaniose Cutânea. • Preencher os campos 1 a 5 do formulário, com informações colhidas dos pacientes. • Os campos 6 e 7 do formulário deverão ser preenchidos com informações colhidas dos médicos assistentes, após o atendimento clínico do paciente. • Arquivar os formulários em pasta arquivo etiquetada com o nome “POP Pentamidina 7 mg / SCREENING LOG”, na sala de coordenação do projeto.
CRF – Pentamidina 7 mg
OBJETIVO: • Preparar material necessário para as visitas dos pacientes da pesquisa Pentamidina 7 mg. RESPONSÁVEL: • Enfermeiras do projeto PRECAUÇÕES • Prever gasto e término do material de consumo para este fim.
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MATERIAL Prontuários CRF Canetas pretas PROCEDIMENTOS: 1. Verificar na agenda de marcação de cada médico assistente os pacientes do estudo agendados para o dia seguinte. 2. Ao final do expediente, separar os CRF dos pacientes agendados para o dia seguinte. 3. No início do expediente, levar os prontuários para os consultórios dos médicos assistentes. 4. Disponibilizar CRF’s em branco, para inclusão de novos pacientes no estudo, seguindo a seqüência numérica de entrada no estudo. 5. Disponibilizar cópias avulsas do TCLE, para inclusão de novos pacientes no estudo. 6. Disponibilizar caneta preta em cada consultório, para preenchimento dos CRFs. 7. Ao término do atendimento do médico, recolher os CRFs, utilizados ou não. 8. Arquivar os CRFs na seqüência numérica, na sala de coordenação do estudo.
ADMISSÃO DO PACIENTE NO PROTOCOLO
OBJETIVO: Assegurar que todos os procedimentos de inclusão do paciente ao protocolo sejam efetuados. RESPONSÁVEL: ‘ • Investigadora e médico assistente do ambulatório. PRECAUÇÕES: • Verificar existência de materiais para este fim. MATERIAL: 1. 1 prontuário CRF 2. 1 cópia-avulsa do Termo de Consentimento. 3. Caneta preta. 4. Prontuário padrão da unidade. 5. Etiqueta para fixação no prontuário padrão da unidade com o número de CRF. 6. Máquina de Fotografia 7. Passar ao paciente os dois termos de consentimento para que ele ou seu representante legal (para pacientes menores) e a testemunha (em caso de analfabetos) assinem e datem com sua própria letra, com caneta preta. 8. Dar uma cópia do termo de consentimento ao paciente. 9. Designar um número, de acordo com a randomização. 10.Afixar etiqueta de identificação do número no estudo no lado externo do envelope do prontuário padrão do paciente, abaixo do número seqüencial de registro da unidade. 11.Preencher formulários do bloco início do estudo, segundo POP Pentamidina 7 mg. 12.Orientar sobre os procedimentos quanto aos exames. 13.O não preenchimento dos critérios de inclusão e exclusão, ou a falta de
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assinatura do termo de consentimento, acarretarão no encaminhamento do paciente ao setor de enfermagem para que possam ser tomadas as devidas providências segundo a rotina da instituição. 14.Comunicar à Coordenação do Projeto (Investigadora) para que possa registrar no formulário Screening log a justificativa para a retirada do sujeito da pesquisa.
APLICAÇÃO DO TERMO DE CONSENTIMENTO
OBJETIVO: Garantir a entrada do sujeito na pesquisa, dando início aos procedimentos de estudo. Garantir ao sujeito seus direitos como voluntário, e confiabilidade na equipe. RESPONSÁVEL: • médico assistente do ambulatório PRECAUÇÕES:
ópias avulsas do TCLE disponíveis no setor.
melhor da pesquisa, evitando imprevistos posteriores.
Não iniciar outros procedimentos antes de certificar a assinatura do sujeito, testemunha e investigador principal.
anexada ao CRF.
ura poderá ser digital (polegar direito). MATERIAL: 1. Um CRF. 2. Uma cópia avulsa do Termo de Consentimento. 3. Caneta preta. 4. Almofada para carimbo (caso necessário). PROCEDIMENTO: 1. Fornecer a via avulsa do TCLE para o sujeito. 2. Ler o TCLE, explicando os procedimentos a que será submetido. 3. Certificar se todas as dúvidas foram sanadas. 4. Caso seja necessário, permitir que o sujeito leia novamente o TCLE. 5. Fornecer as duas vias do TCLE ao paciente, testemunha e principal investigador para que seja assinada em locais devidos. 6. Fornecer uma via ao sujeito e a outra ficará arquivada no CRF.
FOTOGRAFIA DAS LESÕES DO PACIENTE
OBJETIVO:
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Utilizar a mesma metodologia para todos os sujeitos da pesquisa. MATERIAL
para identificação dos pacientes. 8 mega pixels de resolução.
RANDOMIZAÇÃO OBJETIVO: Assegurar que todos os pacientes participem de forma aleatória no estudo a fim de reduzir a probabilidade de erros sistemáticos. RESPONSÁVEIS: Coordenadora do Estudo MATERIAL: Envelopes lacrados com randomização realizada pelo estatístico do projeto Planilha de Randomização dos Pacientes Caneta preta PRECAUÇÕES: A elegibilidade de arrolamento para o estudo será determinada na entrada no estudo. Pacientes que obedeçam aos critérios de inclusão e exclusão do estudo serão randomizados em grupos experimentais (Uma, duas ou três doses de isotionato de pentamidina com intervalo de uma semana) PROCEDIMENTOS: A coordenação do estudo elaborará uma planilha de randomização com a listagem de todos os pacientes do mesmo, baseada em uma tabela de números aleatórios, utilizando a seqüência de entrada, segundo o número do CRF. O estudo arrolará /randomizará 159 pacientes elegíveis de Manaus-AM, para os grupos experimentais e de controle. A coordenadora do estudo serão responsáveis por: • Coordenar a coleta de dados oportuna dos critérios de elegibilidade do estudo. • Manter sob sua guarda a Planilha de Randomização de Pacientes. • Coordenar a implementação do direcionamento do tratamento de cada paciente. O Gerente de Dados do Centro de Coordenação será responsável por: • Coordenar o preparo da planilha com os códigos e resultados da randomização. • Manter sob sua custódia uma cópia da planilha com o resultado da randomização.
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DEFINIÇÕES:
Arrolamento do Estudo: O momento em que o paciente, após atender aos critérios de elegibilidade iniciais, determinados no screening, concordar espontaneamente em participar do estudo, consentindo e iniciando tratamento da LTA. Alocação: O momento em que o paciente é designado randomicamente para os grupos de tratamentos experimentais. Elegibilidade: Determinada no screening, baseada em critérios de inclusão/exclusão no estudo. Os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade e aceitarem participar no estudo são arrolados no mesmo, randomizados nos grupos de tratamentos experimentais ou no grupo de tratamento padrão, e iniciados nas terapias.
DOCUMENTO FONTE OBJETIVO: Preparar prontuário-padrão da unidade (documento-fonte) contendo formulários para serem registradas nas visitas dos pacientes do protocolo. RESPONSÁVEL: Investigadores/ Enfermeiras da equipe do estudo. PRECAUÇÕES: • Prever gasto e término do material de consumo para este fim. • Ter uma pasta que sirva como modelo para esta montagem. MATERIAL: 1. Livro de registro de abertura de prontuário 2. 1 envelope pardo 3. Caneta hidrocor tipo “pilot” 4. Etiqueta para identificação de participação no protocolo 5. Cartão de aprazamento do usuário 6. Formulários: • prontuário padrão • ficha de notificação epidemiológica • ficha de acompanhamento periódico do paciente PROCEDIMENTOS: 1. Anotar no livro de registro de abertura de prontuários os seguintes dados: a. Nome completo do paciente; b. Data de nascimento; c. Data de abertura do prontuário; d. Endereço completo com telefone; e. Número de registro na unidade (número do prontuário). 2. Identificar o prontuário com: o número de registro na unidade, o nome completo do paciente. 3. Introduzir os documentos de abertura de prontuário preenchidos pelo médico. POP Pentamidina 7 mg 4. Preencher o cartão de aprazamento do paciente, anotando o número de registro na unidade e o nome do paciente, entregando-o ao mesmo. 5. Assegurar que as informações sejam registradas no prontuário eletrônico do paciente.
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INÍCIO DO ESTUDO
OBJETIVO: Utilizar a mesma metodologia para todos os sujeitos da pesquisa. MATERIAL
PROCEDIMENTOS Médico 1. Revise os critérios de inclusão e exclusão a. Obtenha informação demográfica. b. Verifique o diagnóstico de LTA c. Avalie as lesões cutâneas e os sintomas sistêmicos. d. Verifique história de intolerância a um dos medicamentos. 2. Informe os pacientes dos riscos e benefícios do estudo. Obtenha consentimento informado assinado. 3. Inicie o preenchimento do CRF na seqüência de entrada no estudo. 4. Os seguintes testes e procedimentos devem ser efetuados no início do estudo (tratamento pode ser iniciado antes que os resultados definidores da espécie de leishmania sejam obtidos). a. Faça a anamnese, por aparelho. b. Faça o exame físico geral e exame dermatológico. c. Solicite os exames laboratoriais e histopatológico, segundo POP específico. Laboratório: d. Obtenha amostra sangüínea para testes clínico-laboratoriais. Enfermagem: 5. Verifique a randomização para este paciente. 6. Anotar a medicação dispensada para cada paciente. Registre no Formulário de Registro da Dose Investigacional: a. o número de ampolas fornecidas b. lote c. validade
PROCEDIMENTOS As informações abaixo serão colhidas através da entrevista com o sujeito da pesquisa: • Dados de identificação: (registrar no prontuário padrão da unidade e no CRF) • Nome • sexo: M=masculino, F=feminino
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• data de nascimento: dd mm aaaa • Profissão / ocupação • Nome da mãe • Telefone • Bairro • Endereço (rua ou avenida) • Queixa Principal • História da Doença Atual (registrar no prontuário padrão da unidade) • Tempo de aparecimento das lesões e início dos sinais e sintomas. • Lembrar de proceder anamnese por aparelhos. • História patológica pregressa (registrar no prontuário padrão da unidade) • Doenças ou cirurgias • Tabagismo • Etilismo • Uso regular de outros medicamentos • Rastrear doenças relacionadas que aumentem o risco de toxicidade às drogas.
Termo de consentimento) e no prontuário da unidade.
EXAME FÍSICO OBJETIVO Utilizar a mesma metodologia para cada sujeito da pesquisa durante o exame físico. PROCEDIMENTOS • Registrar no prontuário da unidade • Registrar no formulário Avaliação Clínica-dermatológica apenas os achados positivos. • Aparelho Cardiovascular - pressão arterial EXAME DERMATOLÓGICO a) Descrever, no prontuário da unidade, as alterações encontradas na pele, de acordo com as características clínicas das lesões (número, localização, tamanho nos dois diâmetros em mm), bem como sinais inflamatórios associados, principalmente linfonodomegalia.
SOLICITAÇÃO DE EXAMES OBJETIVO • Garantir a coleta dos materiais necessários para a próxima etapa do Protocolo • Solicitar e registrar o resultado dos seguintes exames no bloco início do
• Creatinina • Bilirrubinas Direta e Indireta • TGO • TGP • Fosfatase Alcalina • Sódio • Potássio • Amilase • CK e CK-Mb
• EAS (Urina tipo I) • Checar a realização e registrar o resultado dos seguintes procedimentos do inicio do estudo: • Biópsia • Cultura • Coleta de Sangue
COLETA DA BIÓPSIA OBJETIVO: Utilizar a mesma metodologia para todos os sujeitos da pesquisa. MATERIAL NECESSÁRIO: 1- Um frasco com formol tamponado a 10% contendo ± 20ml para uma biópsia de 3 mm; 2- Um punch 4mm estéril descartável; 3- Anestésico lidocaína 2% sem vasoconstritor; 4- Gazes e material de anti-sepsia; 5- Tesoura ponta curva pequena; 6- Pinça anatômica pequena; 7- Seringa de 1 ou 3ml com agulha 27x8 ou 25x8, e agulha tipo insulina; 8- Gancho com cabo tipo anzol; 9- Pinça dente de rato para sutura; 10- Fio de sutura mononylon 4.0; 11-Gaze e esparadrapo para curativo. PRECAUÇÕES: • Verificar existência de materiais para este fim. • Escolher para o exame a maior úlcera, procurando-se coletar o material da borda que mostrar sinais de “atividade” (eritema, infiltração e/ou edema). PROCEDIMENTO: 1- Identificar o frasco contendo formol tamponado 10% na etiqueta do próprio tubo (colocar sempre código e iniciais do paciente). 2- Explicar ao paciente o procedimento. 3- Fazer a assepsia. 4- Fazer anestesia intralesional no local escolhido. 5- Retirar a biópsia com punch na borda da lesão. 6- Evitar comprimir o tecido. Caso necessário, utilize agulhas hipodérmicas estéreis para facilitar o manuseio.
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7- Colocar a biópsia no formol tamponado 10%, imediatamente. 8- Fazer a sutura do local biopsiado, quando necessário. 9- Fazer o curativo oclusivo. 10-Agendar o paciente para retirada de pontos, conforme rotina do serviço, caso necessário. 11-Preencher formulário de solicitação do exame histopatológico. 12-Enviar para laboratório de histopatologia até oito horas após o ato da biópsia. EXAME HISTOPATOLÓGICO OBJETIVO: Utilizar a mesma metodologia para todos os sujeitos da pesquisa. MATERIAL: Fragmento de lesão cutânea biopsiada. PRECAUÇÕES: • Verificar existência de materiais para este fim. • O espécime deve ser cortado ao meio e incluído todo o material. • As lâminas devem ter 6 cortes de 5 micrômetros. • Deve-se ter uma lâmina para hematoxilina-eosina e outra pelos métodos de Fite-Faraco ou Wade-Klingmuller. PROCEDIMENTOS: 1. Retirar cuidadosamente o espécime do frasco com formol; 2. O espécime deve ser cortado ao meio e incluído todo o material.
VISITA PERIÓDICA OBJETIVO Utilizar a mesma metodologia para todos os sujeitos da pesquisa. MATERIAL
da unidade
PROCEDIMENTOS Médico 8. Proceda o preenchimento do CRF de acordo com o registro do paciente no estudo. 9. Os seguintes testes e procedimentos devem ser efetuados na visita periódica. a. Anamnese, por aparelho; b. Verifique a presença de efeitos adversos e registre-os no formulário “Registro de efeitos adversos”, incluindo o período de tempo e sua intensidade, conforme padronização CTCAE, do evento relatado; c. Verifique o uso de medicações e registre em “Registro de medicação
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concomitante”; d. Verificar o aspecto da lesão, realizar a medida dos diâmetros da maior lesão e fotografar a lesão maior; e. Definir critérios de cura ou recidiva, iniciando tratamento de resgate, se necessário; f. Solicite os exames laboratoriais segundo POP Pentamidina 7 mg Laboratório a. Obtenha amostra sangüínea para testes clínico-laboratoriais. Enfermagem a. Confirmar os daos de registro do paciente, principalmente endereço e telefone; b. Verificar se todos os exames solicitados, conforme o POP, foram realizados; c. Anotar na planilha de acompanhamento dos pacientes os dados referentes ao atendimento médico, como recusa ao tratamento, intolerância, cura ou falha clínica etc; d. Verificar se foi realizada a documentação fotográfica da(s) lesão(ões); e. Agendar nova consulta, conforme estabelecido no POP, marcando-a no cartão próprio da unidade; f. Orientar o paciente sobre a importância do seu retorno na data marcada.
