UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS ... · subjects, patients with COPD had lower...

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA

SAÚDE

MYLENA MARIA SALGUEIRO SANTANA

DETERMINANTES DA VARIABILIDADE DA

FREQUÊNCIA CARDÍACA E DA PRESSÃO ARTERIAL NOS

PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA

CRÔNICA

ARACAJU

2015


DETERMINANTES DA VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA

CARDÍACA NOS PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR

OBSTRUTIVA CRÔNICA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção

do grau de Mestre em Ciências da Saúde.

Orientador: Dr. Valter Joviniano de Santana Filho

ARACAJU

2015

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DETERMINANTES DA VARIABILIDADE DA

FREQUÊNCIA CARDÍACA NOS PACIENTES COM

DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção

do grau de Mestre em Ciências da Saúde.

Aprovada em: 17 de abril de 2015

_________________________________________

Orientador: Prof. Dr. Valter Joviniano de Santana Filho

_________________________________________

1º Examinador: Prof. Dr. Vitor Oliveira Carvalho

_________________________________________

2º Examinador: Prof. Dr. Walderi Monteiro da Silva Júnior

3

Dedicada à família dada por Deus e aquela que formamos durante toda a vida: aos

que já tive, aos que tenho e aos que hão de vir.

4

AGRADECIMENTOS

Sem Deus, jamais poderia estar aqui;

Sem minha família, jamais poderia ser o que sou;

Sem amor, jamais seria tão querida como sei que sou;

Sem amigos, jamais teria tido momentos inigualáveis como já vivi e ainda viverei;

Sem os mestres, não teria tanto empenho e exemplos no que faço;

Sem os pacientes, não teria tamanha satisfação;

Sem a fisioterapia, a vida não teria graça.

Para estes e por estes, agradeço imensamente o que vivo ao lado de vocês. Obrigada a

todos pelo dom da vida; pelo carinho; pela compreensão; pela alegria; pelos ensinamentos;

por minha profissão amada.

Espero um dia poder retribuir a todos um pouco do que me foi dado.

5

“Não são as espécies mais fortes que sobrevivem, nem as mais inteligentes, e sim

as mais suscetíveis a mudanças.”

Charles Darwin.

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RESUMO

Determinantes da Variabilidade da Frequência Cardíaca nos Pacientes com Doença Pulmonar

Obstrutiva Crônica. Mylena Maria Salgueiro Santana. Aracaju, 2015.

O presente estudo analisou os determinantes da modulação simpática nos pacientes com

Doença Pulmonar Obstrutiva crônica (DPOC). Foram avaliados 12 pacientes portadores da

doença e, para fins comparativos, 10 pacientes saudáveis. Os sujeitos foram submetidos à

avaliação da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) através do aparelho finapress,

sendo concomitantemente monitorada a saturação de oxigênio e frequência respiratória,

durante 5 minutos, em seu estado de repouso. Após esta avaliação, foi realizada a espirometria

de cada paciente, obtendo-se os valores de Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo

(VEF1) e a relação entre VEF1 e a Capacidade Vital Forçada (CVF). Quando correlacionados

os índices de Saturação de Oxigênio (SatO2) e índice de Tiffenau, observa-se variação direta

entre o índice espirométrico e a SatO2 (ρ = 0,45). O inverso ocorre entre a Pressão arterial

sistólica (PAS) e SatO2 e VEF1 e banda de baixa frequência (Lf) da PAS (ρ = -0,65). Ao

analisar-se a VFC no domínio da frequência, houve diferença estatisticamente significante

entre os grupos para a banda Lf (p = 0,01) e no balanço simpato-vagal (p=0,02). Quando

comparados aos sujeitos saudáveis, pacientes com DPOC apresentaram menores valores de

VFC, aumento da PAS, bem como queda na Saturação de Oxigênio (SatO2) e nos índices

espirométricos. Ainda, a queda na função autonômica parece estar relacionada aos índices de

VEF1 e a relação VEF1/CVF, quando do decréscimo destes. Ainda, ao que parece, a queda na

SatO2, decorrente do prejuízo nas trocas gasosas, parece aumentar a modulação simpática,

elevando os níveis de PAS.

Descritores: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; Sistema Nervoso Autônomo; Anóxia.

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ABSTRACT

Breathing Pattern and Heart Rate Variability in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary

Disease. Mylena Maria Salgueiro Santana. Aracaju, 2015.

Present study had examined the influence of the sympathetic modulation of the hypoxic

respiratory pattern in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 12 were

evaluated with the disease and, for comparative purposes, 10 healthy patients also

participated. The subjects were assessed for Heart Rate Variability (HRV) through Finapress,

and concurrently monitored oxygen saturation and respiratory rate, for 5 minutes at rest. After

this evaluation, spirometry was performed on each patient, resulting in the forced expiratory

volume values in one second (FEV1) and the FEV1 and the Forced Vital Capacity (FVC).

When correlated the levels of Oxygen Saturation (SpO2) and Tiffeneau index, there is direct

variation between spirometric index and SpO2 (ρ = 0.45). The reverse occurs between

systolic blood pressure (SBP) and SpO2 and FEV1 and band Lf SAP (ρ = -0.65). When

analyzed HRV in the time domain, a statistically significant difference between groups for the

band Lf (p = 0.01) and LF / HF ratio (p = 0.02). It was seen that, when compared to healthy

subjects, patients with COPD had lower values of HRV increased SBP and decrease in

oxygen saturation (SpO2) and spirometric indices. Still, the drop in autonomic function seems

to be more impaired in patients where FEV1 indexes and the FEV1 / FVC are lower.

Apparently, the drop in SpO2, due to the loss in gas exchange, seems to increase the

sympathetic modulation, increasing the SBP levels.

Key-words: Pulmonary Disease, Chronic Obstructive; Autonomic Nervous System; Anoxia.

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LISTA DE TABELAS E FIGURAS

Figura 01 – linha do tempo com as etapas de avaliação. Página nº 17

Tabela 01 - média dos valores encontrados em cada grupo, e valor da diferença entre

eles (p). Página nº 20

Figura 02 - diagrama de dispersão entre a saturação de oxigênio e o índice de Tiffenau.

Página nº 21

Figura 03 - diagrama de dispersão entre os valores de Pressão arterial sistólica e a

Saturação de Oxigênio. Página nº 21

Figura 04 - diagrama de dispersão entre os valores da banda Low frequency e a

Saturação de Oxigênio. Página nº 23

Figura 05 – diagrama de dispersão entre os valores do Índice de Tiffenau e da banda

Low frequency. Página nº 23

Figura 06 – diagrama de dispersão entre os valores de VEF1 e da banda Low

frequency. Página nº 23

Figura 07 - análise simbólica da modulação simpática (0V) entre os grupos DPOC e

saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Página nº 24

Figura 08 - valores de variância total nos grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro

(desvio padrão). Página nº 25

Figura 09 - valores de RMSSD nos grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro

(desvio padrão). Página nº 25

Figura 10 - valores banda Low frequency da PAS nos grupos DPOC e saudáveis, com

barra de erro (desvio padrão). Página nº 26

Figura 11 - valores do balanço simpato-vagal nos grupos DPOC e saudáveis, com

barra de erro (desvio padrão). Página nº 27

Figura 12 - comparação entre os valores do ganho no barorreflexo entre os grupos,

com barra de erro (desvio padrão). Página nº 27

Figura 13 - comparação entre os valores do índice de efetividade do barorreflexo entre

os grupos, com barra de erro (desvio padrão). Página nº 28

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

DPOC – Doença pulmonar Obstrutiva Crônica.

VEF1 – Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo.

CVF – Capacidade Vital Forçada.

SNA – Sistema Nervoso Autônomo.

VFC – Variabilidade da Frequência Cardíaca.

Lf/Hf – relação entre as bandas de baixa frequência e alta frequência.

UFS – Universidade Federal de Sergipe.

TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

FC – Frequência cardíaca.

FR – Frequência Respiratória.

RMSSD – raiz quadrada do quadrado das diferenças entre os intervalos RR.

SDNN desvio padrão dos intervalos RR.

VLF – muito baixa frequência.

LF – baixa frequência.

HF – alta frequência.

BEI – Índice de efetividade do barorreflexo.

PAS – Pressão arterial sistólica.

PFE – Pico de Fluxo Expiratório.

IMC – Índice de Massa Corpórea.

SatO2 – Saturação de Oxigênio.

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................

2 REVISÃO DE LITERATURA ...................................................................................

3 OBJETIVOS .................................................................................................................

3.1 Objetivo Geral .................................................................................................

3.2 Objetivos específicos ......................................................................................

4 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................................

4.1 Casuística ........................................................................................................

4.2 Local ................................................................................................................

4.3 População .......................................................................................................

4.4 Delineamento e protocolo experimental do estudo..........................................

4.5 Variáveis estudadas .........................................................................................

5 RESULTADOS ............................................................................................................

6 DISCUSSÃO .................................................................................................................

7 CONCLUSÃO ..............................................................................................................

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................................................

APÊNDICE A...................................................................................................................

APÊNDICE B ..................................................................................................................

APÊNDICE C ..................................................................................................................

ANEXO A ........................................................................................................................

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1.0 INTRODUÇÃO

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma das doenças respiratórias mais

prevalentes no mundo. Estima-se que cerca de 46 milhões de brasileiros com mais de 40 anos

tenham essa doença; sendo a quinta maior causa de internamento no Brasil, com um gasto

aproximado de 72 milhões de reais por ano. Além disso, estima-se que mais de 90 pessoas

morrem a cada dia devido as suas complicações. Mundialmente, o cigarro é conhecido como

grande contribuinte para o desenvolvimento dessa doença, associado também a poluição do ar

e a agentes nocivos presentes nos gases que são inspirados diariamente (1).

A DPOC é caracterizada pela obstrução crônica do fluxo aéreo, na qual ocorre uma

resposta inflamatória anormal dos pulmões à inalação de partículas e/ou gases tóxicos,

sobretudo a fumaça de cigarro (2). Essa limitação do fluxo é dada, principalmente, por dois

fatores: i) inflamação das pequenas vias aéreas, como observado na bronquiolite obstrutiva; e

ii) destruição do parênquima pulmonar, como observado no enfisema pulmonar (1). A função

respiratória prejudicada destes pacientes é indicada, principalmente, pelos baixos valores

encontrados durante o exame espirométrico, especialmente o Volume Expiratório Forçado no

primeiro segundo (VEF1) (3) e a relação entre VEF1 e Capacidade Vital Forçada (CVF),

também chamada de Índice de Tiffenau (4) (1).

Entretanto, diversas evidências científicas indicam que a doença vai muito além da

simples obstrução ao fluxo de ar, sintetizadas numa revisão sistemática recente (5). Diversas

comorbidades estão associadas à DPOC, principalmente pelo aumento de células

inflamatórias e consequente desequilíbrio no sistema oxidativo, resultando em prejuízos

sistêmicos (6). A DPOC vem sendo relacionada como fator de risco para várias doenças, tais

como arterosclerose, acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio, morte súbita,

entre outras (7) (8) (9). Outra associação relacionada ao aumento da inflamação é o aumento

da atividade simpática, demonstrada tanto em indivíduos com DPOC quanto em saudáveis

(10).

A medida do Sistema Nervoso Autônomo (SNA), representado pela atividade simpática

e parassimpática, representa um grande preditor de risco para diversas doenças. O SNA é o

principal determinante para homeostasia da pressão arterial (11). A utilização da

Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) representa um importante marcador para

12

avaliação deste sistema (12). Trata-se de uma ferramenta de avaliação da atividade

autonômica cardíaca. Na DPOC, já se sabe que há uma disfunção autonômica, representada

pela maior ativação simpática (13) (14) (15) (16).

Entretanto, a disfunção vista nestes pacientes ainda está pouco esclarecida quanto a sua

causa e relação com outros marcadores da DPOC. Sabe-se que, além do componente

inflamatório, outros fatores podem influenciar o aumento da atividade simpática nestes

pacientes. Estresse oxidativo, inatividade física, mudanças na pressão intratorácica, são alguns

destes fatores que podem estar relacionados à desregulação autonômica presente na DPOC

(17).

13

2.0 REVISÃO DA LITERATURA

A disfunção autonômica nestes pacientes já foi descrita por diversos autores e é um

importante tópico de estudo pela sua associação com desenvolvimento de doenças

cardiovasculares e morbi-mortalidade pela DPOC (18) (19) (20) (21) (22) (23). Tal

desregulação autonômica pode ser facilmente analisada através da mensuração da

Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC), motivo pelo qual esta ferramenta vem sendo

amplamente utilizada para mensuração da desregulação autonômica nestes pacientes.

Esclarecer o que conecta a DPOC e a VFC pode ajudar a entender melhor a doença e seu

tratamento.

Dentre as variáveis mais associadas à VFC na DPOC que são encontradas na literatura

estão a severidade da doença, aquelas relacionadas ao sistema respiratório, ao sistema

cardiovascular, ao nível de inflamação sistêmica e ao metabolismo. Do ponto de vista da

VFC, os dados são analisados mais frequentemente através dos índices no domínio do tempo

e no domínio da frequência.

Considerando a hipoxemia e a VFC, um estudo (24) mostrou que quanto maior os

índices de oxigenação sanguínea, menor a modulação vagal, demonstrando-se através da

correlação entre HF e pressão arterial de O2. Hipoxemia prolongada parece estimular o

quimiorreflexo e um aumento da atividade nervosa simpática (25). Sendo assim, é possível

que o sistema respiratório seja um dos principais agentes reguladores da modulação

autonômica.

A limitação do fluxo expiratório, analisado através dos valores de VEF1, é outro

índice que aparece associado à modulação autonômica (26) (27) (18). Nestes estudos, a

limitação do fluxo expiratório influenciou negativamente a VFC, aumentando a atividade

simpática, demonstrada através da relação LF/HF (baixa frequência/alta frequência). Porém,

Camilo et al. (28) discordou de tal afirmação, por não ter encontrado relação entre os índices

de VFC e VEF1. Os autores justificaram tal achado sugerindo que a disfunção autonômica da

DPOC está mais ligada ao sistema cardiovascular do que ao respiratório. O VEF1 é um dos

principais marcadores de risco adotados no prognóstico da DPOC (29) e também para o

desenvolvimento de doenças cardiovasculares (30). Além disso, o VEF1 já foi associado ao

nível sanguíneo de marcadores inflamatórios, como a proteína C-reativa (31).

14

A perda na capacidade aeróbica, na função respiratória muscular e o

comprometimento do índice de massa corpórea já foram descritas nestes indivíduos (5). Estas

anormalidades estão conectadas, incluindo também a menor qualidade de vida relacionada à

saúde relatada por eles. Alguns estudos relatam a inflamação sistêmica como fator de

predisposição ao desenvolvimento destes elementos. Marcadores de inflamação sistêmica,

como a proteína C-reativa, são conhecidos por apresentar associação à VFC, principalmente

com a relação LF/HF, inclusive na DPOC (32) (33). De acordo com Madden et al. (34), e

Maestroni et al. (35), o sistema linforeticular e a medula óssea são inervados pelos mesmos

nervos autonômicos. Quando realizados estudos experimentais de simpatectomia nestes

locais, a reação inflamatória também era reduzida. Então, pôde-se concluir que o desbalanço

autonômico, demonstrado através da relação LF/HF, e o processo inflamatório estão

interligados (31).

Diferentes variáveis são analisadas em diversos estudos. Isso pode ser explicado, em

parte, ao grande número de comorbidades e prejuízo funcional associadas à DPOC. Diferentes

sistemas estão envolvidos na doença, enfatizando-se a ideia de que mais estudos são

necessários para definir quais as variáveis a serem pesquisadas.

15

3.0 OBJETIVOS

3.1 Objetivo geral

Determinar quais fatores influenciam a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e da

pressão arterial nos pacientes com DPOC.

3.2 Objetivos específicos

- Analisar a relação entre a modulação simpática e o quadro hipoxêmico desenvolvido

pelos pacientes com DPOC;

- Observar a interação entre alguns índices pulmonares e a VFC em pessoas saudáveis e

com DPOC;

- Comparar os índices do barorreflexo dos pacientes com DPOC diante dos pacientes

saudáveis.

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4.0 MATERIAL E MÉTODOS

4.1 Casuística

Realizou-se pesquisa avaliativa com delineamento transversal, com 22 pacientes

adultos, sendo 12 portadores de DPOC e 10 saudáveis. Os pacientes do grupo DPOC foram

acompanhados no ambulatório de Pneumologia do Hospital Universitário de Sergipe - UFS.

Todos os participantes assinaram voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido (TCLE – Anexo 1), de acordo com as normas expressas na resolução nº 466, do

Conselho Nacional de Saúde. A coleta dos dados somente teve início após a aprovação pelo

Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humano (CAAE: 05078912.0.0000.0058).

4.2 Local

O estudo foi realizado no núcleo de investigações científicas do Programa de Pós-

graduação em Ciências da Saúde, no Hospital Universitário de Sergipe - UFS.

4.3 População

Os pacientes incluídos na pesquisa foram aqueles cuja participação ocorreu de forma

voluntária, com idade maior que ou igual a 18 anos e diagnóstico de Doença Pulmonar

Obstrutiva Crônica e estadiamento em fase I, II ou III, segundo a classificação da Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, com funções cognitivas preservadas e

estáveis clinicamente. Os critérios de exclusão foram: desordens musculoesqueléticas que

podiam atrapalhar a participação no protocolo, limitações cognitivas; aqueles que se

recusassem a assinar o TCLE; sinais clínicos de exacerbação aguda da doença nas últimas 72

horas; em uso de via aérea artificial ou oxigenoterapia; instabilidade hemodinâmica; uso de

alguma bebida estimulante nas 24 horas anteriores à pesquisa.

Para fins comparativos, foram recrutados também pacientes saudáveis, que não

possuíam DPOC ou outras doenças do aparelho respiratório, com idade maior que ou igual a

18 anos, com funções cognitivas preservadas, sem desordens musculoesqueléticas que podiam

atrapalhar a participação no protocolo, e que também não tivessem feito uso de bebidas

estimulantes nas 24 horas anteriores à coleta de dados. Estes pacientes também assinaram o

TCLE.

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4.4 Delineamento e protocolo experimental do estudo

Com o intuito de avaliar de forma fidedigna os pacientes, todas as variáveis foram

colhidas num mesmo dia, em avaliações individuais.

Inicialmente, preencheu-se a ficha de avaliação com os dados básicos do paciente.

Durante toda a coleta, o paciente foi monitorado através do aparelho Finapress, e da medida

da saturação de oxigênio através do oxímetro. O paciente permaneceu sentado por 5 minutos,

antes de iniciar a coleta dos dados, para que se chegasse ao seu estado de repouso. Passados

os primeiros 5 minutos, iniciou-se então a coleta, onde o mesmo foi instruído a respirar

tranquilamente, durante 5 minutos, sem falar ou mexer-se. Após um novo descanso de 5

minutos, realizou-se teste espirométrico. Foram colhidas curvas de acordo com as

recomendações da American Thoracic Society. Na figura 01 estão demonstrados os passos

realizados na pesquisa, através de linha do tempo.

Figura 01 – linha do tempo com as etapas de avaliação.

4.5 Variáveis estudadas

- Dados antropométricos e sócio demográficos: nome, idade, data de nascimento,

endereço, profissão, peso, altura, escolaridade, data da avaliação, medicações em uso,

diagnóstico e estadiamento da DPOC quando for necessário, antecedentes pessoais

(tabagismo, etilismo e exposição a poluentes ambientais), cirurgias prévias, se sedentário ou

não, doenças associadas e tempo de instalação da doença, como consta na ficha de Avaliação

(Anexo 2).

- Sinais vitais: frequência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica, pressão arterial

diastólica, pressão arterial média; a frequência respiratória (FR) foi medida no início do teste,

através da contagem dos ciclos inspiratórios. Já as pressões arterial sistólica e diastólica foram

monitoradas por meio do Finapress (Finger Arterial Pressure). Este dispositivo permite a

18

monitoração da pressão arterial de forma contínua, batimento a batimento, semelhante a um

pletismógrafo. Os batimentos cardíacos são detectados e assim o aparelho mensura a pressão

sistólica e diastólica média e a frequência cardíaca. Também foi monitorizada a saturação de

O2 pelo oxímetro digital MD 300.

- Análise da Variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial sistólica: ao

término do protocolo, foram geradas séries temporais de intervalo cardíaco e da pressão

arterial, por meio de um programa computacional, e armazenadas em um computador (IBM-

PC) sistólica, registradas através do Finapres. Os parâmetros de variabilidade cardiovascular

foram estimados:

- No domínio do tempo pelo cálculo da variância, observando-se os valores de

RMSSD (raiz quadrada do valor quadrático médio das diferenças sucessivas entre os

intervalos RR) e SDNN (desvio padrão dos intervalos RR).

- No domínio da frequência pelo cálculo das densidades espectrais

empregando-se a transformada rápida de Fourrier (CardioSeries, gentilmente cedido

pelo pesquisador da Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto, Daniel

Penteado Martins Dias, MSc.). As densidades espectrais analisadas serão nas bandas

VLF (muito baixa frequência, menores do que 0,04 Hz), que parece ser relacionada ao

sistema renina-angiotensina-aldosterona, à termorregulação e ao tônus vasomotor

periférico; LF (baixa frequência, aproximadamente entre 0,04 e 0,15Hz), decorrente da

ação conjunta dos componentes vagal e simpático sobre o coração, com

predominância do simpático; e HF (alta frequência, com variação de 0,15 a 0,4Hz),

correspondente à modulação respiratória e à atuação do nervo vago sobre o coração. A

relação LF/HF reflete as alterações entre os componentes simpático e parassimpático

do SNA, caracterizando o balanço simpato-vagal sobre o coração.

- Análise simbólica (Guzzeti e cols, 2005), também obtida através do

Cardioseries, que decompõe a prevalência do simpático e parassimpático sobre a

função cardíaca. Essa análise decompõe a variabilidade da frequência cardíaca em 3

batimentos, e classifica-os em 3 categorias: invariável (0V), variável (1V) e muito

variável (2V). A modulação simpática e retirada vagal é representada pelo maior

padrão 0V; o aumento no componente vagal e diminuição simpática é representado

pelo maior padrão 2V; o balanço simpato-vagal é representando pelo padrão 1V.

Quando há variações iguais nos componentes simpático e parassimpático, isto é

19

representado pelo padrão 2LV; quando há variação diferente entre o padrão simpático

e o parassimpático, isto é representado pelo padrão 2UV. A soma entre os valores de

2LV e 2UV, representada pelo padrão 2V, significa a modulação parassimpática.

- Análise do barorreflexo: foram avaliadas as alterações da frequência cardíaca que

ocorriam simultaneamente à pressão arterial, através do método sequencial. O sinal da pressão

arterial foi analisado para identificar três ou mais séries de rampas consecutivas nos

batimentos cardíacos, com aumento ou diminuição da pressão. O barorreflexo foi analisado de

duas formas:

- Índice de efetividade do barorreflexo (BEI): razão entre o número total de

sequências de barorreflexo identificadas e o número total de rampas de pressão arterial

sistólica (PAS).

- Ganho: número de batimentos cardíacos que são adicionados ou subtraídos da

FC basal para cada mmHg que é alterado na pressão arterial.

- Capacidades e Volumes Pulmonares: foram avaliados através do Teste de

Espirometria, seguindo as recomendações da American Thoracic Society para sua realização.

O teste consiste em manobras expiratórias que permitem medir a quantidade de ar mobilizado

pelos pulmões, auxiliando na prevenção, no diagnóstico e na quantificação dos distúrbios

ventilatórios. Foram verificados os valores de Capacidade Vital Forçada (CVF), Volume

Expiratório Forçado no primeiro segundo (VEF1) e Pico de Fluxo Expiratório (PFE) (Anexo

3). A relação entre os valores de VEF1 e CVF (índice de Tiffenau) foi inferida também

através deste teste. Todos eles foram realizados pelo mesmo examinador utilizando um

mesmo aparelho, o ONEFLOW FVC®, da marca Clement Clark.

- Análise Estatística: todos os dados colhidos foram colocados em planilhas do

Microsoft® Office Excel. As análises estatísticas foram realizadas no software Biostat 5.0,

com valores de p considerados significantes quando menores que 0,05. Observou-se a não

normalidade dos dados através do teste de Shapiro Wilk. Para comparação de médias, foi

utilizado o teste de Mann-Whitney. O teste exato de Fisher foi utilizado para observar se

havia ou não diferença entre os gêneros nos grupos. Para avaliar a correlação, utilizou-se o

teste de Spearmann.

Foram utilizadas tabelas e figuras para descrever valores de média, correlações e

diferença entre os grupos (p), bem como para demonstração dos diagramas de dispersão.

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5.0 RESULTADOS

Quando comparadas as médias de idade, índice de massa corpórea (IMC), frequência

respiratória (Fr) e frequência cardíaca (FC), não houve diferença estatisticamente significante

entre os grupos. Já para os valores de pressão arterial sistólica (PAS) e saturação de oxigênio

(SatO2), a diferença entre os grupos obteve valor de p < 0,05. Os resultados estão descritos na

tabela 01.

DPOC Saudáveis P

Idade (anos) 66 65 0,92

Sexo masculino 7 6 1,00

IMC 27,6 27,8 0,53

Frequência respiratória (irpm) 22 21 0,94

Frequência cardíaca (bpm) 74 70 0,14

Pressão sistólica (mmHg) 153 130 0,004

Saturação de oxigênio (%) 94 98 <0,001

Número de fumantes 2 2 1,00

Hipertensos 4 5 1,00

Sedentários 6 5 1,00

VEF1 (l) 1,36 2,1 0,005

PFE 205,8 255,5 0,18

CVF 2,6 3,2 0,05

VEF1/CVF 0,5 0,66 0,004

Tabela 01 – média dos valores encontrados em cada grupo, e valor da diferença entre

eles (p). IMC – índice de massa corpórea; VEF1 – volume expiratório forçado no primeiro

segundo; PFE – pico de fluxo expiratório; CVF – capacidade vital forçada.

Quando correlacionados os valores de SatO2 e índice de Tiffenau (ρ = 0,6037), houve

correlação forte direta entre eles. Observa-se que os pacientes do grupo DPOC obtiveram

valores de SatO2 tão baixos quanto os valores para o índice de Tiffenau. Ao comparar-se os

valores de SatO2 e índice de Tiffenau entre os grupos, houve diferença estatisticamente

significante em ambos (p < 0,001 e p = 0,0042, respectivamente) A figura 02 mostra o

diagrama de dispersão entre a SatO2 e o índice de Tiffenau.

21

Figura 02 – diagrama de dispersão entre a SatO2 (%) e o índice de Tiffenau. Valor de ρ

= 0,6037, observado através do teste de correlação de Spearman.

Ao correlacionar os valores de PAS e SatO2, percebe-se que há uma correlação forte e

inversamente proporcional entre eles (ρ = -0,6384). No grupo DPOC, quando mais alto eram

os valores de PAS, mais baixo eram os valores de SatO2. No grupo saudável, quanto mais

baixo eram os valores de PAS, maiores eram os valores de SatO2, mostrando assim a

correlação inversamente proporcional entre eles, como demonstrado na figura 03. O grupo

saudável apresentou valores de PAS menores que o grupo DPOC (p = 0,0021).

22

Figura 03 – diagrama de dispersão entre os valores de PAS (mmHg) e a SatO2 (%).

Valor de ρ = -0,6384, observado através do teste de correlação de Spearman.

Outra correlação moderada a forte observada foi a relação entre a banda Lf da PAS e a

SatO2 (ρ = -0,53). Vê-se que, quanto maior o valor da banda Lf, menor o valor de Saturação

(correlação inversamente proporcional), como demonstrado na figura 04. Ao comparar-se o

valor da banda Lf, o grupo DPOC apresentou valores mais altos (p = 0,0058).

Figura 04 – diagrama de dispersão entre os valores de Lf (em valores absolutos de

potência - abs – em milissegundos ao quadrado) e SatO2 (%). Valor de ρ = -0,53, observado

através do teste de correlação de Spearman.

Ainda, quando correlacionados os índices de VEF1 e Lf, obteve-se correlação forte

inversamente proporcional (ρ = -0,65). Já a relação entre Lf da PAS e o Índice de Tiffenau

obteve valor inversamente proporcional e moderado a forte (ρ = -0,49). As figuras 05 e 06

demonstram o comportamento de tais valores. O grupo DPOC apresentou valores menores de

VEF1 e do Índice de Tiffenau comparado ao grupo saudável (p = 0,0056 e p = 0,0042,

respectivamente).

23

Figura 05 – diagrama de dispersão entre os valores do Índice de Tiffenau e Lf da

pressão sistólica, (em valores absolutos de potência - abs – em milissegundos ao quadrado).

Valor de ρ = -0,49, observado através do teste de correlação de Spearman.

Figura 06 – diagrama de dispersão entre os valores de VEF1, em litros por segundo, e

Lf da pressão sistólica, (em valores absolutos de potência - abs – em milissegundos ao

quadrado). Valor de ρ = -0,65, observado através do teste de correlação de Spearman.

24

Observando-se a prevalência da modulação simpática e parassimpática através da

análise simbólica, vê-se que houve maior ativação do componente simpático nos pacientes

com DPOC, porém, não há diferença estatisticamente significante entre os valores (p = 0,13).

A figura 06 mostra o comportamento dos valores absolutos de 0V.

Figura 07 – análise simbólica da modulação simpática (0V), em valores absolutos, entre

os grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,13,

observado através do teste de Mann-Whitney.

Quando analisada VFC no domínio do tempo, observa-se que houve maior variância

total nos pacientes saudáveis do que nos pacientes com DPOC, porém sem diferença

estatisticamente significante (p = 0,25). A figura 08 demonstra os valores totais dos dois

grupos, e a figura 09 os valores de RMSSD, onde também não houve diferença

estatisticamente significante (p = 0,47).

25

Figura 08 – valores de variância total (medida em milissegundos ao quadrado) nos

grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,25, observado

através do teste de Mann-Whitney.

Figura 09 – valores de RMSSD, em milissegundos (ms) nos grupos DPOC e saudáveis,

com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,47, observado através do teste de Mann-

Whitney.

26

Na análise da variabilidade da pressão arterial sistólica no domínio da frequência, a

banda Lf do pacientes com DPOC obteve maiores valores do que nos pacientes saudáveis (p =

0,01), como é visto na figura 10.

Figura 10 – valores banda Lf da PAS, em milissegundos ao quadrado (ms2) nos grupos

DPOC e saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,01, observado através

do teste de Mann-Whitney.

O comportamento da relação Lf/Hf (balanço simpato-vagal), na análise da VFC,

mostrou-se diferente entre os grupos (p = 0,02). A figura 11 demonstra os valores encontrados

nos pacientes DPOC e nos pacientes saudáveis.

27

Figura 11 – valores da relação Lf/Hf nos grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro

(desvio padrão). Valor de p = 0,02, observado através do teste de Mann-Whitney.

Na análise do ganho barorreflexo, houve diferença estatisticamente significante (p =

0,02). O ganho no barorreflexo dos dois grupos está demonstrado na figura 12. Quanto ao

índice de efetividade do barorreflexo, não houve diferença significante (p = 0,1), porém esse

índice foi maior no grupo saudável, como demonstrado na figura 13.

Figura 12 – comparação entre os valores do ganho no barorreflexo (ΔFC/ΔPAM) entre

os grupos, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,02, observado através do teste de

Mann-Whitney.

28

Figura 13 – comparação entre os valores do índice de efetividade do barorreflexo – BEI

– (ΔFC/ΔPAM) entre os grupos, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,01,

observado através do teste de Mann-Whitney.

29

6.0 DISCUSSÃO

Neste trabalho, os principais fatores associados à função autonômica na DPOC

encontrados foram: a saturação de oxigênio, a função pulmonar, observada através do VEF1 e

do Índice de Tiffenau, e a pressão arterial sistólica.

Quando observada a saturação de oxigênio, viu-se que, quanto piores os valores de

saturação, maiores os valores de baixa frequência (Lf), que representa o predomínio simpático

sobre o coração. Heindl et al. (36) analisaram a atividade simpática em pacientes com DPOC

e o efeito a curto prazo da maior oferta de oxigênio sobre a atividade nervosa simpática. Eles

demonstraram que quadros de hipóxia em pacientes com falha respiratória crônica podem

levar à maior ativação do quimiorreflexo. Louis e Punjabi (37) realizaram um estudo onde

pacientes saudáveis foram submetidos à hipóxia ou normóxia enquanto acordados, sendo

analisado posteriormente a VFC. Eles demonstraram que a hipóxia intermitente estava

associada ao aumento da atividade simpática.

Stewart et al testou a disfunção autonômica na DPOC através do teste local de suor, que

mede a função do nervo simpático, através da medida de acetilcolina (16). Seus resultados

demonstraram forte valor de correlação entre a função autonômica e a saturação de oxigênio,

assim como no atual trabalho. Gunduz et al (38) também demonstrou comprometimento do

sistema nervoso autônomo em pacientes com DPOC, através da análise no domínio do tempo,

com diminuição de rMSSD na DPOC. O mesmo ocorreu nesta pesquisa. Scalvini et al (39)

avaliaram o SNA na DPOC em pacientes com hipercapnia crônica, tanto na situação de

repouso como quando estimulados os reflexos simpático e vagal, com e sem suplementação

de oxigênio. Os autores observaram que os pacientes com hipóxia crônica poderiam sofrer

disfunção do sistema nervoso autônomo, mas que a correção da hipoxemia poderia reverter

esse quadro, ao contrário do que foi encontrado nesta pesquisa e do que outros autores

afirmam. (40) (15). A disfunção da modulação simpática está demonstrada tanto em pacientes

hipoxêmicos como em pacientes normoxêmicos (40) (15) (39) (41). Considera-se neste

trabalho, que os pacientes não obtiveram níveis normais de oxigenação durante toda a coleta,

ainda que a mesma tenha sido realizada sem nenhum estresse respiratório.

Ainda que o paciente volte a ter saturações adequadas de oxigênio, o reflexo de ativação

simpática perdura por longos períodos, como demonstrado por Morgan et al. (14), Xie et al.

(42) e Camilo et al (43). No presente trabalho, não só a ativação simpática perdurou, bem

como os baixos níveis de oxigenação estavam presentes, demonstrado a pouca recuperação do

30

sistema respiratório destes pacientes, mesmo que estejam submetidos a acompanhamento

ambulatorial. Confirmando estes resultados, Chen et al (13) encontrou diferença

estatisticamente significante entre a VFC de pacientes com DPOC e pacientes saudáveis,

apresentando também diferença entre os níveis de oxigenação. O autor sugere que os

pacientes hipoxêmicos podem apresentar um dano crônico centro modulador da atividade

simpato-vagal, diretamente relacionado ao sistema quimiorreceptor.

O mecanismo do quimiorreflexo periférico é regulado através das respostas reflexas

obtidas pelos quimiorreceptores do sistema respiratório e circulatório, presentes nas artérias

aorta, carótida e no corpo carotídeo. Tais fibras viajam para o SNC e chegam ao Núcleo do

Trato Solitário (NTS), tendo uma estreita relação com os barorreceptores arteriais (44). Os

resultados encontrados mostram que houve alteração no ganho do barorreflexo, já esperado

devido a essa relação encontrada, tanto centralmente como na periferia. Houve pior índice de

efetividade do barorreflexo, nos indivíduos com DPOC analisados. Costes et al (45)

estudaram a influência de exercício resistido na sensibilidade do barorreflexo em pacientes

com DPOC e em saudáveis. Antes do treino, em situação de repouso, portadores de DPOC

obtiveram índices de sensibilidade do barorreflexo diminuídos. Após o exercício, houve

aumento no ganho do barorreflexo.

Como consequência principal à alteração no barorreflexo, estes pacientes apresentaram

também maiores valores de pressão arterial sistólica. Justifica-se este dado pela grande

influência dos barorreceptores no controle reflexo da PA. Patakas et al. (46) estimaram a

sensibilidade do barorreceptor através de injeções de fenilefrina intravenosa. Eles observaram

que, na DPOC, havia queda na efetividade do barorreflexo, quando comparado a sujeitos

saudáveis. Isto pode contribuir para a patogênese da insuficiência cardíaca, assim como da

hipertensão arterial (47) (48).

O aumento da PAS visualizado no grupo com DPOC está relacionado à maior ativação

simpática presente na doença. Chen et al. avaliaram pacientes com DPOC clinicamente

estáveis, porém hipoxêmicos, e compararam sua VFC com pessoas saudáveis, pareadas

apenas pela idade, assim como no presente estudo. Os autores propõem que o aumento no

tônus simpático da DPOC piore o estreitamento das via aéreas nestes pacientes, o que pode

limitar ainda mais as trocas gasosas (13). Volterrani et al. demonstraram a disfunção presente

na DPOC, por meio da queda na VFC, observado através de menores valores na relação

31

Lf/Hf, que demonstra o balanço simpato vagal (40). Esta diminuição também foi encontrada

no presente estudo.

Quanto à função pulmonar, tanto o VEF1 quanto o índice de Tiffenau obtiveram valores

de correlação altos em relação à Lf (ρ = -0,65 e ρ = -0,49). Sendo assim, parece que a

intensidade do comprometimento respiratório está associada à disfunção autonômica nestes

pacientes. A correlação entre esses índices mostra que, enquanto há aumento de Lf, ocorre

diminuição do VEF1, e consequente piora dos índices pulmonares, mostrando, assim, a

interferência do componente respiratório no sistema nervoso autônomo, e vice-e-versa. No

estudo de Stein et al, pacientes portadores de DPOC, houve correlação significante e

inversamente proporcional entre o índice de Tiffenau e o balanço simpato-vagal, bem como

correlação significante entre VEF1 e a banda Lf (15). Tais resultados corroboram com os da

presente pesquisa, mostrando a importante relação entre o sistema respiratório e o sistema

nervoso autônomo. Já no estudo de Camilo et al (43), não houve correlação entre o índice de

Tiffenau e o balanço simpato-vagal; entretanto, os índices espirométricos dos pacientes neste

estudo não foram valores muito baixos, se comparados aos da presente pesquisa. Isto pode

indicar que a severidade da doença influencie nos índices respiratórios e, também, na

atividade simpática.

Separadamente, o VEF1 é um dos marcadores para prognóstico da DPOC (4). Também,

os índices de HRV são usados como marcadores de diversas doenças cardiovasculares,

inclusive na DPOC (12) (15) (49). Ainda, a doença é usada como fator de risco para

mortalidade e morbidade cardiovascular (50). Sin et al. (51) realizaram um estudo em

pacientes com função pulmonar prejudicada, para determinar sua relação com a mortalidade

cardiovascular. Os pacientes cujos valores de VEF1 ficaram abaixo de um quinto de seu valor

previsto obtiveram maior risco relativo de mortalidade cardiovascular. O autor sugere que

condições patológicas pulmonares geram inflamações sistêmicas, tendo repercussões além do

sistema respiratório. Barnes & Celli (52) e Dourado et al. (2) em seus respectivos artigos de

revisão, demonstraram as diversas patologias associadas a DPOC, danificando diversos

sistemas.

32

7.0 CONCLUSÃO

Neste estudo, observaram-se quais fatores relacionados ao sistema respiratório estão

relacionados à disfunção autonômica vista nos pacientes com DPOC. Viu-se que, nestes

pacientes, a disfunção autonômica tem estreita relação com a severidade da doença, bem

como com índices de saturação de oxigênio, demonstrando assim a importante relação entre o

sistema respiratório e o sistema nervoso autônomo.

Entretanto, sabe-se que fatores ambientais e externos ao sistema respiratório podem

influenciar o balanço autonômico, tais como poluição do ar, níveis de atividade física, e níveis

inflamatórios. Para solucionar tal limitação presente neste estudo, sugere-se a ampliação das

variáveis coletadas, bem como aumento no número de sujeitos avaliados.

33

REFERÊNCIAS

1 SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA. II Consenso

Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC. Jornal de Pneumologia, 30,

2004.

2 DOURADO, V. Z. et al. Manifestações Sistêmicas na DPOC. Jornal Brasileiro de

Pneumologia, 32, 2006. 161-171.

3 YOUNG, R. P.; HOPKINS, R.; EATON, T. E. Forced expiratory volume in one

second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes.

European Respiratory Journal, 30, 2007. 616–622.

4 GOLD EXECUTIVE COMITTEE. GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC

DISEASE LUNG OBSTRUTIVE, 2007-2010.

5 BARNES, P. J.; CELLI, B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD.

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL, 33, 2009. 1165–1185.

6 WOUTERS, E. F. M. Local and systemic inflammation in chronic obstructive

pulmonary disease. Proceedings of the American Thoracic Society, 2, 2005. 26–33.

7 SCHUNEMANN, H. J. et al. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality

in the general population: 29-Year follow-up of the Buffalo Health Study. Chest, 118, 2000.

656 -664.

8 ROSS, R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. New England Journal of

Medicine, 340, 1999. 115-126.

9 ENGSTRÖM, G. et al. Lung function and cardiovascular risk: relationship with

inflammation-sensitive plasma proteins. Circulation, 106, 2002. 2555 -2560.

10 SAJADIEH, A. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are

associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent

heart disease. European heart journal, 25, 2004. 363 -370.

11 MARÃES, V. R. F. S. Frequência cardíaca e sua variabilidade: análises e aplicações.

Revista Andaluza de Medicina del Deporte, 3, 2010. 33-42.

12 EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY. Task Force of the European Society of

Cardiology and theNorth American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate

34

variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use.

Circulation, 93, 1996. 1043-1065.

13 CHEN, W.-L.; CHEN, G.-Y.; KUO, C.-D. Hypoxemia and autonomic nervous

system dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory

Medicine, 100, 2006. 1547–1553.

14 MORGAN, B. J. et al. Combined hypoxia and hypercapnia evokes long-lasting

sympathetic activation in humans. Journal of Applied Physiology, 79, 1995. 205-213.

15 STEIN, P. K. et al. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha1-

antitrypsin deficiency. Chest, 113, 1998. 327-333.

16 STEWART, A. G. et al. Autonomic nerve dysfunction in COPD as assessed by the

acetylcholine sweat-spot test. European Respiratory Journal, 7, 1994. 1090-1095.

17 GESTEL, A. J. R. V. Sympathetic Overactivity and Cardiovascular Disease in

Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Discovery Medicine, 2012.

18 STEIN, P. K. et al. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha1-

antitrypsin deficiency. Chest, 113, 1998.

19 ESLER, M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: pathophysiology of the human

sympathetic nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to

medical management. J Appl Physiol, 108, 2009. 227-237.

20 PUMPRLA, J. et al. Functional assessment of heart rate variability: physiological

basis and practical applications. Int J Cardiol, 84, 2002. 1-14.

21 GESTEL, A. J. V.; STEIER, J. Autonomic dysfunction in patients with chronic

obstructive pulmonary disease (COPD). Journal of Thoracic Disease, 2, 2010. 215-222.

22 VOLTERRANI, M. et al. Decreased heart rate variability in patients with chronic

obstructive pulmonary disease. Chest, 106, 1994. 1432-37.


acetylcholine sweat-spot test. European Respiratory Journal, 7, 1994. 1090–1095.

24 CHEN, W.-L.; CHEN, G.-Y.; KUO, C.-D. Hypoxemia and autonomic nervous

dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine,

100, 2006. 1547-1553.

35

25 ZOCCAL, D. B.; PATON, J. F.; MACHADO, B. H. Do changes in the coupling

between respiratory and sympathetic activities contribute to neurogenic hypertension?

Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 36, 2009. 1188–1196.

26 INCALZI, R. A. et al. Heart rate variability and drawing impairment in

hypoxemic COPD. Brain and Cognition, 70, 2009. 163–170.

27 BÉDARD, M.-E. et al. Reduced Heart Rate Variability in Patients with Chronic

Obstructive Pulmonary Disease Independentof Anticholinergic or Beta-agonist Medications.

COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 7, 2010. 391-397.

28 CAMILLO, C. A. et al. Heart rate variability and disease characteristics in patients

with COPD. Lung, 186, 2008. 393–401.

29 GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE

(GOLD). GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC DISEASE LUNG OBSTRUTIVE. Global

strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic pulmonary disease,

2011.

30 YOUNG, R. P.; HOPKINS, R.; EATON, T. E. Forced expiratory volume in one

second:not just a lung function test but a marker of premature death from all causes.

European Respiratory Journal, 2007. 616–622.

31 SAJADIEH, A. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are

associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent

heart disease. European Heart Journal, 25, 2004. 363–370.

32 CHHABRA, S. K. et al. Cardiac Sympathetic Dominance and Systemic

Inflammation in COPD. Journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014. 1–8.

33 CORBO, G. M. et al. C-reactive Protein, Lung Hyperinflation and Heart Rate

Variability in Chronic Obstructive pulmonary disease. Journal of chronic obstructive

pulmonary disease, 10, 2013. 200-207.

34 MADDEN, K. S. et al. Sympathetic nervous system modulation of the immune

system. II. Induction of lymphocyte proliferation and migration in vivo by chemical

sympathectomy. Journal of Neuroimmunology, 49, 1994. 67-75.

36

35 MAESTRONI, G. et al. Neural and endogenous catecholamines in the bone marrow.

Circadian association of norepinephrine with hematopoiesis? Experimental hematology, 26,

1998. 1172-1177.

36 HEINDL, S. et al. Marked Sympathetic Activation in Patients with Chronic

Respiratory Failure. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL

CARE MEDICINE, 64, 2001.

37 LOUIS, M.; PUNJABI, N. M. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose

metabolism in awake healthy volunteers. J Appl Physiol, 106, 2009. 1538-1544.

38 GUNDUZ, H. et al. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with

chronic obstrutive pulmonary disease. Cardiology Journal, 16, 2009. 553-559.

39 SCALVINI, S. et al. Effects of oxygen on autonomic nervous system dysfunction in

patients with chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 13,

1998. 119-124.

40 VOLTERRANI, M. et al. Decreased Heart Rate Variability in Patients With Chronic

Obstructive Pulmonary Disease. Chest, 106, 1994. 432-437.

41 TÜKEK, T. et al. Effect of diurnal variability of heart rate on development of

arrhythmia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of

Cardiology, 88, 2003. 199–206.

42 XIE, A. et al. Exposure to hypoxia produces long-lasting sympathetic activation in

humans. Journal of Applied Physiology, 91, 2001. 1555-1562.

43 CAMILLO, C. A. et al. Heart Rate Variability and Disease Characteristics in

Patients wiht COPD. Lung, 186, 2008. 393–401.

44 SUN, M.-K.; REIS, D. J. CENTRAL NEURAL MECHANISMS MEDIATING.

Progress in Neurobiology, 44, 1994. 197-219.

45 COSTES, F. et al. Influence of exercise training on cardiac baroreflex sensitivity in

patients with COPD. European Respiratory Journal, 23, 2004. 396–401.

46 PATAKAS, D.; LOURIDAS, G.; KAKAVELAS, E. Rreduced Baroreceptor

Sensitivity in Patients with Chronic Obstrutive Pulmonary Disease. Thorax, 37, 1982. 292-

295.

37

47 ZOCCAL, D. B.; PATON, J. F.; MACHADO, B. H. DO CHANGES IN THE

COUPLING BETWEEN RESPIRATORYAND SYMPATHETIC ACTIVITIES

CONTRIBUTE TO NEUROGENIC HYPERTENSION? Clinical and Experimental

Pharmacology and Physiology, 36, 2009. 1188–1196.

48 ANDREAS, S. et al. Neurohumoral Activation as a Link to Systemic Manifestations

os Chronic Lung Disease. Chest, 128, 2005. 3618-3624.

49 ESLER, M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: Pathophysiology of the human

sympathetic nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to

medical management. Journal of applied physiology, 108, 2010. 227-237.

50 FINKELSTEIN, J.; CHA, E.; SCHARF, S. M. Chronic obstructive pulmonary

disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. International Journal of

COPD, 4, 2009. 337–349.

51 SIN, D. D.; WU, L.; MAN, S. F. P. The Relationship Between Reduced Lung

Function and Cardiovascular Mortality. Chest, 127, 2005. 1952–1959.



53 ZOCCAL, D. B. et al. Increased sympathetic outflow in juvenile rats, submitted to

chronic intermittent hypoxia correlates with enhanced expiratory activity. The journal of

phisiology, 586, 2008. 3253–3265.

54 LORING, S. H.; GARCIA-JACQUES, M.; MALHOTRA, A. Pulmonary

characteristics in COPD and mechanisms of increased work of breathing. Journal of Applied

Physiology, 107, 2009. 309-314.

55 GANDEVIA, S. C.; ROTHWELL, J. C. Activation of the human diaphragm from

the motor cortex. Journal of physiology, 384, 1987. 109-118.

56 JOLLEY, C. J. et al. Neural respiratory drive in healthy subjects and in COPD.


57 PILOWSKY, P. Good vibrations? Respiratory rhythms in the central control of

blood pressure. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 22, 1995.

58 MALPAS, S. C. The rhythmicity of sympathetic nerve activity. Progress in

Neurobiology, 56, 1998.

38

59 HUANGFU, D.; VERBERNE, A. J. M.; GUYENET, P. G. Rostral ventrolateral

medullary neurons projecting to locus coeruleus have cardiorespiratory inputs. Brain

Research, 598, 1992. 67-75.

60 BERNARDI, L. et al. Modulatory effects of respiration. Autonomic neuroscience:

basic & clinical, 90, 2001. 47-56.

61 KOSHIYA, N.; HUANGFU, D.; GUYENET, P. G. Ventrolateral medulla and

sympathetic chemoreflex in the rat. Brain research, 609, 1993. 174 -184.

62 ZHOU, S.-Y. et al. Pathways involved in synchronization of sympathetic nerve

discharge to lung inflation. Brain research, 931, 2002. 107 -116.

63 MALPAS, S. C. et al. The sympathetic nervous system's role in regulating blood

pressure variability. IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine, 20, 2001. 17-

24.

64 ADRIAN, E. D.; BRONK, D. W. Discharges in mammalian sympathetic nerves.

Journal of physiology, 134, 1932. 115-133.

65 SUN, Q.-J. et al. Botzinger neurons project towards bulbospinal neurons in the

rostral ventrolateral medulla of the rat. Journal of comparative neurology, 388, 1997. 23-

31.

66 YAROSLAV I. MOLKOV, D. B. Z. . D. J. A. M. . J. F. R. P. . B. H. M. . I. A. R.

Intermittent hypoxia-induced sensitization of central chemoreceptors contributes to

sympathetic nerve activity during late expiration in rats. Journal of neurophysiology, 380,

2011. 3080-3091.

67 COSTA-SILVA, J. H.; ZOCCAL, D. B.; MACHADO, B. H. Glutamatergic

antagonism in the NTS decreases post-inspiratory drive and changes phrenic and sympathetic

coupling during chemoreflex activation. Journal of neurophysiology, 103, 2010. 2095-2106.

68 GESTEL, A. J. V.; STEIER, J. Autonomic Dysfunction in Patients with Chronic

Obstrutive Pulmonary Disease (COPD). Journal of Thoracic Disease, 2, 2010. 215-222.

69 ESLER, M. Sympathetic nervous system activation in essential hypertension, cardiac

failure and psychosomatic heart disease. Journal of cardiovascular pharmacology, 37,

2000. 1 -7.

39

70 MANSUKHANI, M. P. et al. Chemoreflexes, Sleep Apnea, and Sympathetic

Dysregulation. Current Hypertension Reports, 16, 2014. 475-487.

71 KASAHARA, K.; TANAKA, S.; HAMASHIMA, Y. Suppressed immune response

to T-cell dependent antigen in chemically sympathectomized mice. Research

communications in chemical pathology and pharmacology, 18, 1977. 533-542.

72 STEWART, A. G.; WATERHOUSE, J. C.; HOWARD, P. Cardiovascular

autonomic nerve function in patients with hypoxaemic chronic obstructive pulmonary disease.


73 FLETCHER, E. C. et al. Carotid chemoreceptors, systemic blood pressure, and

chronic episodic hypoxia mimicking sleep apnea. Journal of Applied Physiology, 72, 1992.

1978-1984.

74 PAGANI, M. et al. Effects of aging and of chronic obstructive pulmonary disease on

RR interval variability. Journal of the Autonomic Nervous System, 59, 1996.

75 BRAUER, M. et al. Exposure of chronic obstructive pulmonary disease patients to

particles: respiratory and cardiovascular health effects. Journal of Exposure Analysis and

Environmental Epidemiology, 11, 2001. 490-500.

76 TAKABATAKE, N. et al. A novel pathophysiologic phenomenon in cachexic

patients with chronic obstructive pulmonary disease: the relationship between the circadian

rhythm of circulating leptin and the very low-frequency component of heart rate variability.

Am J Respir Crit Care Med, 163, 2001. 1314–1319.

77 WHEELER, A. et al. The Relationship between Ambient Air Pollution and Heart

Rate Variability Differs for Individuals with Heart and Pulmonary Disease. Environmental

Health Perspectives, 116, 2006. 560–566.

78 TÜKEK, T. et al. Effect of diurnal variability of heart rate on development of

arrhythmia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of

Cardiology, 88, 2003. 199-206.

79 ZAMARRÓNA, C. et al. Heart rate variability in patients with severe chronic

obstructive pulmonary disease in a home care program. Technology and Health Care, 22,

2014. 91–98.

40

80 GATICA, C. C. et al. Composición corporal y variabilidad del ritmo cardiaco en

pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica candidatos a rehabilitación

respiratoria. Nutrición hospitalaria, 30, 2014. 179-182.

41

APÊNDICE A

FICHA DE AVALIAÇÃO

Data:____/_____/_____

Nome:_________________________________________________________________

RG:_____________ Idade:__________ Gênero:___________ Tel:________________

Peso:____________ Altura:___________ IMC:________ Nº do Prontuário: _________

Endereço:______________________________________________________________

Profissão:______________________________________________________________

Escolaridade: __________________________________________________________

Diagnóstico:____________________________________________________________

Estadiamento da doença: _________ Tempo de instalação: ______________________

Patologias associadas: ____________________________________________________

Cirurgia prévia: _________________________________________________________

Antecedentes pessoais

( ) Tabagismo (____cigarros/dia) ( )ex há___ ( ) Etilista ) ( )ex há___

( )Dislipidemia ( )HAS ( )Diabetes ( )AVC ( ) DPOC ( )ICC grau____

( )Sedentário ( )Ativo ____x semana Qual atividade praticada: __________________

Sinais Vitais

SpO2:________________ PA:_____________ PAM: _____________

FC:___________FR:_________ Tosse: ( )Sim ( )Não Tº: _____________

Medicamentos em uso: ___________________________________________________

Espirometria: data:___/____/___ 1ª Manobra: hora: ________ PEF:________ FEV1:

________ FVC:_______ 2ª Manobra: hora: _______ PEF:________ FEV1: ________

FVC:_______ 3ª Manobra: hora: _______ PEF:________ FEV1: ________

FVC:_______ Dispnéia: Sim ( ) Não ( )

42

APÊNDICE B

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Eu, _____________________________________________________, de RG n°

______________ declaro ter sido informado e concordo em participar, como voluntário, do

projeto de pesquisa intitulado PADRÃO RESPIRATÓRIO E VARIABILIDADE DA

FREQUÊNCIA CARDÍACA E PRESSÃO ARTERIAL NA DOENÇA PULMONAR

OBSTRUTIVA CRÔNICA, que tem como objetivo realizar uma avaliação da atividade

simpática e respiratória nos pacientes com diagnóstico de Doença Pulmonar Crônica

Obstrutiva, desenvolvido por Mylena Maria Salgueiro Santana. Fui informado (a) que a

pesquisa é orientada pelo Dr. Valter Joviniano de Santana Filho, e que poderei contatá-los

através dos telefones (79) 9962-9948 e (79)9935-6943. Afirmo ainda que fui informado sobre

a abordagem pessoal para cada paciente deste estudo, com intuito estritamente acadêmico.

Minhas respostas serão tratadas de forma anônima e confidencial, isto é, em nenhum

momento será divulgado meu nome em qualquer fase do estudo. Os dados coletados serão

utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos e/ou revistas

científicas. Minha participação é voluntária, isto é, a qualquer momento posso recusar-me a

responder qualquer pergunta ou desistir de participar e retirar meu consentimento. A recusa

não trará nenhum prejuízo na relação com o pesquisador ou com a instituição. Concordo

também que não terei nenhum custo ou quaisquer compensações financeiras. Não haverá

riscos de qualquer natureza relacionada à minha participação.

Atesto recebimento de uma cópia assinada deste Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido, regido sob a Resolução de n° 196/96, do Conselho Nacional de Saúde, conforme

recomendações do Comitê de Ética em Pesquisa com Humanos.

Aracaju, ____ de _________________ de 201__.

______________________________ _______________________________

Assinatura da pesquisadora Assinatura do pesquisador

Mylena Maria Salgueiro Santana Valter Joviniano de Santana Filho

_________________________________________

Assinatura do (a) participante ou responsável

43

APÊNDICE C

Artigo submetido à revista Journal of Medicine and life

DETERMINANTS OF HEART RATE VARIABILITY IN PATIENTS WITH COPD: A

SYSTEMATIC REVIEW

Short title: HRV in COPD: a systematic review

Mylena Maria Salgueiro Santana, PT, MSc1; Annanda Oliveira Santos, PT1; Vitor

Oliveira Carvalho, PT, PhD1,2; Valter Joviniano de Santana Filho, PT, PhD1

1-Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal de Sergipe - UFS, Aracaju -

SE, Brasil.

2-The GREAT Group (GRupo de Estudos em ATividade física), Brasil.

Correspondence to: Mylena Maria Salgueiro Santana. Physiotherapy Department. Rua

Claudio Batista, s/n. Bairro Cidade Nova. Aracaju – Sergipe/Brazil. CEP: 49.060-108. Phone:

+557999629948. Email: [email protected].

Total word: 5,190

mailto:[email protected]

44

DETERMINANTS OF HEART RATE VARIABILITY IN PATIENTS WITH COPD: A

SYSTEMATIC REVIEW

Abstract

Rationale: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most

prevalent respiratory disorder in the world. It has been demonstrated that COPD patients

have autonomic dysfunction, which can be demonstrated by Heart rate variability (HRV).

However, variables that can be affecting HRV are not consensual. Objective: to evaluate

cross-sectional studies and report the most prevalent factors associated with HRV in patients

with COPD. Methods and Results: a systematic review, in which, after evaluation by both

reviewers, 21 articles were screened. Our systematic review showed that the variables most

associated with HRV in patients with COPD were: disease severity, variables on the

respiratory system, cardiovascular system, systemic inflammation and metabolism.

Conclusion: The lack of standardization of the studied variables makes the studies

confrontation difficult. This standardization is needed in future studies.

Keywords: systematic review; heart rate variability; chronic obstructive pulmonary

disease.

Abbreviations

COPD - Chronic Obstructive Pulmonary Disease;

HRV - Heart Rate Variability;

LILACS - Latin American and Caribbean Health Sciences;

IBECS - Spanish Bibliographic Index on Health Sciences;

PAHO - Collection of the Pan American Health Organization;

WHO, WHOLIS - Publications from the World Health Organization;

45

SciELO - Scientific Electronic Library Online;

VHL - Virtual Health Library;

FEV1 - Forced Expiratory Volume in one second;

FVC - Forced Vital Capacity ratio;

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease;

BMI – Body Mass Index;

SpO2-Arterial Oxygen Saturation;

ECG – Electrocardiogram;

VLF - Very Low Frequency;

LF - Low Frequency;

HF - High Frequency;

SDNN - Standard Deviation of all NN intervals;

SDANN - Standard Deviation of the Averages of NN;

RMSSD - Square root of the Mean of the Sum of the Squares of differences between

adjacent NN intervals;

NN - Sinus Node Depolarization;

pNN50 - NN50% count divided by the total number of all NN intervals;

TINN - Triangular Interpolation of the highest peak of the histogram of all NN intervals;

46

Introduction

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a progressive respiratory disease

which results in impairment in lung function and low quality of life. COPD is one of the most

prevalent respiratory diseases of the world and the fifth leading cause of death worldwide (1).

Despite the primarily pulmonary impairment, COPD leads to important changes in

endocrine, musculoskeletal and cardiovascular systems (2). The interest to investigate these

systems in patients with COPD increased in recent years, especially the cardiac autonomic

control, which is easily assessed by Heart Rate Variability (HRV) (3). This method is simple,

low-cost, non-invasive and of great importance in the incidence of cardiovascular disease,

especially in patients with COPD(4) (5). Nevertheless, conclusions about what might

influence the HRV in patients with COPD remain unclear. Once we identify the factors

associated with HRV, we can understand better this disease and its treatments. The aim of

this systematic review was to analyze the factors associated with HRV in patients with

COPD.

Methods

Eligibility criteria

We included cross-sectional studies that aimed to investigate the variables

associated to HRV in adults with COPD. We excluded studies that did not evaluate strictly

COPD patients and studies that were not published in Portuguese, English or Spanish

languages.

Outcome of interest

The main outcome of interest was the factors associated with HRV in patients with

COPD.

Search strategy

47

We searched studies on PUBMED, EMBASE (via SCOPUS), and COCHRANE, Latin

American and Caribbean Health Sciences (LILACS), Spanish Bibliographic Index on Health

Sciences (IBECS), Collection of the Pan American Health Organization (PAHO), Publications

from the World Health Organization (WHO, WHOLIS) and Scientific Electronic Library Online

(SciELO) via Virtual Health Library (VHL), updated until January, 2015.The following terms

were used: “COPD” and “Heart Rate Variability”.

Data collection and analysis

The first stage was essentially exploratory to incorporate the maximum of articles

possible. Each title and abstract was independently checked by two reviewers. If at least one

of the reviewers considered one reference eligible, the full text was provided. Two reviewers

also independently evaluated the full text articles and filled inclusion and exclusion criteria in

a standard form, which considered: characteristics of COPD population, as age, gender,

Forced Expiratory Volume in one second (FEV1); Forced Expiratory Volume in one

second/Forced Vital Capacity ratio (FEV1/FVC); features of measurement and interpretation

about HRV, according to the current guideline (4); main outcome. If any relevant data was

unavailable, the authors were contacted by email. Disagreements were discussed and a final

decision was made by a third. Considering that there is no scale to evaluate methodological

quality of cross-sectional studies, we checked if the method to assess HRV in the studies

was in accordance to the current Guideline - Task Force of The European Society of

Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology (4).

Results

Description of the selected studies

Our search identified 209 references. Analyzing title and abstracts, 47 were

duplicated; 48 had some kind of intervention in methodology; 10 did not have COPD as

unique population; 19 did not meet our outcome of interest; 3 were in Russian language; 1

48

was in Chinese language; 8 studies were not original. Thus, 21 studies were considered in

this review. Figure 1 shows flow chart of the studies in this review.

COPD and sample characteristics

From the 21 searched studies, 43% used the GOLD (The Global Initiative for Chronic

Obstructive Lung Disease) criteria to diagnosis COPD (6) (7)(8)(9)(10) (11)(12)(3) (13). Just

one study did not describe Forced Expiratory Volume in first second (FEV1)(6). Of the 21

studies, 13 also reported FEV1/FVC ratio, 10 reported body mass index (BMI), 4 presented

blood pressure (systolic and/or diastolic) and 7 showed arterial oxygen saturation (SpO2) to

described the subjects. Mean age of participants ranged from 42 to 81 years. Five studies

included only men(6)(14)(10)(15)(16) and three studies did not clearly show this information

(17) (18)(3).

Current smoker was an exclusion criteria in 5 articles(6)(14)(19) (20) (15). However,

13 authors did not clearly show this information (16) (13) (21) (3) (22) (12) (23) (10) (24) (8)

(9) (17) (7). Cardiovascular diseases were the most frequently comorbidities responsible for

patients exclusion (43%)(3) (25) (18) (19) (10) (24) (8)(16)(6). Other exclusions were: cancer,

thyroid disease, diabetes, central or peripheral nervous system disease, renal or liver failure

and metabolic diseases. Finally, to compare their results, 10 researches used control group

with health adults (14)(24) (10)(11) (22) (15) (25) (13)(6). Table 1 resumes the characteristics

of the samples studies.

Heart Rate Variability

Most of the included studies (81%) followed the guideline and specified the standard

methods of heart rate registration (24) (7)(18)(20)(22) (12) (11) (23)(26)

(9)(19)(10)(8)(13)(15)(6)(16). The most prevalent devices used to collect cardiac signal were:

electrocardiogram (ECG – 43% or Holter – 28%) (14)(9)(8)(24) (10) (11) (23)(19) (22) (18)

(20) (15) (25)(16) (6)(21) and Heart rate monitors – 19%(7)(17)(12)(3). One study used both

methods (13). Recordings lasted between two minutes until twenty four hours.

49

About the methods of HRV assessment, frequency and time domain associated were

the most prevalent (76%). When frequency domain was used, four main spectral

components were distinguished: Very Low Frequency (VLF) Low Frequency (LF), High

Frequency (HF) and LF/HF ratio. On time domain were: Poincarè plots; standard deviation of

all NN intervals (SDNN); standard deviation of the averages of NN intervals in all 5 min

segments of the entire recording (SDANN); square root of the mean of the sum of the

squares of differences between adjacent NN intervals (RMSSD); all intervals between

adjacent QRS complexes resulting from sinus node depolarization (NN); NN50% count

divided by the total number of all NN intervals (pNN50); baseline width of the minimum

square difference triangular interpolation of the highest peak of the histogram of all NN

intervals (TINN), and others measures derived from this (7) (17) (14) (9) (8) (24) (10) (12)

(19) (22) (18) (15)(25) (26)(13). Just one article used non-linear analyzis, through fluctuation

analysis, but associated with frequency and time domain. Separately, time and frequency

domains were equally used in 24% of the studies. Table 2 shows methods and variables

assessed on HRV.

COPD severity and HRV

Five authors(6), (16)(24), (23),(25)cited the severity of COPD negatively associated

with HRV, showing significant correlations with RMSSD, pNN50, VLF, LF, HF and LF/HF

ratio. However, the study by Camilo et al. (12) did not confirm this association, but showed a

positive association with level of physical activity in daily life. The study by Zamarróna et al.

(14) identified an association between acute exacerbation episodes and decreased HRV,

specially LF and HF bands.

Respiratory system and HRV

Three authors(7),(17), (16) associated that the impairment in lung function was

related with RMSSD and SDNN parameters; the first two authors (7)(17) also found that

aerobic capacity was associated with HRV and lung function, as Van Gestel et al.(9).Reis et

50

al. (10) and Camilo et al. (12)showed that HRV was correlated with inspiratory muscle

weakness in COPD, both results in time domain analysis. Stein et al. studied the deficiency

of α-1anitripsin(25), and found a significant correlation between frequency and time domain

measures of HRV and FEV1. Analyzing hypoxemia, Chen et al. (22)concluded that

worsening of ventilation was associated with increased sympathetic activity and decreased

parasympathetic in patients with COPD, evaluated by LF/HF ratio.

Cardiovascular system and HRV

Yet, according to Gatica et al. (17), HRV is associated with cardiovascular risk

parameters, on time domain method. Tükek et al. (18) demonstrated that COPD patients with

arrhythmia had HRV disturbances, especially increased sympathetic activity (LF). Heart rate

turbulence was assessed by Gunduz et al. (11) who found a correlation between heart rate

turbulence and time domain parameters.

Inflammation and HRV

Chhabra et al. (6) and Corbo et al. (16) found a relationship between blood level of

systemic inflammation, by measurement of serum interleukin-6 and C-reactive protein,

respectively, and frequency and time domain measures (VLF, LF/HF ratio, SDNN and

pNN50).

Metabolism and HRV

Takabatake et al. (15) concluded that VLF varied together to leptin levels, with

decrease in both levels in COPD cachectic patients. Gatica et al (17) described the

relationship among increased waist circumference and waist hip ratio and lower time domain

method – RMSSD and pNN50.

Other variables

Two authors (12)(8) showed that the better health related quality of life, the lower

rates of RMSSD and R-R intervals. Suh et al. associated anxiety with vagal modulation (13).

51

Incalzi et al. (23) evaluated neurophysiological status in hypoxemic patients, and concluded

that they had drawing impairment correlates with loss in VLF and LF/HF ratio. When

observed HRV and air pollution, Brauer et al. (20) did not find any association between time

domain analysis and particle exposure. The study of Wheeler et al. (19) found positive

correlation between NO2 inhalations and SDNN.

Discussion

Our systematic review showed that the variables most associated with HRV in

patients with COPD were: disease severity, variables on the respiratory system,

cardiovascular system, systemic inflammation and metabolism. Considering the HRV

analysis, data were expressed most often through the indexes in the time and frequency

domains.

Our systematic review is important because it is the first one to show the main

variables associated with HRV in patients with COPD. Autonomic dysfunction in these

patients has been previously described and is an important topic of study. This dysfunction is

associated with the development of cardiovascular disease, mortality in patients with COPD

(25)(27) (28)(29)(30) (31). Clarify what connects COPD and HRV can help to better

understand the disease and its treatment.

Considering hypoxemia and HRV, a study (22) showed that the higher blood

oxygenation, the lower vagal modulation, through the correlation between HF and O2 blood

pressure. Prolonged hypoxemia seems to stimulate chemoreflex and increase sympathetic

activity (32). Therefore, it is possible that the respiratory system is one of the main regulators

of the autonomic modulation.

The expiratory flow limitation, analyzed through the FEV1, was another index that

appeared in the reviewed studies (23)(24)(25). The expiratory flow limitation negatively

influenced HRV, increasing sympathetic activity, demonstrated by the LF / HF ratio.

52

However, Camilo et al. (12) disagreed with this conclusion, not having found relationship

between HRV indices and FEV1. The authors explained this finding suggesting that

autonomic dysfunction of COPD was more related to the cardiovascular than the respiratory

system. FEV1 is a major risk marker in the prognosis of patients with COPD (33) and also in

the incidence of cardiovascular diseases (34). Furthermore, FEV1 has been associated with

blood levels of inflammatory markers such as C-reactive protein (35).

The losses in aerobic capacity, muscle respiratory function and impaired body mass

index have been described in patients with COPD (36). In this context, some studies have

reported systemic inflammation as a central predisposing factor. Systemic inflammatory

markers such as C-reactive protein, are known to have association with HRV, especially with

the LF / HF ratio, in patients with COPD (6) (16). According to Maddenet al. (37), and

Maestroni et al. (38), the lymphoreticular system and bone marrow are innervated by the

autonomic nerves. When performing sympathectomy in these areas, the inflammatory

reaction was also reduced. So, the autonomic imbalance, demonstrated by the LF / HF, and

the inflammatory process can be interconnected (35).

The assessment of HRV is not difficult. Although a few articles did not mention the

Guideline, all studies performed measurements and interpretations with current

standardization. The opposite occurred when analyzing the diagnostic criteria of COPD. Most

of the studies (11 of the 21 searched studies) did not use the GOLD criteria to diagnose

COPD (21)(20) (25)(15)(19) (22) (18) (24) (23) (14) (17). Nevertheless, all have used FEV1

to describe the study population, unlike the FEV1 / FVC ratio.

Different variables were analyzed in the selected studies. This can be explained, in

part, to the large number of comorbidities and functional impairment associated with COPD.

Different systems are involved in the disease, emphasizing that more studies are needed

standardizing the variables and the diagnosis criteria.

53

Our systematic review was limited because we did not exclude articles that did not

use the GOLD criteria for the diagnosis of COPD.

Conclusion

Our systematic review showed that the variables most associated with HRV in

patients with COPD were: disease severity, variables on the respiratory system,

cardiovascular system, systemic inflammation and metabolism. Other associations were also

found, what increases the the range of information. On the other hand, the lack of

standardization makes the studies confrontation difficult. For future studies, we suggest the

standardization of variables potentially associated with HRV in patients with COPD.

Considering the HRV data were expressed most often through the indexes in the time and

frequency domains.

54

REFERENCES

1 WORLD HEALTH ORGANIZATION. World Health Report.

http://www.who.int/respiratory/en/, 2002.

2 COSTA, C.; RUFINO, R.; LAPA E SILVA, J. Células inflamatórias e seus mediadores na

patogênese da DPOC. Rev. Assoc. Med. Bras, 53, 2009. 347-354.

3 PANTONI, C. et al. Estudo da modulação autonômica da frequência cardíaca em repouso

de pacientes idosos com doença pulmonar obstrutiva crônica. Rev. bras. fisioter., 11, 2007.

35-41.

4 TASK FORCE OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY AND THE NORTH

AMERICAN SOCIETY OF PACING AND ELECTROPHYSIOLOGY. Heart rate variability:

Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. European Heart

Journal, 17, 1996. 354–381.

5 GESTEL, A. J. R. V.; KOHLER, M.; CLARENBACH, C. F. Sympathetic overactivity and

cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Discov. Med., 14, 2012. 359-68.

6 CHHABRA, S. K. et al. Cardiac Sympathetic Dominance and Systemic Inflammation

in COPD. Journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014. 1–8.

7 LEITE, M. R. et al. Correlation between heart rate variability indexes and aerobic

physiological variables in patients with COPD. Respirology, 20, 2015. 273-278.

8 GESTEL, A. J. R. V. et al. Cardiac autonomic dysfunction and health-related quality of life

in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respirology, 11, 2011. 939–946.

9 GESTEL, A. J. R. V. et al. Cardiac Autonomic Function and Cardiovascular Response to

Exercise in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. CHEST, 124, 2012. 863–

869.

55

10 REIS, M. S. et al. Deep breathing heart rate variability is associated with respiratory

muscle weakness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinics, 65, 2010.

369-75.

11 GUNDUZ, H. et al. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with chronic

obstructive pulmonary disease. Cardiology Journal, 16, 2009. 553–559.

12 CAMILLO, C. A. et al. Heart rate variability and disease characteristics in patients

with COPD. Lung, 186, 2008. 393–401.

13 SUH, S. et al. The effect of anxiety on heart rate variability, depression, and sleep in

chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Psychosomatic Research, 74, 2013.

407–413.

14 ZAMARRÓNA, C. et al. Heart rate variability in patients with severe chronic obstructive

pulmonary disease in a home care program. Technology and Health Care, 22, 2014. 91–

98.

15 TAKABATAKE, N. et al. A novel pathophysiologic phenomenon in cachexic patients

with chronic obstructive pulmonary disease: the relationship between the circadian rhythm of

circulating leptin and the very low-frequency component of heart rate variability. Am J Respir

Crit Care Med, 163, 2001. 1314–1319.

16 CORBO, G. M. et al. C-reactive Protein, Lung Hyperinflation and Heart Rate Variability in

Chronic Obstructive pulmonary disease. Journal of chronic obstructive pulmonary

disease, 10, 2013. 200-207.

17 GATICA, C. C. et al. Composición corporal y variabilidad del ritmo cardiaco en pacientes

con enfermedad pulmonar obstructiva crónica candidatos a rehabilitación respiratoria.

Nutrición hospitalaria, 30, 2014. 179-182.

56

18 TÜKEK, T. et al. Effect of diurnal variability of heart rate on development of arrhythmia in

patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Cardiology,

88, 2003. 199-206.

19 WHEELER, A. et al. The Relationship between Ambient Air Pollution and Heart Rate

Variability Differs for Individuals with Heart and Pulmonary Disease. Environmental Health

Perspectives, 116, 2006. 560–566.

20 BRAUER, M. et al. Exposure of chronic obstructive pulmonary disease patients to

particles: respiratory and cardiovascular health effects. Journal of Exposure Analysis and

Environmental Epidemiology, 11, 2001. 490-500.

21 PAGANI, M. et al. Effects of aging and of chronic obstructive pulmonary disease on RR

interval variability. Journal of the Autonomic Nervous System, 59, 1996.

22 CHEN, W.-L.; CHEN, G.-Y.; KUO, C.-D. Hypoxemia and autonomic nervous dysfunction

in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine, 100, 2006.

1547-1553.

23 INCALZI, R. A. et al. Heart rate variability and drawing impairment in hypoxemic COPD.

Brain and Cognition, 70, 2009. 163–170.

24 BÉDARD, M.-E. et al. Reduced Heart Rate Variability in Patients with Chronic Obstructive

Pulmonary Disease Independentof Anticholinergic or Beta-agonist Medications. COPD:

Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 7, 2010. 391-397.

25 STEIN, P. K. et al. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha1-antitrypsin

deficiency. Chest, 113, 1998.

26 CBF, P. et al. Study on autonomic heart rate modulation at rest among elderly patients

with chronic obstructive pulmonary disease. Revista brasileira de fisioterapia, 11, 2007.

35-41.

57

27 ESLER, M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: pathophysiology of the human sympathetic

nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to medical

management. J Appl Physiol, 108, 2009. 227-237.

28 PUMPRLA, J. et al. Functional assessment of heart rate variability: physiological basis

and practical applications. Int J Cardiol, 84, 2002. 1-14.

29 GESTEL, A. J. V.; STEIER, J. Autonomic dysfunction in patients with chronic obstructive

pulmonary disease (COPD). Journal of Thoracic Disease, 2, 2010. 215-222.

30 VOLTERRANI, M. et al. Decreased heart rate variability in patients with chronic

obstructive pulmonary disease. Chest, 106, 1994. 1432-37.


acetylcholine sweat-spot test. European Respiratory Journal, 7, 1994. 1090–1095.

32 ZOCCAL, D. B.; PATON, J. F.; MACHADO, B. H. Do changes in the coupling between

respiratory and sympathetic activities contribute to neurogenic hypertension? Clinical and

Experimental Pharmacology and Physiology, 36, 2009. 1188–1196.

33 GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE (GOLD).

GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC DISEASE LUNG OBSTRUTIVE. Global strategy for

the diagnosis, management and prevention of chronic pulmonary disease, 2011.

34 YOUNG, R. P.; HOPKINS, R.; EATON, T. E. Forced expiratory volume in one second:not

just a lung function test but a marker of premature death from all causes. European

Respiratory Journal, 2007. 616–622.

35 SAJADIEH, A. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated

with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart

disease. European Heart Journal, 25, 2004. 363–370.

58


EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL, 33, 2009. 1165–1185.

37 MADDEN, K. S. et al. Sympathetic nervous system modulation of the immune system. II.

Induction of lymphocyte proliferation and migration in vivo by chemical sympathectomy.

Journal of Neuroimmunology, 49, 1994. 67-75.

38 MAESTRONI, G. et al. Neural and endogenous catecholamines in the bone marrow.

Circadian association of norepinephrine with hematopoiesis? Experimental hematology,

26, 1998. 1172-1177.

59

Figure 1 – flow chart of search and selection studies

ANEXO A

FOLHA DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA

Articles founded (N=

209)

Pubmed:65

Scopus: 81

VHL: 63

Reportsscreened: 166

Duplicated: 43

Full-text assessed for

inclusion: 83

Reports excluded by

title/abstract: 83

Full-text assessed for

inclusion: 21

Full-text excluded: 62

60

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