Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
Universita‟ degli Studi di Milano
Prof. Andrea Gazzaniga
PREFORMULAZIONE FARMACEUTICA
slides Dott.ssa Anastasia Foppoli
Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche II - 9 CFU
• PHARMACEUTICAL PREFORMULATION
the physicochemical properties of drug substances
James Wells – Ellis Horwood Limited
• PHARMACEUTICS: the science of dosage forms design
cap 8. pharmaceutical preformulation: the physicochemical
properties of drug substances – J. Wells
M.E.Aulton – Churchill Livingston Ed.
Materiale didattico utile
THE THEORY AND PRACTICE OF INDUSTRIAL PHARMACY cap 8. preformulation – E.Fiese
Leon Lachman et al.- Lea & Febiger Ed.
le basi chimico-fisiche della TECNOLOGIA FARMACEUTICA
A.Florence and D.Attwood – EdiSES
PRINCIPI DI TECNOLOGIE FARMACEUTICHE cap 7. sviluppo farmaceutico - G. Bettinetti
P. Colombo et al. - Casa Editrice Ambrosiana
Storicamente l‟interesse risale alla fine degli anni „50, non a caso in contemporanea con la crescita di Farmacocinetica e Biofarmaceutica.
Salto di qualità
1983 Stability of Dosage Forms (FDA-Industry Interface Meeting, Washington D.C., Oct. 7)
1984 Official requirements for INDs (Investigational
New Drug) and NDAs (New Drug Approval) (Stability Guidelines, Congressional Record, May 7)
miglioramento dei metodi analitici
Sviluppo di un nuovo farmaco: approccio multidisciplinare
Preformulation research
Medicinal chemistry and Pharmacolgy
Formulation development
Process research and development
Analytical research and development
Toxicology and drug metabolism
DISCIPLINES
tim
e in
crea
sing
Investigational new drug (IND) application
Drug Discovery
Molecular Optimization - salts and solvates - prodrugs
Evaluation and Selection of drug
Literature Search Preliminary Data
- stability assay - key stability data - key solubility data
Formulation Request
Physical Characterization
- bulk properties - solubility profile - stability profile
Formulation Development
- compatibility and stability - dissolution - bioavailability
Phase I Formulation
- IND stability - bioavailability - scale up
Process Research
- improve yield - alternate route - produce bulk
Process Development
- bulk scale-up
Analytical Research
- assay development
Analytical Development
- bulk clearance
- toxicology potency
- formulation assay
- IND formulation stability
Bioavailability
- in vivo models
Toxicology
- acute
- chronic
conoscere le caratteristiche chimiche e fisiche del principio attivo
definire il profilo/cinetica di degradazione
valutare la compatibilità con possibili eccipienti da impiegare nell‟allestimento della forma farmaceutica
Obiettivi di uno studio di preformulazione:
Jens T. Carstensen, “Preformulation”; Modern pharmaceutics, II Edition; 239-261, G.S. Banker Ed., C.T. Rhodes, Marcel Dekker Inc.
Sintesi possibile attività di guida e scelta della miglior forma chimica e fisica del principio attivo (solubilità, stabilità: sostituenti diversi, sali, polimorfi...)
Formulazione linee guida per i possibili approcci formulativi ---> scaling up ---> produzione industriale
PREFORMULAZIONE
Proprietà
dipendono dalla forma fisica delle particelle del solido (aspetto morfologico)
Fondamentali:
Caratterizzazione di un principio attivo
dipendono dalla struttura molecolare (caratteristiche chimico-fisiche)
parametri assoluti, teoricamente NON dovrebbero variare in seguito ad attività formulative e produttive
Derivate: parametri non assoluti, possono variare in seguito ad attività formulative e produttive.
Programma di preformulazione
Fondamentali
Derivate
ordine di priorità
Spettroscopia UV
La maggior parte delle molecole assorbe la luce nell‟intervallo di lunghezze d‟onda dell‟ultravioletto (190-390 nm)
Sviluppo di un metodo analitico
spettroscopia UV
TLC
HPLC
Spettroscopia UV
I0 I
[c]
l
Assorbanza (A)= log10 (I0/I)= e•[c]•l
equazione di Lambert – Beer:
%1
cm1E coefficiente di estinzione di una soluzione all‟1% p/v
coefficiente di estinzione di una soluzione 1M ε
“e”
Solubilità
Solubilità
Cs > 10 mg/mL ai diversi pH fisiologici -> OK
Cs < 1 mg/mL potenziali problemi -> sale, veicolo liquido ≠ H2O
forme solide orali
forme iniettabili (già in fase preclinica si somministano soluzioni iniettabili all‟animale da esperimento)
Perchè è importante poter fare una soluzione di principio attivo?
“Corpora non agunt nisi soluta”
……………………..
Solubilità
solido solvente
Cs
Cs = solubilità all‟equilibrio/in presenza di corpo di fondo
Come si determina sperimentalmente Cs?
T, P costanti
soluzione satura
determinazione della concentrazione con opportuno metodo
Solubilità
Come si esprime la solubilità?
Cs
soluzione satura
Come si esprime una concentrazione:
• g/litro
• Moli/litro
• % p/v (grammi di soluto/100 ml soluzione)
• ……..
Secondo Farmacopea
FU XI Ed
Solubilità
Natura del solvente (polare/apolare, protico,…)
pH
Forza ionica (tipo di ioni)
Da che cosa dipende Cs?
• TEMPERATURA, PRESSIONE
• CARATTERISTICHE DEL SOLUTO
• CARATTERISTICHE DEL SOLVENTE
Struttura chimica (gruppi polari, catene lineari/ramificate,..)
Impurezze
Forma fisica (solubilità apparente)
Solubilità
Es.: somministrazione orale
Quali condizioni più significative per misurare Cs?
DIPENDE DALLA FORMA FARMACEUTICA/VIA DI SOMMINISTRAZIONE SCELTI PER IL FARMACO
Cs
?
pH acido (HCl), isotonico al fluido gastrico, 37°C
Non sempre nelle fasi iniziali dello sviluppo farmaceutico sono già state individuate le modalità di somministrazione
solvente, pH, forza ionica, temperatura,….
Solubilità intrinseca
SOLUBILITA‟ INTRINSECA (C0):
solubilità della sostanza “pura” in forma non ionizzata
• in ambiente acido per acidi deboli
• in ambiente basico per basi deboli
• in assenza di impurezze
Solubilità intrinseca
SOLUBILITA‟ INTRINSECA
• in presenza di impurezze, per conoscere la solubilità intrinseca bisogna costruire il diagramma di solubilità di fase
• solubility analysis with non-interacting components
• solubility analysis with interacting components (complexation solubility analysis)
solubility analysis: PURE COMPOUND
+
quantità crescenti di
solido
EQUILIBRIO
volume costante di
solvente
solubility analysis: PURE COMPOUND
quantità di solido aggiunto/unità di solvente
quantità di soluto /unità di soluzione
0
Cs
solubility analysis: NON INTERACTING COMPONENTS
quantità di solido aggiunto/unità di solvente
quantità di soluti /unità di soluzione
0
A
B
C D
A-B i 2 componenti passano in soluzione
B la soluzione è satura rispetto a 1 dei 2 componenti
B-C il componente non ancora alla saturazione continua a sciogliersi
C-D la soluzione è satura rispetto ad entrambi i componenti
CS1
CS1+CS2
solubility analysis: INTERACTING COMPONENTS
quantità di componente interagente aggiunta alla soluzione satura
quantità di soluto /unità di soluzione
0
A
Cs
sostanza pura
in presenza di impurezze: solubilità (es. agenti solubilizzanti, complessanti)
in presenza di impurezze:
solubilità (es. ione comune, salting out)
solubility analysis: INTERACTING COMPONENTS
ciclodestrine
Natural Cyclodextrins
β-Cyclodextrin:
Seven α-1,4-linked gluco-pyranose units form a cone with a hydrophilic outer surface and a lipophilic cavity in the center.
cavità relativamente più
idrofoba porzione esterna idrofilo
α-CD
β-CD
γ-CD
α-CD
β-CD
γ-CD
Natural Cyclodextrins
6
7
8
14.5
1.85
23.2
972
1135
1297
4.7-5.3
6.0-6.5
7.5-8.3
molecular weight
glucose units
H2O solubility g/100mL @ r.t.
cavity Ø (Å)
CD type
ROCH
O
O
O O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O
OR
OH
OH
OH
OH
OR
OH
OH
HO
RO
HO
HO
RO
HO
CH 2
CH 2
OR
CH 2
OR
HOCH 2
2
HOCH 2
HOCH 2
Derivatized Cyclodextrins
NA H α, β, γCD
1.8 CH3 M- β CD
0.9 (CH2)4SO3 SBE- β CD
0.3 CH2CHOHCH3 2-HPβCD
degree of substitution
(per sugar moiety) R Cyclodextrin
Some cyclodextrin-containing products
Cyclodextrin Product Trade name
aCD PEG1 iv infusion Prostavastin (Eur.), Caverject (USA)
bCD Piroxicam tablets Brexin (Eur.)
HPbCD Intraconazole oral
solution and iv soln.
Sporanox (Eur. and USA)
SBEbCD Ziprasidone
maleate im solution
Zeldox (Eur.), Geodon (USA)
RMbCD Estradiol nasal
spray
Aerodiol (Eur.)
gCD OP-1206 tablets Opalmon (Japan)
HPgCD Diclofenac sodium
eye drop solution
Voltaren (EUR.)
World-wide there are close to 30 cyclodextrin containing pharmaceutical products on the market and most of them are marketed in more than one country. Almost half of them contain the natural bCD.
Doxorubicin-βCD complex
Aspirin-βCD complex
Composti di interazione farmaco-ciclodestrina
+
ciclodestrina farmaco composto di interazione
K c = [D-CD]
[D] [CD]
Kc
solubility analysis: INTERACTING COMPONENTS
diagrammi di tipo A (complessi solubili)
AL
St
S0
Lt
AL diagramma di complessi del primo ordine rispetto a L (SL, S2L, S3L, … SLm)
AP
AN
AP diagramma di complessi di ordine >1 ( SL2, SL3,.. SLn)
AN • alterazione delle caratteristiche del solvente in presenza di elevate concentrazioni di L -> cambiamento della costante di formazione del complesso
• self-associazione di L
solubility analysis: INTERACTING COMPONENTS
diagrammi di tipo B (complessi insolubili)
Bs
St
S0
a b
c
d
Bi
Lt
Bs S0-a: formazione del complesso
a: è raggiunta la solubilità del complesso
a-b : si forma il complesso e precipita; il corpo di fondo di S si solubilizza
b : tutto il farnaco solido in eccesso è stato trasformato in complesso
b-c: il farmaco libero in soluzione viene rimosso dalla soluzione per formazione del complesso
Bi complesso altamente insolubile -> la solubilità non aumenta mai
solubility analysis: INTERACTING COMPONENTS
stechiometria del complesso
costante di associazione del complesso
AL mol
i S
S0
moli L
mS + nL SmLn m, n ?
Ka ?
Ka
( : ) ( )a
slopeK
S slope
1 1
01
Solubilità: effetto del pH
Solubilità: effetto del pH
-dalla pK dei propri gruppi ionizzabili (-COOH, -NH2, ecc.)
- dalla solubilità intrinseca delle forme ionizzata e non ionizata
PER QUESTI FARMACI LA SOLUBILITA‟ DIPENDE DA:
è necessario conoscere la pK della sostanza per poter prevedere/interpretare l‟effetto del pH sulla solubilità
~ 75% farmaci sono basi deboli B + H2O BH+ + OH- Kb
~ 20% farmaci sono acidi deboli AH + H2O A- + H3O+ Ka
~ 5% farmaci non ionici, anfoteri, alcoli
pKa
AH
AlogpkpH a
pK
AH + H2O A- + H3O+ Ka
B + H2O BH+ + OH- Kb
ACIDO DEBOLE
Ka = [A-] • [ H3O+]
[AH]
BASE DEBOLE
Kb = [BH+] • [OH-]
[B]
in forma logaritmica (pKa= -log Ka)
-3a A
AHlogOHppK
Eq. di Henderson-Hasselbalch
BH
BlogOHppK
b
pKa + pKb = pKw
pH + pOH = pKw
BH+ + H2O B + H3O+ Ka
BH
BlogpkpH a
AH
AlogpkpH a
BH
BlogpkpH a
•relazione pH/grado di ionizzazione
•relazione pH/solubilità
•pH di una soluzione della sostanza
•determinazione sperimentale della pKa
• formazione di sali
ACIDO DEBOLE
BASE DEBOLE
relazione pH/grado di ionizzazione
Il grado di ionizzazione di farmaci acidi o basi deboli a un determinato pH può essere calcolato dalla Henderson - Hasselbalck
Figura 3.1 aulton pg 37
AH
AlogpkpH a
AH A
log
pk pH a
se
0
AH A
1
relazione pH/grado di ionizzazione
Es. ASPIRINA pKA= 3,5
in ambiente gastrico (pH= 2) 2 = 3,5 + log [AH]
[A-]
[AH] : [A-] = 31,62: 1
a livello plasmatico (pH= 7,4) 7,4 = 3,5 + log
AH
AlogpkpH a
[AH]
[A-]
[AH] : [A-] = 1,259 x 10-4 : 1
relazione pH/grado di ionizzazione
Es. ASPIRINA pKA= 3,5
in ambiente gastrico (pH= 2)
[AH]
a livello plasmatico (pH= 7,4)
AH
AlogpkpH a
[A-]
[AH]
[A-]
•relazione pH/solubilità
(a) farmaco di natura acida (indometacina)
(b) farmaco di natura basica (clorpromazina)
(c) farmaco di natura anfotera (ossitetraciclina)
•relazione pH/solubilità
se consideriamo un acido debole
AH + H2O A- + H3O+ Ka
ad un qualsiasi valore di pH la solublità (Cs) sarà data da:
Cs= [AH] + [A-]
ma: [AH] = C0
[A-] = Ka [AH]/[H3O+]
= Ka C0/[H3O+]
Sostituendo:
Cs = C0+ Ka C0/[H3O+] = Co (1 + Ka/[H3O
+])
Ka = [A-] • [ H3O+]
[AH]
Sostituendo:
Cs = C0+ Ka C0/[H3O+] = Co (1 + Ka/[H3O+])
in forma logaritmica:
Log Cs = Log C0 + Log (1+ Ka/[H3O+])
Per valori pH ≤ pKa
Ka/[H3O+] ≤ 1
Log Cs ~ Log C0
Per valori pH = pKa + 1, 2, 3, 4, ....
Ka/[H3O+] = 10, 100, 100, ..
Log Cs ~ Log C0+ 1, 2, 3,..
pKa
Come si determina sperimentalmente pKa?
• metodo potenziometrico
• misure di solubilità a diversi pH
• metodo spettroscopico
Metodo potenziometrico* *per sostanze adeguatamente solubili
acidi con pKa <11; basi con pKa >3
Determinazione della pKa da misure di solubilità*
AH
AlogpkpH a
BH
BlogpkpH a
pKa
Si basa su 3 misure di solubilità:
in NaOH 0.1 M (per basi deboli)
in HCl 0.1 M (per acidi deboli)
pH 4 e pH 6 (per basi deboli)
pH 6 e pH8 (per acidi deboli)
C0 [B], [AH]
Cs = [B] + [BH+]
Cs = [AH] + [A-]
*per acidi con pKa <11
e basi con pKa >3
in NaOH 0.1 M → Co= [B]
a pH 4 e 6 → Cs = [B] + [BH+]
Co
log pH pKa Cs - Co
pKa
[BH+] = Cs - [B] = Cs – Co
Sostituendo nella HH:
Sostituendo:
Per esempio per una base debole:
Per esempio clordiazepossido (base debole):
Co= 2 mg ml-1
Cs a pH 4= 14,6 mg ml-1
Cs a pH 6= 2,13 mg ml-1
C0
log pH pKa Cs - C0
sostituendo
2
log 4 pKa 14,6 - 2 = 4,799
2
log 6 pKa 2,13 - 2 = 4,813
Valore di letteratura 4,6
pKa
sperimentale
Co
log pH pKa Cs - Co
pH
pKa
Co
log Cs-Co
Determinazione della pKa da misure spettroscopiche*
*per sostanze a bassa solubilità
per acidi con pKa <2 e basi con pKa >11
l‟assorbanza (a una certa l) di una soluzione (a concentrazione C) in cui sono presenti specie dissociata (d) e indissociata (i) sarà data da:
Al= Ad + Ai dove: Ad= ed l Cd
Ai= ei l Ci
≠ pH ≠ Cd e Ci ≠ Al
Al= Ad + Ai
Cd = Fd C
Ci = Fi C
Fd e Fi frazione della sostanza in forma dissociata e indissociata, rispettivamente
Fd =[A-]/([A-]+[AH])
Ka Fd = [AH]
[H3O+] /
Ka [AH]
[H3O+] +[AH]
Per un acido debole
[A-] =Ka[HA]/[H30+]
Ad= ed l Cd = ed l Fd C
Ai= ei l Ci =ei l Fi C
analogamente per la forma indissociata:
ricordando che:
sostituendo:
sostituendo:
acido debole
base debole
Al= Ad + Ai
Al= (ed Fd + ei Fi ) l C
Essendo C uguale in tutti i campioni
l
d a i a
+ +
3 a 3 a
A K AKA = +
H O + K H O + K
a a
+ +
3 a 3 a
AK A KA = +
H O + K H O + Ki d
l
Riarrangiando l‟equazione
+ +
3 a d a i 3A H O + A K = A K + A H O
l l
+
3 i aH O A A = K A Adl l
acido debole
base debole
che in forma log diventa:
l l
+3 i a
H O A A =K A Ad
l
l
A Alog
A A
d
i
pKa pH
l
l
A Alog
A A
i
d
pKa pH
Si misura l‟assorbanza (A) di una soluzione della sostanza in
esame a 7 diversi pH (pH = pKa; pH =pKa ± 1, 0.5, 0.25).
pKa= pH + log (Ad - A)
(A - Ai) acido debole
= pH + log (Ai - A)
(A - Ad) base debole
Le letture sono condotte alla l alla quale si ha la maggior differenza di
assorbimento tra le specie dissociata e quella indissociata
Si misura l‟assorbanza della soluzione a valori di pH in cui il
farmaco è completamente in forma indissociata (A=Ai) e
dissociata (A=Ad)
Programma di preformulazione
Fondamentali
Derivate
ordine di priorità
SALI
approccio generalmente seguito per aumentare la
solubilità di farmaci scarsamente solubili……
…… ma non solo….
• antibiotici salificati con macromolecole per la distribuzione preferenziale nel sistema linfatico
• preparazione di sospensioni • taste masking • rilascio prolungato (forme i.m. depot, forme farm. per uso oftalmico, ..)
SOLUBILITA‟
Requirements for the selection of a range of potential salts
Chemical process group
Formulation and analytical groups
Drug metabolism group
yield, rate and quality of the crystallization
costs and availability of “reagents”
hygroscopicity stability solubility processability profile
pharmacokinetic aspects
Safety evaluation group toxicological effects of chronic and acute dosing of the drug and the salt former
Sali di potenziale uso farmaceutico
Criteri per la scelta del sale
• non tossicità
• possibilità di formazione del sale
• solubilità
• stabilità chimica e fisica (igroscopicità)
• tollerabilità
• processabilità
•possibilità di formazione del sale
pKa 2 pKa 6 pKa 9
forza della base
possibilità di formazione di sali
•possibilità di formazione del sale
per salificare basi/acidi deboli, possono essere necessari acidi/basi forti
generalmente sali liberamente solubili
spesso i corrispondenti sali sono igroscopici
le soluzioni di questi sali possono raggiungere valori di pH non compatibili con quelli previsti dalla via di somministrazione scelta o tali da compromettere la stabilità chimica della molecola (autocatalisi del sale)
•pH di una soluzione del sale
si può conoscere se sono note le pKa dei
componenti del sale
Per sali costituiti da:
pH= ½ (pKa(base) – log Ca) base debole (pKa<12) acido forte (pKa<2)
il pH della soluzione è dato da:
acido debole (pKa>2) base forte (pKa>12)
pH =½ (pKa(acido) + pKw + log Cb)
acido debole (pKa>2) base debole (pKa<12) pH =½ (pKa(acido) + pKa(base))
Effetto della salificazione sul pH e sulla solubilità di clordiazepossido
•solubilità del sale
Può dipendere da:
•pH della soluzione
•temperatura di fusione del sale
•natura dell‟agente salificante
•temperatura di fusione
Influenza:
• solubilità
• processabilità
• stabilità chimica
Relazione tra temperatura di fusione e solubilità
mp
solubilità
Relazione tra temperatura di fusione e solubilità
mp
solubilità
Salt selection for basic drugs P.L. Gould, Int. J. Pharm. 33, 201-217 (1986)
UK 47880
mp 74°C
UK 47880 free base
pamoate (embonate)
4-hydroxynaphthalene-1-sulphonate
salicylate
3-hydroxynaphthalene-2-carboxylate
2-hydroxynaphthalene-1-carboxylate
anthraquinone-3-sulphonate
dodecylbenzene sulphonate
mesylate
citrate
74
235 280
170 190
156 158
223 220
145 120
234 225
20 -
113 20
20 153
Melting point (°C)
salt conjugate acid
Salt selection for basic drugs P.L. Gould, Int. J. Pharm. 33, 201-217 (1986)
A
G
D
C
E
B
F
-
-
-
clorexidina
•velocità di dissoluzione FARMACI NON SALIFICATI
acido debole scarsa velocità di dissoluzione nello stomaco
buona velocità di dissoluzione nell‟intestino
base debole buona velocità di dissoluzione nello stomaco
scarsa velocità di dissoluzione nell‟intestino
Diffusion layer
Diffusion layer Membrane
Microprecipitate of drug (HD)
Bloodstream
Redissolution
(Gastric fluid)
pH 1-3
Na+D- D-
H+
Solid phase
pH 7-8
HD
Velocità di dissoluzione
Stabilità chimica
STABILITA‟ ALLO STATO SOLIDO
STABILITA‟ IN SOLUZIONE
Stabilità chimica
• nel caso di sali ottenuti con acidi forti
si possono avere problemi di stabilità
(idrolisi) in soluzione del farmaco per
effetto del pH prodotto dall‟acido
stesso
• bisogna valutare il pH di massima
stabilità del farmaco
STABILITA‟ IN SOLUZIONE
Stabilità fisica
STABILITA‟ ALLO STATO SOLIDO
generalmente si intende la tendenza del sale a mantenere le sue caratteristiche fisiche al variare di:
temperatura
umidità
Stabilità fisica
STABILITA‟ ALLO STATO SOLIDO
generalmente si intende la tendenza del sale a mantenere le sue caratteristiche fisiche al variare di:
si definiscono IGROSCOPICHE le sostanze che instaurano un equilibrio dinamico con l‟acqua presente
nell‟atmosfera
UMIDITA’
DELIQUESCENZA
EFFLORESCENZA manifestazioni “limite”
• sali preparati con acidi o basi forti sono generalmente più igroscopici
Stabilità fisica – IGROSCOPICITA‟
% w
eig
ht
chan
ge
days
variazione ponderale di sali diversi conservati a t.a., 93% RH
Stabilità fisica – IGROSCOPICITA‟
camere climatiche
Campione di polvere
Soluzione satura sale
Stabilità fisica – IGROSCOPICITA‟
variazione ponderale di 3 materiali conservati a t.a., a diversa RH%
UR 84%
0,0
1,0
2,0
3,0
0 15 30 45 60 75 90 105 120
giorni
va
ria
zio
ne
po
nd
era
le %
UR 97%
0,0
1,0
2,0
3,0
0 15 30 45 60 75 90 105 120
giorni
vari
azio
ne p
on
dera
le %
Stabilità fisica – IGROSCOPICITA‟
variazione ponderale di un materiale conservato a t.a., a diversa RH%
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
0 15 30 45 60 75 90 105 120
giorni
variazion
e p
ondera
le %
forma A
forma E
95% RH
20% RH
bentonite
starch
methyl cellulose 15 cps
ethylcellulose 15 cps
20 40 60 80 100
10
30
20
Relative Humidity - per cent
Mo
istu
re C
on
ten
t -
pe
r ce
nt
TOLLERABILITA‟
• bisogna prendere in considerazione sali
che determinano pH “compatibili” con quelli
considerati accettabili per una determinata
via di somministrazione
Es: - 3 < pH < 9 per soluzioni iniettabili
- pH non troppo acido per la “palatabilità” delle forme liquide orali
Solventi
alternativi all’ H2O
Soluzioni iniettabili
(farmaci insolubili in acqua)
Co-solventi miscibili con acqua
Soluzioni micellari di tensioattivi
Agenti complessanti
Emulsioni, Sospensioni iniettabili Caspule molli …….
Olii naturali e sintetici
Farmaci instabili in ambiente acquoso
Co-solventi di possibile impiego farmaceutico
• etanolo
• glicole etilenico (PEG400)
• glicole propilenico
• glicerina
Olii di possibile impiego farmaceutico
• paraffina liquida
• isopropilmiristato
• olio di cocco
• olio di arachidi
• etil oleato
• …….
Solubilità in miscele binarie di solventi
Coefficiente di ripartizione
Log P
P = [C]olio
[C]acqua
Parametro che esprime il grado di lipofilia/idrofilia di una sostanza
Coefficiente di ripartizione
0
C1
(C1-C2)
C2
Coeff. di ripartizione olio/acqua
generalmente indicato in forma
loaritmica: Log P
• scelta delle condizioni cromatografiche (HPLC, TLC)
• formulazione di emulsioni (ripartizione dei preservanti)
• rilascio da preparati semisolidi (dermatologici e rettali, vaginali,….)
• solubilità
• assorbimento del farmaco in vivo
• efficienza di estrazione del farmaco da campioni biologici
Il coefficiente di ripartizione può influenzare:
per molecole ionizabili Coeff. di distribuzione olio/acqua
D = [Cnon ionizz]olio
[Cionizz]acq [Cnon ionizz]acq +
P = [C]olio
[C]acqua
Coeff. di ripartizione olio/acqua
per molecole neutre
0
C1
(C1-C2)
C2
Coefficiente di ripartizione Come si determina Log P?
Flask-shaKe method
solvente immiscibile con H2O
H2O
uguali volumi delle due fasi
Shake per 30 min, standing 5 min
Tradizionalmente OTTANOLO (d=0,8258 g/ml)
KOW = P =
[C]olio
[C]acqua
(C1 – C2)
C2
= per volumi uguali delle 2 fasi
per volumi in rapporto 1:9 olio: H2O (10C1 – C2)
C2
=
pKa=10 pKa=3.1
Come si determina Log P:
Flask-shaKe method
Metodi computazionali (Fujita-Hansch π , Rekker method, Hansch-Leo, metodi combinati,…): si basano sul calcolo dei contributi dei vari frammenti della molecola
Metodo cromatografico: si basa sulla correlazione tra tempo di ritenzione e log P; si valutano i tempi di ritenzione della molecola di interesse e di una serie di sostanze di riferimento
