UNIVERSITE DE KINSHASA - congovirtuel.com · RAPPORT DE STAGE Par KIMBEMBI KABA ... et articles de...

UNIVERSITE DE KINSHASA

FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

Troisième Pharmacie

B.P. 212 KINSHASA XI

RAPPORT DE STAGE

Par KIMBEMBI KABA Ornella Hope

Lieu de stage : Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX

Septembre 2014

Travail présenté par Paul WOUNGLY MAVIAN

2

2

REMERCIEMENTS

Avant de présenter le contenu de ce travail, il nous tient à cœur de témoigner notre

gratitude à toutes les personnes qui ont permis que nous puissions parvenir au terme de

notre formation que ce soit par leurs enseignements, leur soutien ou leurs conseils, ainsi

nous adressons nos sincères remerciements :

A Monsieur DAREDIA Salim Directeur Général de NEW CESAMEX SPRL et au

Pharmacien Responsable OMASOMBO Dominique, pour nous avoir reçus au sein du

Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX et permis qu’on puisse y effectuer notre stage

de fin d’étude ;

Aux Pharmaciens KASONGO Patrick, MPIENSE Joël, MUKENDI Florent et N’SIA

Giresse, ainsi qu’aux Assistants en pharmacie MAKUTA Fulatene, MVUNZI Jean Pierre,

OKOKO Djanga et LUYINDULA Senghor, ainsi que MBAKA Gloire pour l’accueil chaleureux,

la rigueur, la patience, le sérieux, le temps disposé et le partage des connaissances dont ils

ont fait preuve à notre égard durant cette période ;

A l’assistant Michel KASONGO, pour les choix qu’il a opéré pour notre affectation, en

espérant qu’il trouve à travers cette ligne, nos sentiments de profonde gratitude et de

reconnaissance ;

A mes parents Rodolphe et Claire WOUNGLY, ainsi que mes sœurs Yolande et

Christèle et mon frère Jacques, pour leur amour et le soutien qu’ils m’ont toujours porté

A tous mes Professeurs, Chef de travaux et Assistants en Sciences Pharmaceutiques à

qui nous devons l’ensemble de nos connaissances théoriques ;

A mes amis et camarades de la promotion avec qui nous avons effectué ce stage à

savoir BELESI Achille, BILO Dadié, MULUMBA Guy, OSAKOLONGO François et LUBUNGA

Jonathan ;

Enfin, à tout le personnel du Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX que nous

avons côtoyé durant ces mois de stage ;

Que tous ceux auprès de qui nous avons sollicité une quelconque aide pour nos

études ou pour effectuer ce stage dans de bonnes conditions, qu’ils puissent y trouver notre

sincère gratitude.

3 Rapport de stage Troisième Pharmacie

3

INTRODUCTION

La pharmacie galénique peut se définir comme étant la science et l’art de préparer,

conserver et présenter les médicaments. Sa naissance remonte à l’antiquité. En effet, le

qualitatif « galénique » vient du nom de Claudius Galenus qui vécut au IIe siècle de notre ère.

Originaire de Pergame en Asie Mineure, Galien, comme nous l’appelons maintenant, vint à

Rome où il fut un médecin de Marc Aurèle et de ses successeurs Commode et Septime

Sévère. Il doit sa grande renommée à l’ampleur considérable de ses travaux dans diverses

branches de la médecine (auteur de plus de 400 ouvrages) et la pharmacie a un attachement

particulier pour lui, parce qu’il s’est beaucoup intéressé à la formulation des médicaments et

qu’il a donné de nombreux détails sur la façon de les préparer.

Si la pharmacie galénique reste encore aujourd’hui un art du fait des multiples

aspects du médicament, elle est devenue de plus en plus une science avec toute la rigueur

que cela implique. En effet, la profession pharmaceutique a évolué et s’est diversifiée. Dans

le passé, tout pharmacien était galéniste. De nos jours, bien que le pharmacien continue

d’exercer en tant que galéniste dans certaines officines ou à l’hôpital lorsqu’il exécute une

préparation magistrale ou officinale, c’est dans l’industrie que se trouvent les véritables

spécialistes de cette discipline. Le Pharmacien d’industrie œuvre chaque jour dans la

production à grande échelle de principes actifs présentés sous une forme pharmaceutique

adéquate et facilement administrable pour le patient, ceci grâce à diverses technologies et

équipements de plus en plus sophistiqués.

Une grande partie des connaissances du galéniste exerçant en industrie s’acquiert à

la faculté des Sciences Pharmaceutiques mais ces enseignements théoriques dépourvus de

toutes pratiques ne garantissent pas à elles seules la compétence du galéniste. C’est

pourquoi, dans le but de nous imprégner de la science et de l’art du pharmacien d’industrie

et de nous familiariser aux tâches professionnelles qui l’accompagnent, nous avons eu

l’honneur d’être affecté au Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX SPRL.


4

4

CHAPITRE I : LABORATOIRE PHARMACEUTIQUE NEW CESAMEX SPRL

1.1. SITUATION GEOGRAPHIQUE

Le Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX est situé au numéro 7155 de l’avenue

Mandrandele Ex général Bobozo (référence arrêt T.P. Kingabwa poids lourds) dans le

quartier Kingabwa, commune de Limete, dans la ville province de Kinshasa.

1.2. HORAIRE DU TRAVAIL

Le laboratoire est ouvert 6 jours sur 7. Son fonctionnement se fait en deux services :

le premier se passe la journée de 8h00 à 16h00 avec une pause de 30 minutes (12h00 -

12h30) et le second se passe la nuit de 18h00 à 5h00 avec une pause de 30 minutes.

Cet horaire de travail est exécuté du lundi au vendredi. Quant au samedi, le travail

commence à 8h00 et prend fin à 13h00.

1.3. HISTORIQUE DE L’ENTREPRISE

Le Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX est une société privée à

responsabilité limitée (SPRL) dont le passé remonte à plus de cinquante ans :

1960 : Début de projet et construction

1963 : Début de la production


5

1977 : Changement des actionnaires et de la dénomination : « CARLO ERBA »

devient « IPHARKIN »

1987 : Nouveau changement des actionnaires et de la dénomination qui

devient « CESAMEX »

1991 : Ouverture du capital à d’autres actionnaires et changement à nouveau

de dénomination, l’entreprise devient « NEW CESAMEX »

2003: Transfert de la gestion de l’entreprise au groupe SIMCO

1.4. OBJECTIFS DE L’ENTREPRISE

NEW CESAMEX s'engage à l'effort pour satisfaire aux besoins de ses clients de toutes

les manières possibles : à travers un service excellent, en développant et commercialisant un

produit efficace, sans danger et de qualité et en offrant son produit à un prix abordable à

tous les patients. Sa vision se résume en ces termes : « Guérir la RDC et devenir la plus

grande et la plus admirée compagnie pharmaceutique en RDC. »

1.5. DESCRIPTION DE L’ENTREPRISE

NEW CESAMEX est un laboratoire de droit congolais spécialisé dans la fabrication et

la commercialisation des médicaments. Avec plus de 60 spécialités de médicaments, NEW

CESAMEX se présente comme laboratoire leader dans la production congolaise des formes

solides et liquides. Sa production est destinée à la distribution à travers la RDC par un réseau

de distributeurs appartenant au groupe MOON.

D'une superficie bâtie totale de 2225 m2, le site est composé de :

- Deux blocs de production comprenant les formes liquides et solides avec une section

dédiée aux β lactames,

- Deux magasins dont l'un pour les produits finis et l'autre pour les matières premières

et articles de conditionnement,

- Un dernier bloc abritant l'administration et le contrôle qualité.


6

6

La zone de production est constituée comme suit :

o Section des formes solides : 1 salle de stockage de matières premières, 1 salle

de pesée, 1 salle de préparation dite de mélange, 5 petites salles de

compression, 1 salle d’enrobage, 2 salles de conditionnement sous blister et 2

salles d’emballage et 1 salle d’imprimerie.

o Section des formes liquides : 1 salle de quarantaine, 1 salle de stockage des

matières premières, 1 salle de pesée, 1 salle de préparation, 1 grande salle

d’emballage et d’étiquetage.

o Section des β-lactames : 1 salle pour stockage de matières premières, 1 salle

de mélange, 1 salle de conditionnement des poudres pour suspension, 1 salle

de remplissage des gélules et 1 salle de conditionnement sous blister et 1

salle d’emballage.

Depuis 2004, NEW CESAMEX s'est lancé dans la politique de rénovation des locaux,

de modernisation des équipements et surtout dans la mise en œuvre d'un système

d’assurance qualité selon les normes des BPF :

Les locaux

Ils ont été conçus pour permettre une maîtrise aisée du flux de matière. En

effet, l’orientation des bâtiments se fait selon l’ordre logique des opérations de

fabrication à savoir : entrée des matières premières – quarantaine – stockage – pesée

– fabrication conditionnement – stockage – sortie des produits finis ; une telle

disposition permet d’éviter les croisements à risques, les retours en arrière, les

contaminations, les confusions ou omissions. De même, pour toujours éviter des

contaminations croisées, les antibiotiques disposent de leur propre section de

production séparée des autres.

Outre cet aspect, NEW CESAMEX dispose d’un système de traitement de

l’atmosphère (filtres HEPA couplés à des lampes UV) qui permet d’éviter l’entrée

d’insectes et de poussières ainsi que de limiter la contamination particulaire et

microbienne. L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation sont également

contrôlés par des thermomètres, hygromètres et climatiseurs dans les salles afin de

ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les médicaments durant leur

fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel.

Des mesures sont prises en vue d'empêcher l'entrée de personnes non

autorisées et dans les zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité,

seul le personnel y travaillant a le droit de circuler. Chaque zone où s’effectue une


7

étape est séparée des autres par des cloisons, les portes sont coulissantes pour éviter

les poussières et l’ensemble des locaux se prêtent facilement au nettoyage (murs

couverts de peinture à huile, sols à carreaux et plafonds en matière plastique). Les

eaux usées sont acheminées à travers des canalisations qui débouchent sur les

égouts publics.

Equipements

NEW CESAMEX fait de grands efforts pour être à la pointe de la technologie

afin de garantir la production de médicaments de qualité avec un rendement élevé.

Ainsi parmi ces nombreux équipements de production on compte : un système de

production d’eau déminéralisée par osmose inverse, un système de traitement de

l’air par des filtres HEPA et lampes UV, des machines à comprimer rotatives à double

station, un séchoir à lit d’air fluidisé, des cuves de mélanges avec résistances

électriques, machine automatique de conditionnement en chaîne des liquides avec

doseuses et assurant le nettoyage, remplissage et étiquetage des flacons, machine de

conditionnement sous blister à double station, postes à flux d’air laminaire etc.

Calibration

La calibration initiale et périodique est exécutée par le service de métrologie

de l’Office Congolais de Contrôle (OCC) qui surveille périodiquement les différents

appareils de mesure. Celle des appareils de mesure comme les balances,

spectrophotomètre, etc. est assurée par le responsable de l’assurance qualité suivant

les fréquences prédéterminées avec rapports documentés.

Formes pharmaceutiques produites

Le laboratoire pharmaceutique NEW CESAMEX réalise les formes

pharmaceutiques ci-après :

- Formes liquides : sirops, suspensions et solutions

- Formes solides : gélules, comprimés et suspensions sèches

Gestion de la qualité

Le système d'assurance qualité mis en œuvre par NEW CESAMEX a été

certifié conforme aux normes Pharmaceutiques de BPF par la DPM/RDC depuis

2007 et par l'audit international initié par la FEDECAME en 2009. Ce système

repose sur :

- Les contrôles internes de qualité à la fois en amont ainsi que pendant le

processus de production.

- Une production soumise au contrôle du Ministère de la Santé effectuant

régulièrement les inspections sur les lignes de production et le contrôle des

échantillons, prélevés chaque mois, dans un des laboratoires agrées.

- La traçabilité : en plus des dossiers de lots bien élaborés déterminant les


8

8

responsabilités, le système d'information et de gestion des matières

premières permet le suivi dès l'acquisition des matières jusqu’à la livraison

des produits finis.

- Un laboratoire de contrôle de qualité en progression constante et en

partenariat avec d'autres laboratoires notamment ceux agrées pour les

analyses non réalisables dans les conditions d'équipement du laboratoire

interne.

- Un contrôle systématique des matières premières à l'entrée conformément

aux dispositions réglementaires en vigueur : prélèvement de tout lot par les

services de l'OCC aux fins de contrôle de qualité.

1.6. ORGANIGRAMME DE L’ENTREPRISE

Ainsi, l’entreprise comprend en son sein de :

Unité de production des formes liquides

Où sont préparés les solutions, suspensions et sirops, sous la direction des Assistants

en pharmacie MAKUTA Fulatene, suivi de MVUNZI Jean Pierre.

Unité de production des formes solides

Où sont préparés les comprimés, gélules et poudres sèches pour suspensions. Cette

unité est dirigée par les Assistants en pharmacie LUYINDULA Senghor et OKOKO

Djanga.

Les unités de production étant sous la supervision du Pharmacien MUKENDI Florent.


9

Unité d’Assurance Qualité et de Contrôle Qualité

Chargée d’assurer la qualité de service et des produits au sein du laboratoire afin

qu’ils répondent aux besoins pour lesquels ils seront mis sur le marché. Elle est

dirigée par les Pharmaciens KASONGO Patrick, N’SIA Giresse et MPIENSE Joël, aidé

d’un technicien de laboratoire papa KABASELE.


10

10

CHAPITRE II : NOTIONS DE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

2.1. Définition

Les Bonnes Pratiques de Fabrication BPF (Good Manufacturing Practices GMP en

anglais) désignent l’ensemble des précautions prises pour que les médicaments fabriqués

soient de qualité requise afin qu’ils puissent satisfaire aux besoins pour lesquels ils ont été

mis sur le marché. Il s’agit donc d’un système d’assurance de la qualité garantissant la

fabrication d’un produit adapté à l'usage, conforme à ses spécifications définies dans

l'autorisation de mise sur le marché et n’exposant pas un patient à un risque remettant en

cause la sécurité, la qualité ou à l'efficacité du produit.

2.2. Principes des BPF

De manière succincte, les BPF reposent sur 10 grands principes :

1) Écrire les modes opératoires et les instructions afin de fournir une "feuille de route"

nécessaire à la conformité aux BPF et à une production de qualité régulière.

2) Suivre scrupuleusement procédures et instructions pour prévenir toute

contamination, inversion ou erreur.

3) Renseigner rapidement et précisément le travail en cours dans un but de conformité

aux procédures et de traçabilité.

4) Prouver que nos systèmes font ce pour quoi ils sont conçus en effectuant des

démarches formelles de validation.

5) Intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dans la

conception des bâtiments et des équipements.

6) Effectuer la maintenance des bâtiments et équipements de manière régulière et

efficace.

7) Développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail.


11

8) Protéger les produits contre toute contamination en adoptant des habitudes

régulières et systématiques de propreté et d'hygiène

9) Construire la qualité dans les produits par un contrôle des matières premières et des

processus tels que la fabrication, l'emballage, l'étiquetage...

10) Planifier et effectuer régulièrement des audits afin d'assurer conformité au BPF et

efficacité du système qualité.

Ces principes sont souvent résumés autour des "5M" :

- Matériels (locaux et équipements) :

Ils doivent être identifiés, entretenus, nettoyés, qualifiés...

- Méthodes (procédés et procédures) :

Elles doivent être disponibles, détaillées, précises, vérifiées, validées,

auditées...

- Main-d'œuvre (ensemble du personnel) :

Elle doit être formée et habilitée au poste de travail

- Matières (matières premières, articles de conditionnement et autres) :

Elles doivent être identifiées, contrôlées...

- Milieu (environnement intérieur et extérieur) :

Les infrastructures de production doivent être qualifiées...

2.3. Contenu des BPF (France N° 2011/8 bis/Europe)

Lorsqu’on se réfère au « Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication » (publié par

l’Agence Française De Sécurité Sanitaire Des Produits De Santé AFSSAPS), on en vient à

l’évidence que l’évolution et la variété des problèmes posés par chaque fabrication sont

telles qu’il n’est pas possible d’établir des règles générales trop rigides ou trop absolues,

surtout quand on se retrouve dans le contexte des laboratoires pharmaceutiques des pays

en voie de développement. Les BPF sont à considérer donc comme un ensemble de

directives ou recommandations à utiliser au mieux dans chaque situation particulière.

L’objectif n’étant pas ici de les reproduire en totalité mais d’en présenter les grandes lignes

selon l’ordre suivant :

- gestion de la qualité ;

- personnel ;

- locaux et matériel ;

- documentation ;

- production ;

- contrôle de la qualité ;


12

12

- fabrication et analyse en sous-traitance ;

- réclamations et rappel de médicaments ;

- auto-inspection.

Notre constat fut qu’effectivement, dans les grandes lignes, le Laboratoire

Pharmaceutique NEW CESAMEX se conforme à l’ensemble de ces directives.

2.3.1. Gestion de la qualité

Elle intègre des concepts de base que sont l’assurance qualité AQ et le contrôle

qualité CQ, mais également tous les autres points cités plus haut à savoir le personnel,

les locaux et matériel, la documentation…

L’AQ est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou

collectivement, influencer la qualité d’un produit. Elle représente l’ensemble des

mesures prises pour s’assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise

pour l’usage auquel ils sont destinés. Elle comprend donc les BPF mais également

d’autres éléments en plus. En dehors de ça, une entreprise pharmaceutique a d’autres

préoccupations de qualité dont : les aspects de la qualité du produit non décrits dans le

dossier d’AMM, la qualité des services liés au produit, la qualité du management de

l’entreprise, la qualité de vie dans l’entreprise, etc.

Le CQ des médicaments fait partie des BPF ; il concerne l’échantillonnage, les

spécifications, le contrôle, ainsi que les procédures d’organisation, de documentation et

de libération des lots qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont

réellement été effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement

et les produits ne sont pas libérés pour l’utilisation, la vente ou l’approvisionnement sans

que leur qualité ait été jugée satisfaisante.

2.3.2. Personnel

Dans un système d’assurance de la qualité, tout repose sur la compétence et la

disponibilité du personnel. Ceci suppose :

- une répartition rigoureuse des responsabilités individuelles ;

- une définition des tâches, qui ne doivent pas être excessives ;

- une formation appropriée aux tâches attribuées ;

- et enfin une motivation entretenue par l’information et la communication

dans l’entreprise.


13

S’agissant des attributions des principaux acteurs du laboratoire, on peut les résumer

comme suit :

Le Pharmacien responsable de la production :

- conçoit les nouvelles formulations, des nouvelles préparations et les discute

collégialement avec l’équipe technique ;

- élabore les réquisitions et les fiches des préparations de différents

médicaments ;

- assure la contre vérification de la propreté des salles, des équipements, des

machines et du vide de lignes ;

- assure le contrôle de la procédure de préparation à toutes les étapes ;

- vérifie l’échantillonnage en cours de production et sur les produits finis,

transmet des instructions à la production sur le contrôle de qualité et donne

les instructions pour le début du conditionnement ;

- vérifie et réconcilie à la fin de chaque préparation les quantités ; les rapports

CQ/AQ et d’autres supports de production ;

- libère les lots pour la distribution ;

- assure la collecte de toutes les données pour archives.

Il peut être aidé d’assistants en pharmacie en vue d’accomplir les différentes tâches

liées à la production.

Les Assistants en pharmacie :

- assurent la vérification qualitative et quantitative de la réquisition et de tous

les documents relatifs à différents étapes de production ;

- identifient les différentes matières, excipients et support d’emballage ;

- vérifient l’état de propreté des salles et des différents équipements et

matériels nécessaires à la production ;

- se rassurent du vide de ligne avant de lancer une nouvelle production à

certaines étapes et sur les produits finis ;

- peuvent par délégation, échantillonner les produits en cours de préparation à

certaines étapes et sur les produits finis ;

- se rassurent de la conformité du lot avant la mise en flacon ou l’emballage du

produit préparé ;

- transmettent au pharmacien chargé de la production tous les documents

relatifs aux lots ;

- font des rapports en toutes circonstances au pharmacien chargé de la

production.

Les assistants en pharmacie sont assistés par plusieurs équipes de travailleurs.

Le Pharmacien responsable de l’Assurance Qualité et du Contrôle de qualité

- contrôle la qualité des matières premières et des intrants avant la production


14

14

des médicaments ;

- assure la qualité, vérifie les normes qualificatives et quantitatives des

médicaments ;

- échantillonne et analyse auprès des laboratoires d’analyse interne et fait le

suivi des analyses auprès de laboratoires externes ;

- tient à jour le registre d’échantillonnage et de l’échantillothèque ;

- transmet à la production dans un délai raisonnable les résultats des

médicaments en cours de fabrication et des matières premières ;

- calibre chaque jour les balances afin de bien assurer la pesée.

Le pharmacien responsable de l’Assurance Qualité et du Contrôle Qualité est assisté

d’un technicien de laboratoire.

2.3.3. Locaux et matériel

Selon les BPF, « les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits,

adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer ». Leur

plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre d’une part à

minimiser les risques d’erreurs et d’autre part à permettre un nettoyage et un entretien

faciles, en vue d’éliminer les sources de contaminations de toutes sortes, contaminations

croisées entre médicaments comprises. Pour répondre à ces deux préoccupations,

l’adaptation aux objectifs de productivité et la prévention des atteintes à la qualité des

produits, les moyens sont :

- une conception des locaux telle qu’elle permette une maîtrise aisée du flux de

matière ;

- la qualification des équipements, préalable indispensable à la validation des

procédés ;

- un nettoyage et un entretien du matériel parfaitement maîtrisés.

2.3.4. Documentation

Un système d’assurance de la qualité ne peut se concevoir sans le support d’une

documentation rigoureusement gérée. Les documents écrits suppriment les risques de la

transmission orale car ils demeurent, même après les changements de personnel. Ils

permettent de reconstituer l’historique des lots. Ils sont indispensables pour éviter les

contestations, a posteriori, de la répartition des responsabilités dans l’entreprise et, à

l’extérieur, dans les relations clients – fournisseurs. De plus, ils facilitent le dialogue entre

cadres et exécutants et constituent une base pour la formation du personnel.

On distingue deux types de documents écrits :

- les instructions écrites ou procédures dont le rôle est de donner des


15

instructions précises pour produire et pour contrôler ;

- les recueils de données (relevés, comptes rendus, documents dits de suivi,

enregistrements, etc.) dont le but est de recueillir toutes les informations sur

les opérations en cours de production et de contrôle. L’ensemble des données

concernant un lot de médicament constitue son « dossier de lot ».

Schématiquement, on peut dire que les premières sont destinées à faire

descendre les informations du haut de la hiérarchie vers les exécutants, tandis que

les seconds vont les faire remonter de la base vers la direction pour lui fournir des

éléments de décision. Pour éviter toute erreur due aux documents, la gestion de

ceux-ci dans l’entreprise doit être centralisée et rigoureusement réglementée.

2.3.5. Production

Les opérations de production doivent suivre des instructions et des procédures

bien définies ; elles doivent répondre aux principes de BPF en vue d’obtenir des produits

de la qualité requise et correspondant à leurs autorisations de fabrication et de mise sur

le marché. Les BPF mettent l’accent sur les contrôles en cours de fabrication qui sont des

données essentielles pour assurer un suivi « en temps réel » de la qualité. Des

précautions sont prises pour éviter les contaminations croisées comme par exemple faire

le vide de ligne, étiqueter les équipements en mentionnant le produit préparé, le

numéro de lot, l’étape de la production, etc. Toutes les opérations font l’objet de

procédures validées.

2.3.6. Contrôle de qualité

Le contrôle consiste à mesurer une ou plusieurs caractéristiques d’une entité et à

comparer les résultats obtenus à des spécifications préétablies. Pour les produits, il s’agit

souvent de la vérification de la conformité à des exigences figurant dans le dossier

d’AMM ou à la pharmacopée, la vérification étant généralement suivie d’un tri entre

entités conformes et non conformes. Nous verrons plus loin, à propos de l’auto-

inspection, qu’on peut parler aussi du contrôle du système d’assurance de la qualité.

Le contrôle peut s’effectuer à différents niveaux :

1) le contrôle du produit fini avant l’expédition

2) le contrôle des matières premières dès la réception

3) le contrôle après les opérations (ou procédés successifs P1, P2, … Pn), donc en cours

de fabrication

4) le développement de l’autocontrôle, c’est-à-dire ses contrôles effectués par


16

16

l’opérateur lui-même

5) le partenariat avec le fournisseur entraînant la suppression de tout ou d’une partie

des contrôles à la réception

6) la maîtrise des procédés (validation des procédés) qui rend superflu dans certains cas

le contrôle a posteriori : pour certaines opérations, la surveillance des paramètres de

fabrication est plus sûre que les résultats des contrôles sur échantillons.

Evolution du contrôle

2.3.7. Fabrication et analyse en sous-traitance

La sous-traitance est l’exécution par une personne ou un organisme indépendant

(sous-traitant) de tout ou partie d’une fabrication ou d’une analyse pour le compte d’une

entreprise pharmaceutique (le donneur d’ordre). Il s’agit ici encore d’une relation client –

fournisseur. Les BPF précise qu’il doit être établi entre le donneur d’ordre et son

fournisseur un contrat comportant un cahier des charges qui définit clairement le

partage des tâches et des responsabilités entre les deux parties. L’entreprise doit vérifier

par un audit chez le sous-traitant, l’aptitude de celui-ci à remplir le contrat et, tout

particulièrement, l’efficacité de son système d’assurance de la qualité.

En cas d’opérations réalisées en sous-traitance, les responsabilités sont partagées

et font l’objet d’un contrat précis entre le donneur d’ordre et le sous-traitant. Le

pharmacien responsable de l’établissement donneur d’ordre doit pouvoir libérer le lot en

toute connaissance des actions réalisées chez le sous-traitant.

2.3.8. Réclamations et rappels de médicaments

En cas de réclamation ou toute autre information d’un lot de médicament

supposé défectueux, la situation doit être analysée dans tous ses détails et il doit exister

une procédure de rappel de lot qui doit être appliquée immédiatement après la prise de

décision. Le fabricant doit informer les autorités des mesures prises lors du signalement

d’une anomalie responsable d’un défaut de qualité du médicament.


17

2.3.9. Auto-inspection

L’auto-inspection (ou audit qualité interne) fait partie du système d’assurance de

la qualité. Il s’agit d’une inspection interne (ou audit interne) qui a pour objectifs :

- de s’assurer du respect des BPF,

- de vérifier le bon fonctionnement et l’efficacité du système d’assurance

qualité,

- de proposer des mesures correctives, si nécessaire.

Une auto-inspection peut porter sur tout ou sur une partie du système

d’assurance de la qualité : un atelier ou un département, une ligne de fabrication, la

gestion des documents, le circuit d’un lot, la procédure de libération des lots, le

traitement des réclamations, etc. et aussi le système d’auto-inspection lui-même.

Les auto-inspections doivent être pratiquées périodiquement selon un

programme préétabli et de façon à couvrir tout le système d’assurance de la qualité.

Elles peuvent aussi être décidées dans des circonstances particulières, à la suite d’un

incident ou de réclamations, par exemple. Elles sont effectuées par un petit groupe

dont un membre du service inspecté et en s’arrangeant pour qu’y soient représentés

la production, le contrôle et l’entretien. Éventuellement, on peut faire appel à un

auditeur externe.

Un compte rendu doit être rédigé à la fin de chaque auto-inspection. Ce

rapport doit comprendre les observations faites au cours de l’auto-inspection et des

propositions de mesures correctives. Il est signé par tous les participants.

Les éléments essentiels de la gestion de la qualité ayant été étudiés, il reste à

voir sa mise en pratique tout au long du flux matière. La figure ci-dessous donne

l’ordre le plus classique des transferts de produits dans une entreprise

pharmaceutique.


18

18

Flux de matière dans une entreprise pharmaceutique


19

CHAPITRE III : ACTIVITES REALISEES AUX UNITES DE PRODUCTION

NEW CESAMEX ne produit que des formes galéniques destinées à la voie orale. Ces

formes se subdivisent en formes liquides et en formes solides. Les unes et les autres ont

leurs avantages et leurs inconvénients.

Les formes liquides ne posent pas de problèmes de délitement ou de dissolution dans

le tube digestif ce qui entraîne une action plus rapide. En revanche, elles ne sont pas

protégées en cas de réactivité avec les sucs digestifs. Elles conviennent généralement mieux

aux jeunes enfants ; les émulsions peuvent présenter des signes de séparation des phases,

mais elles doivent être facilement reconstituées par agitation ; de même les suspensions

peuvent présenter un sédiment mais celui-ci doit être facilement dispersé par agitation de

façon à obtenir une suspension suffisamment stable pour permettre l’administration de la

dose voulue.

Les formes solides supportent mieux une longue conservation du fait de l’absence

d’eau. Pour la même raison, le problème des incompatibilités y est plus facilement résolu et

les goûts désagréables plus aisément masqués.

Des opérations préliminaires sont indispensables avant de démarrer les procédures

de fabrication, il s’agit de :

- le vide de ligne du produit précédent,

- le nettoyage et la vérification de la salle de préparation et de tous les

équipements et matériels,

- la pesée de tous les constituants de la formule à préparer

3.1. Production des formes solides

Durant la période de stage qui nous a été impartie, nous n’avons pu assister et

participer qu’à la fabrication des comprimés, c’est pour cette raison que ce rapport se

focalisera principalement sur cette forme pharmaceutique.


20

20

3.1.1. Les comprimés

3.1.1.1. Définition, avantages et inconvénients

Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’un ou

plusieurs principes actifs. Ils ont obtenus en agglomérant par compression un volume

constant de particules. C’est la forme la plus rencontrée sur le marché, son importance

s’explique par ses avantages qui sont :

- emploi facile : les comprimés sont d’un volume réduit et leur solidité est

suffisante pour subir les manipulations de conditionnement et de transport ;

- dosage précis par unité de prise ;

- milieu sec et condensé favorable à une bonne conservation ;

- forme particulièrement intéressante pour les principes actifs peu solubles ;

- fabrication industrielle à grande échelle d’où prix de revient peu élevé ;

- la saveur désagréable des principes actifs, est déjà moins perceptible qu’en

milieu liquide et peut être complètement masquée par enrobage ;

- les comprimés à couches multiples permettent de résoudre des problèmes

d’incompatibilités (principes actifs dans des couches différentes) ;

- possibilité de modifier la libération des principes actifs.

Ses inconvénients, sont moins nombreux :

- le comprimé constitue une forme concentrée, ce qui, si le délitement n’est

pas rapidement assuré, peut être nuisible pour la muqueuse du tube digestif ;

- la mise au point est délicate : si le mode de fabrication n’est pas parfaitement

étudié, le comprimé risque de ne pas se déliter dans le tube digestif ;

- les principes actifs liquides et les mélanges déliquescents, sauf s’ils sont en

quantités très réduites, ne peuvent être mis en comprimés.

3.1.1.2. Mode de fabrication

Avant tout chose, il est nécessaire de se rassurer que le vide de ligne, le nettoyage de

la salle de préparation, des différents équipements et du matériel à utiliser, ainsi que la

pesée des différents principes actifs et excipients entrant dans la préparation ont bien été

effectués. Ensuite, on peut procéder à la production des médicaments

La fabrication des comprimés requiert tout d’abord que la poudre à comprimer ou

grain ait des propriétés physiques et mécaniques très particulières. Le grain doit d’une part

avoir une granulométrie et une fluidité qui assure un remplissage précis et rapide de la

chambre de compression et d’autre part être constitué de particules capables de

s’agglutiner pour rester liées les unes aux autres après la compression et donner ainsi un


21

comprimé solide non friable. Toutefois, l’agglutination ne doit pas être telle que le grain

adhère aux poinçons et à la matrice ou que le comprimé se délite mal dans un peu d’eau ou

dans le tube digestif. En fait, peu de principes actifs peuvent être comprimés directement ;

parmi ceux qui le sont, on cite le chlorure et le bromure de sodium, l’iodure de potassium, le

chlorure d’ammonium, l’acide borique, etc. C’est pourquoi, dans la pratique, la grande

majorité des principes actifs nécessite dans leur formulation la présence d’excipients pour la

compression et un traitement spécial appelé « granulation » qui permet d’obtenir les deux

qualités essentielles des comprimés que sont : une cohésion suffisante entre les grains

suffisante et un délitement facile.

a) Les excipients ou adjuvants de compression :

Ils sont classés en plusieurs catégories apportant chacune au principe actif les

qualités qui lui manquent :

Diluants :

Ils jouent un rôle de remplissage lorsque la quantité de principe actif est insuffisante pour

faire un comprimé de taille convenable.

Ex : amidon, lactose, cellulose, sels minéraux, etc.

Liants ou agglutinants :

Leur rôle est de lier entre elles les particules qui ne peuvent l’être sous la seule action de la

pression. Leur présence permet de former le grain et de réduire la force de compression. Ils

sont utilisés soit à l’état sec, soit le plus souvent en solution (ou pseudo-solution) aqueuse

ou alcoolique.

Ex : gomme arabique, gomme adragante, méthylcellulose et carboxyméthylcellulose,

gélatine, amidons (très utilisés sous forme d’empois), PEG 4000 et 6000 en solution

alcoolique et surtout en poudre pour la granulation sèche, polyvidone en solution aqueuse

ou alcoolique, solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol, etc.

Lubrifiants :

Ils améliorent l’écoulement et la fluidité du grain et facilitent ainsi le remplissage de la

chambre de compression ce qui est important pour la régularité de poids (pouvoir glissant) ;

ils diminuent l’adhérence du grain aux poinçons et à la matrice (pouvoir anti-adhérent) ; ils

réduisent les frictions entre les particules pendant la compression, ce qui assure une

meilleure transmission de la force de compression dans la masse du grain (pouvoir

antifriction) ; et enfin ils donnent un bel aspect, brillant et non poussiéreux, aux comprimés.

Ex : talc, stéarate de magnésium, aérosil, poudres de silice, etc.


22

22

Délitants ou désintégrants :

Leur rôle est d’accélérer la désintégration du comprimé donc la dispersion du principe actif

dans l’eau ou les sucs digestifs. Ce sont soit des produits de solubilité différente du principe

actif (hydrosolubles si le principe actif est peu soluble dans l’eau et vice versa) ; soit des

produits gonflant dans l’eau. Ils favorisent la pénétration de l’eau dans le comprimé puis

l’écartement des grains.

Ex : amidons et dérivés, cellulose et dérivés comme la carboxyméthylcellulose sodique,

polyvidone réticulée, etc.

Autres adjuvants divers :

Appart les plus importants cités ci-haut, il existe d’autres excipients divers tels que les agents

mouillants (pour compenser les propriétés trop hydrofuges de certains constituants) ; les

substances tampons (pour protéger les principes actifs contre les variations de pH au cours

de la conservation ou pour réduire leur action irritante au niveau des muqueuses) ; les

colorants (pour améliorer l’aspect ou pour éviter des confusions entre comprimés

différents) ; les aromatisants (pour atténuer les fragrances désagréables) ; les absorbants et

adsorbants (pour retenir certains principes volatils) ; les édulcorants (pour améliorer le

goût) ; les conservateurs (pour protéger les principes actifs des altérations d’origine

physicochimique ou microbienne) ; etc.

b) Granulation :

Dans le cas des comprimés, le but de la granulation est surtout de modifier la texture

du mélange pour augmenter sa densité, ceci afin qu’il s’écoule bien. Il existe deux modes de

granulation :

- la granulation par voie humide (qui est la méthode employée à NEW CESAMEX)

- la granulation par voie sèche.

Pour la voie humide, le liquide de mouillage est le plus souvent l’eau, seule ou

additionnée de liant. Cependant l’eau n’est pas sans inconvénients. Elle peut favoriser

l’altération des principes actifs et ceci d’autant plus qu’il faut sécher le granulé par la chaleur

et que la durée de chauffage est plus longue avec l’eau qu’avec d’autres liquides organiques

plus volatils. Après l’eau, le solvant le plus utilisé est l’alcool plus ou moins dilué. L’alcool

s’évapore rapidement lors du séchage, seul son prix peut être restrictif.

A NEW CESAMEX, le mouillage se fait dans des mélangeurs à projection, la

granulation elle-même est réalisée dans un moulin équipé de tamis et le séchage dans un

séchoir à lit fluidisé.


23

Principe de fonctionnement d’un séchoir à lit d’air fluidisé

La granulation par voie sèche n’est utilisée que lorsque le principe actif ne supporte

ni l’humidité ni le séchage par la chaleur ou qu’il est trop soluble dans l’eau ou l’alcool. Ce

procédé est plus long que le précédent et revient donc plus cher. La fabrication est plus

poussiéreuse et l’usure des machines est assez importante au cours de la fabrication des

briquettes.

La granulation est précédée du mélange des poudres c’est-à-dire du ou des principes

actifs avec une partie des excipients. L’opération est réalisée dans des mélangeurs à chute

libre ou des mélangeurs malaxeurs. Dans le cas de la granulation par voie humide, les

diluants sont mélangés avec le principe actif, les liants introduits habituellement dans le

liquide de mouillage, tandis que les désintégrants et les lubrifiants qui doivent se répartir à la

surface des grains peuvent être ajoutés à ces derniers, juste avant la compression. Dans le

cas de la granulation sèche, tout peut être mélangé ensemble sauf le lubrifiant qui peut être

ajouté au grain.

Exemple de mélangeur à projection et tourbillonnement


24

24

Les différentes voies de granulation

c) Compression :

C’est la dernière étape permettant l’obtention du comprimé. Elle s’effectue dans des

machines alternatives ou des machines rotatives. NEW CESAMEX disposant de 5 machines

rotatives (dont 2 à double stations), nous nous limiterons à la description de ce type de

machine.

Le système de distribution du grain, c’est-à-dire le sabot, est fixe. L’ensemble

matrices et jeux de poinçons est mobile et se déplace horizontalement. Un plateau circulaire

horizontal ou couronne tournant autour de son axe constitue le support des matrices dont

les trous verticaux sont répartis à égale distance du centre. À chaque matrice correspond un

jeu de poinçons supérieur et inférieur qui tournent en même temps qu’elle. Au cours de

chaque révolution chaque système matrice - poinçons passe devant différents postes :

remplissage par passage sous le sabot, arasage, compression et éjection comme illustré ci-

dessous.


25

Fonctionnement d’une machine à comprimer rotative

La position des poinçons aux différents postes est réglée au moyen de rampes fixes.

La compression est obtenue par passage entre deux galets d’acier qui obligent les poinçons à

se rapprocher en exerçant une forte pression sur le grain. L’ajustage de la dureté se fait donc

en réglant l’écartement de ces deux galets. Le réglage du volume de la chambre de

compression (donc du poids) se fait en ajustant la position de la rampe de guidage inférieure

à l’endroit où le système matrice - poinçon passe au poste de remplissage. Le remplissage se

fait en deux temps : dans un premier temps le poinçon inférieur s’abaisse de telle sorte que

la chambre de compression accepte un léger excès de grain et, dans un deuxième temps, il

remonte à la position qui correspond exactement au poids de grain désiré. L’excédent est

alors enlevé par arasage.

Le rendement horaire déjà important pour les rotatives les plus simples (20 000 à 50

000) peut être considérablement accru en augmentant le diamètre de la couronne et en

multipliant le nombre des postes d’alimentation et de compression. Par exemple, à NEW

CESAMEX, il existe des machines à comprimer rotatives à double station et 32 poinçons

pouvant en plus être équipé d’un dispositif multipliant ce nombre par 3, de quoi atteindre

facilement les 1 000 000 de comprimés par heure.


26

26

d) Opérations annexes

Il s’agit de :

Le dépoussiérage :

A la sortie des machines, les comprimés sont en général poussiéreux, il faut les débarrasser

de la poudre qui les accompagne par passage sur une grille ou un tamis

L’enrobage

Pour certains comprimés, on peut envisager un enrobage en vue principalement :

- rendre plus agréable l’administration du médicament lorsque celui-ci a une

saveur ou une odeur désagréable ;

- protéger les principes actifs contre la lumière et les agents atmosphériques ;

- prévenir certaines incompatibilités ;

- obtenir des comprimés gastrorésistants (dont la dissolution s’effectue dans

l’intestin et non dans l’estomac).

Le conditionnement :

Il s’agit de l’emballage primaire et secondaire dans lequel sera conservé le médicament. A

NEW CESAMEX, les comprimés sont mis sous blister (emballage coque transparente

thermoformée à partir de feuille de PVC et d’aluminium) avant d’être mis dans leurs cartons

d’emballage.

Les essais :

Il s’agit des contrôles effectués sur les matières premières, les produits intermédiaires et les

produits finis au cours de la fabrication. A NEW CESAMEX, on se limite à :

- Pour les matières premières, on contrôle l’identité et la pureté des principes

actifs et des adjuvants ;

- en cours de fabrication, on vérifie que la machine ne se dérègle pas et on fait

des prélèvements périodiques de comprimés. Sur les échantillons, on vérifie

que ni la dureté ni la masse ne varient. Pour la dureté, on utilise un pied à

coulisse, si la dureté évolue, il faut effectuer un réglage des poinçons. Pour la

masse, on vérifie le poids moyen d’un échantillon de quelques comprimés, dix

par exemple. Cette masse doit rester entre des limites fixées au départ. On

effectue aussi des essais sur le temps de désagrégation des produits

intermédiaires (comprimés en cours de fabrication).

- Sur les produits finis (comprimés), les essais sont effectués au laboratoire de

contrôle sur des échantillons prélevés au hasard sur les lots de comprimés

terminés. Il s’agit entre autres de l’uniformité de masse, le temps de

désagrégation, le contrôle macroscopique (organoleptique), l’identification et

le dosage des principes actifs.


27

Fabrication des comprimés nus par voie humide

3.1.1.3. Exemples de préparations effectuées

Durant notre stage, nous avons eu à participer à la préparation de plusieurs

médicaments sous forme de comprimés, entre autres Paracétamol, Paex®, Mebamex®,

Cether-L®, Fak-50®, Diazex®, Cypomex®, Predni-5®, etc. Nous donnons deux exemples de

préparation :


28

28

FAK-50® (anti inflammatoire non stéroïdien)

A) Désignation des matières

Matières premières

- Diclofénac sodique BP

- Phosphate de calcium dibasique

- Isopropanol BP

- Amidon de maïs

- PVP K-30 BP

- Amidon glycolate de sodium BP

- Talc BP

- Stéarate de magnésium BP

- Aérosil NF

Enrobage

- HPMC

- Dioxyde de titanium

- Talc

- Laffcol (PEG 6000)

- Colorant Sunset yellow supra (jaune coucher de soleil)

Emballage

- Film aluminium

- Film PVC

- Etuis FAK-50

B) Procédure de préparation

Matériels utilisés

NB : Tous les matériels doivent être soigneusement nettoyés au préalable et vérifiés.

Faire le vide de ligne du produit précédent (granulation, compression, enrobage,

emballage)

- Balance

- Récipient à pâte

- Tamiseur

- Mélangeur de masse

- Mélangeur conique

- Séchoir à lit d’air fluidisé

- Granulateur

- Moulin pour granulation


29

- Machine à comprimer rotative

- Machine à conditionner sous blister

- Turbines

- Tanks en plastique et spatules

Pesée des matières

- Pesez du principe actif (diclofénac Na)

- Pesez des excipients de la phase interne diluants (amidon et phosphate de Ca)

et liants (PVP K-30 et isopropanol)

- Pesez des excipients pour enrobage (HPMC, Laffcol, talc, dioxyde de titanium

et colorant Sunset yellow supra)

- Pesez des excipients de la phase externe lubrifiants (stéarate Mg, aérosil et

talc) et désintégrants (amidon glycolate Na)

Granulation

- Préparation du liant :

Dans une cuve, mélangez le PVP K-30 avec l’isopropanol jusqu’à la formation

d’une pâte (1)

- Granulation proprement dite :

Mélangez le diclofénac Na, l’amidon et le phosphate de Ca dans le granulateur

pendant 15 minutes ; procédez à la granulation pendant environ 25 minutes

en ajoutant petit à petit le liant, puis l’alcool bon goût qsf jusqu’à l’obtention

d’une masse semi dure dont les particules adhèrent dans le poing mais ne

collent pas à la paume de main.

- Séchage du granulé jusqu’à 1-2% d’humidité :

Séchez le granulé pendant 2 heures 30 au séchoir à lit d’air fluidisé à 70°C.

Criblage et mélange de la phase externe

- Criblez le granulé au tamis n°16 en vue d’obtenir des particules de même

granulométrie et passez-y également les excipients de la phase externe

- Mélanger le granulé criblé avec le stéarate Mg, l’aérosil, le talc et l’amidon

glycolate Na pendant 10 minutes environ au mélangeur conique

- Prélevez un échantillon pour le contrôle qualité avant compression

- Pesez la préparation avant la compression pour se rendre compte de la

quantité de poudre perdue lors des différentes manipulations

Compression

- Passez le mélange de poudre précédent à la machine à comprimer

- Effectuez les essais en cours fabrication (tests in process)


30

30

Enrobage

- Agitez les excipients d’enrobage dans l’isopropanol jusqu’à obtention d’un

mélange homogène

- Procédez à l’enrobage dans les turbines

Conditionnement et empaquetage

- Mettez les comprimés sous blister

- Emballez les plaquettes dans leurs étuis puis leurs cartons

- Prélevez un échantillon pour le contrôle qualité final

CYPOMEX-4® (antihistaminique et orexigène)



- Cyproheptadine HCl

- Amidon de maïs

- Méthylparaben

- Propylparaben

- Gélatine

- Lactose

- Talc BP

- Stéarate de magnésium BP

- Phosphate de calcium dibasique

- PVP

Emballage

- Film aluminium

- Film PVC

- Notices CYPOMEX

- Etuis CYPOMEX




Faire le vide de ligne du produit précédent (granulation, compression, enrobage,

emballage)

- Balance

- Récipient à pâte


31

- Tamiseur

- Mélangeur de masse

- Mélangeur conique

- Séchoir à lit d’air fluidisé

- Granulateur

- Moulin pour granulation

- Machine à comprimer rotative

- Machine à conditionner sous blister



- Pesez du principe actif (cyproheptadine HCl)

- Pesez des excipients de la phase interne diluants (amidon, phosphate de Ca et

lactose), liants (amidon à utiliser sous forme d’empois, gélatine) et

conservateurs (méthylparaben et propylparaben)

- Pesez des excipients de la phase externe lubrifiants (stéarate Mg et talc)

Granulation

- Préparation du liant :

Dans une cuve, placez la quantité d’amidon de maïs requise pour la

préparation de l’empois dans 10 L d’eau froide (1) ; dans le récipient à pâte,

ajoutez à 30 L d’eau bouillie le méthylparaben, le propylparaben, la gélatine

et le PVP (2) ; transférez (1) dans (2) en agitant jusqu’à avoir une pâte (3)

- Granulation proprement dite :

Mélangez le principe actif et les excipients de la phase interne dans le

granulateur pendant 10 minutes ; procédez à la granulation en ajoutant (3)

petit à petit qsf pendant environ 10 minutes jusqu’à l’obtention d’une masse

semi dure dont les particules adhèrent dans le poing mais ne collent pas à la

paume de main.

- Séchage du granulé :

Séchez le granulé pendant 1 heure 30 au séchoir à lit d’air fluidisé à 70°C.

Criblage et mélange de la phase externe

- Criblez le granulé au tamis n°16 en vue d’obtenir des particules de même

granulométrie et passez-y également le principe actif et les excipients de la

phase externe

- Mélanger le granulé criblé et les excipients de la phase externe pendant 10

minutes environ au mélangeur conique

- Prélevez un échantillon pour le contrôle qualité avant compression

- Pesez la préparation avant la compression pour se rendre compte de la

quantité de poudre perdue lors des différentes manipulations


32

32

Compression

- Passez le mélange de poudre précédent à la machine à comprimer

- Effectuez les essais en cours fabrication (tests in process)


- Mettez les comprimés sous blister

- Emballez les plaquettes dans leurs étuis puis leurs cartons

- Prélevez un échantillon pour le contrôle qualité final

3.1.2. Les gélules

3.1.2.1. Définition

Les gélules sont des préparations solides constituées d’une enveloppe dure

préfabriquée avec deux parties cylindriques à fond hémisphérique s’emboitant l’une dans

l’autre, de forme et de capacité variable, contenant généralement une dose unitaire de

principe actif.


Il est très important que la poudre ou le granulé à répartir présente une bonne

fluidité pour assurer un remplissage rapide et régulier. La granulométrie doit être adaptée à

chaque appareil de remplissage et à chaque taille de capsule. La grosseur des particules doit

être aussi régulière que possible. La fluidité peut être améliorée par addition d’un lubrifiant

d’écoulement (talc, stéarate de magnésium ou silice par exemple) et par granulation,

comme dans le cas des comprimés. Comme diluants utilisés, on peut citer des sucres et

polyalcools (lactose, mannitol, etc.), des poudres de cellulose, des amidons modifiés, des

sels minéraux (phosphates, carbonates, kaolin, etc.).

La procédure générale est la suivante :

- Pesée des matières premières (principes actifs et excipients)

- Criblage des poudres à travers des tamis

- Mélange des poudres dans un mélangeur conique

- Remplissage des capsules par des machines manuelles ou semi-automatiques

- Scellage, polissage et triage (pour dépoussiérer et ôter les gélules

défectueuses)

- Conditionnement


33

3.1.3. Poudre pour suspension orale


Ce sont des préparations dites suspensions sèches, contenant toutes les matières

premières utilisées dans la préparation des suspensions liquides à l’exception de l’eau, du

fait que les principes actifs présentés sous cette forme y sont instables. L’eau n’est donc

ajoutée que extemporanément.


Cette forme pharmaceutique utilise généralement comme excipients : des agents de

suspension (gomme arabique, alginate, CMC, bentonite), des édulcorants (sucre,

saccharine), des aromatisants, des conservateurs (antibactériens, antioxydants ou

antifongiques).

Les opérations réalisées sont en général les suivantes :

- Pesée des matières

- Calibrage et tamisage des poudres pesées

- Mélange des poudres tamisées et calibrées dans des mélangeurs appropriés

- Conditionnement.

3.2. Production des formes liquides

3.2.1. Les sirops


Les sirops, comme formes pharmaceutiques, sont des préparations liquides de

consistance visqueuse, formées par une solution concentrée de sucre dans de l’eau

renfermant un ou plusieurs principes médicamenteux. Leur forte concentration en sucre (65

parties de saccharose pour 35 parties d’eau en moyenne) leur assure, en prenant un

minimum de précautions, une protection antimicrobienne.

Par convention, ce n’est qu’à partir de la concentration de 45 % qu’une solution de

saccharose est appelée sirop. De même, il a été admis que le saccharose pouvait être

remplacé par du glucose, du fructose, du sucre inverti ou d’autres sucres et que les sirops

pouvaient même être obtenus à partir de polyols de saveur sucrée (glycérol, sorbitol, xylitol,

etc.), d’édulcorants artificiels et d’épaississants pour atteindre une viscosité voisine de celle


34

34

du sirop de saccharose. Ils peuvent contenir un ou plusieurs principes actifs et aussi des

substances auxiliaires telles que colorants, aromatisants et agents antimicrobiens.

Cependant le nom et la concentration des édulcorants et des agents antimicrobiens doivent

être indiqués sur l’étiquette du médicament.


Le procédé de préparation des sirops varient selon les opérateurs. A NEW CESAMEX,

on procède généralement par dissolution du (des) principe(s) actif(s) dans le sirop simple de

la manière suivante :

- Préparation du sirop simple concentré par dissolution à chaud du sucre

- Clarification et transfert dans la cuve de mélange

- Dissolution du principe actif et des excipients (conservateurs, stabilisants,

acidifiants, antioxydants, colorants ou aromatisants, etc.) dans le sirop simple

- Port au volume final de la préparation

- Prélèvement d’un échantillon pour le contrôle qualité (en général avant

l’ajout de colorant)

- Conditionnement

NB : L’incorporation des différents excipients se fait toujours selon un ordre défini selon la

préparation en vue d’éviter certaines interactions (formation de précipités ou de colorations

non désirés).


Durant notre stage, nous avons eu à participer à la préparation de plusieurs sirops

médicamenteux, entre autres Para-C®, Cesatoux®, Tussiplex®, Stimulex®, Quinimex®,

Cypomex®, etc. Nous donnons deux exemples de préparation :

CESATOUX® (antitussif)



- Prométhazine HCl

- Acide ascorbique

- Sulfogaïacolate de potassium

- Extrait composé d’ipéca


35

- Menthol

- Acide citrique

- Méthylparaben sodique

- Glycérine

- Sucre granulé

- Essence d’ananas

- Colorant vert

- Eau déminéralisée qsf

Emballage

- Flacons bruns de 100 mL

- Bouchons

- Etuis CESATOUX




Faire le vide de ligne du produit précédent

- Balance

- Cuve de mélange à agitateur et résistance électrique

- Cuve de mélange à agitateur électrique

- Motopompe de transfert de liquide

- Plaque chauffante

- Cuvette en acier inoxydable

- Machine automatique de conditionnement en chaîne



- Pesez des principes actifs (prométhazine HCl, acide ascorbique,

sulfogaïacolate K, extrait d’ipéca, menthol)

- Pesez des excipients acide citrique (acidifiant et stabilisant), glycérine (co

solvant), méthylparaben Na (conservateurs), colorant vert et essence

d’ananas (aromatisant)

- Pesez de sucre granulé pour la préparation du sirop simple

Préparation du sirop simple

- Dans la cuve de mélange à agitateur et résistance électrique, placez 250 L

d’eau déminéralisée et chauffez à environ 70°C (1)

- Ajoutez dans (1) 300 Kg de sucre granulé en agitant continuellement jusqu’à

dissolution complète


36

36

Préparation du sirop proprement dit

- Transférez le sirop simple dans la cuve de mélange à agitateur électrique (2)

- Chauffez au préalable dans une Cuvette en inox une partie de glycérine

(environ 2 L)

- Dans un tank, dissolvez en agitant le sulfogaïacolate K dans l’eau (3)

- Dans un autre tank, dissolvez ensemble la prométhazine HCl et l’acide

ascorbique tout en agitant (4)

- Dissolvez le méthylparaben dans suffisamment d’eau et versez dans (2) sous

agitation

- Dissolvez l’acide citrique dans un tank remplie au 1/3 d’eau et versez dans (2)

sous agitation

- Dissolvez l’extrait d’ipéca dans suffisamment d’eau et versez dans (3), agitez

avec une spatule et versez le tout dans (2) sous agitation

- Versez la glycérine dans (4) et agitez en rajoutant progressivement de l’eau et

versez le tout dans (2) sous agitation

- Retirez la glycérine de la source de chaleur, dissolvez-y le menthol et versez

dans (2) sous agitation

- Ajoutez l’essence dans (2) sous agitation

- Portez (2) au volume avec l’eau qsf

- Dissolvez le colorant dans un peu d’eau et versez le tout dans (2)

- Laissez sous agitation pendant 45 minutes

NB : un échantillon est prélevé pour le contrôle qualité avant conditionnement


- Transférez le sirop à l’aide de la motopompe vers la machine automatique de

conditionnement en chaîne (qui réalise à elle seule le nettoyage, le

remplissage, le sertissage et l’étiquetage des flacons)

- Emballez les flacons dans leurs cartons

TUSSIPLEX® (antitussif)



- Chlorphéniramine maléate

- Chlorure d’ammonium

- Citrate sodique

- Ethanol 98°

- Menthol



37

- Sucre granulé

- Essence de framboise

- Colorant caramel


Emballage


- Bouchons

- Etuis TUSSIPLEX





- Balance

- Cuve de mélange à agitateur et résistance électrique

- Cuve de mélange à agitateur électrique à double parois



- Machine automatique de conditionnement en chaîne



- Pesez des principes actifs (chlorphéniramine maléate, chlorure d’ammonium,

menthol)

- Pesez des excipients citrate de Na (acidifiant et stabilisant), éthanol (co

solvant), méthylparaben Na (conservateurs), colorant caramel et essence de

framboise (aromatisant)

- Pesez de sucre granulé pour la préparation du sucre simple

Préparation du sirop simple

- Dans la cuve de mélange à agitateur et résistance électrique, placez 250 L

d’eau déminéralisée et chauffez à environ 70°C (1)

- Ajoutez dans (1) 300 Kg de sucre granulé en agitant continuellement jusqu’à

dissolution complète

Préparation du sirop proprement dit

- Transférez le sirop simple dans la cuve de mélange à agitateur électrique à

double parois (2) et refroidissez si nécessaire en faisant passer de l’eau froide

entre les parois de la cuve


38

38

- Dissolvez le méthylparaben dans environ 5 L d’éthanol et versez dans (2) sous

agitation

- Dans une cuvette en inox, dissolvez le menthol dans 2 L d’éthanol (3)

- Dans un tank, diluez le reste d’éthanol dans l’eau et versez dans (2) sous

agitation

- Dans un tank rempli au 2/3 d’eau, ajoutez le citrate de Na puis le chlorure

d’ammonium et agitez énergiquement (4)

- Filtrez (4) à travers une toile et versez le tout dans (2) sous agitation

- Dans un tank, dissolvez le chlorphéniramine maléate dans suffisamment d’eau

et versez le tout dans (2) sous agitation

- Versez (3) dans (2) sous agitation

- Ajoutez l’essence dans (2) sous agitation

- Portez (2) au volume avec l’eau qsf

- Dissolvez le colorant dans un peu d’eau et versez le tout dans (2) sous

agitation




- Transférez le sirop à l’aide de la motopompe vers la machine automatique de

conditionnement en chaîne


3.2.2. Les suspensions orales


Les suspensions sont définies comme des systèmes hétérogènes constitués de deux

phases : une phase interne formée d’une substance solide plus ou moins finement divisée

(Ø ˃ 0,1 μm) dispersée dans une phase aqueuse ou huileuse.

Généralement, on envisage la formulation sous forme de suspensions orales en cas

de principes actifs insolubles dans les solvants utilisés, principes actifs instables en solution

ou pour éviter le goût désagréable d’une substance qui serait soluble dans le solvant.

3.2.2.2. Stabilité

Etant un système bi-phasique, une suspension de qualité est toujours formulée de

manière à obtenir une préparation homogène dont les particules dispersées qui, bien que


39

pouvant présenter un certain degré de sédimentation avec le temps, seront facilement remis

en suspension pendant le temps nécessaire au prélèvement du médicament par simple

agitation. A cet effet, diverses astuces seront mises en œuvre par le galéniste pour assurer la

stabilité de la suspension qui est régie par la loi de Stockes.

𝑉 =2𝑔𝑟²(𝐷𝑎 − 𝐷𝑏)

9𝜂

Où V : vitesse de sédimentation des particules

g : accélération de la pesanteur

r : rayon des particules

Da – Db : différence de densité entre particules et phase dispersante

η : viscosité

On constate qu’une bonne suspension est celle dans laquelle les particules restent

suffisamment longtemps en suspension mais qui, en se déposant dans le fond du flacon, ne

forment pas un gâteau dur difficile à redisperser par agitation (caking). Sans trop entrer dans

les détails, nous dirons qu’en résumé, pour avoir ces caractéristiques, le galéniste se servira

de différents excipients appropriés et jouera sur les principaux facteurs de la loi de Stockes.

Ainsi il peut améliorer la mouillabilité du principe actif dans la phase dispersante par l’ajout

d’un agent tensioactif, diminuer la vitesse de sédimentation des particules en augmentant la

viscosité par des agents épaississants ou en réduisant la taille des particules par un criblage

approprié (les particules ne devant pas être trop fines sinon risque de caking)


A NEW CESAMEX, le mode de préparation se fait par dispersion des substances

finement divisées dans un milieu de suspension adéquat (noyau de la suspension) qui

garantira la stabilité de cette dernière. L’ordre des étapes peut légèrement varié mais en

général on procède comme suit :

- Trempage des agents de viscosité (de préférence pseudoplastiques dont la

viscosité diminue avec l’agitation et redevient forte dès l’arrêt de l’agitation,

ex : gommes ou dérivés de la cellulose ou thixotropiques dont la viscosité

diminue par agitation mais ne reprend que très lentement sa valeur de départ

après agitation, ex : bentonites, cellulose microcristalline…) additionnés de

conservateurs

- Agitation forte et ajout des agents mouillants et surfactifs

- Dispersion des principes actifs

- Homogénéisation

- Port au volume et agitation


40

40


Durant notre stage, nous avons eu à participer à la préparation de plusieurs

suspensions orales, entre autres Ibuprofene®, Cotrimex®, Kaolin®, Gastromex®, Megyl®,

Ibupar®, etc. Nous donnons deux exemples de préparation :

IBUPAR® (antalgique)



- Ibuprofène

- Paracétamol

- Gomme xanthane

- CMC sodique

- Acide citrique

- Benzoate Na


- Propylparaben sodique

- Saccharinate sodique

- Tween 80

- Sorbitol

- Glycérine

- Sucre granulé

- Essence mixte de fruit

- Colorant rouge


Emballage


- Bouchons

- Etuis IBUPAR





- Balance

- Cuve de mélange à broyeur spécifique pour suspension


41


- Machine de conditionnement à double bec



- Pesez des principes actifs (ibuprofène, paracétamol)

- Pesez des excipients gomme xanthane, CMC Na (agents épaississants et

viscosifiants), sorbitol, glycérine (agents mouillants), tween 80 (tensioactif),

méthylparaben Na, propylparaben Na, benzoate Na (conservateurs), sucre

granulé, saccharinate Na (édulcorants), acide citrique (acidifiant et

édulcorant), colorant rouge et essence mixte de fruit (aromatisant)

Préparation de la suspension

- Préparez le sirop simple comme vu dans le chapitre sur les sirops (il ne joue ici

qu’un rôle d’édulcorant) et transvasez-le dans la cuve de mélange à broyeur

spécifique (1)

- Mélangez les poudres de gomme xanthane et CMC sodique et délayez-les

dans (1) sous agitation

- Ajoutez dans (1) le tween 80 sous agitation

- Dissolvez le benzoate Na dans suffisamment d’eau et versez dans (1) sous

agitation, puis faites de même successivement pour le méthylparaben Na, le

propylparaben Na, la saccharinate Na et l’acide citrique

- Ajoutez dans (1) le sorbitol, puis la glycérine sous agitation

- Mélangez intimement les poudres de paracétamol et d’ibuprofène et passez-

les sous un tamis

- Délayez le mélange de poudre dans (1)


- Portez (1) au volume avec l’eau qsf sous agitation

- Ajoutez dans (1) l’essence, puis le colorant




- Transférez la suspension à l’aide de la motopompe vers la machine de

conditionnement à double bec



42

42

MEGYL® (antibiotique et antiparasitaire)



- Métronidazole benzoate

- Gomme xanthane

- Benzoate de sodium

- Aérosil

- Sorbitol

- Saccharinate sodique

- Sucre granulé

- Essence d’ananas


Emballage


- Bouchons

- Etuis MEGYL





- Balance

- Cuve de mélange et agitateur électrique

- Cuve de mélange à broyeur spécifique pour suspension

- Homogénéisateur (moulin colloïdal)



- Plaque chauffante

- Machine de conditionnement à double bec



- Pesez des principes actifs (métronidazole benzoate)

- Pesez des excipients gomme xanthane (agent épaississant et viscosifiant),

sorbitol, aérosil (agents mouillants), benzoate Na (conservateurs), sucre

granulé, saccharinate Na (édulcorants) et essence d’ananas (aromatisant)


43

Préparation de la suspension

- Préparez le sirop simple (édulcorant) comme vu dans le chapitre sur les sirops

- Dans une cuve remplie d’eau, dissolvez le benzoate de sodium (1) sous

agitation

- Délayez dans (1) la gomme xanthane sous agitation

- Laissez (1) sous agitation pendant 30 minutes puis transférez la moitié de (1)

dans un tank (2)

- Délayez la poudre de métronidazole dans (1) sous agitation énergique

- Faites bouillir de l’eau dans une cuvette en inox, et délayez-y la poudre

d’aérosil en remuant constamment, après épaississement versez l’empois

d’aérosil dans (1) sous agitation

- Rajoutez dans (1) le sorbitol sous agitation jusqu’à ce que la pâte devienne

suffisamment fluide

- Transférez (1) dans le moulin colloïdal et recueillez le mélange homogène

dans une cuve (3)

- Transférez le sirop simple dans la cuve à broyeur spécifique (4) et sous

agitation, rajoutez-y environ 100 L d’eau

- Dissolvez dans suffisamment d’eau la saccharinate sodique et versez dans (4)

sous agitation

- Transférez (2) dans (4) sous agitation

- Transférez (3) dans (4) sous agitation

- Rajoutez dans (4) le reste de sorbitol sous agitation

- Laissez reposer 24 heures

- Portez (4) au volume avec l’eau qsf sous agitation

- Ajoutez dans (4) l’essence


NB : un échantillon est prélevé pour le contrôle qualité avant l’ajout du conditionnement


- Transférez la suspension à l’aide de la motopompe vers la machine de

conditionnement à double bec



44

44

3.3. Système de purification de l’eau

L’eau utilisée pour la production des médicaments à NEW CESAMEX est une eau

déminéralisée obtenue par osmose inverse. C’est ce système qui a récemment remplacé

celui par permutation avec les résines échangeuses d’ions utilisés encore l’année dernière.

Nous allons brièvement présenter ce système de purification tel qu’il a été installé à NEW

CESAMEX.

3.3.1. Principe de l’osmose inverse

Le phénomène d’osmose peut être observé lorsque deux solutions salines de

concentrations différentes sont séparées par une membrane semi-perméable qui ne laisse

passer que l’eau, à l’exclusion des autres molécules et ions dissous. Un transfert de l’eau se

produit de la solution la moins concentrée vers la solution la plus concentrée. En appliquant

sur le compartiment qui contient la solution la plus concentrée, une pression suffisamment

forte, on inverse le phénomène : l’eau passe à travers la membrane semi-perméable du

milieu concentré vers le milieu dilué. C’est par ce principe qu’on peut obtenir la

déminéralisation des eaux salines.

Principe de l’osmose inverse

3.3.2. Système de purification de l’eau par osmose inverse à NEW CESAMEX

Il comprend les parties suivantes (en anglais) :

- Alum doser

- Chlorine doser

- Raw water pump

- Multimedia sand filter


45

- Activated carbon filter

- SMBS doser

- Antiscalant doser

- pH correction doser

- 5 micron cartridge filter

- Reverse osmosis system I consist of :

o RO high pressure pump

o RO membrane

o RO pressure vessels/housing

- Reverse osmosis system II consist of :

o RO high pressure pump

o RO membrane

o RO pressure vessels/housing

- EDI system

- UV – TOC reduction

- Instruments

Flow rate : 1 000 L/hrs

Présentation schématique du système de traitement d’eau par osmose inverse du

Laboratoire Pharmaceutique NEW CESAMEX SPRL


46

46

L’eau potable en provenance de la REGIDESO est traitée avec le sulfate d’aluminium

(agent de floculation) qui provoque la sédimentation des particules en suspension, puis

stérilisée par le chlore actif. Après ce traitement, l’eau est conduite vers une citerne où elle

sera décantée, puis deux pompes vont la propulser vers les filtres. Le 1er filtre est constitué

de lit de sables et permet rétention des particules et impuretés, le 2e filtre est constitué de

charbon actif et à ce niveau s’effectue une seconde filtration et une clarification, ensuite on

a un 3e filtre dont la taille des pores est 5 μm pour permettre une microfiltration, c’est

également à ce niveau qu’on a va traité l’eau avec le sodium métabisulfite pour neutraliser

le chlore, on va ajouter un agent antitartre et corriger le pH vers la neutralité avec une

solution de NaOH. Une fois le traitement en amont effectué, l’eau est propulsée à très forte

pression vers les membranes semi perméables pour la déminéralisation par osmose inverse

et ici nous disposons de 2 systèmes d’osmose inverse. A la sortie des membranes la

conductance de l’eau est testée et doit être nulle pour confirmer une bonne

déminéralisation, puis l’eau subit une dernière désinfection par des lampes UV avant d’être

stockée dans une grande citerne. Le débit de ce système est de 1 000 Litres par heure.


47

CONCLUSION

Nous sommes arrivés au terme de la rédaction de ce rapport de stage relatant

l’expérience acquise tout au long de cette période passée au Laboratoire Pharmaceutique

NEW CESAMEX SPRL. Nous en sortons avec la satisfaction d’avoir pu acquérir les notions

pratiques en ce qui concerne le fonctionnement d’un laboratoire pharmaceutique de

production de médicaments selon les normes fixées par l’OMS.

Il nous a été permis de mieux cerner ce qu’on entend sous le sigle de « BPF » et de

connaitre les différents facteurs dont elles dépendent. Nous avons appris les tâches et les

responsabilités qui incombent au Pharmacien responsable de la production, au Pharmacien

responsable de l’assurance qualité et au Pharmacien responsable du contrôle qualité au sein

d’une industrie pharmaceutique. Nous avons également pu être en contact avec un arsenal

d’équipements modernes utilisés en technologie pharmaceutique, d’en maîtriser les

principes, le fonctionnement, les parties principales et quelque fois la maintenance. Et pour

finir nous nous sommes appropriés les connaissances pratiques qui font de la pharmacie

galénique un véritable art en ce qui concerne la fabrication des médicaments.

Certes, il ne nous a pas été possible de préparer industriellement d’autres formes

pharmaceutiques comme les pommades, les suppositoires, les aérosols, les solutions

injectables ou encore les collyres… mais nous pensons que l’expérience acquise à NEW

CESAMEX associée la théorie parfaitement ancrée que nous avons de ces formes galéniques

sont plus que suffisantes pour rapidement nous adapter selon les conditions de travail de

n’importe quel laboratoire pharmaceutique.

Cependant, nous ne saurons terminer ce rapport de stage sans émettre quelques

suggestions qui peuvent être banales mais qui nous ont parus importantes pour le

laboratoire pharmaceutique NEW CESAMEX :

Le traitement des eaux usées :

Il est vrai que lorsque l’on examine comment les eaux usées sont collectées et

acheminées au sein de l’industrie, on peut dire avec assurance que les normes des

BPF sont entièrement respectées. Toutefois toutes les eaux usées produites sont

acheminées pour être directement déversées dans les égouts publics. NEW CESAMEX

ne se trouvant pas en périphérie de la ville de Kinshasa, il se pose donc un problème

de pollution de l’environnement. Nous connaissons le contexte dans lequel se trouve

notre pays et nous savons que plusieurs autres industries font pareil mais nous

attendons plus d’une des rares industries qui est conçue et qui fonctionne


48

48

rigoureusement selon les normes de l’OMS. Ainsi nous suggérons que ces eaux soient

drainées à l’aide de pompes dans des camions citernes pour qu’elles soient

déversées à l’extérieur de la ville.

Les notices :

Une grande partie des médicaments produits (sinon tous les médicaments à notre

connaissance) dispose uniquement de certaines informations figurant sur l’emballage

externe du médicament. Il s’agit : du nom du principe actif, de la composition

chimique, des indications, de la posologie et quelques fois des précautions

d’utilisations pour le médicament. Aucune information n’est donnée sur les contre-

indications, les effets indésirables, le mode d’action ou encore les recommandations

d’usage en cas de grossesse et allaitement. Il est vrai que pour un médicament à base

de paracétamol, ces informations peuvent être « négligées » mais pour d’autres

médicaments ces informations sont capitales et incontournables pour garantir la

protection des populations. Nous prenons deux exemples pour illustrer nos propos :

o CYPOMEX® : la cyproheptadine connait actuellement à Kinshasa un succès

énorme comme stimulant de l’appétit mais les consommateurs ignorent pour

la plupart qu’il s’agit d’un antihistaminique aux propriétés anticholinergiques.

Il ne peut donc être utilisé chez des personnes souffrant de glaucome aigu,

d’adénome prostatique, en cas de grossesse ou allaitement et un surdosage

peut provoquer des convulsions, des arrêts respiratoires ou cardiaques, ou

des comas.

o IBUPROFENE® : au sein de la population, très peu de gens savent que

l’antalgique le plus sûr est le paracétamol. La plupart le trouve inefficace et

préfère démarrer leur traitement de la douleur par des AINS et souvent

lorsque certaines mise en garde ne figure pas sur le médicament (par exemple

l’apparition des effets se fait après x minutes, ou alors les risques de

surdosage) certains sont tentés de dépasser la posologie. Or l’ibuprofène,

comme tous les AINS peut être dangereux, il est contre-indiqué chez les

asthmatiques, en cas d’antécédents hémorragiques, de perforations

digestives ou d’ulcères gastriques, en cas de grossesse au 2e trimestre, en cas

d’association avec d’autres AINS comme le diclofénac ou l’aspirine…

A travers ces exemples, nous pensons que NEW CESAMEX a intérêt à fournir pour

tous ses médicaments, une notice complète sur papier comprenant : la composition,

les indications, la posologie et le mode d’administration, les contre-indications, les

mises en garde et précautions d’emploi, les interactions, les recommandations en cas

de grossesse et d’allaitement, les effets indésirables, la pharmacodynamie et les

conditions de conservation.


49

Ainsi nous concluons ce rapport en disant que nous gardons vraiment un très bon

souvenir de cette expérience professionnelle, grâce à nos maîtres de stage les Pharmaciens

KASONGO Patrick, MPIENSE Joël, MUKENDI Florent et N’SIA Giresse, les Assistants en

pharmacie MAKUTA Fulatene et OKOKO Djanga, ainsi que tout le personnel du laboratoire

pharmaceutique NEW CESAMEX SPRL. Nous les remercions sincèrement de l’accueil

chaleureux qu’ils nous ont réservé et de leur soutien appréciable pendant ces mois de stage.


50

50

BIBLIOGRAPHIE

1. Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication - 2011, Agence Française De Sécurité

Sanitaire Des Produits De Santé

2. Handbook of pharmaceutical excipients - 6th ed. - 2009, Raymond C Rowe et al

3. Pharmacie Galénique - Les Bonnes Pratiques de Fabrication - 2009 - 5e edition - Alain Le

Hir, Jean-Claude Chaumeil et al

4. Dictionnaire Vidal 2013

5. Notes de cours de Technologie Pharmaceutiques, Professeur Jean TAMBA VEMBA,

Faculté des Sciences Pharmaceutiques, Université de Kinshasa

6. Notes de cours de Pharmacie galénique, Professeur Daniel OPOTA, Faculté des Sciences

Pharmaceutiques, Université de Kinshasa

7. Notes de cours de Pharmacie galénique, Professeur Jean MAVAR, Faculté des Sciences

Pharmaceutiques, Université de Kinshasa


51

TABLE DES MATIERES

REMERCIEMENTS ..................................................................................................................................... 2

INTRODUCTION ........................................................................................................................................ 3

CHAPITRE I : LABORATOIRE PHARMACEUTIQUE NEW CESAMEX SPRL .................................................... 4

1.1. SITUATION GEOGRAPHIQUE ...................................................................................................... 4

1.2. HORAIRE DU TRAVAIL ................................................................................................................. 4

1.3. HISTORIQUE DE L’ENTREPRISE .................................................................................................. 4

1.4. OBJECTIFS DE L’ENTREPRISE ....................................................................................................... 5

1.5. DESCRIPTION DE L’ENTREPRISE .................................................................................................. 5

1.6. ORGANIGRAMME DE L’ENTREPRISE ........................................................................................... 8

CHAPITRE II : NOTIONS DE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION .......................................................10

2.1. Définition .................................................................................................................................. 10

2.2. Principes des BPF ...................................................................................................................... 10

2.3. Contenu des BPF (France N° 2011/8 bis/Europe) .................................................................... 11

2.3.1. Gestion de la qualité ......................................................................................................... 12

2.3.2. Personnel .......................................................................................................................... 12

2.3.3. Locaux et matériel ............................................................................................................ 14

2.3.4. Documentation ................................................................................................................. 14

2.3.5. Production ........................................................................................................................ 15

2.3.6. Contrôle de qualité ........................................................................................................... 15

2.3.7. Fabrication et analyse en sous-traitance .......................................................................... 16

2.3.8. Réclamations et rappels de médicaments ........................................................................ 16

2.3.9. Auto-inspection ................................................................................................................ 17

CHAPITRE III : ACTIVITES REALISEES AUX UNITES DE PRODUCTION ......................................................19

3.1. Production des formes solides ................................................................................................. 19

3.1.1. Les comprimés .................................................................................................................. 20

3.1.2. Les gélules ......................................................................................................................... 32

3.1.3. Poudre pour suspension orale .......................................................................................... 33

3.2. Production des formes liquides ................................................................................................ 33

3.2.1. Les sirops ........................................................................................................................... 33


52

52

3.2.2. Les suspensions orales ...................................................................................................... 38

3.3. Système de purification de l’eau .............................................................................................. 44

3.3.1. Principe de l’osmose inverse ............................................................................................ 44

3.3.2. Système de purification de l’eau par osmose inverse à NEW CESAMEX .......................... 44

CONCLUSION ..........................................................................................................................................47

BIBLIOGRAPHIE .......................................................................................................................................50

TABLE DES MATIERES .............................................................................................................................51

Date post:	13-Sep-2018
Category:	Documents
Upload:	dangdung
View:	257 times
Download:	0 times

UNIVERSITE DE KINSHASA - congovirtuel.com · RAPPORT DE STAGE Par KIMBEMBI KABA ... et articles de...

Documents