unlock 58 PDF

Ratnadeep V. Ghadage. Journal of Biological & Scientific Opinion · Volume 1 (3). 2013

Available online through

www.jbsoweb.com

Review Article

DESAIN prodrug UNTUK SISTEM dioptimalkan OBAT PENGIRIMAN

Ratnadeep V. Ghadage*

Department of Pharmaceutical Chemistry, Appasaheb Birnale College of Pharmacy, South Shivaji Nagar, Sangli,

Maharashtra, India

PENDAHULUAN

Prodrugs adalah senyawa yang mungkin tidak aktif dalam diri

mereka sendiri, tetapi yang dapat dikonversi dengan cara kimia

atau enzimatik ke obat aktif. Mereka telah berguna dalam

mengatasi masalah-masalah seperti sensitivitas asam,

permeabilitas membran miskin, toksisitas obat, dan durasi

pendek tindakan. Atau dapat didefinisikan dalam kata lain

sebagai prodrug merujuk pada senyawa farmakologis aktif yang

diubah menjadi obat aktif dengan transformasi bio metabolik

yang mungkin terjadi sebelum, selama dan setelah penyerapan

atau situs target tertentu dalam tubuh. Hampir semua obat

memiliki beberapa sifat fisikokimia dan biologi yang tidak

diinginkan. Keberhasilan terapi mereka dapat ditingkatkan

dengan meminimalkan atau menghilangkan sifat yang tidak

diinginkan sementara tetap mempertahankan

yang diinginkan. Hal ini dapat dicapai melalui means1,2 biologi,

fisika atau kimia.

• Pendekatan biologis adalah untuk mengubah rute pemberian

yang mungkin atau mungkin tidak dapat diterima oleh pasien.

• Pendekatan fisik untuk memodifikasi desain bentuk sediaan

seperti pemberian obat dikendalikan obat.

aktivasi yang terjadi dengan hidrolisis (ester, amida,

imina, dll), oksidasi, atau pengurangan (misalnya, prontosil)

Bio prekursor yang tidak mengandung bagian pro belum

diaktifkan oleh metabolisme seperti hidrasi, oksidasi, atau

pengurangan;

Konjugat polimer-obat, di mana pembawa makromolekul

seperti polietilenglikol a; dan konjugasi obat-antibodi dan

enzim-diarahkan terapi prodrug, di mana pembawa antibodi

yang diajukan terhadap sel-sel tumor.

·

·

·

Non prodrugs

Keras obat: obat Keras Adalah Senyawa Yang Aktif Beroperasi

farmakologi tetapi hearts Bentuk Yang TIDAK rentan Terhadap Metabolisme ATAU transformasi kimia. Mencari Google Artikel Cara

Suami Produksi SETIAP metabolit toksik dihindari Dan Terjadi

peningkatan Efisiensi kerja KARENA obat Suami Tidak Aktif Diposkan Metabolisme Mungkin Kurang MUDAH dihilangkan. Contoh Dari

pendekatan Suami Adalah chlopropamide (TIDAK Benar-Benar obat

Keras Yang Benar KARENA dimetabolisme, meskipun perlahan-Lahan), Dari analog tolbutamida DENGAN metil p diganti DENGAN

Kelompok kloro.

• Pendekatan ketiga dan terbaik dalam meningkatkan

selektivitas obat dan meminimalkan toksisitas adalah

pendekatan kimia untuk desain prodrugs.

Obat lunak: Obat-obatan ringan merupakan senyawa aktif yang setelah mengerahkan efek farmakologis yang diinginkan dirancang untuk

menjalani inaktivasi metabolisme untuk memberikan produk beracun.

Obat tersebut memiliki durasi yang sangat singkat tindakan. Beberapa agen endogen alami seperti insulin dan adrenalin, yang obat lembut.

Desain obat sintetik yang lembut melibatkan pengenalan kelompok atau

kerentanan obligasi untuk tindakan metabolisme yang cepat; misalnya, penggantian bagian dari rantai samping alkil obat dengan kelompok ester

yang dapat mudah dihidrolisis in vivo. sebuah

Hal ini juga berguna dari perspektif pharmaco-kimia untuk memeriksa

prodrugs menggunakan argumen kimia. Dengan demikian, ahli kimia

obat merasa berguna untuk membedakan antara empat kelas utama

prodrugs, yaitu:

• prodrugs Carrier-linked, di mana agen aktif (obat)

terkait dengan carrier (juga dikenal sebagai bagian pro), dan

Published by Moksha Publishing House. Website www.mokshaph.com · © All rights reserved. Page 255

*Correspondence

Ratnadeep V. Ghadage

Department of Pharmaceutical Chemistry,

Appasaheb Birnale College of Pharmacy,

South Shivaji Nagar, Sangli, Maharashtra,

India

DOI: 10.7897/2321–6328.01327

Article Received on: 29/07/13

Accepted on: 18/09/13

Abstrak

Prodrug merujuk senyawa farmakologis aktif yang diubah menjadi obat aktif dengan

transformasi bio metabolik. Desain prodrug mungkin berguna dalam menghindari masalah

yang terkait seperti larut, penyerapan dan distribusi, situs spesifisitas, Instabilitas, rilis

berkepanjangan, racun. Desain prodrug terdiri daerah penelitian obat yang ditujukan untuk

optimalisasi pemberian obat. Ini dirancang untuk memaksimalkan jumlah obat aktif yang

mencapai tempat kerjanya, melalui manipulasi sifat fisikokimia, biofarmasi atau

farmakokinetik obat. Hampir semua obat memiliki beberapa sifat fisikokimia dan biologi

yang tidak diinginkan. Keberhasilan terapi mereka dapat ditingkatkan dengan meminimalkan

atau menghilangkan sifat yang tidak diinginkan sementara tetap mempertahankan yang

diinginkan. Hal ini dapat dicapai melalui biologi, fisika atau kimia berarti. Pendekatan

prodrug, pendekatan kimia menggunakan reversibel

derivatif, dapat berguna dalam optimalisasi aplikasi klinis obat. Oleh karena itu pendekatan

prodrug

mendapat perhatian sebagai teknik untuk meningkatkan terapi obat.

Kata kunci: prodrug, prodrugs carrier-Linked, saling prodrug, bio agen pra kursor, situs

spesifisitas, DEPT, ADEPT, GDEPT PDEPT.


Keuntungan penting obat lunak pembentukan

metabolite3,6,7 relatif inert.

bunga kimia adalah bahwa isotaxel, prodrug dari ampuh

antitumor agent paclitaxel. Paclitaxel memiliki kelarutan air

yang sangat miskin (sekitar 0,25 mgL / 1), yang memerlukan co-

injeksi deterjen. Mengambil keuntungan dari mekanisme

terkenal nucleophilictransacylation antarmolekul, Hayashi et al.

menyiapkan analog paclitaxel dengan kelompok benzoat yang

terletak di kelompok-hidroksi bukan pada gugus amino

(diperkirakan pKa sekitar 8). Akibatnya, apa fungsi amido di

paclitaxel menjadi gugus amino dasar dalam isotaxel, dan

kelarutan sangat ditingkatkan dengan protonasi.

Tujuan dari desain prodrug

Konsep prodrug telah menemukan sejumlah aplikasi yang berguna dalam penelitian dan pengembangan obat, dan dibahas dalam bagian ini.

Namun, itu harus jelas dari awal bahwa pandangan seperti itu terlalu

skematis, tujuan prodrug yang terjalin. Dengan demikian, kelarutan ditingkatkan sangat dapat memfasilitasi penyerapan lisan, sekaligus

meningkatkan stabilitas kimia dari agen aktif dapat memungkinkan

pengiriman jaringan-selektif dan bahkan menyebabkan nya in situ activation5,7,8.

tujuan farmasi Tujuan farmakokinetik

Tujuan farmakokinetik saat yang paling penting dalam

penelitian prodrug. Terutama di antara ada kebutuhan untuk

meningkatkan bioavailabilitas oral dengan meningkatkan

penyerapan oral obat, dan / atau dengan mengurangi

metabolisme sistemik pra-nya. Tujuan lainnya adalah untuk

meningkatkan penyerapan oleh parenteral (nonenteral, misalnya,

kulit, mata) rute, untuk memperpanjang durasi kerja obat dengan

rilis metabolisme lambat, dan, akhirnya, untuk mencapai organ /

jaringan pengiriman-selektif agen aktif . Beberapa tujuan

tersebut dicontohkan di bawah ini dengan prodrugs klinis

sukses. Sebuah ilustrasi ditemukan dalam inhibitor

neuraminidase nilai terapeutik terhadap tipe A dan B influenza

pada manusia. Di sini, desain rasional berorientasi target telah

menyebabkan sangat agen hidrofilik yang tidak diserap secara

lisan. Salah satu dari dua obat dalam penggunaan klinis saat ini

adalah zanamivir, obat yang sangat hidrofilik diberikan dalam

bentuk aerosol. Agen aktif lainnya adalah Ro-64-0802, yang

juga menunjukkan sangat tinggi keberhasilan penghambatan in

vitro terhadap enzim tetapi bioavailabilitas oral rendah karena

polaritas tinggi. Untuk mengatasi masalah ini, agen aktif

diderivatisasi kepada para prodrug etil ester, yang dikenal

sebagai oseltamivir. Setelah usus

· Improved solubility · Improved chemical stability · Improved taste, odour

· Decreased irritation and pain

Pharmacokinetic objectives

· Improved oral absorption

·

· ·

Decreased pre systemic metabolism

Improved absorption by non-oral routes

Improved prolong duration of action

Pharmacodynamic objectives

· Masking of a reactive agent to improve its therapeutic index

· In situ activation of a cytotoxic agent

Tujuan farmasi

Ilmuwan farmasi sering dihadapkan dengan masalah formulasi

yang serius akibat kelarutan miskin, stabilitas kimia cukup, atau

sifat organoleptik yang buruk. Sementara teknologi farmasi

dapat memecahkan masalah tersebut dalam kasus-kasus yang

menguntungkan (misalnya, dengan meningkatkan kelarutan

siklosporin), sukses tidak dijamin dan mungkin memakan waktu

untuk mencapai. Daripada menunggu solusi farmasi pasti dan

ditunda untuk masalah kelarutan atau stabilitas, pimpinan proyek

dapat memilih untuk mengambil keuntungan dari strategi

prodrug, dan berharap solusi awal. Contoh menggambarkan

strategi kimia yang berbeda untuk mencapai kelarutan air yang

lebih baik. Dengan demikian, buparvaquone adalah obat anti

leishmania efektif milik kelas hydroxynaphthoquinones, namun

ketersediaan oral dan topikal yang menderita miskin kelarutan

air. Oleh karena itu dua prodrugs disiapkan dan diperiksa untuk

kelarutannya, tingkat hidrolisis, dan sifat permeasi. Contoh dari

absorption, oseltamivir undergoes rapid enzymatic

hidrolisis, dan menghasilkan kadar plasma tinggi dan

berkelanjutan agen aktif. Seperti yang ditunjukkan oleh

contoh ini, konsep prodrug mungkin sehingga menjadi

alternatif yang berharga untuk disentangle pharmacokinetic and pharmacodynamic

optimasi. Sebuah konsep yang berbeda dan khususnya

Pendekatan elegan untuk memperlambat pelepasan metabolik

telah dicapai dengan bambuterol, prodrug dari b2-adrenoreseptor

agonis terbutaline Dibandingkan dengan terbutalin 5 mg

diminum tiga kali sehari, bambuterol 20 mg diambil sekali

sehari memberikan kadar plasma halus dan berkelanjutan

terbutalin, dan yang lebih besar gejala lega asma dengan

kejadian yang lebih rendah dari efek samping.

Figure 1: Zanamivir and the Prodrug oseltamivir, whose Active Agent Is Ro-64-0802



Figure 2: Structure of the useful prodrug bambuterol and its active metabolite terbutaline

Tujuan farmakodinamik

Tujuan farmakodinamik dapat dipahami sebagai sinonim dengan

penurunan toksisitas sistemik. Dua kasus besar yang

diilustrasikan di sini, yaitu masking agen reaktif untuk

meningkatkan indeks terapeutik, dan in situ aktivasi agen

sitotoksik. Masking agen reaktif untuk meningkatkan indeks

terapeutik yang tepat dicontohkan oleh sukses anti agen

diagregasi clopidogrel. Senyawa ini, yang mekanisme molekuler

dari tindakan yang kurang dipahami selama bertahun-tahun,

yang sekarang dikenal sebagai prodrug a. Namun, ada hal yang

menarik di antara prodrugs dalam rute metabolik utama pada

manusia (sekitar 85% dari dosis) memang salah satu hidrolisis,

namun reaksi ini mengarah ke asam aktif. Sebaliknya,

clopidogrel diaktifkan oleh sitokrom P450 3A

di urutan dua langkah. Pertama, sitokrom P450 reaksi katalis

mengoksidasi clopidogrel hingga 2-oxoclopidogrel. Hal ini

diikuti dengan hidrolisis spontan dan cepat dari thioester siklik

untuk metabolit thiol yang sangat reaktif, yang ireversibel

antagonis reseptor ADP platelet melalui kovalen S-S jembatan.

Menariknya, mekanisme aktivasi yang sama muncul untuk

menjelaskan penghambatan kuat dan ireversibel sitokrom P450

2B6 manusia dengan clopidogrel, sekali lagi menunjukkan

reaktivitas tinggi dari metabolit tiol.

Menurut sifat kimia

Prodrugs Carrier-linked

Strategi pembawa tetap yang paling umum dalam desain

prodrug, meskipun prekursor bio reduktif yang menarik minat

yang semakin meningkat, Di sini, kita menggambarkan dan

membahas sejumlah gugus pro umum dan inovatif

diklasifikasikan menurut kelompok fungsional dalam obat aktif

yang mereka terkait.

• Mengandung kelompok yang dapat dengan mudah dihapus enzimatis

(seperti ester) mengungkapkan obat yang benar.

• Idealnya kelompok dihapus secara farmakologi tidak aktif dan tidak beracun sedangkan obligasi menghubungkan harus labil untuk aktivasi

efisien in vivo.

Prodrugs adalah orang-orang di mana obat aktif secara kovalen terkait dengan bagian transportasi pembawa inert. Mereka umumnya ester atau

amida. Prodrugs tersebut telah banyak dimodifikasi lipofilisitas karena

pembawa terpasang dan obat aktif dilepaskan oleh pembelahan

hidrolitik, baik kimia maupun enzymtically.

Hal ini dapat dibagi into-

• Bipartate- Terdiri dari satu operator (kelompok) yang melekat

pada prodrug drugs.e.golmetin-glisin

• Kelompok Tripartate- Pembawa terpasang melalui linker

terhadap obat. misalnya Bacampicillin, prodrug untuk ampisilin

• Mutual prodrugs- Dua obat terkait bersama-sama.

Classification of prodrugs According to chemical nature Carrier-Linked Prodrugs · Bipartate · Tripartate

· Mutual prodrug

Sebuah variasi kecil pada prodrug carrier-linked terlihat dengan

saling prodrug yang carrier juga memiliki aktivitas. Anti agen

neoplastik Estramustine, yang digunakan dalam pengobatan

kanker prostat, memberikan contoh dari pendekatan semacam

itu. Estramustine terdiri steroid terfosforilasi (estradiol l7β-

terkait dengan normustard [HN (CH2CH2Cl) 2] melalui linkage

karbamat. Bagian steroid molekul membantu untuk

berkonsentrasi obat di prostat, di mana hidrolisis terjadi untuk

memberikan Normustard dan mengerahkan sitotoksik yang efek

pada 17β-estradiol juga memiliki efek anti androgen pada

prostat dan ada oleh memperlambat pertumbuhan sel-sel kanker.

Karena baik steroid dan mustard memiliki aktivitas, estramustine

disebut sebagai saling prodrug. Perhatikan bahwa fosforilasi

estradiol dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan air

yang juga merupakan modifikasi prodrug kedua jenis ester

(carbomate dan phoasphates) yang dihidrolisis dengan cara

kimia atau enzimatik.

Bio precursors and Bio reductive Agents · Bio precursors activated by phoshporylation

· Bio precursors activated by metabolic oxidation

· Bio precursors activated by reductive agents)

6-8

metabolic reduction (bio

According to functional groups · Prodrugs of acids and alcohol · Prodrugs of amines and amides

· Prodrugs of carbonyl



Figure 3: Mutual prodrug in estramustine

Prekursor bio dan agen bio reduktif

Seperti dijelaskan di atas, prekursor bio adalah prodrugs

mengandung gugus fungsional yang bio transformasi

menghasilkan agen aktif tanpa pelepasan setiap bagian pro.

Adapun prodrugs terkait carrier-, aktivasi bio prekursor bio bisa

pasien dengan kondisi yang sudah ada sebelumnya atau pasien

yang memakai sejumlah besar NSAID untuk waktu yang lama

bisa berat. Iritasi ini dikaitkan sebagian dengan kehadiran fungsi

asam dalam agen ini. Fungsi asam karboksilat umumnya

ditemukan di agen ini un-terionisasi dalam lingkungan yang

sangat asam lambung. Akibatnya, agen ini lebih lipofilik di alam

dan dapat masuk ke sel mukosa lambung. PH intraseluler sel-sel

ini lebih mendasar daripada lumen lambung, dan NSAID yang

menjadi terionisasi. Hasil ini dalam arus balik H + dari lumen ke

dalam sel-sel ini, dengan kerusakan sel bersamaan. Jenis

kerusakan bisa dicegah jika fungsi asam karboksilat bisa

dihilangkan dari agen ini; gugus fungsional ini diperlukan untuk

aktivitas.

involve a reaction of oxidation, reduction, or

hidrolisis / hidrasi. Tapi sementara hidrolisis adalah jauh

mekanisme yang paling sering aktivasi prodrugs carrier-

linked, mayoritas prekursor bio dikenal diaktifkan oleh

reduksi.

Prekursor bio diaktifkan oleh oksidasi metabolik

Kelimpahan mengoksidasi enzim dalam tubuh telah membuat

jenis aktivasi bio rute populer. Isoenzim sitokrom p-450 dapat

mengoksidasi berbagai fungsi, umumnya untuk menghasilkan

senyawa yang lebih polar yang bisa diberikan secara langsung

atau mengalami fase 2 reaksi konjugasi dan kemudian menjalani

eliminasi. Sebuah contoh yang baik dari prodrug yang

memerlukan aktivasi oksidatif adalah nabumeton NSAID.

NSAID menghasilkan iritasi lambung, yang dalam

Prekursor bio diaktifkan oleh penurunan metabolisme

Sulfasalazin digunakan dalam pengobatan penyakit radang usus

(kolitis ulserativa). Bakteri anaerob dalam usus yang lebih

rendah metabolisme mengurangi sulfasalazine ke agen terapi

asam 5-aminosalisilat.

Figure 4: Metabolic reduction of Sulfasalazine

aplikasi prodrugs Prodrugs mengurangi toksisitas obat dan efek samping Siklofosfamid

merupakan obat antikanker yang sukses yang tidak beracun itu sendiri,

namun yang diubah dalam beberapa langkah ke phosphoramide mustard beracun. Ini adalah agen alkylating kuat yang akan Alkylate DNA sel

dan dengan demikian membunuh sel.

Karena ada tingkat tinggi enzim phosphoramidase pada

beberapa sel tumor, diharapkan bahwa obat tersebut dapat

diarahkan secara selektif terhadap sel-sel ini. Beberapa

selektivitas memang telah diamati dan diharapkan selektivitas

lengkap akhirnya dapat dicapai.



Figure 5: Prodrugs reducing drug toxicity Cyclophosphamide and phosphoramide mustard

Prodrugs dapat digunakan untuk menutupi efek samping dan toksisitas obat obatan.

Sebagai contoh, asam salisilat adalah obat penghilang rasa sakit yang baik, tetapi

menyebabkan perdarahan lambung karena kelompok fenolik gratis. ini adalah

diatasi dengan masking fenol sebagai ester (aspirin). Ester ini kemudian

dihidrolisis oleh esterase untuk membebaskan drug9,11 aktif.

Figure 6: Prodrugs reducing drug side effects, salicylic acid and aspirine

Prodrugs to improve membrane permeability Penyakit Parkinson, kondisi terutama karena kekurangan

dari dopamin neurotransmitter. Dopamin sendiri tidak dapat digunakan karena terlalu polar untuk menyeberangi penghalang darah-otak.

Levodopa bahkan lebih polar dan tampaknya merupakan prodrug

mungkin. Namun, asam amino dan dengan demikian dapat memanfaatkan 'pengaturan' khusus dibuat untuk memindahkan asam

amino melintasi penghalang darah-otak.

(peningkatan bioavailabilitas)

Masalah permeabilitas membran adalah untuk merancang sebuah

prodrug yang dapat mengambil keuntungan dari protein pembawa pada membran sel, seperti yang bertanggung jawab untuk membawa asam

amino ke dalam sel. Contoh paling terkenal dari prodrug tersebut adalah

levodopa. Levodopa adalah prodrug untuk dopamin neurotransmitter dan

dengan demikian telah digunakan dalam pengobatan

Figure 7: Prodrugs which improve of bioavailability

Untuk situs spesifisitas

Selektif sistem penyerapan: Dopamin, neurotransmiter, menghasilkan

Vasodilatasi jaringan ginjal dengan mengikat reseptor tertentu dalam ginjal dan ini dapat digunakan untuk mengobati hipertensi ginjal.

Namun, indeks terapi dopamin adalah

kecil karena endapan tekanan darah tinggi dengan interaksi

dengan reseptor adrenergik. Hal ini dapat diatasi dengan mengambil keuntungan dari fakta turunan gultamyl asam amino dan peptida selektif

menumpuk di ginjal.

Figure 8: Prodrug used for site specificity action



Seperti turunan dari dopamin, pada mencapai ginjal itu

ditindaklanjuti berturut-turut oleh dua enzim yang hadir dalam

konsentrasi tinggi dalam jaringan ginjal, glutamyltranspeptidase dan L-

aromatik asam amino dekarboksilase untuk melepaskan dopamin obat

aktif lokal. Peningkatan kadar dopamin menghasilkan peningkatan yang

ditandai dalam aliran darah ginjal. Prinsip yang sama dapat digunakan untuk memberikan sulfonamid selektif untuk ginjal, prodrug yang

digunakan adalah sulfonamid N-asil-glutamil.

Untuk infeksi saluran kemih: Hexamine adalah aktif stabil

Senyawa pada pH lebih besar dari 5. Namun, dalam pH asam belaka,

senyawa hancur secara spontan untuk membentuk formaldehida, yang

memiliki sifat antibakteri. Hal ini berguna untuk pengobatan infeksi

saluran kemih. PH normal darah sedikit basa dan jadi beredar obat dalam

tubuh sebagai tidak berubah. Namun, setelah itu dikeluarkan dalam saluran kemih, dia menemui urin, yang bersifat asam akibat infeksi

bakteri.

Figure 9: Prodrug used for inhibition of urinary tract infection

Prodrug mencegah metabolisme lulus pertama Prodrugs dapat melindungi obat dari metabolisme 1-pass. Naltrexone

(pengobatan untuk kecanduan opioid) adalah non adiktif dan mudah

diserap dari GI saluran dan sebagai hasilnya

mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif. ester

prodrugs seperti anthranilate (o-nitrobenzoate) dan

acetylsalicylate peningkatan bioavailabilitas 45- dan 28-kali

lipat, masing-masing.

Figure 10: Prodrug preventing first pass metabolism

· Gene-directed enzyme prodrug therapy

· Polymer-directed enzyme prodrug therapy

Kemajuan terbaru dalam prodrugs: Prinsip Directed Enzyme-prodrug Terapi

(DEPT):

Prodrugs atau prekursor bio ditargetkan untuk jaringan tertentu dan / atau enzim, dan yang aktivasi terjadi selektif sekitar atau di jaringan

target. Perhatikan bahwa prodrugs mengandung promoiety polimer juga

menunjukkan janji besar. Kami sebentar memeriksa strategi prodrug menargetkan enzim tertentu (terapi enzim-prodrug diarahkan, DEPT).

Strategi tersebut jatuh ke dalam beberapa kategori, dan sejauh aplikasi

mereka yang paling penting adalah dalam pengobatan antitumor. Kasus pertama adalah sasaran enzim endogen over-diungkapkan oleh jaringan

target. Kasus kedua terlihat ketika enzim eksogen diimpor ke jaringan

target dengan antibodi (ADEPT). Kasus ketiga terlihat ketika enzim

eksogen adalah dihasilkan dari gen ditransfer ke sel-sel tumor

(GDEPT) 6-13.

Antibody-directed enzyme prodrug therapy

· Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)

Dalam bentuk lurus ke depan terapi antigen bertarget,

obat digabungkan ke antibodi yang diajukan terhadap sel-sel tumor. Aktivasi terjadi dengan pembelahan konjugat obat-antibodi setelah lokalisasi pada sel target. ADEPT berbeda dan lebih kompleks. Di sini, enzim eksogen digabungkan dengan antibodi monoklonal (mAb)

ditargetkan untuk sel-sel tumor. Ini konjugat enzim-mAb diberikan, dan memungkinkan cukup waktu untuk melokalisasi pada sel tumor dan jelas dari peredaran. Pada tahap kedua, prodrug yang diberikan, yang, menjadi

substrat selektif enzim eksogen, akan selektif diaktifkan di lokasi tumor. Sebuah representasi skematis dari strategi ini, dengan konjugat enzim-mAb mengikat secara selektif untuk sel tumor dan mengaktifkan prodrug dekat

permukaan mereka.

·



Figure 11: Schematic representation of a selective delivery obtained by ADEPT

Gene-directed enzyme prodrug therapy (GDEPT) Di GDEPT, gen yang mengkode enzim eksogen adalah ditransfer ke sel-sel tumor, di mana itu harus diungkapkan. Dua vektor gen yang tersedia, yaitu vektor virus (Virus diarahkan enzim terapi prodrug) dan vektor non-viral terdiri dari agen pengiriman gen kimia. Pada tahap kedua, prodrug sebuah diberikan yang selektif diaktifkan oleh enzim eksogen diungkapkan oleh sel-sel tumor. Sebagai contoh, strategi ini juga digunakan untuk mengaktifkan methotrexate- Phe dan methotrexate-a-peptida lainnya di sekitar sel-sel tumor. Karboksipeptidase A biasanya disintesis sebagai zymogen yang tidak aktif tanpa penghapusan proteolitik yang

propeptide akhir dengan tripsin. Untuk menyesuaikan sistem ini untuk

GDEPT, sebuah mutan dari enzim Carboxypeptidease AST3 adalah

direkayasa. Mutan ini tidak memerlukan tergantung tripsin zymogen

pembelahan tetapi diaktifkan oleh ubiquitously dinyatakan propeptidases intraseluler. Semua bukti menunjukkan bahwa dewasa

Carboxypeptidease AST3 secara struktural dan fungsional mirip dengan

tripsin-diaktifkan, tipe liar

enzyme. Furthermore, tumors cells expressing

Carboxypeptidease AST3 yang peka terhadap MTX yang

prodrugs secara dosis-dan tergantung waktu.

Figure 12: Schematic representation of a selective delivery obtained by GDEPT

Polimer terapi diarahkan prodrug enzim (PDEPT)

PDEPT mengusulkan administrasi awal prodrug polimer untuk

mempromosikan tumor menargetkan sebelum administrasi

mengaktifkan konjugasi polimer-enzim. Konjugat polimer-

enzim seperti polietilen glikol (PEG) -L-asparaginase

(Oncaspar®) telah dikembangkan untuk pasar. PEGylation

protein mengurangi imunogenisitas dan memperpanjang waktu

sirkulasi. Meskipun keberangkatan baru dalam kemoterapi

kanker, beberapa konjugat polimer-obat yang sudah di uji klinis

awal. Ini termasuk N- (2-

pada hewan. Kombinasi polimer-polimer-obat dan

konjugat enzim dapat memanfaatkan kemampuan kedua untuk

menargetkan jaringan tumor padat pasif dengan mekanisme disebut

ditingkatkan permeabilitas dan retensi (EPR) efek. Hal ini terjadi karena pembuluh darah tumor kurang terorganisir sehingga meningkatkan

permeabilitas 'terhadap molekul beredar. Kurangnya drainase limfatik

dalam jaringan tumor menyebabkan peningkatan 'retensi'. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menetapkan kelayakan konsep PDEPT

menggunakan PK1 dan HPMA kopolimer-cathepsin B sebagai

kombinasi model yang. PK1 telah membuktikan kemampuan untuk menargetkan tumor padat oleh efek EPR dengan eliminasi ginjal

bersamaan sehingga menghasilkan tingkat darah rendah dalam waktu 1-

5 jam pada hewan dan manusia. HPMA copolymercathepsin B dipilih untuk aktivasi PK1 sebagai PK1 Gly-

Phe-Leu-Gly polimer-dox linker dirancang untuk mengizinkan intra

lysosomaldox pembebasan karena aksi protease lisosom sistein. Pertama itu perlu untuk mempersiapkan HPMA kopolimer-cathepsin B konjugat

yang akan mempertahankan aktivitas enzim yang cukup setelah

konjugasi. Kegiatan itu

hydroxypropyl) methacrylamide (HPMA) copolymer konjugat antikanker PK1. PK2 dan PNU dan PEG suatu

camptothecin konjugasi. Mengurangi toksisitas dan aktivitas pada pasien

refrakter kemoterapi telah dijelaskan. Pada fase I HPMA kopolimer-doxorubicin (dox) (PK1) ditampilkan maksimum dosis toleransi dari 320

mg / m2 dan juga menunjukkan aktivitas anti tumor. Apalagi klinis

pharmacokinetics (PK1 t1/2α = 1.8 h with no dose ketergantungan clearance) yang sangat mirip dengan yang dilaporkan



dipantau secara in vitro menggunakan substrat berat molekul rendah N- karakteristik molekuler dan fungsional. Dengan demikian desain

prodrug Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilide hidroklorida (Bz-Phe-

Val-Arg-NAP) dan substrat PK1 polimer. Distribusi bio dari

125I-berlabel HPMA kopolimer-cathepsin B dan 125I-label

cathepsin B dinilai pada tikus bantalan subkutan (sc) tumor

B16F10 dan model ini juga digunakan untuk mengukur kinetika

rilis doxorubicin setelah intravena (iv) administrasi PK1 sendiri

(obat pembebasan oleh enzim lisosom endogen) atau PK1

diikuti, setelah 5 jam, dengan HPMA copolymercathepsin B.

studi awal dilakukan untuk membangun

menjadi lebih rumit dalam pengembangan efisien

dan sistem pengiriman obat selektif. Oleh karena itu, desain prodrug

tidak bisa lagi dianggap hanya sebagai modifikasi kimia untuk

memecahkan masalah yang terkait dengan obat-obatan.

REFERENCES 1. Stella V. Prodrugs: An overview and Definitions: prodrug as Novel

Drug Delivery Systems, ACS Symposium series, Washington, DC: American Chemical Society; 1975. p. 1-115. Ariens ET, Simonis AM. Optimization of pharmacokinetics- essential aspects of drug development by metabolic stabilization, Drug Research Amsterdam Elesevier; 1982. p. 165-178. Brahmankar DM, Jaiswal SB. Bio pharmaceutics And Pharmacokinetics-A Treaties, Vallabh Prakashan; 2006. p. 159-177. Silverman R. Prodrug and drug Delivery, System In the organic chemistry of drug design and drug action, New York, Academic Press; 1992. p. 352- 401. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-08-057123-

2.50012-0 Block John H, Beale John M. Wilson and Griswold’s Text Book of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 11

th Edition; 2004. p.

142-158. Thomas Gareth. Medicinal Chemistry-An Introduction, John Willey and Sons Ltd; 2001. p. 364-371.

Patrick GI. An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press; 1955. p. 119-123. Barar FSK. Essentials of Pharmco therapeutics, S Chand and company LTD, 1 Edition; 1985. p. 22. Kadam SS, Mahadik KR, Bothara KG. Principles of Medicinal

2.

Aktivitas antitumor dari PDEPT kombinasi menggunakan 3.

Model B16F10 dan sel-non-kecil kanker paru xenograft

manusia (COR-L23). 4.

KESIMPULAN

Dalam kesimpulan dapat menemukan bahwa, pendekatan prodrug telah

digunakan untuk mengatasi berbagai sifat obat yang tidak diinginkan dan

untuk mengoptimalkan aplikasi obat klinis. Desain prodrug klasik sering

merupakan pendekatan kimia spesifik untuk menutupi sifat obat yang tidak diinginkan seperti larut, penyerapan dan distribusi, situs

spesifisitas,

5.

6.

7.

8. st

Ketidakstabilan rilis berkepanjangan Keracunan bioavailabilitas yang terbatas. Sedangkan desain prodrug yang ditargetkan merupakan strategi

baru untuk pengiriman obat terarah dan efisien. Khususnya, menargetkan prodrugs untuk enzim tertentu atau transporter membran

yang spesifik, atau keduanya, memiliki potensi sebagai sistem

pengiriman obat selektif dalam kemoterapi kanker atau sebagai sistem pengiriman obat oral efisien. Pendekatan prodrug yang ditargetkan, yang

dapat dikombinasikan dengan pengiriman gen dan dikendalikan ekspresi

enzim dan protein pembawa, adalah strategi yang menjanjikan untuk

pengiriman obat yang tepat dan efisien dan peningkatan keberhasilan

terapi. Situs-selektif menargetkan dengan prodrugs dapat lebih

ditingkatkan dengan penggunaan simultan dari pengiriman gen untuk mengekspresikan enzim yang diperlukan atau transporter. Hal ini jelas

dari sebelumnya bahwa desain obat tidak dapat didasarkan hanya pada

sintesis kimia. Kemajuan terbaru dalam biologi molekuler menyediakan ketersediaan

langsung enzim dan protein pembawa, termasuk mereka

9.

Chemistry, Volume II, Nirali Prakashan, 15th

Edition; 2006. p. 408-415. 10. Sousanis et al, Oxford Textbook of Oncology, 2

nd Edition Oxford

University Press; 2002. p. 16-33. 11. Bagshawe KD, Sharma SK, Springer CJ, Rogers GT. Antibody directed

enzyme prodrug therapy (ADEPT): A review of some theoretical, experimental and clinical aspects, Annals of Oncology 1994; 5: 879- 891. PMid:7696159

12. Connors TA. Prodrugs in cancer chemotherapy, Xenobiotica; 1986. p. 975-988. http://dx.doi.org/10.3109/00498258609038977 PMid:3541403

13. Satchi R, Duncan TA. PDEPT: polymer-directed enzyme prodrug therapy, British Journal of Cancer 2001; 85(7): 1070–1076. http://dx.doi. org/10.1054/bjoc.2001.2026 PMid:11592781 PMCid:PMC2375098

Cite this article as: Ratnadeep V. Ghadage. Prodrug design for optimized drug delivery systems.

J Biol Sci

6328.01327

Opin 2013;1(3):255-262 http://dx.doi.org/10.7897/2321–


http://dx.doi.org/10.7897/

Date post:	22-Dec-2015
Category:	Documents
Upload:	ikuzo-arif-wicaksono-ganbaru
View:	107 times
Download:	9 times

unlock 58 PDF

Documents