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Use of Dinitrophenol in Nutritional Disorders : A Critical Survey of Clinical Results

Date post:04-Jun-2018
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  • 8/14/2019 Use of Dinitrophenol in Nutritional Disorders : A Critical Survey of Clinical Results

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    sefDI n troheno n u t r i t i o n a lD i s o r d e r s *A C r i t i c a l S u r v e y o f C l i n i c a l R e s u l t s

    MAURICE L . TAINTER M . D . , WINDSOR C . CUTTING M . D . , ANDA . B . STOCKTON M . D .

    A s s o c i a t e P r o f e s s o r o f P h a r m a c o l o g y ; R e s i d e n t i n M e d i c i n e ; a n d I n s t r u c t o ri n T h e r a p e u t i c s ; S t a n f o r d U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e ,S a n F r a n c i s c o , C a l i f .ALITTLE o v e r a y e a r a g o , o u rf i r s t c l i n i c a l r e p o r t o n d i n i t r o -p h e n o l a p p e a r e d i n t h e J o u r n a l o f t h eA m e r i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n . T h ei n t e r e s t i n a n d e n t h u s i a s m f o r t h i sp r o d u c t w er e s o g r e a t t h a t i t s w i d e -s p r e a d u s e h a s b e c o m e a m a t t e r o f s o m ec o n c e r n i n p u b l i c h e a l t h . T h e t o t a la m o u n t o f t h e d r u g b e i n g u s e d i sa s t o n i s h i n g . F o r i n s t a n c e , d u r i n g t h ep a s t y e a r , t h e S t a n f o r d C l i n i c s h a v es u p p l i e d t o p h y s i c i a n s , o r t o p a t i e n t so n p h y s i c i a n s p r e s c r i p t i o n s , o v e r1 , 2 0 0 , 0 0 0 c a p s u l e s o f d i n i t r o p h e n o l o f0 . 1 g m . e a c h . S i n c e t h e u s u a l d a i l vd o s e i s a b o u t 3 s u c h c a p s u l e s a n d t h ea v e r a g e d u r a t i o n o f t r e a t m e n t a b o u t 3m o n t h s , t h i s c o r r e s p o n d s t o 4 , 5 0 0 p a -t i e n t s t r e a t e d w i t h t h e d r u g i n a y e a r .I n a d d i t i o n , u p w a r d o f 2 0 w h o l e s a l ed r u g f i r m s a r e m a r k e t i n g t h e c o m p o u n d ,w h i c h s u g g e s t s t h a t a c o n s i d e r a b l ep o p u l a t i o n i s b e i n g m e d i c a t e d . P r o b -a b l y a t l e a s t 1 0 0 , 0 0 0 p e r s o n s h a v e b e e n

    R e a d b e f o r e t h e F o o d a n d N u t r i t i o n S e c t i o n o ft h e A m e r i c a n P u b l i c H e a l t h A s s o c i a t i o n a t t h e S i x t y -t h i r d A n n u a l M e e t i n g i n P a s a d e n a , C a l i f . , S e p t e m b e r3 , 1 9 3 4 .t S u p p o r t e d i n p a r t b y g r a n t s f r o m t h e R o c k e -f e l l e r F l u i d R e s e a r c h F u n d o f t h e S c h o o l o f M e d i c i n e ,S t a n f o r d U n i v e r s i t y , a n d b y G r a n t 3 2 0 f r o m t h eC o m m i t t e e o n S c i e n t i f i c R e s e a r c h o f t h e A m e r i c a nM e d i c a l A s s o c i a t i o n .

    t r e a t e d w i t h t h e d r u g i n t h i s c o u n t r ya l o n e . B u t t h i s i s n o t a l l f o r r e p o r t so f i t s c l i n i c a l u s e h a v e a l s o a p p e a r e d i nt h e m e d i c a l p r e s s o f C a n a d a , G r e a tB r i t a i n , F r a n c e , S w e d e n , I t a l y , a n dA u s t r a l i a . T h e r e f o r e , i t a p p e a r e dt i m e l y t o s u m m a r i z e t h e a c c u m u l a t e dk n o w l e d g e o f t h e c l i n i c a l e f f e c t s o f t h i sd r u g , a n d t o a s s e s s t h e r e s u l t s c r i t i c a l l y ,i n o r d e r t o d e t e r m i n e , i f p o s s i b l e , t h ep r e s e n t s t a t u s o f t h i s n e w t h e r a p e u t i ca g e n t .

    HISTORYWe b e g a n t o s t u d y t h e a c t i o n s o fa l p h a d i n i t r o p h e n o l 2 - 4 f i r s t i n a n i m a l sa n d t h e n i n p a t i e n t s , i n 1 9 3 1 , b e i n gs t i m u l a t e d t o d o s o b y t h e a n i m a l e x -p e r i m e n t s o f H e y m a n s , 2 w h o u s e d as i m i l a r c o m p o u n d , n a m e l y , d i n i t r o n a p h -t h o l . D i n i t r o p h e n o l w a s n o t n e w , s i n c ei t h a d b e e n k n o w n a s a d y e f o r a b o u ta h u n d r e d y e a r s , a n d a s a n i n d u s t r i a lp o i s o n f o r 3 2 y e a r s . 3 T h e r e w a s s o m ei n t e r e s t i n i t s t o x i c o l o g y d u r i n g t h e w a r ,d u e t o p o i s o n i n g i n m u n i t i o n s f a c t o r i e s .F u n d a m e n t a l i n v e s t i g a t i o n s o f t h e a c -t i o n s o f t h e c o m p o u n d w e r e m a d e a tt h a t t i m e b y M a g n e , M a y e r , a n d c o l -l a b o r a t o r s i n F r a n c e , a l t h o u g h t h e i rs t u d i e s w e r e n o t p u b l i s h e d u n t i l 1 6 y e a r s[ 1 0 4 5 ]

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    A M E R I C A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T Hl a t e r , i . e . i n 1 9 3 2 . 4 O u r e x p e r i m e n t a lr e s u l t s r a n d t h o s e o f a l l o t h e r i n v e s t i -g a t o r s are i n e s s e n t i a l a g r e e m e n t on t h er e m a r k a b l e powers o f d i n i t r o p h e n o l f o ra u g m e n t i n g o x i d a t i v e m e t a b o l i s m b y ad i r e c t a c t i o n on t h e t i s s u e s or c e l l s .P r i o r t o our w o r k , t h e r e wa s no i n d i c a -t i o n i n a ny o f t h e p u b l i s h e d papers t h a tt h i s p o t e n t m e t a b o l i c s t i m u l a n t m i g h tb e o f a ny t h e r a p e u t i c u s e f u l n e s s . T h e r e -f o r e , w h e n we f i r s t d r e w a t t e n t i o n t o t h ep o s s i b i l i t y o f p r o d u c i n g m e t a b o l i cc h a n g e s i n man w i t h s m a l l n o n - t o x i cd o s e s o f d i n i t r o p h e n o l , t h e r e wa s p r e -s e n t e d t o t h e m e d i c a l p r o f e s s i o n a newt o o l f o r use i n m e t a b o l i c d i s o r d e r s .

    MEDICAL USESI t h a s b e e n s h o w n 1 6 7 3 4 t h a td i n i t r o p h e n o l can b e u s e d t o k e e p t h em e t a b o l i s m a t a n i n c r e a s e d l e v e l f o rp r o l o n g e d p e r i o d s o f t i m e . An i n c r e a s ei n t h e m e t a b o l i c r a t e o f a b o u t 5 0 perc e n t can b e m a i n t a i n e d i n m o s t p a t i e n t sw i t h o u t d i f f i c u l t y , b y proper s e l e c t i o no f d o s a g e ; i n f a c t , g r e a t e r i n c r e a s e sh a v e b e e n r e p e a t e d l y p r o d u c e d .

    R a b i n o w i t c h a n d F o w l e r 1 8 s t a t e t h a tt h e y h a v e f o u n d d i f f i c u l t y i n s t a n d a r d -i z i n g t h e o r a l d o se b ec a u se o f i n d i v i d u a lv a r i a b i l i t y . E x a m i n a t i o n o f t h e i r d a t as h o w s t h a t , w h e n t h e p r o b a b l e error o fc l i n i c a l m e t a b o l i c r e a d i n g s i s c o n s i d e r e d ,t h e a g r e e m e n t i s as g o o d as c o u l d b ee x p e c t e d . V a r i a b i l i t y i n s e n s i t i v i t y t od r u g s o f a l l k i n d s i s a m a t t e r o f commonk n o w l e d g e , so t h a t , i f p e r f e c t l y reprod u c i b l e c h a n g e s were c l a i m e d , i t w o u l dt h r o w d o u b t on t h e v a l i d i t y o f t h eo b s e r v a t i o n s . I n c o n t r a s t t o R a b i n o -w i t c h , D u n l o p 7 f i n d s a r e a s o n a b l y g o o da g r e e m e n t b e t w e e n t h e m e t a b o l i c s t i m u -l a t i o n a n d t h e s i z e o f t h e d o s e , w h i c hc o n f i r m s our e x p e r i e n c e . H o w e v e r , i nt r e a t i n g a m b u l a t o r y p a t i e n t s 6 i t i s d e -s i r a b l e t o p r o c e e d c o n s e r v a t i v e l y b vs t a r t i n g w i t h s m a l l d o se s a n d i n c r e a s i n gt h e m , i f n e c e s s a r y , a c c o r d i n g t o t h e d e -gree o f response e l i c i t e d .When t h e d r u g i s t a k e n i n a d e q u a t e

    d o s a g e , t h e i n c r e a s e d m e t a b o l i c a c t i v i t yb u r n s e x t r a f a t a n d c a r b o h y d r a t e a n dt h e r e b y r e d u c e s b o d y w e i g h t . 6 I t i sv e r y i n t e r e s t i n g t h a t t h e p r o t e i n d o e sn o t s e e m t o b e a p p r e c i a b l y a f f e c t e d i nt h e c o m b u s t i o n p r o c e s s , a s i n d i c a t e d b yn i t r o g e n e x c r e t i o n . A c c o r d i n g l y , t h et i s s u e f r a m e w o r k t e n d s t o b e c o n -s e r v e d . 7 1 4 I n a p r e l i m i n a r y r e p o r to n t h e l o s s o f b o d y w e i g h t i n o b e s ei n d i v i d u a l s , 6 i t w a s s t a t e d t h a t l o s s e s o f2 t o 3 p o u n d s a w e e k c o u l d b e o b t a i n e dw i t h d o s e s o f d i n i t r o p h e n o l w h i c h w e r ew e l l t o l e r a t e d . T h r e e o t h e r g r o u p s o fw o r k e r s h a v e c o n f i r m e d t h i s r e s u l t i ns m a l l e r g r o u p s o f p a t i e n t s , 7 9 1 0 a n d i ti s n o w a common e x p e r i e n c e w i t h m a n yp r a c t i s i n g p h y s i c i a n s .D u n l o p 7 c o m p a r e d t h e r e l a t i v e e f f i c ie n c y o f t h y r o i d a n d d i n i t r o p h e n o l i nr e d u c i n g w e i g h t i n a f e w s e l e c t e d p a -t i e n t s . He f o u n d t h a t t h y r o i d u p s e tt h e w a t e r b a l a n c e o f t h e b o d y i n s u c ha w a y a s t o c a u s e a t o n c e a r a p i d l o s so f w e i g h t b y d e h y d r a t i o n . On t h eo t h e r h a n d , d i n i t r o p h e n o l r e d u c e d t h ew e i g h t l e s s r a p i d l y , b u t i n p r o p o r t i o nt o t h e m e t a b o l i c i n c r e a s e a n d n o t b y a ne f f e c t o n w a t e r b a l a n c e . H i s e x p e r i -m e n t a l r e s u l t s d o n o t s a t i s f a c t o r i l ye s t a b l i s h h i s c o n c l u s i o n t h a t e v e n i nmaximum t h e r a p e u t i c d o s e s i t ( d i n i t r o -p h e n o l ) d o es n o t c o m p a r e , a s a w e i g h tr e d u c e r , w i t h t h y r o i d ; s i n c e h e u s e db o t h d r u g s f o r o n l y a f e w d a y s a t at i m e , a n d d u r i n g t h e s e p e r i o d s t h ew e i g h t c h a n g e s w e r e s o s m a l l a s t o b er e a d i l y a c c o u n t e d f o r b y s h i f t s i n t h ew a t e r b a l a n c e .T h e a m o u n t o f p e r m a n e n t w e i g h tc h a n g e t h a t c a n b e p r o d u c e d b y d e -h y d r a t i o n i n n o n - e d e m a t o u s p a t i e n t s i sn o t g r e a t e n o u g h t o b e i m p o r t a n t w h e r ea n y s i g n i f i c a n t a m o u n t o f w e i g h t i s t ob e l o s t . I f t h i s w e r e n o t t h e c a s e ,s i m p l e d e h y d r a t i o n p r o c e d u r e s w o u l da n s w e r t h e n e e d s o f t h i s d i f f i c u l t c l i n i c a lp r o b l e m . T h e r e f o r e , i t a p p e a r s t o u st h a t , b e f o r e t h e t h e r a p e u t i c e f f i c i e n c i e so f t h e s e d r u g s may b e s a t i s f a c t o r i l y

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    D I N I T R O P H E N O L IN N U T R I T I O N A L D I S O R D E R Sc o m p a r e d , i t i s necessary t o make o b -s e r v a t i o n s over l o n g p e r i o d s o f t i m e ,d u r i n g w h i c h more t h a n a f e w p o u n d sare l o s t . I t h a s b e e n i n d i c a t e d b y us i ns e v e r a l p u b l i c a t i o n s 11, 1 2 t h a t d i n i t r o -p h e n o l c a n n o t b e u s e d t o r e p l a c e t h y r o i ds e c r e t i o n . I t i s t h e r e f o r e m i s l e a d i n g t ocompare t h e i n t e n s i t i e s o f t h e i r a c t i o n ss i n c e t h e y a c t so d i f f e r e n t l y q u a l i t a -t i v e l y .S i n c e d i n i t r o p h e n o l can i n c r e a s e t h et i s s u e m e t a b o l i s m b y a d i r e c t a c t i o n ont h e c e l l s w i t h o u t p r o d u c i n g t h e s i d e -a c t i o n s w h i c h accompany m e t a b o l i cs t i m u l a t i o n b y t h y r o i d , i t o f f e r s , t h e o -r e t i c a l l y a t l e a s t , i n t e r e s t i n g p o s s i b l ea p p l i c a t i o n s i n m e d i c i n e , b e s i d e s i t s usei n o b e s i t y . F o r i n s t a n c e , t h e r e h a v eb e e n r e p o r t e d i n t e r e s t i n g e f f e c t s i np s y c h i a t r i c c o n d i t i o n s , 1 3 14 a n d f a i l u r et o r e l i e v e m y x e d e m a , 7 18 a n d manyo t h e r s t u d i e s are i n progress. B e c a u s eo f i t s w i d e s p r e a d a n d p r o b a b l y somet i m e s i n d i s c r i m i n a t e use b y l a r g e num-b e r s o f p e o p l e , i t i s p e r t i n e n t t o cons i d e r p o s s i b l e h a r m f u l e f f e c t s f r o m t h ec o m p o u n d .

    FATAL EFFECTSI n e x p e r i m e n t a l a n i m a l s , a l a r g ee n o u g h d o s e o f d i n i t r o p h e n o l w i l ls t i m u l a t e t h e h e a t p r o d u c t i o n t o t h ep o i n t w h e r e f a t a l f e v e r r e s u l t s . T h eh e a t p r o d u c t i o n may b e i n c r e a s e d 1 , 2 0 0

    per c e n t , t h e b o d y t e m p e r a t u r e i n c r e a s -i n g 0 . 2 C . pe r m i n u t e . U n d e r t h e s ec o n d i t i o n s , d e a t h i s c a u s e d b y h e a tr i g o r , t h a t i s b y h e a t - c o a g u l a t i o n o ft i s s u e s . E x a c t l y s i m i l a r e f f e c t s ca n b ep r o d u c e d i n man p r o v i d e d a l a r g ee n o u g h d o s e i s t a k e n . T h i s wa s seeno c c a s i o n a l l y i n m u n i t i o n w o r k e r s d u r -i n g t h e W o r l d W a r , who a b s o r b e d l a r g ea m o u n t s o f d i n i t r o p h e n o l t h r o u g h t h el u n g s or s k i n .

    T h e f i r s t case o f f a t a l p o i s o n i n g f r o mt h e t h e r a p e u t i c use o f t h e d r u g was t h a to f a p h y s i c i a n w h o t o o k a t r e m e n d o u sd o s e on t w o s e p a r a t e o c c a s i o n s , w i t ht h e a l l e g e d o b j e c t o f t r e a t i n g a n

    i m a g i n a r y s y p h i l i t i c i n f e c t i o n . 1 5 I n h i ss e c o n d a d m i n i s t r a t i o n , h e t o o k 5 g m .o f t h e d r u g a s a s i n g l e d o s e , w h i c h i sa 1 7 d a y s u p p l y f o r m o s t p a t i e n t s . Af a t a l f e v e r r e s u l t e d , w i t h d e a t h i n 1 2h o u r s .T h e s e c o n d d e a t h w a s a g i r l w h ob o u g h t t h e d r u g o n h e r o w n r e s p o n s i -b i l i t y f r o m a d r u g g i s t . On t h e f o u r t hd a y o f m e d i c a t i o n , s h e t o o k 0 . 8 g m . ,w h i c h c a u s e d a f a t a l p y r e x i a . 1 6 S i n c et h e d a i l y d o s e d u r i n g t h e f i r s t w e e k o rt w o s h o u l d b e o n l y 0 . 1 g m . , 6 i t i s o b -v i o u s t h a t t h i s g i r l t o o k a v e r y e x c e s s i v ed o s e . I n f a c t , i t w a s a l a r g e r d o s e t h a nw e h a v e e v e r u s e d t h e r a p e u t i c a l l y , e v e na f t e r m o n t h s o f c o n t i n u o u s m e d i c a t i o n .T h e t h i r d d e a t h . o c c u r r e d i n a p s y -c h i a t r i c p a t i e n t w h o w a s r e c e i v i n g d o s e sw i t h i n t h e t h e r a p e u t i c r a n g e . 1 3 T h ec l i n i c a l h i s t o r y o f t h i s p a t i e n t s i l l n e s sa n d d e a t h i s c o m p l e t e l y a t v a r i a n c ew i t h t h e k n o w n a c t i o n s o f d i n i t r o p h e n o l ,s i n c e t h e r e w a s a p r o t r a c t e d c o u r s e o fi l l n e s s a n d a n a b s e n c e o f s e r i o u s f e v e r .A l s o , t h e a u t o p s y a n d c l i n i c a l s t u d i e sw e r e s o i n c o m p l e t e a s t o p r e c l u d e a c o r -r e c t d i a g n o s i s o f t h e c a u s e o f d e a t h .T h e s e t h r e e c a s e s r e p r e s e n t t h e r e -p o r t e d f a t a l i t i e s f r o m d i n i t r o p h e n o l . I ft h e t h i r d c a s e b e e x c l u d e d b e c a u s e o ft h e q u e s t i o n a s t o t h e t r u e c a u s e o f t h ed e a t h , i t i s s e e n t h a t n e i t h e r o f t h e o t h e rt w o c a s e s w a s d u e t o t h e u s e o f t h e d r u gi n t h e u s u a l t h e r a p e u t i c d o s e s . Wheno n e c o n s i d e r s t h a t s o m e o n e h u n d r e dt h o u s a n d p a t i e n t s h a v e b e e n t r e a t e dw i t h t h i s e x c e e d i n g l y p o t e n t t h e r a p e u t i ca g e n t , i t i s a m a t t e r o f s o m e g r a t i f i c a -t i o n t o k n o w t h a t f a t a l i t i e s h a v e n o tb e e n m o r e n u m e r o u s . I t m i g h t b ea d d e d i n t h i s c o n n e c t i o n t h a t f a t a l i t i e sf r o m t h e f e v e r o f d i n i t r o p h e n o l c a n b el a r g e l y p r e v e n t e d , i n a n i m a l s a t l e a s t ,b y c h i l l i n g t h e s k i n w i t h i c e p a c k s a n db y g i v i n g o x y g e n i n h a l a t i o n s . 1 7T h e r e a r e a l s o a n u m b e r o f o b s e r v e d ,o r t h e o r e t i c a l l y p o s s i b l e , d e l e t e r i o u sa c t i o n s , w h i c h d o n o t r e s u l t f a t a l l y .T h e s e may b e d i s c u s s e d a c c o r d i n g t o t h e

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    A M E R I C A N J O U R N A L O F P U B L I C HEALTHo r g a n s i n v o l v e d , i . e . s k i n , l i v e r k i d -n e y s , c i r c u l a t i o n , a n d g a s t r o i n t e s t i n a lt r a c t .

    SKIN REACTIONSI n a s e r i e s o f 1 1 3 o b e s e i n d i v i d u a l s , 6w e o b s e r v e d t h e p r e s e n c e o f s k i n r a s h e si n a b o u t 7 p e r c e n t o f c a s e s . T h er a s h e s c o n s i s t e d o f m a c u l o - p a p u l a r d e r -m a t i t i s , u r t i c a r i a , o r a n g i o - n e u r o t i c -l i k e s w e l l i n g s o f t h e s k i n , a c c o m p a n i e db y p r u r i t u s a n d o c c a s i o n a l l y b y d e s q u a -m a t i o n . T h e r e w a s u s u a l l y a p r o d r o m eo f i t c h i n g b e f o r e t h e s k i n l e s i o n s d e -v e l o p e d . F o u r s i m i l a r c a s e s h a v e b e e nr e p o r t e d t o d a t e , 9 1 9 2 0 2 1 a n d manym o r e t h a n t h e s e h a v e u n do u b t ed l y o c -c u r r e d . D i n t e n f a s s 2 2 h a s r e c o r d e d s t i l la n o t h e r c a s e i n w h i c h t h e d e r m a t i t i sw a s a s s o c i a t e d w i t h c o n g e s t i o n o f t h em i d d l e e a r .T h e i n f e r e n c e m i g h t p o s s i b l y b ed r a w n f r o m c e r t a i n r e p o r t s t h a t aD e r r i e n r e a c t i o n w i t h t h e u r i n e c o u l db e u s e d a s a m e a n s o f p r e d i c t i n g p o s -s i b l e l a c k o f t o l e r a n c e t o t h e d r u g .T h i s i d e a r e s t s o n a m i s u n d e r s t a n d i n go f t h e n a t u r e o f t h e t e s t ; i t i s m e r e l y t h ew e l l k n o w n d i a z o r e a c t i o n , w h i c h i sp o s i t i v e i n t h e p r e s e n c e o f a m i n o - n i t r o -p h e n o l s . H e n c e , i t o n l y i n d i c a t e s t h a td i n i t r o p h e n o l h a s b e e n a b s o r b e d i n t h eb o d y a n d h a s a p p e a r e d i n t h e u r i n e i na r e d u c e d f o r m . D u r i n g t h e w a r t h i sr e a c t i o n w a s u s e d s o l e l y a s a m e a n s o fi d e n t i f y i n g t h o s e w o r k e r s w h o s e e x -p o s u r e r e s u l t e d i n a p p r e c i a b l e a b s o r p -t i o n o f t h e d r u g . 2 3 B o l l i g e r h a s r e c e n t l yc a s t d o u b t o n t h e v a l u e o f t h e r e a c t i o nf o r e v e n t h i s p u r p o s e . 2 4

    A n o t h e r p o s s i b l e w a y o f p r e d i c t i n gd e r m a l i n t o l e r a n c e i s b y t h e u s u a la l l e r g i c s k i n t e s t s . F r u m e s s 2 0 s t a t e st h a t , i n a c a s e o f u r t i c a r i a , h e w a s a b l et o r e p r o d u c e t h e s k i n - s e n s i t i v i t y b y p a s -s i v e t r a n s f e r . H o w e v e r , a n e x t e n s i v es e r i e s o f s k i n t e s t s 2 5 i n p a t i e n t s w i t ha n d w i t h o u t s k i n r a s h e s , w h o r e c e i v e dd i n i t r o p h e n o l t h e r a p e u t i c a l l y , h a s f a i l e dt o b r i n g o u t a n y e v i d e n c e t h a t s k i n -

    s e n s i t i v i t y c a n b e d e t e c t e d b y p a t c h ,s c r a t c h , o r i n t r a d e r m a l w h e a l t e s t s .P a s s i v e t r a n s f e r t e s t s w e r e a l s o n e g a t i v e .T h e s e m e t h o d s w o u l d t h e r e f o r e s e e mu n p r o m i s i n g a s m e a n s o f s e l e c t i n g p a -t i e n t s f o r d i n i t r o p h e n o l m e d i c a t i o n .S i n c e t h e s k i n r a s h e s may b e v e r yu n p l e a s a n t o r a l a r m i n g i n s o m e c a s e s ,t h e y c o n s t i t u t e t h e m a i n d i s a d v a n t a g ei n t h e t h e r a p e u t i c u s e o f d i n i t r o p h e n o l .A s a v i n g f e a t u r e , h o w e v e r , i s t h a t a b o u th a l f t h e p a t i e n t s w h o h a v e h a d o n e s k i nr e a c t i o n a r e a b l e , a f t e r a s h o r t i n t e r v a l ,t o r e s u m e t h e m e d i c a t i o n w i t h o u tf u r t h e r d i f f i c u l t y .

    LIVER DAMAGEMuch h a s b e e n m a d e b y s o m e e d i -t o r i a l w r i t e r s a n d c l i n i c a l r e p o r t e r s o ft h e p o s s i b i l i t y t h a t d i n i t r o p h e n o l m i g h td a m a g e t h e l i v e r . T h i s h a s b ee n b a se dm a i n l y o n r e a s o n i n g b y a n a l o g y f r o mp i c r i c a c i d a n d o t h e r c o m p o u n d s . S i n c et h e d i n i t r o p h e n o l h a s a y e l l o w c o l o r ,w h i c h i m p a r t s a n i c t e r i c t i n t t o t h eb l o o d p l a s m a , i t may b e m i s t a k e n f o rt h e b i l e p i g m e n t s o f j a u n d i c e . 2 6 T h ed i f f e r e n t i a t i o n f r o m t h e l a t t e r may b er e a d i l y m a d e b y a d d i n g d i l u t e h y d r o -c h l o r i c a c i d t o t h e p l a s m a w h i c h d e -c o l o r i z e s t h e d y e . I n o n e p a t i e n t s u s -p e c t e d o f l i v e r i n j u r y , R a b i n o w i t c h f o u n d o n l y a s l i g h t i n c r e a s e i n t h e b i l ir u b i n i n t h e b l o o d a n d n o c h a n g e i n t h eu r o b i l i n o g e n . A t t h e n e x t e x a m i n a t i o no f t h i s p a t i e n t , t h e f i n d i n g s w e r e a l ln e g a t i v e . A n o t h e r c a s e w h e r e l i v e r i n -j u r y w a s a p p a r e n t l y p r o d u c e d h a s b e e nr e c e n t l y r e p o r t e d b y S i d e l . 3 4We h a v e s e e n n o e v i d e n c e s o f d a m a g et o t h e l i v e r i n o u r c l i n i c a l c a s e s , 6 a n da t t h i s t i m e w e may a d d m o r e e x t e n s i v ed a t a o n t h i s q u e s t i o n . I n 1 7 p a t i e n t sw h o w e r e g i v e n a n a v e r a g e o f 0 . 3 g m .o f s o d i u m d i n i t r o p h e n o l d a i l y f o r f r o mI t o 5 m o n t h s , t h e r e w e r e m a d e 2 2d e t e r m i n a t i o n s o f t h e i c t e r i c i n d i c e s o ft h e i r a c i d i f i e d b l o o d p l a s m a s . T h ea v e r a g e v a l u e w a s 8 . 2 u n i t s w i t h ar a n g e o f f r o m 4 . 8 t o 1 6 . 3 . F o u r t e e n

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    D I N I T R O P H E N O L IN N U T R I T I O N A L D I S O R D E R Sd e t e r m i n a t i o n s on n o n - m e d i c a t e d pat i e n t s g a ve a n average i n d e x o f 7 . 6 ,w i t h a range o f f r o m 4 . 2 t o 1 0 . 0 . I n4 5 p a t i e n t s , t h e b i l i r u b i n c o n t e n t o f t h eb l o o d serum was d e t e r m i n e d b y t h ev a n d e n B e r g h r e a c t i o n . * T h i s group o fp a t i e n t s r e c e i v e d a n average d a i l y d o s eo f 0 . 3 gm. ( r a n g e 0 . 1 t o 0 . 6 g m . ) f o ra n average p e r i o d o f 1 9 w e e k s ( r a n g e2 t o 5 0 w e e k s ) . T h e average t o t a lamount o f t h e d r u g t a k e n wa s 3 6 g m . ,w i t h a range o f f r o m 2 . 8 t o 1 2 2 . 5 g m .I n t h e s e p a t i e n t s , t h e b i l i r u b i n a v e r a g e d0 . 2 9 u n i t s , w i t h a range o f f r o m 0 . 1 3t o 0 . 7 9 u n i t s . O n l y 2 p a t i e n t s o f t h e4 5 s h o w e d v a l u e s over 0 . 5 , b u t t h e s eh a d no d e m o n s t r a b l e c l i n i c a l e v i d e n c eo f l i v e r d i s t u r b a n c e .I f t h e d i n i t r o p h e n o l i n j u r e d t h e l i v e rp r o g r e s s i v e l y , i t m i g h t b e e x p e c t e d t h a tt h e b i l i r u b i n o f t h e b l o o d w o u l d i n c r e a s ew i t h t h e t o t a l amount o f t h e d r u gt a k e n . T h e f o l l o w i n g t a b u l a t i o n s h o w st h a t no s u c h i n c r e a s e wa s p r e s e n t ,w h i c h f u r t h e r s u p p o r t s t h e c o n c l u s i o nt h a t d a m a g e t o t h e l i v e r wa s n o t prod u c e d i n t h e s e p a t i e n t s .A v e r a g e t o t a l amounto f d i n i t r o -

    p h e n o l t a k e n i n g m. 1 0 . 0

    1 0 . 1 - 3 0 . 03 0 . 1 - 4 0 . 04 0 . 1 - 8 0 . 08 0 . 1 - 1 2 2 . 5

    Number o fcases

    1 28

    1 484

    B i l i r u b i nu n i t s( a v e r a g e )0 . 2 70 . 3 40 . 3 20 . 2 20 . 3 1

    T h e van d e n B e r g h r e a c t i o n was r e -p e a t e d i n 6 p a t i e n t s some t i m e a f t e rs t o p p a g e o f t h e d i n i t r o p h e n o l m e d i c a -t i o n . T h e s e p a t i e n t s h a d b e e n o f f t h ed r u g f o r a n average o f 3 6 w e e k s w h e nt h e y s h o w e d a n average b i l i r u b i n cont e n t o f 0 . 2 4 u n i t s ( r a n g e 0 . 1 5 t o 0 . 4 0 ) .A c c o r d i n g l y , t h e r e was no e v i d e n c e o fd e l a y e d l i v e r d a m a g e .I t h a s b e e n o b s e r v e d b y 1 5 a n d b yP o o l e a n d H a i n i n g 1 6 t h a t , i n f a t a ld i n i t r o p h e n o l p o i s o n i n g , d e s t r u c t i v e

    T h e va n d e n B e r g h d a t a were o b t a i n e d w i t h t h ea s s i s t a n c e o f E l i z a b e t h H i n e s .

    c h a n g e s may o c c u r i n t h e l i v e r a s w e l la s i n o t h e r v i s c e r a . I t m u s t b e r e -m e m b e r e d t h a t d e a t h i n t h e s e c a s e s w a sa c c o m p a n i e d b y a v e r y h i g h f e v e r , w h i c hi n i t s e l f i s e n o u g h t o a c c o u n t f o r t h em o r p h o l o g i c a l c h a n g e s o b s e r v e d i n t h el i v e r c e l l s . T h e u s u a l t h e r a p e u t i cd o s e s o f t h e d r u g p r o d u c e n o c h a n g e i nb o d y t e m p e r a t u r e a n d a l s o n o e v i d e n c e so f c h a n g e i n l i v e r f u n c t i o n . H o w e v e r ,t h e p o s s i b i l i t y m u s t s t i l l b e l e f t o p e nt h a t i n o c c a s i o n a l p a t i e n t s a n i d i o -s y n c r a s y may e x i s t w h i c h m i g h t m e d i a t ed a m a g e s t o t h e l i v e r .

    KI NEYI f d i n i t r o p h e n o l i n t h e r a p e u t i c d o s e sd a m a g e d t h e k i d n e y s , t h i s w o u l d b em a n i f e s t e d b y a l b u m i n u r i a a n d r e l a t e dc h a n g e s . S u c h e v i d e n c e s c o u l d s c a r c e l yg o u n d i s c o v e r e d , s i n c e u r i n a l y s i s i s s u c ha common r o u t i n e p r o c e d u r e . H e n c e , i tb e c o m e s o f s i g n i f i c a n c e t h a t o n l y 1 p o s s i b l e c a s e o f r e n a l i n j u r y h a s b e e nr e p o r t e d t h u s f a r . R a b i n o w i t c h a n dF o w l e r 1 8 r e p o r t e d 1 p a t i e n t w h o d e -v e l o p e d a n a l b u m i n u r i a a n d h i g h b l o o du r e a d u r i n g d i n i t r o p h e n o l m e d i c a t i o n .T h r e e w e e k s l a t e r , t h e u r i n e , a n d t h eb l o o d u r e a a n d c r e a t i n i n e w e r e a l ln o r m a l . I n o u r p a t i e n t s 6 a l b u m i n u r i ah a s n e v e r b e e n p r o d u c e d b y t h e d r u g ,b u t o n t h e c o n t r a r y a l i m i t e d n u m b e ro f p a t i e n t s h a v e l o s t t h e i r p r e e x i s t i n ga l b u m i n u r i a s d u r i n g t h e m e d i c a t i o n .O u r e x p e r i m e n t a l s t u d i e s 2 7 3 0 o n a n i -m a l s h a v e a l s o s h o w n t h e d r u g t o b eq u i t e d e v o i d o f t o x i c e f f e c t s o n t h ek i d n e y s . T h e r e f o r e , t h e p o s s i b i l i t y o fr e n a l d a m a g e w o u l d a p p e a r s o r e m o t ea s t o c a u s e l i t t l e o r n o c o n c e r n i n t h et h e r a p e u t i c u s e o f t h e d r u g .

    CIRCULATIONO n e o f t h e m o s t s t r i k i n g f e a t u r e s o ft h e m e t a b o l i c s t i m u l a t i o n o f d i n i t r o -p h e n o l i s a l a c k o f s i g n i f i c a n t c h a n g e si n b l o o d p r e s s u r e o r p u l s e r a t e , u n l e s st h e r a p e u t i c d o s e s a r e e x c e e d e d . 6 T h a ti s t h e m e t a b o l i s m may b e i n c r e a s e d b y

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  • 8/14/2019 Use of Dinitrophenol in Nutritional Disorders : A Critical Survey of Clinical Results

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    A M E R I C A N J O U R N A L O F P U B L I C HEALTHas m u c h as 5 0 per c e n t w i t h o u t d e m o n -s t r a b l e c h a n g e s i n c i r c u l a t o r y a c t i v i t y .T h i s p h e n o m e n o n i s i n s t r i k i n g cont r a s t t o t h e e f f e c t s o f t h y r o i d a d m i n i s -t r a t i o n , w h e r e c i r c u l a t o r y c h a n g e s area m a r k e d f e a t u r e o f t h e s y m p t o m -c o m p l e x . C o n f i r m a t i o n o f t h i s e a r l yf i n d i n g h a s b e e n g i v e n b y L o o n e y a n dH o s k i n s , 1 4 R a b i n o w i t c h , 1 8 a n d D u n -l o p , 7 a n d more r e c e n t l y a g a i n b y ours e l v e s w o r k i n g u n d e r d i f f e r e n t c o n d i -t i o n s . 2 8 We h a v e o b s e r v e d t h a t , w h e i ia p a t i e n t f e e l s very h o t a n d f l u s h e d ,t h e r e i s a r i s e i n venous p r e s s u r e . T h i smay b e t h e r e s u l t o f v a s o d i l a t a t i o n i nt h e s k i n r a t h e r t h a n - t h e m e t a b o l i cs t i m u l a t i o n , s i n c e t h e venous pressurec h a n g e s d o n o t c o r r e l a t e w i t h t h o s e o fm e t a b o l i s m . R o s e n b l u m 3 5 o b s e r v e d i np a t i e n t s w h o s e m e t a b o l i c r a t e s were i n -c r e a s e d 3 7 per c e n t b y d i n i t r o p h e n o l ,t h a t t h e c i r c u l a t i o n t i m e f r o m t h e armt o t h e t o n g u e was u n c h a n g e d . T h i sw o u l d b e i n k ee p i n g w i t h t h e l a c k o fc h a n g e s i n t h e b l o o d pressure a n d p u l s er a t e p r e v i o u s l y r e p o r t e d .

    M a s s e r m a n a n d G o l d s m i t h 1 3 h a v em a d e t h e r a t h e r s t a r t l i n g c l a i m t h a t 5o u t o f t h e i r 1 8 p s y c h i a t r i c p a t i e n t ss h o w e d t o x i c e f f e c t s c h a r a c t e r i z e d b y af a l l o f b l o o d p r e s s u r e , t a c h y c a r d i a ,s t u p o r , e t c . No s u c h e f f e c t s were o b -s e r v e d b y L o o n e y a n d H o s k i n s 1 4 i n as i m i l a r goup o f p a t i e n t s , no r i n upw a r d o f 3 0 0 n o n - p s y c h o t i c p a t i e n t s o b -s e r v e d b y u s . N o t a s i n g l e case o fh y p o t e n s i o n h a s b e e n o b s e r v e d b y , orr e p o r t e d t o , us a n d none h a s b e e n rep o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . T h e uncon-f i r m e d a n d p o s s i b l y m i s i n t e r p r e t e d o b -s e r v a t i o n s o f c i r c u l a t o r y c h a n g e s b yM a s s e r m a n a n d G o l d s m i t h , t a k e n t o -g e t h e r w i t h an u n e x p l a i n e d d e a t h amongt h e i r p a t i e n t s , s u g g e s t s t h a t t h e r e mayh a v e b e e n some error i n t h e t h e r a p e u t i cp r o c e d u r e s t h e y u s e d , s u c h as t h ep o s s i b l e use o f a wrong i s o m e r or ani m p u r e p r e p a r a t i o n o f d i n i t r o p h e n o l .P a t i e n t s w h o h a v e h y p e r t e n s i o n ca nb e m ed i c a t e d w i t h d i n i t r o p h e n o l l i k e

    o t h e r p a t i e n t s . A s t h e y l o s e w e i g h t ,t h e h y p e r t e n s i o n i s u s u a l l y i m p r o v e d 6a n d t h e a s s o c i a t e d s y m p t o m s a r ea m e l i o r a t e d .

    BLOODI n s t u d y i n g t h e p o s s i b i l i t y t h a td i n i t r o p h e n o l m i g h t a f f e c t t h e b l o o d ,

    b o t h t h e r e d a n d w h i t e c o r p u s c l e s m u s tb e c o n s i d e r e d . T h u s f a r we h a v e n o tm a d e e x t e n s i v e r e d c e l l c o u n t s i n p a -t i e n t s r e c e i v i n g d i n i t r o p h e n o l , b u t t h e r eh a v e b e e n n o e v i d e n c e s o f a n e m i a , e v e na f t e r m o n t h s o f m e d i c a t i o n . T h eo x y g e n c a p a c i t y o f t h e b l o o d o f 1 5p a t i e n t s w a s d e t e r m i n e d f o r p o s s i b l ee v i d e n c e s o f i n j u r y t o t h e r e s p i r a t o r yf u n c t i o n o f t h e b l o o d . S i n c e t h e n o r m a lo x y g e n c a p a c i t y o f t h e b l o o d v a r i e sf r o m 1 8 t o 2 1 v o l s . p e r c e n t a n d i nt h e s e m e d i c a t e d p a t i e n t s t h e a v e r a g ev a l u e w a s 1 9 . 5 v o l s . p e r c e n t w i t h ar a n g e o f f r o m 1 8 t o 2 2 p e r c e n t , t h e r e i sn o r e a s o n t o b e l i e v e t h a t t h e b l o o d w a si n j u r e d . T h e s e p a t i e n t s r e c e i v e d a na v e r a g e o f 0 . 3 g m . s o d i u m d i n i t r o -p h e n o l d a i l y , f o r a n a v e r a g e p e r i o d o f 6w e e k s . T h e a d d i t i o n o f s o d i u m d i n i t r o -p h e n o l , i n c o n c e n t r a t e d s o l u t i o n t o s e v -e r a l s p e c i m e n s o f b l o o d d i d n o t c h a n g et h e o x y g e n c a p a c i t y . T h e r e f o r e , t h ed r u g d o e s n o t a p p e a r t o a f f e c t t h eh e m o g l o b i n o f t h e b l o o d i n v i t r o a n di n v i v o .

    S t u d y w a s a l s o m a d e o f t h e f r a g i l i t yo f t h e r e d c e l l s o f t h e s e s a m e p a t i e n t st o d e t e r m i n e w h e t h e r t h e r e w a s a n yi n c r e a s e d t e n d e n c y o f t h e c e l l s t oh e m o l y z e . T h e c e l l s w e r e e x p o s e d t ov a r i o u s s t r e n g t h s o f h y p o t o n i c s a l t s o l u -t i o n a n d t h e c o n c e n t r a t i o n s a t w h i c hh e m o l y s i s b e g a n a n d w a s c o m p l e t e w e r en o t e d . 2 9 H e m o l y s i s o f n o r m a l c e l l s b e -g i n s a t f r o m 0 . 4 6 t o 0 . 3 8 p e r c e n tc o n c e n t r a t i o n a n d i s c o m p l e t e a t f r o m0 . 3 4 t o 0 . 2 5 p e r c e n t . W i t h t h e c e l l so f t h e m e d i c a t e d p a t i e n t s , t h e h e m o l y s i sb e g a n a t a n a v e r a g e o f 0 . 4 4 p e r c e n t ,w i t h a r a n g e o f f r o m 0 . 4 2 t o 0 . 4 6 p e rc e n t , a n d w a s c o m p l e t e a t a n a v e r a g e o f

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    DINTROPHENOL IN N U T R I T I O N A L D I S O R D E R S0 . 3 1 p e r c e n t , w i t h a r a n g e f r o m 0 . 2 5t o 0 . 3 8 p e r c e n t . S i n c e t h e s e v a l u e sw e r e a l l w i t h i n t h e n o r m a l r a n g e , t h e r ew a s n o e v i d e n c e o f a l t e r a t i o n i n f r a g i l i t yo f t h e r e d c e l l s .C u r r e n t e m p h a s i s o n t h e p r o b l e m o fa g r a n u l o c y t o s i s m a k e s i t d e s i r a b l e t oo b s e r v e t h e w h i t e b l o o d c e l l s i n p a t i e n t sr e c e i v i n g d i n i t r o p h e n o l . We h a v e s e e nn o c a s e s o f m a l i g n a n t n e u t r o p e n i a , o r o fa n y c o n d i t i o n w h i c h m i g h t b e a s c r i b e dt o a r e d u c t i o n i n t h e n u m b e r o f w h i t eb l o o d c e l l s a m o n g t h e c o n s i d e r a b l en u m b e r o f p a t i e n t s t r e a t e d a t S t a n f o r d .I n a d d i t i o n , w e h a v e e x a m i n e d t h eb l o o d a n d b o n e m a r r o w o f d o g s g i v e ne x t r a - t h e r a p e u t i c d o s e s o f d i n i t r o p h e n o ld a i l y f o r 6 m o n t h s w i t h o u t f i n d i n g a n ya b n o r m a l i t i e s . 3 0 H o w e v e r , H o f f m a n ,B u t t , a n d H i c k e y 3 1 h a v e r e p o r t e d 1p a t i e n t w h o d e v e l o p e d a n e u t r o p e n i aw h i l e t a k i n g d i n i t r o p h e n o l , a n d w h o r e -c o v e r e d . A s e c o n d c a s e h a s r e c e n t l yb e e n r e p o r t e d , 3 6 > a n d o t h e r u n p u b l i s h e dc a s e s h a v e a p p a r e n t l y o c c u r r e d . 3 3A g r a n u l o c y t o s i s h a s b ee n r e p o r t e d i n a s -s o c i a t i o n w i t h m e d i c a t i o n w i t h a l a r g en u m b e r o f u n r e l a t e d d r u g s , a n d e v e n i nt h e a b s e n c e o f m e d i c a t i o n . A l t h o u g ht h e c a u s e o f a g r a n u l o c y t o s i s i s n o t y e tu n d e r s t o o d , i t i s p r o b a b l e t h a t t h e u n -d e r l y i n g f a c t o r common t o a l l c a s e s i s ad e f e c t i v e b o n e - m a r r o w w h i c h r e q u i r e ss o m e , a n d a p p a r e n t l y s o m e t i m e s a r e l a -t i v e l y i n s i g n i f i c a n t , e x c i t i n g c a u s e t op r e c i p i t a t e t h e c r i s i s . G i v e n s u c h b o n e -m a r r o w , i t i s c o n c e i v a b l e t h a t m a n ye x t r a n e o u s a g e n t s , p h y s i c a l , b a c t e r i a l o rc h e m i c a l , a n d i n c l u d i n g e v e n d i n i t r op h e n o l , m i g h t i n i t i a t e t h e c l i n i c a l s y n -d r o m e . T h e f a c t i s t h a t t h e v a s tm a j o r i t y o f p a t i e n t s c a n t a k e m a s s i v ed o s e s o f t h e v a r i o u s d r u g s a l l e g e d t oc a u s e a g r a n u l o c y t o s i s w i t h o u t d a m a g et o w h i t e c e l l s a n d y e t i n a s e n s i t i v e i n d i -v i d u a l e v e n a s m a l l t h e r a p e u t i c d o s e o fo n e o f t h e s e d r u g s may s u f f i c e t o p r e -c i p i t a t e t h e c o n d i t i o n . H o w e v e r t h i smay b e , w e s h a l l c o n t i n u e t o e x a m i n ea l l p a t i e n t s r e c e i v i n g d i n i t r o p h e n o l w i t h

    t h e p o s s i b i l i t y o f a g r a n u l o c y t o s i s i nm i n d , a n d h o p e t o p r e s e n t m o r e s p e c i f i cd a t a o n t h e q u e s t i o n a t s o m e f u t u r et i m e .

    G AS T ROIN T E ST IN AL T R AC TH e y m a n s h a s s t a t e d t h a t d i n i t r o -p h e n o l c a u s e s v e r y s e v e r e g a s t r o -e n t e r i t i s a n d l o s s o f a p p e t i t e , a n d s u g -g e s t e d t h a t t h e l o s s o f w e i g h t w a s d u et o t h e f a i l u r e o r i n a b i l i t y o f t h e p a -t i e n t t o e a t . 3 2 I n o u r v e r y l a r g e s e r i e so f p a t i e n t s , t h e r e h a v e b e e n o n l y 3c a s e s w i t h d i g e s t i v e c o m p l a i n t s d u r i n at h e m e d i c a t i o n w i t h d i n i t r o p h e n o l .T h e s e c o m p l a i n t s l a s t e d o n l y f o r a f e wd a y s , s u c h a s m i g h t b e e x p e c t e d f r o ma s l i g h t d i e t a r y i n d i s c r e t i o n . T h e c l a i mt h a t t h i s d r u g i s a s e v e r e i r r i t a n t t o t h eg a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t o f p a t i e n t s i s u n -w a r r a n t e d f o r d o s e s o f t h e r a p e u t i cr a n g e , a c c o r d i n g t o o u r e x p e r i e n c e a n dt o t h a t o f l a r g e n u m b e r s o f p h y s i c i a n sp r e s c r i b i n g i t . T i s s u e s f r o m t h e g a s t r o -i n t e s t i n a l t r a c t s o f d o g s g i v e n t h e d r u gf o r 6 m o n t h s b y m o u t h a l s o s h o w e d n oe v i d e n c e s o f a b n o r m a l c h a n g e s . 3 1T h e r e f o r e , t h e r e i s n o g o o d r e a s o n f o rp o s t u l a t i n g a h y p o t h e t i c a l g a s t r o -e n t e r i t i s a s t h e c a u s e o f t h e l o s s o fb o d y w e i g h t i n t h e f a c e o f r e p e a t e d l yd e m o n s t r a t e d m e t a b o l i c s t i m u l a t i o nw h i c h d o e s a d e q u a t e l y a c c o u n t f o r i t .

    DISCUSSION AND SUMMARYI t c a n n o w b e s a i d t h a t d i n i t r o p h e n o li s o f d e f i n i t e v a l u e a s a d r u g f o r t r e a t -i n g o b e s i t y a n d p e r h a p s s o m e o t h e rm e t a b o l i c d i s o r d e r s . I n t h e h a n d s o ft h e m e d i c a l p r o f e s s i o n , i t c a n b e u s e dw i t h t h e maximum b e n e f i t a n d w i t hm i n i m u m d e l e t e r i o u s r e s u l t s . U n f o r -t u n a t e l y , i t s s a l e c a n n o t b e c o n f i n e d t op h y s i c i a n s u n d e r p r e s e n t l e g a l r e g u l a -t i o n s . A s a r e s u l t , i t c a n b e , a n d i s b e -i n g , s o l d i n p a t e n t a n d p r o p r i e t a r ym e d i c i n e s u n d e r n a m e s w h i c h d o n o tr e v e a l i t s p r e s e n c e . A p e r s o n b u y i n gs u c h a n a n t i - f a t r e m e d y o v e r t h e d r u gs t o r e c o u n t e r , w i t h n o m o r e d i r e c t i o n s

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    1 0 5 2 AMERICAN JOURNAL OF P U B L I C H E A L T Ha s t o i t s u s e , o r w a r n i n g o f p o s s i b l eh a r m f u l e f f e c t s , t h a n t h e m a n u f a c t u r e rp l e a s e s t o p u t o n t h e l a b e l , may r u n as e r i o u s d a n g e r o f d o i n g h i m s e l f h a r m .T h i s p r o b l e m i s p a r t i c u l a r l y p r e s s i n gs i n c e o b e s i t y c u r e s a r e e x t e n s i v e l yb o u g h t b y f a t p e o p l e f o r s e l f - m e d i c a t i o nw i t h o u t d i a g n o s i s . T h e r e f o r e , i t w o u l ds e e m d e s i r a b l e t h a t d i n i t r o p h e n o l b ea d d e d t o t h e p o i s o n l i s t a n d i t s s a l er e g u l a t e d s o i t c o u l d n o t b e o b t a i n e de x c e p t o n a p h y s i c i a n s p r e s c r i p t i o n .

    I n t h e f i r s t e n t h u s i a s m f o r a n e wd r u g , w h i c h h a s s p e c t a c u l a r a c t i o n s , i ti s t o b e e x p e c t e d t h a t i t may b e u s e ds o m e w h a t t o o f r e e l y . T h i s w e h a v ec o n s i s t e n t l y t r i e d t o p r e v e n t i n t h ec a s e o f d i n i t r o p h e n o l b y s t r e s s i n g t h ep o t e n t i a l d a n g e r s o f t h e c o m p o u n d w h e nu s e d i n d i s c r i m i n a t e l y . C e r t a i n l y , i ts h o u l d n o t b e u se d a s a r o u t i n e m e a s u r ei n a n y c l i n i c a l c o n d i t i o n . O b e s i t y c a nb e c o n t r o l l e d i n m o s t c a s e s b y t h e p h y -s i c i a n w h o w i l l p a t i e n t l y s u p e r v i s e t h ed i e t a r y r e g i m e . I n o t h e r c a s e s , t h y r o i do r t h y r o x i n e may b e n e e d e d . I t i s o n l yw h e n a l l o t h e r m e a s u r e s h a v e b e e nt h o r o u g h l y t r i e d a n d f o u n d i n e f f e c t i v e ,a n d w h e n t h e r e i s i m p e l l i n g n e e d f o rw e i g h t r e d u c t i o n , t h a t d i n i t r o p h e n o lm e d i c a t i o n , w i t h a k n o w l e d g e o f a t t e n d -i n g r i s k s , s h o u l d b e u n d e r t a k e n . U n d e rt h e s e c i r c u m s t a n c e s , t h e p h y s i c i a n m u s tb a l a n c e t h e p r o s p e c t i v e b e n e f i t a g a i n s tt h e p o t e n t i a l h a r m , j u s t a s h e d o e s w i t ha n y t h e r a p e u t i c p r o c e d u r e , a n d g i v e t h ep a t i e n t h i s b e s t c h a n c e .T h i s s u m m a r y o f t h e c l i n i c a l e f f e c t sa n d s i d e a c t i o n s o f d i n i t r o p h e n o l s h o w st h a t i n s o m e r e s p e c t s t h i s d r u g i s n o ti d e a l a s a t h e r a p e u t i c a g e n t , s i n c e i t mayc a u s e c e r t a i n u n d e s i r e d s i d e - a c t i o n s i na p o r t i o n o f t h e p a t i e n t s t r e a t e d . H o w -e v e r , t h i s d o e s n o t m e a n t h a t i t c a n n o tb e u s e d s a f e l y u n d e r p r o p e r c o n d i t i o n s .I n v e s t i g a t i o n s a r e u n d e r w a y i n o u r o w na n d many o t h e r l a b o r a t o r i e s t o d e v e l o pn e w c o m p o u n d s w h i c h may b e b e t t e rt h a n t h i s o r i g i n a l o r p a r e n t s u b s t a n c e .I t w o u l d b e o n l y a m a t t e r o f c h a n c e , i f

    d i n i t r o p h e n o l h a p p e n e d t o b e b e t t e rt h a n a n y s u b s t i t u t e t h a t c o u l d s u b s e -q u e n t l y b e p r e p a r e d . T h e r e f o r e , i t mayb e e x p e c t e d t h a t t h e n e x t f e w y e a r sw i l l s e e o t h e r c o m p o u n d s b r o u g h t f o r -w a r d a n d a d v o c a t e d . P e r h a p s s o m e o n eo f t h e m may s u p p l a n t a l p h a d i n i t r o -p h e n o l a s t h e a g e n t o f c h o i c e . H o w -e v e r , t h i s w i l l i n n o w a y a f f e c t t h e g r e a ts i g n i f i c a n c e o f d i n i t r o p h e n o l a s h a v i n gb e e n t h 3 f i r s t f o r e i g n a g e n t , o r d r u g , t ob e d e m o n s t r a t e d a s a v e r y p o t e n t a n dw e l l n i g h u n i v e r s a l m e t a b o l i c s t i m u l a n t ,w h i c h w a s a v a i l a b l e f o r e x p e r i m e n t a lp u r p o s e s a n d u s e f u l f o r a l l e v i a t i o n o fh u m a n i n f i r m i t y .

    REFERENCES1 . C u t t i n g , W. C . , M e h r t e n s , H . G . , a n d T a i n t e r ,M. L . A c t i o n s a n d U s e s o f D i n i t r o p h e n o l . P r o m i s -i n g M e t a b o l i c A p p l i c a t i o n s . J . A . M . A . , 1 0 1 : 1 9 3 ,1 9 3 32 . H e y m a n s , C . , a n d B o u c k a e r t , J . J . H y p e r t h e r m i ca n d C a r d i o v a s c u l a r A c t i o n s o f D i n i t r o - a - n a p h t h o l i nt h e D o g . A r c h . I n t e r n . d e P h a r m . e t d e T h e r a p . ,3 5 : 6 3 , 1 9 2 8 .3 . L e y m a n n . A c c i d e n t s i n t h e M a n u f a c t u r e o fN i t r o p h e n o l a n d N i t r o c h l o r - C o m p o u n d s . C o n c o r d i a ,9 : 5 5 , 1 9 0 2 .4 . M a g n e , H M a y e r , A . , P l a n t e f o l , L . c t a l .S t u d i e s o n t h e A c t i o n o f D i n i t r o p h e n o l 1 - 2 - 4( T h e r m o l ) . A n n . d e P h y s i o l . e t d e P h y s i c o c h e m .B i o l . , 8 : 1 - 1 6 7 , 1 9 3 2 .5 . C u t t i n g , W. C . , a n d T a i n t e r , M. L . A c t i o n so f D i n i t r o p h e n o l . P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . M e d . ,2 9 : 1 2 6 8 , 1 9 3 2 .T a i n t e r , M. L . , a n d C u t t i n g , W. C . F e b r i l e ,R e s p i r a t o r v a n d S o m e O t h e r A c t i o n s o f D i n i t r o p h e n o l .J . P h a r m a c o l . E x p e r . T h e r a p . , 4 8 : 4 1 0 , 1 9 3 3 .M i s c e l l a n e o u s A c t i o n s o f D i n i t r o p h e n o l . R e p e a t e dA d m i n i s t r a t i o n s , A n t i d o t e s , F a t a l D o s e s , A n t i s e p t i cT e s t s a n d A c t i o n s o f S o m e I s o m e r s . I b i d , 4 9 : 1 8 7 .T a i n t e r , M. L . , B o y e s , J . H . , a n d D e E d s , F .A c t i o n s o f D i n i t r o p h e n o l i n D i a b e t i c D o g s . A r c h .

    I n t e r n . d e P h a r m . e t d e T h e r a p . , 4 5 : 2 3 5 , 1 9 3 3 .H a l l , V . E . , F i e l d , J . , S a h y u n , M . , C u t t i n g , W.C . , a n d T a i n t e r , M. L . C a r b o h y d r a t e M e t a b o l i s m ,R e s p i r a t i o n a n d C i r c u l a t i o n i n A n i m a l s w i t h B a s a lM e t a b o l i s m H e i g h t e n e d b y D i n i t r o p h e n o l . A m . J .P h y s i o l . , 1 0 6 : 4 3 2 , 1 9 3 3 .E m g e , L . A . , W u l f f , L . M . R . , a n d T a i n t e r , M.L . E f f e c t s o f D i n i t r o p h e n o l o n a n E x p e r i m e n t a lS a r c o m a o f t h e W h i t e R a t . P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . M e d . , 3 1 : 1 5 2 , 1 9 3 3T a i n t e r , M. L . D i n i t r o p h e n o l i n D i e t , o nG r o w t h a n d D u r a t i o n o f L i f e o f t h e W h i t e R a t .P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . M e d . , 3 1 : 1 1 6 1 , 1 9 3 4 .6 . T a i n t e r , M. L . , S t o c k t o n , A . B . , a n d C u t t i n g ,W. C . U s e o f D i n i t r o p h e n o l i n O b e s i t y a n d R e -l a t e d C o n i d i t i o n s . A P r o g r e s s R e p o r t . J . A . M . A . ,1 0 1 : 1 4 7 2 , 1 9 3 3 .7 . D u n l o p , D . M. T h e U s e o f 2 - 4 D i n i -t r o p h e n o l a s a M e t a b o l i c S t i m u l a n t . B r i t . M. J .3 8 2 0 : 5 2 4 , 1 9 3 4 .8 . C u t t i n g , W. C . , a n d T a i n t e r , M. L . M e t a b o l i cA c t i o n s o f D i n i t r o p h e n o l w i t h t h e U s e o f B a l a n c e da n d U n b a l a n c e d D i e t s . J . A . M . A . , 1 0 1 : 2 p 9 9 , 1 9 3 3 .

  • 8/14/2019 Use of Dinitrophenol in Nutritional Disorders : A Critical Survey of Clinical Results

    9/9

    D I N I T R O P H E N O L IN N U T R I T I O N A L D I S O R D E R S 1 0 5 39 . A n d e r s o n , H . H . , R e e d A . C . , a n d E m e r s o n ,G . A . T o x i c i t y o f A l p h a - D i n i t r o p h r e n o l . R e p o r t o fa C a s e . J . A . M . A . , 1 0 1 : 1 0 5 3 , 1 9 3 3 .1 0 . C o u r d o u a n . N i t r o p h e n i n e : An A c c e l e r a t o r o fC e l l u l a r O x i d a t i o n . P r o g r p s M e d . , 4 1 : 1 7 3 8 , 1 9 3 3 .1 1 . C u t t i n g , C . C . , a n d T a i n t e r , M. L . C o m p a r a -

    t i v e E f f e c t s o f D i n i t r o p h e n o l a n d T h y r o x i n o n T a d -p o l e M e t a m o r p h o s i s . P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . M e d . , 3 1 : 9 7 , 1 9 3 3 .1 2 . C u t t i n g , W. C . , R y t a n d , D . , a n d T a i n t e r , M .L . R e l a t i o n s h i p B e t w e e n B l o o d C h o l e s t e r o l a n d I n -c r e a s e d M e t a b o l i s m f r o m D i n i t r o p h e n o l a n d T h y r o i d .J . C l i i v . I n v e s t i g a t i o n , 1 3 : 5 4 7 , 1 9 3 4 .1 3 . M a s s e r m a n , J . H a n d G o l d s m i t h , H . D i n i -t r o p h e n o l : I t s T h e r a p e u t i c a n d T o x i c A c t i o n s i nC e r t a i n T y p e s o f P s y c h o b i o l o g i c U n d e r a c t i v i t y .J . A . M . A . , 1 0 2 : 5 2 3 , 1 9 3 4 .1 4 . L o o n e y , J . M . , a n d H o s k i n s , R . G . T h eE f f e c t o f D i n i t r o p h e n o l o n t h e M e t a b o l i s m a s S e e ni n S c h i z o p h r e n i c P a t i e n t s . New E n g . J . M e d . , 2 1 0 :1 2 0 6 , 1 9 3 4 .1 5 . T a i n t e r , A l . L . , a n d W o o d , D . A . A C a s e o fF a t a l D i n i t r o p h e n o l P o i s o n i n g . J . A . M . A . , 1 0 2 : 1 1 4 7 ,1 9 3 4 .1 6 . P o o l e , F . E . , a n d H a i n i n g , R . B . S u d d e n D e a t hf r o m D i n i t r o p h e n o l P o i s o n i n g . R e p o r t o f a C a s e w i t hA u t o p s y . J . A . M . A . , 1 0 2 : 1 1 4 1 , 1 9 3 4 .1 7 . T a i n t e r , M. L . Low O x y g e n T e n s i o n s a n dT e m p er a t u r es o n t h e A c t i o n s a n d T o x i c i t y o f D i n i -t r o p h e n o l . J . P h a r m . E x p e r . T h e r a p . , 5 1 : 4 5 , 1 9 3 4 .1 8 . R a b i n o w i t c h , I . M . , a n d F o w l e r , A . F .D i n i t r o p h e n o l . C a n a d . M. A . J . 3 0 : 1 2 8 , 1 9 3 4 .1 9 . H i r s c h , S . R e p o r t o f a T o x i c M a n i f e s t a t i o nDue t o D i n i t r e n a l . J . A . M . A . , 1 0 2 : 9 5 0 1 9 3 4 .2 0 . F r u m e s s , G . M. A l l e r g i c R e a c t i o n t o D i n i -t r o p h e n o l . R e p o r t o f a C a s e . J . A . M . A . , 1 0 2 : 1 2 1 9 ,1 9 3 4 .2 1 . J a c k s o n , H . , a n d D u v a l l , A . I . D i n i t r o p h e n o lP o i s o n i n g . R e p o r t o f a C a s e . J . A . M . A . , 1 0 2 : 1 8 4 4 ,1 9 3 4 .2 2 . D i n t e n f a s s , H . An E a r C o m p l i c a t i o n f r o m

    D i n i t r o p h e n o l M e d i c a t i o n . J . A . M . A . , 1 0 2 : 8 3 8 , 1 9 3 4 .2 3 . G u e r b e t . L E x p e r t i s e C h i m i q u e D a n s L e s C a sD I n t o x i c a t i o n P a r l e D i n i t r o p h e n o l , 1 9 1 8 . M i n i s t e r ed e l A r m e m e n t e t d e s F a b r i c a t i o n s d e G u e r r e . C o n -f e r e n c e P o u r l E t u d e d e l a T o x i c i t e d e s E x p l o s i f s( P a r i s ) .2 4 . B o l l i g e r , A . D e t e c t i o n a n d E s t i m a t i o n o fa - D i n i t r o p h e n o l , New D r u g f o r t h e T r e a t m e n t o fO b e s i t y . M. J . A u s t r a l i a , 1 : 3 6 7 , 1 9 3 4 .2 5 . M a t z g e r , E . C a n S e n s i t i v i t y t o D i n i t r o p h e n o lb e D e t e r m i n e d b y S k i n T e s t s ? J . A . M . A . , 1 0 3 : 2 5 3 ,1 9 3 4 .2 6 . H a f t , H . H . T o x i c i t y o f D i n i t r o p h e n o l .J . A . M . A . , 1 0 1 : 1 1 7 1 , 1 9 3 3 .2 7 . S c h u l t e , T . L . , a n d T a i n t e r , M. L . C h r o n i cT o x i c i t y o f D i n i t r o p h e n o l : R e n a l F u n c t i o n . P r o c .S o c . E x p e r . B i o l . M e d . , 3 1 : 1 1 6 3 , 1 9 3 4 .2 8 . S t o c k t o n , A . B . , a n d C u t t i n g , W. C . C l i n i c a lC i r c u l a t o r y E f f e c t s o f D i n i t r o p h e n o l . J . A . M . A . I np r e s s .2 9 . T o d d , J . C . , a n d S a n f o r d , A . H . C l i n i c a lD i a g n o s i s b y L a b o r a t o r y M e t h o d s , 1 9 2 8 . 6 t h e d . ,

    p . 3 6 3 .3 0 . T a i n t e r , M . L . , C u t t i n g , W. C . , W o o d , D . A . ,a n d P r o e s c h e r , F . A r c h . P a t h . I n p r e s s .3 1 . H o f f m a n , A . M . , B u t t , E . M . , a n d H i c k e y , N .G . N e u t r o p e n i a F o l l o w i n g A m i d o p y r i n e : P r e -l i m i n a r y R e p o r t . J . A . M . A . , 1 0 2 : 1 2 1 3 , 1 9 3 43 2 . H e y m a n s , C . T h e I n f l u e n c e o f S o m e NewN i t r o d e r i v a t i v e s o n t h e C e l l u l a r M e t a b o l i s m a n d o nB o d y T e m p e r a t u r e . J . P h a r m . E x p e r . T h e r a p . , 5 1 :1 4 4 , 1 9 3 4 .3 3 . K r a c k e , R . R . P e r s o n a l C o m m u n i c a t i o n .3 4 . S i d e l , N . D i n i t r o p h e n o l P o i s o n i n g C a u s i n gJ a u n d i c e : R e p o r t o f a C a s e . J . A . M . A . , 1 0 3 : 2 5 4 ,1 9 3 4 .3 5 . R o s e n b l u m , H . T h e R a t e o f B l o o d F l o w i nP a t i e n t s R e c e i v i n g D i n i t r o p h e n o l . I n p r e s s .3 6 . B o h n , S . S . A g r a n u l o c y t i c A n g i n a F o l l o w i n gI n g e s t i o n o f D i n i t r o p h e n o l . J . A . M . A . 1 0 3 : 2 4 9 ,1 9 3 4 .

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