1

Use Process Capability to Ensure   Product Quality

Daniel Y. Peng, Ph.D.Senior Product Quality Reviewer/QbD LiaisonOffice of Pharmaceutical Sciences, CDER/FDA

IFPAC 2014 Annual MeetingArlington, Virginia January 23, 2014

2

Disclaimer

This presentation reflects the views of the  presenter and should not be construed to  represent FDA’s views or policies.

3

Concept of Process Capability First introduced in Statistical Quality Control 

Handbook

by the Western Electric Company (1956). – “process capability”

is defined as “the natural or 

undisturbed performance after extraneous influences are  eliminated. This is determined by plotting data on a 

control chart.”

ISO, AIAG, ASQ, ASTM ….. published their guideline  or manual on process capability index calculation 

4

Four indices:– Cp

: process capability index– Cpk

: minimum process capability index

– Pp

: process performance index– Ppk

: minimum process performance index

Nomenclature

ASTM E2281: Standard Practice for Process and  Measurement Capability Indices 

5

Calculation Formula

Cpk

= min (Cpkl, Cpku) Ppk

= min (Ppkl, Ppku)

6

)( LSLUSLCp

SDLSLUSLPp 6

)(

3

LSLMeanCpkl

3

MeanUSLCpku

SDLSLMeanPpkl

3

SDMeanUSLPpku

3

USL: upper specification limit; LSL: lower specification limit;Mean: grand average of all the dataSigma hat: estimated inherent variability

(noise) of a stable processSD: overall variability

6

A Perfectly Centered Process…USL

LSL

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5

LSLUSL

For this case:

Cp= 1.333Cpku=1.333Cpkl=1.333Cpk=1.333

Mean (μ ), Sigma (σ)

7

Process Mean is not Centered…

When the process is not centered, or deliberately run off‐center for economic 

reasons, or only a single specification limit is involved, Cpk

should be used.

Similarly, Ppk offsets Pp weakness by introducing process mean in the 

calculation formula.

For this case: 

Cp= 1.333Cpkl

= 1.667

Cpku

= 1.0Cpk= 1.0

8

Difference between Cpk

and Ppkinherent variability overall variability

N

i

i

NXXSD

1

2

1)(

422 cSor

dMRor

dR

SD: standard deviation of all individual (observed) values, which  accounts for both common cause variability (noise) and special cause 

variability. It is often referred as overall variability.

: the inherent variability

(noise) due to common cause

of a stable  process. It is often estimated by using within subgroup variability 

which is linked to the use of control charts. 

9

Difference between Cpk

and Ppk

Cpk represents the potential process capability (i.e. how well a given process 

could perform

when all special causes have been eliminated).

Ppk addresses how the process has performed

without the demonstration 

of the process to be stable. 

Cp‐Cpk or Pp‐Ppk Difference: adjust process mean

Cpk‐Ppk difference: process is not stable, identify/eliminate special causes 

to reduce variability

Forecast future batch failure rate: Cpk (Yes)

; Ppk (No)– Sufficient  # of samples – State of statistical control (stable process) – Normal distribution or  can be transformed to normal distribution or use 

reference interval (ISO 21747)

These four indices provide complimentary information.

10

Control Chart

To evaluate if a process is in a state of statistical  control

– Western Electric 8 Rules Two Types of Control Chart

– Variable control chart: continuous numeric measurements  (e.g. assay, dissolution, uniformity, impurity level) 

– Attribute control chart: discrete data (pass or fail, or  counts of defects)

CL: the grand averageUCL and LCL:

• Typically: 3SD from CL•

Should not be confused 

with upper and lower 

specification limits

11

Variable Control ChartThe average chart (X‐bar chart)The variability chart

– Moving range chart (MR chart, n=1) – Range chart (R‐chart, subgroup size 2‐10)– Standard deviation chart (S‐chart, subgroup size >10)

The average and variability charts are usually  prepared and analyzed in pairs. 

12

Example Xbar‐R Chart

252321191715131197531

102

100

98

Batch No.

Subg

roup

Mea

n

__X=100.287

UCL=102.108

LCL=98.466

252321191715131197531

4

2

0

Batch No.

Subg

roup

Ran

ge

_R=1.78

UCL=4.582

LCL=0

252015105

104

102

100

98

96

Batch No.

Assa

y (%

)

1041021009896

LSL USL

LSL 96USL 104

Specifications

1051029996

Within

Overall

Specs

StDev 1.051Cp 1.27Cpk 1.18PPM 229.14

WithinStDev 1.079Pp 1.24Ppk 1.15Cpm *PPM 323.15

Overall

Process Capability Analysis of Tablet Assay (first 25 batches, subgroup size =3)Xbar Chart

R Chart

Run Chart

Capability Histogram

Normal Prob PlotA D: 0.636, P: 0.094

Capability Plot

Data source: Chopra, V., Bairagi, M., Trivedi, P., et al., “A case study: application of statistical process control tool for 

determining process capability and sigma level,”

PDA J Pharm Sci and Tech,

66 (2), 2012, pp. 98‐115 

Cp: 1.27

Cpk: 1.18

Ppk: 1.15

13

Attribute Control Chart

Control chart for fraction

occurrence of an event (p chart)

– For example: % of unsuccessful batch at Site A every month– Binominal distribution

Control chart for counts

of occurrence in a defined time or 

space increment (c chart)– For example: number of particulate matter in an injection vial– Poisson distribution

Other types of control chart: – cumulative sum control chart (CUSUM) – exponentially weighted moving average control charts (EWMA)– etc.

ASTM E2587‐

Standard Practice for Use of Control Charts in Statistical Process Control

14

Example P chart

252321191715131197531

0.15

0.10

0.05

0.00

Month

Pro

po

rtio

n

_P=0.0437

UC L=0.1809

LC L=0

252015105

6

5

4

3

2

Month

Cu

mu

lati

ve

Un

succ

ess

Ra

te

Upper C I: 1.9123

%Defectiv e: 4.37Lower C I: 2.79Upper C I: 6.49Target: 0.00PPM Def: 43726

Lower C I: 27917Upper C I: 64891Process Z: 1.7090Lower C I: 1.5150

(95.0% confidence)

Summary Stats

302520

20

10

0

T otal Batch Manufactured/Month

% U

nsu

cce

ss R

ate

129630

10.0

7.5

5.0

2.5

0.0

% Unsuccess Rate

Fre

qu

en

cy

Tar

Binomial Process Capability Analysis of Unsuccess BatchP Chart

Tests performed w ith unequal sample sizes

Cumulative Unsuccess Rate

Unsuccess Rate

Histogram

Similar principles can be used to evaluate process capability of

a single product, a product 

class, different manufacture sites, or a manufacturer global sites.

Process‐Z: 1.709

Binomial process 

capability index: 

0.569

% of “unsuccessful batch”/month at Site A (# of lots attempted: 20‐30/month)

15

Sample Size and Sampling Frequency

Sample size:– Law of large numbers: >30 – ISO 8528: at least 25 subgroups– ASTM E2587: 

• At least 100 numeric data points ( subgroup size > 1) (for example 6 

tablets/batch dissolution test, total batch> 17)

• At least 30 numeric data points (subgroup size = 1)• Attribute data: 20 to 25 subgroups of data are suggested

– Uncertainty of the index : e.g. lower 95% confidence bound

Sampling frequency:– Not to violate the randomness assumption – Minimize the variation of observations within a subgroup and to 

maximize variation between subgroups

– Average run length (ARL) of the control charts 

16

Potential Applications 1. Product/Process Design and Understanding Stage

– Deliberately change input material attributes and process  parameters according to experimental design

– Identify special causes and develop control strategy to  eliminate or reduce variability

Question for Discussion:– Does your organization have any program to calculate 

preliminary Ppk? (Yes/No and Comments/Suggestions)?– What would be the criterion to show that the designed 

formulation /process is ready for scale up and tech  transfer?

17

Potential Applications

2. Process Scale up and Qualification Stage:– To establish scientific evidence that the process is reproducible at 

commercial scale and the process will consistently deliver a product 

that meets the quality standard established in development stage

Challenges: limited commercial scale batches

Higher level of sampling and testing to demonstrate

product quality

Once sufficient data points are collected – Evaluate if the process reaches a stable state– Establish control limits for control chart– Calculate Cpk and its 95% lower confidence bound

Question for discussion:– What would be a reasonable acceptance criterion to define an 

acceptable process? For example Cpk 95% lower confidence bound >1

18

Potential Applications 3. Routine Commercial Manufacturing Stage

– continual assurance that the process remains in a state of control (the 

validated state) during commercial manufacture

Traditional sampling and testing to confirm

product quality

Statistical process control tools to monitor the process

Cpk/Ppk monitoring and trending 

Question for Discussion:– Cumulative or last 25 or 30 batches? or time based (monthly, 

quarterly, annually)?

– Continual improvement opportunity? (freedom vs. responsibility)– When and How often to re‐evaluate the control limits? 

19

Looking at Product Quality: Case Study

Case study: an antiepilepsy

drug product 

Dosage form: Immediate Release Tablet, 100 mg strength 

Data: annual stability batch release data from the Reference 

Listed Drug (RLD) and 8 generic products are collected. – # of batches: 10‐18– All examined brand and generic batches met current USP 

quality standards.

CQA selection for process capability analysis– Excellent chemical stability was demonstrated for all the 

products (<ICH Reporting Threshold)

– Content uniformity data is not available in the annual report– Performed process capability analysis for Assay

and Dissolution

20

Looking at Product Quality: Case StudyProducts # of 

Batches

Assay (subgroup size=1) Dissolution

Ppk* Ppk‐CL* Ppk Ppk‐CL Subgroupsize

USP Test

RLD 18 3.50 2.51 3.84 3.41 6 Test 3Generic‐1 11 2.47 1.55 3.07 1.93 1 Test 3Generic‐2 10 1.98 1.19 1.37 0.81 1 Test 2Generic‐3 11 2.84 1.78 2.78 1.74 1 Test 1Generic‐4 10 4.51 2.76 3.80 2.32 1 Test 2Generic‐5 11 3.15 1.98 1.36 1.15 6 Test 1Generic‐6 10 5.54 3.38 9.94 6.08 1 Test 3Generic‐7 13 2.63 1.73 2.66 2.30 6 Test 1Generic‐8 11 1.22 0.74 3.31 2.08 1 Test 3

* Sample size is limited and none of products demonstrated statistical control state for 

both CQAs. Hence, Ppk and its lower 95% confidence bound (Ppk‐CL) are reported.

21

Summary: Process Capability Indices

Patient first: clinical relevant specification

Consider not only process mean & variability but also in relation 

to the specification  

Quantitative and action enabling

Applicable for cross sectors (brand, generic, OTC and biotech)

No additional testing is required since batch release data is 

available per current regulation 

A simple and powerful indicator to ensure product quality and 

process robustness.

22

Acknowledgements Susan RosencranceAndre Raw Bing Cai Robert Lionberger Sau

(Larry) Lee 

Chenjiu

Hu Khalid Khan

Lawrence Yu Russell WesdykAlex Viehmann Karthik Iyer

Jean‐Marie Geoffrey  (Hospira)

James Burgan  (BergumSTATS, LLC

)