UvA-DARE (Digital Academic Repository) Therapeutic targets ... · van leven van deze...

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Therapeutic targets in sickle cell disease

Sins, J.W.R.

Link to publication

Citation for published version (APA):Sins, J. W. R. (2017). Therapeutic targets in sickle cell disease.

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, statingyour reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Askthe Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Download date: 08 Jan 2020

https://dare.uva.nl/personal/pure/en/publications/therapeutic-targets-in-sickle-cell-disease(e0871cdb-9736-43e5-a63c-be7b2319e35c).html

257

Ap

pe

nd

ice

s C

ha

pte

r 9

Appendices

258

Ap

pe

nd

ix

terecht gekomen en wordt deze ziekte nu

voornamelijk gevonden bij mensen die oor-

spronkelijk afkomstig zijn uit deze gebieden.

Complicaties van sikkelcelziekte

Onder bepaalde omstandigheden kunnen

de sikkelcellen verstoppingen veroorzaken in

de kleine bloedvaten (vaso-occlusie). Hierbij

ontstaat er vervolgens zuurstoftekort in de

weefsels. Dat kan hevige pijnaanvallen ver-

oorzaken (dit noemen we pijnlijke, vaso-oc-

clusieve crisen) die tot wel 7 dagen kunnen

duren. De pijn is vaak zo hevig dat patiënten

hiervoor in het ziekenhuis moeten worden

opgenomen omdat er pijnstilling, vaak be-

staande uit morfine, via het infuus nodig is.

Rode bloedcellen van patiënten met sik-

kelcelziekte worden al na ongeveer 10 tot

20 dagen afgebroken terwijl gezonde rode

bloedcellen 10 keer zo lang meegaan. Hier-

door ontstaat er een chronische bloedar-

moede. Verder kunnen de vaatverstoppingen

door sikkelcellen tot onomkeerbare schade

leiden aan belangrijke organen zoals de

hersenen, botten, hart, ogen en nieren. De

milt raakt al in de eerste levensjaren bescha-

digd en werkt hierdoor niet goed meer. Dit

maakt kinderen met sikkelcelziekte bijzon-

der gevoelig voor infecties, die zeer ernstig

kunnen verlopen en niet zelden tot de dood

leiden. Al deze complicaties leiden er toe

dat de levensverwachting van mensen met

sikkelcelziekte sterk verminderd is.3,4 Opval-

Therapeutische doelwitten bij sikkelcelziekteWat is sikkelcelziekte?

Sikkelcelziekte is een chronische, erfelijke

bloedaandoening die veroorzaakt wordt

door een mutatie in het hemoglobine (de

rode kleurstof in de rode bloedcellen). Hier-

door krijgen de rode bloedcellen, wanneer

zij in een zuurstof arme conditie komen, de

vorm van een sikkel. Hier dankt de ziekte

haar naam aan. Deze gesikkelde, rode bloed-

cellen zijn minder flexibel en klonteren

gemakkelijk samen in de kleine bloedvaatjes,

wat kan leiden tot verstopping van die bloed-

vaatjes. Sikkelcelziekte komt voornamelijk

voor bij mensen van Afrikaanse, Arabische

of Aziatische afkomst. Wereldwijd worden

er jaarlijks ruim 300.000 kinderen geboren

met sikkelcelziekte, waarvan de meerderheid

in Afrika.1 In Nederland zijn er ongeveer

2.000 patiënten, waarvan circa de helft van

Surinaamse afkomst is. De andere helft be-

staat vooral uit voormalige bewoners van de

Nederlandse Antillen, Curaçao, Ghana en

andere Afrikaanse landen, landen rond de

Middellandse Zee, Azië en Zuid- en Midden

Amerika.2 In veel van deze gebieden kwam

van oudsher veel malaria voor. Dragers van

de sikkelcel mutatie hadden als gevolg van

deze verandering in hun genen een betere

overlevingskans bij malaria. Wanneer deze

mutatie echter van beide ouders wordt

overgeërfd, ontstaat er sikkelcelziekte met

alle complicaties van dien. Zo is sikkelcel-

ziekte waarschijnlijk in het DNA van de mens

Nederlandse samenvatting

259

Ap

pe

nd

ix

het eerste deel beschrijven we de fysieke

gevolgen van sikkelcelziekte en onderzoeken

we een mogelijk pathofysiologische mecha-

nisme van de ziekte. Verder geven we een

overzicht van de mogelijke behandelingen

voor sikkelcelziekte die tot op heden zijn

onderzocht. In deel II richten we ons op de

rol van vrije zuurstofradicalen, samengevat

als oxidatieve stress, als nieuw therapeutisch

doelwit bij de behandeling van sikkelcelziek-

te. Dit is onderzocht door middel van een

placebo-gecontroleerde studie met het anti-

oxidant N-acetylcysteïne (NAC). In deel III

onderzoeken we antistofvorming tegen rode

bloedcel antigenen (allo-immunisatie) als

belangrijke complicatie van bloedtransfusie

therapie bij sikkelcelziekte. We verkennen

hierbij verschillende, potentiële risicofacto-

ren van allo-immunisatie die kunnen helpen

in de preventie van deze complicatie, en

zo ook bijdragen tot een veilig gebruik van

bloedtransfusie bij sikkelcelziekte.

Het huidige hoofdstuk omvat een samenvat-

ting en algemene discussie van de resultaten

van onze studies.

Deel I – Fysieke gevolgen, pathofysiologie

en huidige behandelopties

In hoofdstuk 2 van dit proefschrift presen-

teren we de eerste Europese studie naar de

frequentie en kenmerken van pijn in een

cohort van volwassen patiënten met sikkel-

celziekte. In deze observationele studie met

lend is dat de klachten van sikkelcelziekte

per patiënt wel kunnen variëren van mild

tot zeer ernstig. We weten nog niet goed hoe

deze verschillen verklaard kunnen worden.

Behandeling van sikkelcelziekte

Er zijn tot op heden vrijwel geen middelen

beschikbaar om de ziekte te genezen of com-

plicaties te voorkomen. De enige beschikba-

re behandeling bij acute complicaties van de

ziekte, bijvoorbeeld een herseninfarct, is het

geven van bloedtransfusies. Deze bevatten

uitsluitend gezonde rode bloedcellen en

kunnen zo de vaatverstoppingen door sikkel-

cellen voorkomen. Verder is er een medicijn

dat pijnklachten en ziekenhuisopnames bij

sikkelcelziekte kan verminderen. Dit middel

heet hydroxycarbamide. Met gebruikt van

dit middel nemen dergelijke aanvallen voor

ongeveer de helft af.5 Het is echter onvol-

doende effectief om patiënten volledig

klachtenvrij te krijgen. Verder ervaren pati-

enten ook vaak bijwerkingen van dit middel.

Doel van dit proefschrift

Het doel van dit proefschrift is om meer

inzicht te krijgen in de onderliggende pa-

thofysiologische mechanismes, complicaties

en nieuwe therapeutische mogelijkheden bij

sikkelcelziekte.

Inhoud proefschrift

Dit proefschrift bestaat uit drie delen. In

260

Ap

pe

nd

ix

ten en hebben een negatieve invloed op de

maatschappelijke participatie en de kwaliteit

van leven van deze patiënten.11–16

De grote meerderheid van deze pijnen is

onzichtbaar voor zorgverleners aangezien pa-

tiënten vaak geen professionele hulp zoeken

en hun pijnen bij voorkeur thuis zelf be-

handelen. Het valt verder op dat slechts een

klein deel van de gerapporteerde pijnen als

typische vaso-occlusieve crisen wordt geken-

merkt. Voor een deel zullen deze niet-crise

pijnen mildere episoden of prodromen van

een acute vaso-occlusieve crise betreffen.

Echter, er kan bij sikkelcelziekte een breder

spectrum van pijnen onderscheiden worden.6

Chronische, langer bestaande pijnen lijken

een belangrijke bijdrage te leveren aan de

hoge frequentie van pijn zoals wij die ook

observeren, voornamelijk in patiënten die

op meer dan de helft van de geobserveerde

dagen pijn rapporteerden. Deze chronische

pijnen kunnen het gevolg zijn van secundaire

weefselschade door vaso-occlusie, zoals avas-

culaire botnecrose (afsterving van botweefsel

door zuurstofgebrek). In andere gevallen kan

er soms ook geen duidelijke fysieke oorzaak

gevonden worden en zijn de pijnen mogelijk

het gevolg van een veranderde perceptie van

pijn, door een proces dat ook wel centrale

sensibilisatie wordt genoemd. Hierbij lijken

patiënten een verhoogde gevoeligheid voor

pijn te ervaren, mogelijk door frequente

blootstelling aan acute, hevige pijnen in het

verleden.17–19 Er is echter nog weinig bekend

over het exacte ontstaansmechanisme van

pijndagboeken tonen we aan dat patiën-

ten op 17% van de geobserveerde dagen

sikkelcelziekte-gerelateerde pijn rappor-

teren. Deze pijnen werden op 3% van de

dagen gedefinieerd als ernstige, pijnlijke,

vaso-occlusieve crisen. Ziekenhuisopname

voor deze pijnen vond plaats op 1% van de

dagen. Op ongeveer de helft van de dagen

met pijn werden pijnstillers gebruikt. Dit

betrof met name paracetamol en niet-stero-

ide anti-inflammatoire geneesmiddelen

(bijv. diclofenac, ibuprofen). De beschreven

frequentie van pijn reflecteert een zeer

heterogene populatie aangezien 20% van

de patiënten nooit pijn rapporteerde terwijl

11% op meer dan de helft van de geobser-

veerde dagen pijn aangaf.

Deze studie toont aan dat pijn in het dage-

lijks leven van volwassen patiënten met sik-

kelcelziekte in Nederland significant minder

vaak voorkomt in vergelijking met eerdere

observaties in de Verenigde Staten (VS),

waar patiënten pijn rapporteerden op meer

dan de helft van de geobserveerde dagen.6–10

Naast mogelijke verschillen in de patiënten-

populatie en studie opzet, zijn verschillen

tussen de VS en Nederland in de organisatie

en toegankelijkheid van de gezondheidszorg

mogelijk een belangrijke verklaring zijn

voor dit verschil. Toch is de geobserveerde

frequentie van pijn in het dagelijks leven bij

patiënten met sikkelcelziekte in Nederland

nog steeds veel te hoog. Deze pijnen hebben

een enorme impact op het leven van patiën-

261

Ap

pe

nd

ix

de, te starten op een jonge leeftijd. Echter,

het effect van hydroxycarbamide is helaas be-

perkt en leidt niet tot het volledig verdwijnen

van de symptomen van sikkelcelziekte. Er is

daarom een belangrijke noodzaak tot het

ontwikkelen van nieuwe, effectieve behan-

delingen die vaso-occlusie bij sikkelcelziekte

kunnen voorkomen. De status van ontwik-

keling van dergelijke nieuwe behandelingen

wordt verder besproken in hoofdstuk 4.

Hoofdstuk 3 beschrijft de rol van het adhe-

sieve stollingseiwit Von Willebrand Factor

(VWF) in het ontstaan van vaso-occlusie

bij sikkelcelziekte. In deze observationele

studie bij volwassen patiënten met sikkel-

celziekte bekijken wij de hoeveelheid én de

reactiviteit van VWF, en van het eiwit dat de

activiteit van VWF reguleert (ADAMTS13),

gedurende het verloop van een opname voor

een vaso-occlusieve crise én in een stabiele

toestand enkele weken na de opname (steady

state). Deze studie levert het eerste bewijs

dat vaso-occlusieve crisen bij sikkelcelziekte

gekenmerkt worden door een verhoogde re-

activiteit van VWF, in vergelijking met steady

state, terwijl de totale hoeveelheid van het

VWF (VWF antigeen) relatief stabiel blijft.

De hoeveelheid bloedplaatjes en de plas-

ma waardes van ADAMTS13 (antigeen en

activiteit) waren lager tijdens een crise maar

er werd tijdens een crise echter geen ernstig

tekort aan ADAMTS13 waargenomen.

De hyperreactiviteit van VWF kan mogelijk

verklaard worden door een verminderde

deze pijnen. Dit verdient daarom nader

onderzoek in toekomstige studies. Het beter

begrijpen van deze pijnen is essentieel om

interventies te kunnen ontwikkelen om deze

invaliderende klachten bij sikkelcelziekte te

kunnen behandelen.

Onze bevindingen benadrukken de verstrek-

kende gevolgen van pijn bij sikkelcelziek-

te, voornamelijk bestaande uit dagelijkse

niet-crise pijnen die men thuis ervaart en

behandelt, en die geassocieerd zijn met chro-

nische, langdurige pijnklachten. Hiernaast

ervaren patiënten ernstige, acute, episodi-

sche vaso-occlusieve crisen die geassocieerd

zijn met ziekenhuisopnames. De behandeling

van deze uiteenlopende pijnen vraagt dan

ook om een verschillende aanpak, waarbij

een behandelaar alert dient te zijn op de

mogelijk hoge frequentie van pijnklachten

die patiënten thuis ervaren, die daarmee gro-

tendeels onzichtbaar zijn omdat patiënten

hiervoor niet naar het ziekenhuis komen.

Echter, uiteindelijk hebben deze diverse pijn-

klachten bij sikkelcelziekte eenzelfde aanlei-

ding; vaso-occlusie. Het ultieme doel op de

lange termijn is daarom om deze episodes

van vaso-occlusie te kunnen voorkomen.

Hiermee kan zowel het aantal acute vaso-oc-

clusieve crisen verminderd worden, maar

ook de secundaire ontwikkeling van chroni-

sche pijnsyndromen op de lange termijn. Het

voorkómen van vaso-occlusie kan gedeel-

telijk bereikt worden door een breder en

optimaler gebruik van het enige beschikbare

middel voor deze indicatie, hydroxycarbami-

262

Ap

pe

nd

ix

witte en rode bloedcellen kunnen binden en

de bloedstroom blokkeren.24 Verder wordt er

ook verhoogde reactiviteit van VWF waar-

genomen in andere ziektes waarbij er ook

sprake is van microvasculaire trombose.25–27

Mogelijk draagt deze verhoogde reactiviteit

van VWF daarom ook bij aan het fenomeen

van vaso-occlusie bij sikkelcelziekte.

Toekomstige studies zullen eerst moeten uit-

wijzen of hyperreactief VWF slechts een mar-

ker is van vaso-occlusie, of ook daadwerkelijk

een causale bijdrage levert aan het ontstaan

van vaso-occlusieve crisen bij sikkelcelziekte.

In dat geval zou dit een nieuw therapeutisch

doelwit kunnen vormen in de behandeling

van sikkelcelziekte.

Hoofdstuk 4 beschrijft de resultaten van een

systematische review, waarin een overzicht

wordt gegeven van de diverse behandelop-

ties, naast hydroxycarbamide, die door de

jaren heen zijn onderzocht ter preventie van

vaso-occlusieve crisen bij sikkelcelziekte. Dit

is de eerste studie die een dergelijk overzicht

geeft. In totaal werden er 36 gecontroleerde

studies geïdentificeerd, die 26 verschillende

profylactische interventies onderzochten. De

meest belovende interventies om de frequen-

tie van vaso-occlusieve crisen of ziekenhuis-

opnames bij sikkelcelziekte te verminderen,

waren de antioxidanten L-glutamine en

omega-3 vetzuren, en de anti-adhesieve P-se-

lectine remmer crizanlizumab. Studies naar

de effectiviteit van de bloedplaatjesremmer

ticlopidine, het voedingssupplement zink en

gevoeligheid van VWF voor afbraak door

ADAMTS13 (proteolyse; het in stukjes

knippen van VWF). Het knippen van VWF

is van belang voor inactivatie van dit eiwit.

Eerdere studies hebben laten zien dat reac-

tieve zuurstofradicalen, geproduceerd door

witte bloedcellen (neutrofielen), het knippen

van VWF door ADAMTS13 kunnen rem-

men door oxidatie van de plaats waar VWF

geknipt wordt door ADAMTS13. Hierdoor is

het VWF resistenter tegen de fysiologische

afbraak door ADAMTS13.20,21 Het is ver-

der aangetoond dat vrij hemoglobine, dat

vrijkomt in de bloedbaan bij het kapot gaan

van rode bloedcellen (hemolyse), competitief

kan binden met dezelfde knipplaats op VWF.

Hiermee kan het ook afbraak van het eiwit

door ADAMTS13 blokkeren.22,23 Deze ver-

minderde afbraak leidt er vervolgens toe dat

er meer VWF in geactiveerde toestand blijft,

wat op die manier kan bijdragen aan het

ontstaan van microvasculaire trombose. Ter

verdere ondersteuning van deze hypothese

vonden wij een sterke correlatie in onze

studie tussen markers van hemolyse, inflam-

matie en neutrofiel activatie, en markers van

VWF reactiviteit. Door de observationele op-

zet van deze studie konden wij niet verder be-

kijken of de verhoogde reactiviteit van VWF

tijdens een vaso-occlusieve crise slechts een

epi fenomeen is, of echt bijdraagt aan de pa-

thofysiologie van vaso-occlusie bij sikkelcel-

ziekte. Echter, in-vitro laboratorium studies

hebben aangetoond dat geactiveerd VWF

dikke bundels kan vormen die bloedplaatjes,

263

Ap

pe

nd

ix

patiënten met sikkelcelziekte. In deze studie

werden patiënten gerandomiseerd tussen

ofwel 1200mg NAC per dag, ofwel placebo

gedurende 6 maanden. De primaire uitkomst

was de frequentie van sikkelcelziekte gere-

lateerde pijndagen. In totaal werden er 96 pa-

tiënten gerandomiseerd, waarvan uiteinde-

lijk 27 patiënten in de NAC arm en 40 in de

placebo arm tenminste 110 observatie dagen

in de studie hadden en daarmee geschikt

waren voor de uiteindelijke studie analyses

(modified intention-to-treat analyse).

Helaas bleken er geen verschillen in de

primaire en secundaire uitkomstmaten van

deze studie tussen beide behandelarmen.

Het was opvallend dat slechts de helft van

de patiënten als compliant aan de medi-

catie kon worden beschouwd en minstens

80% van de voorgeschreven medicatie had

ingenomen. Een aanvullende per-protocol

analyse, beperkt tot een kleine groep patiën-

ten met voldoende compliance, toonde wel

een significante vermindering in het aantal

dagen met vaso-occlusieve crisen in de NAC

arm ten opzichte van de placebo arm.

Hoofdstuk 6 onderzoekt vervolgens de

effecten van orale toediening van NAC op

de zogenaamde thiol redox balans in het

plasma bij patiënten uit de gerandomiseerde

studie, en uit een eerdere ongecontroleer-

de pilotstudie met NAC.31 Cysteïne (Cys)

is het belangrijkste thiol reservoir In het

extracellulaire milieu. In reactie met oxi-

danten vormt vrij Cys zogenaamde disulfide

verbindingen met andere thiolen. Zowel de

naar anti-malaria profylaxe voor patiënten

in malaria-endemische gebieden, lieten ook

bemoedigende resultaten zien. De overige

studies lieten ofwel geen positief effect zien

van de behandeling die bestudeerd werd, of

waren methodologisch te zwak om conclusies

uit te kunnen trekken. Deze overzichtsstudie

benadrukt de discrepantie tussen de enorme

ziektelast van sikkelcelziekte wereldwijd, het

kleine aantal goed opgezette studies met ade-

quate patiënten aantallen en het algemene

gebrek aan effectieve behandelingen.

Concluderend is er sprake van een grote,

onbeantwoorde vraag naar nieuwe, toegan-

kelijke behandelingen voor sikkelcelziekte.

Het is hoopgevend dat het aantal klinische

trials bij sikkelcelziekte in het afgelopen

decennium toe lijkt te nemen, en dat er

diverse behandelingen in gevorderde stadia

van ontwikkeling zijn, dicht bij mogelijke

klinische implementatie. Buiten het focus

van deze review zijn er verder vele nieuwe

middelen in vroege, preklinische fases van

ontwikkeling, gericht op een breed spectrum

aan pathofysiologische doelwitten. Hopelijk

leiden deze middelen op termijn tot nieuwe

behandelingen voor sikkelcelziekte.28–30

Deel II – N-acetylcysteïne en oxidatieve stress

In hoofdstuk 5 beschrijven we de resultaten

van een gerandomiseerde klinische studie,

waarbij we de effecten van het orale antioxi-

dant N-acetylcysteïne (NAC) op de frequen-

tie van sikkelcelziekte gerelateerde pijn bij

264

Ap

pe

nd

ix

stolling, en met indirecte markers van oxida-

tieve stress. Dit lijkt indirect bewijs te leveren

dat een verbetering in de thiol redox balans

ook andere pathofysiologische processen van

sikkelcelziekte positief kan beïnvloeden, en

mogelijk zelfs het aantal ziekenhuisopnames

kan verminderen. Dit kan zo een belangrijk

nieuw therapeutisch doelwit zijn bij sikkel-

celziekte. Er dient daarom nader onderzoek

gedaan te worden naar het gebruik van NAC

en andere thiol antioxidanten bij sikkelcel-

ziekte. Op dit moment loopt er reeds een

studie die onderzoekt wat de therapeuti-

sche waarde is van NAC toediening in hoge

doseringen via het infuus bij patiënten met

sikkelcelziekte tijdens een opname voor een

vaso-occlusieve crisis (NCT01800526).

Deel III – Allo-immunisatie

Deel 3 van dit proefschrift beschrijft zowel

klinische als genetische risicofactoren voor

allo-antistofvorming tegen rode bloedcel an-

tigenen (allo-immunisatie), als complicatie

van bloedtransfusie therapie.

Hoofdstuk 7 omvat een retrospectieve mul-

ticenter cohort studie, met het doel om de

associatie te onderzoeken tussen de cumu-

latieve blootstelling aan bloedtransfusies,

het eerste optreden van allo-immunisatie en

onafhankelijke risicofactoren voor allo-im-

munisatie. In totaal werden er 254 patiën-

ten geïncludeerd, waarvan er 43 patiënten

(18%) tenminste één allo-antistof hadden

gevormd. Het cumulatieve risico op eerste

allo-immunisatie nam toe bij blootstelling

hoeveelheid totaal, vrij (gereduceerde) en

disulfide (geoxideerde) Cys zijn daarom

belangrijke indicatoren voor de redox status

in het plasma, en daarmee voor oxidatieve

stress.32 Klinisch zijn deze markers eerder

onder andere geassocieerd met oudere leef-

tijd, roken, een hoog cholesterol, en hart- en

vaatziekten.33–41 Eén van de mogelijke wer-

kingsmechanismes van het antioxidant NAC

is dat het deze disulfide verbindingen kan

breken (reduceren), dankzij de vrije thiol

groep van het molecuul.42,43

In zowel de ongecontroleerde pilot als de

gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde

studie, leidde oraal gebruik van NAC tot

significante toename in spiegels van vrij (ge-

reduceerd) en totaal NAC, en vrij Cys.

De hoeveelheid eiwit gebonden (geoxideerd)

Cys nam af. Hieruit blijkt dat gebruik van

NAC tot een verbetering leidt in de thiol

redox status in het plasma van patiënten met

sikkelcelziekte (minder oxidatieve stress).

Helaas konden we met deze studies geen

direct positief effect van NAC aantonen

op zowel pathofysiologische als klinische

uitkomstmaten (hoofdstuk 5). Dit lijkt meest

waarschijnlijk te wijten te zijn aan een slech-

te compliantie van de deelnemende patiën-

ten, en een te lage dosering van NAC.

Echter, de basisniveaus van de bovenstaan-

de thiol redox markers bij aanvang van de

studie waren onafhankelijk geassocieerd met

het aantal ziekenhuisopnames, de leeftijd en

het sikkelcelziekte genotype van de patiënt,

met markers voor activatie van endotheel en

265

Ap

pe

nd

ix

geassocieerd zijn met een verhoogd risico op

allo-immunisatie.47–49 De effectiviteit van uit-

gebreider matchen op bloedgroep antigenen

was reeds aangetoond in eerdere studies,

die de aanleiding vormden voor klinische

implementatie in de Nederlandse transfusie

richtlijnen.50–55 Onze studie bevestigt hierbij

de effectiviteit van dit beleid in de klinische

praktijk in Nederland (tenminste voor Rhe-

sus fenotype en Kell).

Deze studie toont aan dat allo-immunisatie

een frequente complicatie is bij sikkelcel-

ziekte en dat de meerderheid van de eerste

antistoffen al gevormd wordt na blootstelling

aan slechts een klein aantal transfusies. Het

is daarom noodzakelijk om een voorzich-

tig en evidence-based transfusie beleid te

voeren. De vroege identificatie van patiënten

met hoog risico op allo-immunisatie zal uit-

eindelijk kunnen bijdragen aan een gericht

en kosteneffectief transfusie beleid om al-

lo-immunisatie te voorkomen. In deze hoog

risico patiënten dient er altijd gestreefd te

worden naar een uitgebreid matching beleid.

In hoofdstuk 8 van dit proefschrift hebben

we DNA samples verzameld van het Ne-

derlandse cohort uit hoofdstuk 7, en deze

gecombineerd met samples uit een vergelijk-

baar cohort van getransfundeerde sikkelcel-

ziekte patiënten uit Frankrijk. Het doel van

deze case-control studie was om de associa-

tie te onderzoeken tussen genetische variatie

in Fc gamma receptoren (FcγR) en allo-im-

aan meer transfusies. Echter, de helft van

alle patiënten met allo-immunisatie hadden

hun eerste allo-antistof al gevormd voor de

achtste transfusie eenheid. In vergelijking

met een algemene groep patiënten zonder

sikkelcelziekte die transfusies kregen, bleek

het risico op eerste allo-immunisatie fors ho-

ger in het sikkelcelziekte cohort. Binnen dit

cohort van patiënten met sikkelcelziekte was

het risico op allo-immunisatie nog eens twee

keer zo hoog bij patiënten die 1) de eerste

transfusie in hun leven na de leeftijd van 5

jaar ontvingen, 2) incidentele, episodische

transfusies hadden ontvangen in plaats van

geplande transfusies als onderdeel van een

chronisch transfusie schema, of 3) Rhesus D

en ABO gematchte eenheden bloed hadden

gekregen ten opzichte van patiënten bij wie

de getransfundeerde eenheden bloed ook

gematcht waren voor het volledige Rhesus

fenotype en bloedgroep Kell.

De rol van leeftijd ten tijde van eerste trans-

fusie als risicofactor voor allo-immunisatie

blijft nog onduidelijk door tegenstrijdige

bevindingen in de literatuur.44–46 Echter,

de andere twee risicofactoren zijn in de

literatuur vaker beschreven. Het verhoog-

de risico op allo-immunisatie geassocieerd

met episodische transfusies is recent ook

geobserveerd in een Frans cohort44, en geeft

tevens verdere onderbouwing voor de hypo-

these dat transfusies die ten tijde van acute,

inflammatoire momenten gegeven worden

(bijvoorbeeld een vaso-occlusieve crise),

266

Ap

pe

nd

ix

waarbij het indirect de expressie van FcγRIIb

op B cellen beïnvloedt en zo het ontstaan

van allo-antistofreacties mogelijk remt. Ech-

ter, om deze hypothese verder te onderzoe-

ken en het mogelijke immunologische me-

chanisme achter dit beschermende effect van

de mutatie nader te evalueren, is aanvullend

onderzoek noodzakelijk in een grotere groep

patiënten. Dit zou zo uiteindelijk kunnen

bijdragen aan de identificatie van mogelijke

therapeutische doelwitten ter preventie van

allo-immunisatie bij sikkelcelziekte.

Conclusie Sikkelcelziekte wordt vaak beschreven als de

eerste, bekende, moleculaire ziekte.56 Echter,

ondanks deze lang bestaande kennis zijn

vorderingen in de behandeling van sikkel-

celziekte ver achtergebleven in vergelijking

met andere, later ontdekte, moleculaire

ziektes die veel minder mensen treffen, zoals

cystische fibrose. In de afgelopen jaren lijkt

dit tij gelukkig te keren. Met toenemende

migratie stromen is het aantal patiënten met

sikkelcelziekte in westerse landen fors toege-

nomen. Dit heeft er toe geleid dat er in deze

landen meer aandacht is voor onderzoek

naar sikkelcelziekte, waarbij er ook meer

toegang is tot financiering en onderzoeksex-

pertise. Een belangrijk toonbeeld van deze

omslag is de lancering van een wereldwijd

initiatief in 2016, ‘The Sickle Cell Disease

Coalition’, waarin de belangen van zowel

publieke als commerciële partijen werden

verenigd met het doel om zorg voor sikkel-

munisatie tegen rode bloedcel antigenen.

Deze FcγR komen tot expressie op immuun

cellen, en zijn belangrijke regulatoren van

antistof vorming en antistof reacties. Gene-

tische variatie in Fc gamma receptor genen

(FCGR) is eerder al geassocieerd met andere

antistof-gemedieerde auto- en allo-immuun

ziektes. In deze studie tonen we aan dat

patiënten met een zogenaamd ‘non-clas-

sical open reading frame’ in het FCGR2C

gen (FCGR2C.nc-ORF) een viervoudig

verlaagd risico op allo-immunisatie hebben

in vergelijking met patiënten zonder deze

mutatie. Deze associatie was zelfs sterker

wanneer patiënten met uitsluitend Rhesus of

Kell antistoffen uit de analyse gehaald wer-

den. Deze bevindingen suggereren dat de

genetische achtergrond van patiënten van

minder belang is bij de vorming van Rhesus

en Kell antistoffen, mogelijk door de zeer

hoge immunogeniciteit van deze bloedgroep

antigenen. Dit geeft verder onderbouwing

voor de huidige transfusie praktijk waarbij

we uitgebreider matchen voor deze antige-

nen bij patiënten met sikkelcelziekte.

In een aanvullende analyse van FcγR expres-

sie op diverse afweercellen, vonden we een

verlaagde expressie van FcγRIIb op B cellen

van patiënten met FCGR2C.nc-ORF. Dit zou

een functionele verklaring kunnen zijn voor

het geobserveerde, beschermende effect te-

gen allo-immunisatie van dit polymorfisme.

Het is mogelijk dat FCGR2C.nc-ORF gelinkt

is aan een onbekend ander polymorfisme

in de promotor regio van het FCGR2B gen,

267

Ap

pe

nd

ix

ziekte, waarbij patiënten uiteindelijk zelfs

permanent genezen kunnen worden van

hun genetische mutatie en hun ziekte.58,59

Er zijn hier nog vele hordes te nemen maar

de eerste resultaten zijn veelbelovend.

Dit proefschrift heeft ons inzicht vergroot in

de ziekte belasting en het ontstaansmecha-

nisme van complicaties bij sikkelcelziekte.

We hebben hierbij diverse therapeutische

aangrijpingspunten onderzocht, geassoci-

eerd met zowel vaso-occlusie als allo-immuni-

satie na bloedtransfusie. De bevindingen van

dit proefschrift brengen ons zo weer een stap

dichter bij nieuwe behandelingen voor sikkel-

celziekte, die zo bijzonder hard nodig zijn.

Er zijn nog vele uitdagingen te overwinnen

in het onderzoek en de behandeling van

sikkelcelziekte, waarbij één van de grootste

uitdagingen is dat de overgrote meerderheid

van patiënten in ontwikkelingslanden leven,

waar de levensverwachting van deze patiën-

ten en de kwaliteit van de gezondheidszorg

nog zeer laag is. Echter, het voorzicht voor

patiënten met sikkelcelziekte anno 2017 lijkt

beter dan ooit. Een nieuwe maan komt op.

celziekte te verbeteren en wereldwijd meer

bewustzijn voor sikkelcelziekte te creëren.

Ondanks het feit dat ontwikkelingen op

onderzoeksgebied voor sikkelcelziekte

pas laat op gang zijn gekomen en dat de

behandelmogelijkheden voor sikkelcelziekte

daarom nog zeer beperkt zijn, is de toekomst

van kinderen met sikkelcelziekte in westerse

landen significant verbeterd in de afgelo-

pen decennia. Dankzij een breed spectrum

aan ondersteunende maatregelen, zoals de

introductie van een neonatale screening

en toepassing van antibiotische profylaxe,

is de levensverwachting van patiënten met

sikkelcelziekte significant verbeterd.57 Met

een toenemend aantal patiënten dat nu de

volwassen leeftijd bereikt, ligt één van de

belangrijkste uitdagingen binnen het onder-

zoek naar sikkelcelziekte in het voorkómen

van chronische complicaties van de ziekte,

die de kwaliteit van leven van patiënten

negatief beïnvloeden en leiden tot ernstige

morbiditeit en mortaliteit later in het leven.

De oorzaak van veel van deze complicaties,

inclusief de frequent terugkerende pijnlijke,

vaso-occlusieve crisen en de progressieve

schade aan belangrijke organen zoals de

hersenen, nieren en longen, begrijpen we

nog onvoldoende en de behandeling is voor-

namelijk nog symptomatisch. Het biedt hoop

dat er momenteel vele nieuwe behandelin-

gen in ontwikkeling zijn die zich richten op

deze complicaties.28–30 Er worden bovendien

belangrijke vorderingen geboekt met diverse

methodes van gen therapie bij sikkelcel-

268

Ap

pe

nd

ix

11. Eaton, M. L., Haye, J. S., Armstrong, F. D., Pegelow, C.

H. & Thomas, M. Hospitalizations for painful episodes:

association with school absenteeism and academic

performance in children and adolescents with sickle

cell anemia. Issues Compr. Pediatr. Nurs. 18, 1–9

12. Shapiro, B. S. et al. Home management of sickle

cell-related pain in children and adolescents: natural

history and impact on school attendance. Pain 61,

139–44 (1995).

13. van Tuijn, C., van Beers, E., Schnog, J. & Biemond,

B. Pain rate and social circumstances rather than

cumulative organ damage determine the quality of

life in adults with sickle cell disease. Am J Hematol.

85, 532–5 (2010).

14. Gil, K. M. et al. Daily stress and mood and their asso-

ciation with pain, health-care use, and school activi-

ty in adolescents with sickle cell disease. J. Pediatr.

Psychol. 28, 363–73

15. Fuggle, P., Shand, P. A., Gill, L. J. & Davies, S. C.

Pain, quality of life, and coping in sickle cell disease.

Arch. Dis. Child. 75, 199–203 (1996).

16. Dampier, C. et al. Health-related quality of life in child-

ren with sickle cell disease: a report from the Compre-

hensive Sickle Cell Centers Clinical Trial Consortium.

Pediatr. Blood Cancer 55, 485–94 (2010).

17. Hollins, M. et al. Detecting the emergence of chronic

pain in sickle cell disease. J. Pain Symptom Mana-

ge. 43, 1082–93 (2012).

18. Ballas, S. K. Update on pain management in sickle

cell disease. Hemoglobin 35, 520–9 (2011).

19. Ballas, S. K. Pain management of sickle cell disease.

Hematol. Oncol. Clin. North Am. 19, 785–802 (2005).

20. Chen, J. et al. Oxidative modification of von Wille-

brand factor by neutrophil oxidants inhibits its clea-

vage by ADAMTS13. Blood 115, 706–12 (2010).

Referenties1. Piel, F. B. et al. Global epidemiology of sickle hae-

moglobin in neonates: a contemporary geostatis-

tical model-based map and population estimates.

Lancet 381, 142–51 (2013).

2. Van Beers, E. J., Biemond, B. J. & Peters, M. Pa-

thofysiologie en behandeling van sikkelcelziekte.

NTVG 149, 1144–1149 (2005).

3. Quinn, C. T., Rogers, Z. R., McCavit, T. L. & Buchanan,

G. R. Improved survival of children and adolescents

with sickle cell disease. Blood 115, 3447–3452 (2010).

4. Elmariah, H. et al. Factors associated with survival

in a contemporary adult sickle cell disease cohort.

Am. J. Hematol. 89, 530–5 (2014).

5. Charache, S. et al. Effect of Hydroxyurea on the Fre-

quency of Painful Crises in Sickle Cell Anemia. N.

Engl. J. Med. 332, 1317–1322 (1995).

6. Smith, W. R., Penberthy, L. T., Bovbjerg, V. E., Mc-

clish, D. K. & Roberts, J. D. Daily Assessment of

Pain in Adults with Sickle Cell Disease. Ann. Intern.

Med. 148, 94–101 (2008).

7. Porter, L. S. et al. Pain and stress in sickle cell di-

sease: an analysis of daily pain records. Int. J. Be-

hav. Med. 5, 185–203 (1998).

8. Gil, K. M. et al. Daily mood and stress predict pain,

health care use, and work activity in African Ameri-

can adults with sickle-cell disease. Health Psychol.

23, 267–74 (2004).

9. Westerman, M. P., Bailey, K., Freels, S., Schlegel,

R. & Williamson, P. Assessment of painful episode

frequency in sickle-cell disease. Am. J. Hematol. 54,

183–8 (1997).

10. Porter, L. S., Gil, K. M., Carson, J. W., Anthony, K.

K. & Ready, J. The role of stress and mood in sickle

cell disease pain: an analysis of daily diary data. J.

Health Psychol. 5, 53–63 (2000).

269

Ap

pe

nd

ix

31. Nur, E. et al. N-acetylcysteine reduces oxidative

stress in sickle cell patients. Ann. Hematol. 91,

1097–1105 (2012).

32. Go, Y.-M. & Jones, D. P. Thiol/disulfide redox states

in signaling and sensing. Crit. Rev. Biochem. Mol.

Biol. 48, 173–181 (2013).

33. Patel, R. S. et al. Oxidative stress is associated with

impaired arterial elasticity. Atherosclerosis 218,

90–5 (2011).

34. Ashfaq, S. et al. The relationship between plasma

levels of oxidized and reduced thiols and early ather-

osclerosis in healthy adults. J. Am. Coll. Cardiol. 47,

1005–11 (2006).

35. Samiec, P. S. et al. Glutathione in human plasma:

decline in association with aging, age-related ma-

cular degeneration, and diabetes. Free Radic. Biol.

Med. 24, 699–704 (1998).

36. Dröge, W. The plasma redox state and ageing.

Ageing Res. Rev. 1, 257–78 (2002).

37. Go, Y.-M. & Jones, D. P. Intracellular proatherogenic

events and cell adhesion modulated by extracellular thiol/

disulfide redox state. Circulation 111, 2973–80 (2005).

38. Go, Y.-M. & Jones, D. P. Cysteine/cystine redox sig-

naling in cardiovascular disease. Free Radic. Biol.

Med. 50, 495–509 (2011).

39. Takajo, Y., Ikeda, H., Haramaki, N., Murohara, T. &

Imaizumi, T. Augmented oxidative stress of plate-

lets in chronic smokers. Mechanisms of impaired

platelet-derived nitric oxide bioactivity and augmen-

ted platelet aggregability. J. Am. Coll. Cardiol. 38,

1320–7 (2001).

40. Moriarty, S. E. et al. Oxidation of glutathione and

cysteine in human plasma associated with smoking.

Free Radic. Biol. Med. 35, 1582–8 (2003).

41. Kinscherf, R. et al. Cholesterol levels linked to ab-

21. Fu, X. et al. Shear stress-induced unfolding of VWF

accelerates oxidation of key methionine residues in

the A1A2A3 region. Blood 118, 5283–91 (2011).

22. Zhou, Z. et al. Haemoglobin blocks von Willebrand

factor proteolysis by ADAMTS-13: a mechanism as-

sociated with sickle cell disease. Thromb. Haemost.

101, 1070–7 (2009).

23. Da, Q. et al. Free hemoglobin increases von Wil-

lebrand factor–mediated platelet adhesion in vitro:

implications for circulatory devices. Blood 126,

2338–41 (2015).

24. Zheng, Y., Chen, J. & López, J. A. Flow-driven as-

sembly of VWF fibres and webs in in vitro microves-

sels. Nat. Commun. 6, 7858 (2015).

25. Hollestelle, M. J. et al. Von Willebrand factor ac-

tivation, granzyme-B and thrombocytopenia in

meningococcal disease. J. Thromb. Haemost. 8,

1098–1106 (2010).

26. de Mast, Q. et al. ADAMTS13 deficiency with eleva-

ted levels of ultra-large and active von Willebrand

factor in P. falciparum and P. vivax malaria. Am. J.

Trop. Med. Hyg. 80, 492–8 (2009).

27. Hulstein, J. J. J. et al. Acute activation of the endot-

helium results in increased levels of active von Wil-

lebrand factor in hemolysis, elevated liver enzymes

and low platelets (HELLP) syndrome. J. Thromb.

Haemost. 4, 2569–2575 (2006).

28. Ataga, K. I. & Stocker, J. The trials and hopes for

drug development in sickle cell disease. Br. J. Hae-

matol. 170, 768–80 (2015).

29. Archer, N., Galacteros, F. & Brugnara, C. 2015 Cli-

nical trials update in sickle cell anemia. Am. J. He-

matol. 90, 934–50 (2015).

30. Singh, P. C. & Ballas, S. K. Emerging drugs for sickle cell

anemia. Expert Opin. Emerg. Drugs 20, 47–61 (2015).

270

Ap

pe

nd

ix

antigen matching for transfusions in sickle cell di-

sease: a review of a 14-year experience from a sin-

gle center (CME). Transfusion 51, 1732–9 (2011).

51. Tahhan, H., Holbrook, C., Braddy, L., Brewer, L.

& Christie, J. Antigen-matched donor blood in the

transfusion management of patients with sickle cell

disease. Transfusion 34, 562–569 (1994).

52. O’Suoji, C. et al. Alloimmunization in sickle cell ane-

mia in the era of extended red cell typing. Pediatr.

Blood Cancer 60, 1487–91 (2013).

53. Vichinsky, E. P. et al. Prospective RBC phenotype

matching in a stroke-prevention trial in sickle cell

anemia: a multicenter transfusion trial. Transfusion

41, 1086–92 (2001).

54. Mijovic, A., Perera, I. G. J. & Thein, S. L. Red blood

cell alloimmunization in sickle cell disease-preva-

lence and trends: a single-center cross-sectional

study from United Kingdom. Transfusion 53, 3279–

80 (2013).

55. Kacker, S. et al. Cost-effectiveness of prospective

red blood cell antigen matching to prevent alloim-

munization among sickle cell patients. Transfusion

(2013). doi:10.1111/trf.12250

56. Pauling, L., Itano, H. A., Singer, S. J. & Wells, I. C.

Sickle cell anemia, a molecular disease. Science

(80-. ). 109, 443 (1949).

57. Quinn, C. T., Rogers, Z. R., McCavit, T. L. & Buchanan,

G. R. Improved survival of children and adolescents

with sickle cell disease. Blood 115, 3447–3452 (2010).

58. Hoban, M. D., Orkin, S. H. & Bauer, D. E. Genetic treat-

ment of a molecular disorder: gene therapy approaches

to sickle cell disease. Blood 127, 839–848 (2016).

59. Ribeil, J.-A. et al. Gene Therapy in a Patient with Sickle

Cell Disease. N. Engl. J. Med. 376, 848–855 (2017).

normal plasma thiol concentrations and thiol/disul-

fide redox status in hyperlipidemic subjects. Free

Radic. Biol. Med. 35, 1286–92 (2003).

42. Chen, J. et al. N-acetylcysteine reduces the size and

activity of von Willebrand factor in human plasma

and mice. J. Clin. Invest. 121, 593–603 (2011).

43. Cate, S. et al. Quantitative Analysis of Small Mo-

lecular Weight Thiols and Disulfides in Blood from

a Sickle Cell Disease Patient Infused with N-Ace-

tyl-L-Cysteine. Blood 124, 2662 (2014).

44. Allali, S. et al. Prevalence and risk factors for red

blood cell alloimmunization in 175 children with sic-

kle cell disease in a French university hospital refe-

rence centre. Br. J. Haematol. 177, 641–647 (2017).

45. Rosse, W. F. et al. Transfusion and alloimmunization

in sickle cell disease. The Cooperative Study of Sic-

kle Cell Disease. Blood 76, 1431–7 (1990).

46. Michail-Merianou, V., Pamphili-Panousopoulou, L.,

Piperi-Lowes, L., Pelegrinis, E. & Karaklis, A. Alloim-

munization to red cell antigens in thalassemia: com-

parative study of usual versus better-match transfu-

sion programmes. Vox Sang. 52, 95–8 (1987).

47. Hendrickson, J. E. et al. Recipient inflammation

affects the frequency and magnitude of immuniza-

tion to transfused red blood cells. Transfusion 46,

1526–36 (2006).

48. Smith, N. H., Hod, E. A., Spitalnik, S. L., Zimring, J.

C. & Hendrickson, J. E. Transfusion in the absence

of inflammation induces antigen-specific tolerance

to murine RBCs. Blood 119, 1566–9 (2012).

49. Fasano, R. M. et al. Red blood cell alloimmunization

is influenced by recipient inflammatory state at time

of transfusion in patients with sickle cell disease. Br.

J. Haematol. (2014). doi:10.1111/bjh.13123

50. Lasalle-Williams, M. et al. Extended red blood cell

271

Ap

pe

nd

ix

272

Ap

pe

nd

ix

Martine B. Boom

Department of Pediatric Hematologya, Emma

Children’s Hospital, Academic Medical Center,

Amsterdam, the Netherlands

Corianne A. de Borgie

Clinical Research Unit, Academic Medical Center,


Dees P.M. Brandjes

Department of Internal Medicine, Slotervaart

Hospital, Amsterdam, The Netherlands

Christine Bruggeman

Department of Blood Cell Research, Sanquin

Research and Landsteiner Laboratory, Academic

Medical Center, University of Amsterdam, Amster-

dam, the Netherlands

Robin van Bruggen





Junmei Chen

Bloodworks Research Institute, Seattle, USA

Marjon H. Cnossen

Department of Pediatric Hematology, Erasmus MC,

University Medical Center-Sophia Children’s Hospi-

tal, Rotterdam, the Netherlands

Shyrin C.A.T. Davis

Department of Pediatric Hematology, Emma

Contributing authorsMarie-Agnès Azerad

Department of Hemato-oncology, Centre Hospi-

talier Universitaire Brugmann, Brussels, Belgium

Department of Hematology, Centre Hospitalier

Universitaire de Liège, Liège, Belgium

Fleur S. Benghiat

Department of Hemato-oncolocy, Hôpital Erasme,

Brussels, Belgium

Timo K. van den Berg





Department of Molecular Cell Biology, VU medical

center, Amsterdam, The Netherlands

Sil M. van den Bersselaar




Department of Hematology, Academic Medical

Center, Amsterdam, the Netherlands

Bart J. Biemond



Johanna G. van der Bom

Center for Clinical Transfusion, Sanquin Blood

Supply Foundation, Leiden and department of

Clinical Epidemiology, Leiden University Medical

Center, Leiden, the Netherlands

273

Ap

pe

nd

ix

Marco R. de Groot

Department of Hematology, University Medical

Center Groningen, Groningen, the Netherlands

Masja de Haas

Unit of Clinical Transfusion Medicine, Sanquin

Blood Supply Foundation, Amsterdam, the Neth-

erlands

Anoosha Habibi

Reference Center for Sickle Cell Disease, Hôpital

Henri Mondor, Créteil, France

Harriët Heijboer




Philippe Hermans


talier Universitaire Saint-Pierre, Brussels, Belgium

Jean-Louis H. Kerkhoffs

Department of Hematology, Haga Hospital, the

Hague, the Netherlands

Rachel Kesse-Adu

Department of Haematology, Guy's and St

Thomas' NHS Foundation Trust, London, United

Kingdom

Wil F. Kopatz

Department of Experimental Vascular Medicine,

Academic Medical Center, University of Amster-

dam, Amsterdam, The Netherlands



André Delannoy

Department of Hematology, Hôpital de Jolimont,

Haine-St-Paul, Belgium

Melissa Dominguez


Marie-Françoise Dresse

Department of Pediatric Hemato-oncology, Centre

Hospitalier Régional de la Citadelle, Liège, Belgium

André Efira


talier Universitaire Brugmann, Brussels, Belgium

Karin Fijnvandraat




Department of Plasma Proteins, Sanquin Re-

search, Amsterdam, The Netherlands

Xiaoyun Fu


Department of Medicine, University of Washing-

ton, Seattle, USA

Judy Geissler





274

Ap

pe

nd

ix

Joost C.M. Meijers

Department of Experimental Vascular Medicine,

Academic Medical Center, University of Amster-


Department of Plasma Proteins, Sanquin Re-

search, Amsterdam, The Netherlands

Sanne M. Meinderts





Alfred H. van Meurs

Department of Pediatrics, Haga Hospital, the

Hague, the Netherlands

Sietse Q. Nagelkerke

Department of Pediatric Hematology, Immunol-

ogy and Infectious Diseases, Emma Children’s

Hospital, Academic Medical Center, University of

Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands





Eric W. van den Neste

Department of Hematology, Cliniques Universi-

taires Saint-Luc, Brussels, Belgium

Erfan Nur


Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the

Netherlands

Taco W. Kuijpers

Department of Pediatric Hematology, Immunol-

ogy and Infectious Diseases, Emma Children’s

Hospital, Academic Medical Center, University of

Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands





Phu Quoc Lê

Department of Hemato-oncology, Hôpital Uni-

versitaire des Enfants Reine Fabiola (HUDERF),

Brussels, Belgium

José A. López


Department of Medicine, University of Washing-

ton, Seattle, USA

Department of Biochemistry, University of Wash-

ington, Seattle, USA

Brenda M. Luken

Department of Immunopathology, Sanquin


Medical Medical Center, University of Amster-


David J. Mager

Department of Pediatric Hematology, Emma Chil-

dren’s Hospital, Academic Medical Center,




275

Ap

pe

nd

ix

Michael W. Tanck

Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics

and Bioinformatics, Academic Medical Center, Uni-

versity of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands

Charlotte F.J. van Tuijn



Netherlands

Rolf T. Urbanus

Department of Clinical Chemistry and Hematol-

ogy, University Medical Center Utrecht, Utrecht,

The Netherlands

Anna Vanderfaeillie

Department of Pediatrics, Centre Hospitalier Uni-

versitaire Saint-Pierre, Brussels, Belgium

Saurabh Zalpuri

Center for Clinical Transfusion, Sanquin Blood

Supply Foundation, Leiden and department of

Clinical

Epidemiology, Leiden University Medical Center,

Leiden, the Netherlands

Sacha S. Zeerleder



Netherlands

Department of Immunopathology, Sanquin


Medical Medical Center, University of Amster-


Sadaf Pakdaman

Etablissement Français Du Sang Ile de France, IN-

SERM U955, University of Paris Est-Créteil, Hôpital


France Pirenne

Etablissement Français Du Sang Ile de France, IN-

SERM U955, University of Paris Est-Créteil, Hôpital


Yolanda B. de Rijke

Department of Clinical Chemistry, Erasmus MC,

University Medical Center Rotterdam, the Nether-

lands

Anita W. Rijneveld

Department of Hematology, Erasmus MC, Erasmus

University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands

Froukje B. von Ronnen

Department of Pediatric Hematology, Emma Chil-

dren’s Hospital, Academic Medical Center,




Marein Schimmel



Netherlands

C. Ellen van der Schoot

Department of Experimental Immunohematology,

Sanquin Blood Supply Foundation, Amsterdam, the

Netherlands

276

Ap

pe

nd

ix

List of publications

• J.W.R. Sins, X. Fu, K. Fijnvandraat, M. Dominguez, A.W. Rijneveld, J.L.H. Kerkhoffs,

A.H. van Meurs, M.R. de Groot, H. Heijboer, E. Nur, B.M. Luken, S. S. Zeerleder, M.

Dresse, P.Q. Lê, P. Hermans, A. Vanderfaeillie, E.W. van den Neste, F.S. Benghiat, R.

Kesse-Adu, A. Delannoy, A. Efira, M.Azerad, C.A. de Borgie, J. Chen, J.A. López, and

B.J. Biemond.

Effects of oral N-acetylcysteine on oxidative stress in patients with sickle cell disease.

Manuscript in preparation.

• J.W.R. Sins, S.M. Meinderts, K. Fijnvandraat, S.Q. Nagelkerke, J. Geissler, M.W. Tanck, C.

Bruggeman, B.J. Biemond, A.W. Rijneveld, J.L.H. Kerkhoffs, S. Pakdaman, A. Habibi, R.

van Bruggen, T.W. Kuijpers, F. Pirenne and T.K. van den Berg.

Non-classical FCGR2C haplotype is associated with protection from red blood cell allo-immunizati

on in sickle cell disease.

Blood 2017; accepted for publication.

• J.W.R. Sins, D.J. Mager, S.C.A.T. Davis, B.J. Biemond and K. Fijnvandraat.

Pharmacotherapeutical strategies in the prevention of acute, vaso-occlusive pain in sickle cell

disease: a systematic review.

Blood Advances 2017; accepted for publication.

• J.W.R. Sins, K. Fijnvandraat, A.W. Rijneveld, M.B. Boom, J.L.H. Kerkhoffs, A.H. van

Meurs, M.R. de Groot, H. Heijboer, M. Dresse, P.Q. Lê, P. Hermans, A. Vanderfaeillie,

E.W. Van Den Neste, F.S. Benghiat, R. Kesse-Adu, A. Delannoy, A. Efira, M. Azerad, C.A.

de Borgie, B.J. Biemond.

Effect of N-acetylcysteine on pain in daily life in patients with sickle cell disease: a randomised

clinical trial.

British Journal of Haematology 2017; DOI: 10.1111/bjh.14809.

• J.W.R. Sins, M. Schimmel, B.M. Luken, E. Nur, S.S. Zeerleder, C.F.J.van Tuijn, D.P.M.

Brandjes, W.F. Kopatz, R.T. Urbanus, J.C.M. Meijers, B.J. Biemond and K. Fijnvandraat.

Dynamics of von Willebrand factor reactivity in sickle cell disease during vaso-occlusive crisis and

steady state.

Journal of Thrombosis and Haemostasis 2017; DOI: 10.1111/jth.13728.

277

Ap

pe

nd

ix

• J.W.R. Sins, C.F. van Tuijn, K. Fijnvandraat and B.J. Biemond. Daily pain in adults with

sickle cell disease - a different perspective.

American Journal of Hematology 2017; 92: 179-186.

• J.W.R. Sins, B.J. Biemond, S. van den Bersselaar, A.W. Rijneveld, M.H. Cnossen, J.L.

Kerkhoffs, A.H. van Meurs, F.B. von Ronnen, S. Zalpuri, Y.B. de Rijke, C.E. van der

Schoot, M. de Haas, J.G. van der Bom and K. Fijnvandraat.

First red blood cell allo-immunization occurs after minor exposure in patients with sickle cell disease.

American Journal of Hematology 2016; 91: 763-769

• S.Q. Nagelkerke, C.E. Tacke, W.B. Breunis, J. Geissler, J.W.R. Sins, B. Appelhof, T.K. van

den Berg, M. de Boer and T.W. Kuijpers.

Nonallelic Homologous Recombination of the FCGR2/3 locus Results in Copy Number Variation

and Novel Chimeric FCGR2 Genes with Aberrant Functional Expression.

Genes & Immunity 2015; 16: 422-429

• J.W.R. Sins, K. Fijnvandraat and B.J. Biemond.

Can N-acetylcysteine reduce the incidence of daily life pain in sickle cell disease?

Nederlands Tijdschrijft voor Hematologie 2015; 12: 72-74

• J.W.R. Sins, K. Fisscher and F. Plötz;

Evidence based medicine in daily clinical practice.

Tijdschrift voor Kindergeneeskunde 2013; 81: 64-69

278

Ap

pe

nd

ix

PhD portfolio PHD TRAINING YEAR ECTS

General courses

AMC World of Science 2012 0.7

BROK (Good Clinical Practice) 2012 0.9

Practical Biostatistics 2012 1.1

Clinical data management 2013 0.3

Systematic Reviews 2013 0.3

Clinical epidemiology 2013 0.9

Project management 2013 0.6

Scientific writing in English 2013-2014 1.5

Citation Analysis and Impact 2014 0.1

Advanced topics in clinical epidemiology 2015 0.4

Career development 2015 0.8

Educational Skills Training 2015 0.2

Specific courses, workshops and master classes

Montly scientific presentations, dept. of pediatric hematology 2012-2016 1.5

Weekly clinical consultation meeting, dept. of pediatric hematology 2012-2016 6.0

NVK, jonge onderzoekersdag 2012 0.4

Landsteiner lecture and masterclass Sanquin – James Zimring 2013 0.2

Landsteiner lecture and masterclass Sanquin – Paul Frenette 2013 0.2

Weekly research meetings Bloodworks Northwest 2016 1.5

Masterclass Amsterdam Kinder Symposium 2014, 2017 0.8

Presentations and conferences

Poster at the International Society of Blood Transfusion

conference (ISBT), Amsterdam 2013 0.5

Poster at the European Society of Hematology conference (EHA), Stockholm 2013 0.8

Poster at the American Society of Hematology conference (ASH), New Orleans 2013 1.2

Oral at the Dutch Pediatrics Conference (NVK), Veldhoven 2013 0.4

Oral at the Dutch Hematology Congress (DHC), Arnhem 2014 0.4

Oral at the American Society of Hematology conference (ASH), San Diego 2016 1.2

Oral at Amsterdam Pediatrics Symposium (AKS), Amsterdam 2013-2017 1

Oral at the Dutch Hematology Congress (DHC), Arnhem 2017 0.3

Other

Organizing committee of the Amsterdam Pediatric

Symposium (AKS), Amsterdam 2013-2014 2.0

Organizing committee of the Pediatric Residents Weekend 2013-2015 2.0

279

Ap

pe

nd

ix

TEACHING YEAR ECTS Supervision

Minke Feenstra (bachelor thesis) 2013-2014 1.0

Fieke van den Elsen (bachelor thesis) 2013-2014 1.0

Froukje von Ronnen (master thesis) 2013-2014 2.0

Anna Stoelinga (bachelor thesis) 2014-2015 1.0

Sil van den Bersselaar (master thesis) 2014-2015 2.0

Natasja Hartog (master thesis) 2015 2.0

David Mager (extracurricular) 2015-2016 0.6

Martine Boom (master thesis) 2015-2016 2.0

Sander van Olst (master thesis) 2015-2016 1.0

Lecturing

Guest lecture Pediatric Hematology symposium (Herfst Palet), Amsterdam 2013 0.1

Various educational lectures to medical students, nurses 2012-2016 0.4

Guest lecture at Sanquin, Amsterdam 2016 0.1

Guest lecture at Dutch Society of Blood Transfusion conference (NVB) 2017 0.1

PARAMETERS OF ESTEEM Grants

Fonds NutsOhra (€ 24,800) 2013

Stichting Janivo (€ 50,000) 2013

Christine Bader Stichting Irene Kinderziekenhuis (€ 10,000) 2014

Maarten Kappelle Stichting (€ 6,000) 2014

Baxalta bioscience grant ($ 14,125) 2015

Fulbright PhD scholarship ($ 5,000) 2015

KNAW Ter Meulen Fonds (€ 9,600) 2015

Stichting Atheros (€ 5,000) 2015

Awards

Young investigator abstract award, EHA (€ 500) 2013

Spinoza travel grant, University of Amsterdam (€ 400) 2014

Abstract Achievement award, ASH ($ 500) 2016

Genootschap Natuur-, Genees- en Heelkunde (€ 500) 2016

Total ECTS 41.5

280

Ap

pe

nd

ix

Thank youThe past 5 years have been one big journey,

meeting many new passionate, inspiring and

loving people on my path that have helped

me reach this final milestone. Thank you all

for your faith and support.

All study participants, for taking on new

challenges and making the difference

Members of the doctorate committee, for

your time, your assessment of this thesis and

your discussion;

prof. dr. M.J. Kersten * prof. dr. J.B. van Goudo-

ever * prof. dr. R.P.J. Oude-Elferink * prof dr. J.J.

Zwaginga * dr. M. Peters * dr. M.H. Cnossen

My supervisors, for your dedicated guidance

and supervision, your feedback, your person-

al touch and most of all, your faith in me;

Karin Fijnvandraat * Bart Biemond * Rien van

Oers * Taco Kuijpers

Hematology and pediatric hematology staff of

the AMC, for your dedication, positivity, your

clinical perspective and the valuable feedback.

All co-authors and collaborators, for your

patience, expertise and commitment;

with special mention of Anita Rijneveld

* Marjon Cnossen * Jean-Louis Kerkhoffs *

Alfred van Meurs * Erfan Nur * Ward van

Beers * Marco de Groot * Joost Meijers * Cori-

anne de Borgie * Wil Kopatz * France Pirenne

* Marie-Agnès Azerad * André Delannoy *

Rachel Kesse-Adu

Supportive staff, for facilitating, making time

and providing local study support;

Marjolein Spiering and others of the AMC hema-

tology clinical trial office * Katenka Geitz * Lucia

Persoon * Sonja Teuben * Cora van Onna * Alice

Goncalves Silva * Alice Nanninga * Tatiana

Besse-Hammer * Jérôme Dumont

My supervisors, co-workers and new friends

of Bloodworks Northwest in Seattle, for

welcoming me to your lab and sharing your

knowledge, for the rooftop lunches, the

after-work drinks and the amazing hikes;

José López * Junmei Chen * Xiaoyun Fu * Forrest

Nussdorfer * Shirin Feghhi * Alex St. John *

Tahsin Özpolat * Melissa Dominguez * Jennie Lee.

Collaborators at Sanquin, for all your exper-

tise and input, the fruitful discussions and

the valuable analyses;

Sanne Meinderts * Robin van Bruggen * Timo

van den Berg * Sietse Nagelkerke * Brenda Luken

* Sacha Zeerleder * Rob van Zwieten * Boukje

Beuger * Masja de Haas * Anske van der Bom *

Saurabh Zalpuri * Ellen van der Schoot

My co-workers at the ‘Rode Luifel’ and later

H7-235, for the distractions, the coffees,

the dinners, the after-work drinks and the

friendship;

Lindsey * Floor * Bas * Jop * Lieke * Anna *

Nina * Evelien * Susanne * Serwet * Gé-Ann *

Stephanie * Olga * Cecile * Sarah * Ragna * Jos

* Barbara

281

Ap

pe

nd

ix

My fellow (former) PhD students at pediatric

hematology for your enthusiasm and open-

ness, the fun dinners and the productive

meetings;

Corien * Alice * Janneke * Eva * Suzanne *

Amal * Irene

My sickle cell colleagues, for the liters of cof-

fee, the nice dinners, the wonderful confer-

ence trips and above all, your friendship;

Charlotte * Marein * Veronica * Lena * Jorn

All bachelor and master students, for your

hard work and perseverance;

Fieke * Minke * Froukje * Anna * Sil * Natasja *

David * Martine * Sander

All my Seattle friends, and especially my

good friend Dave, for welcoming me into

your home and for giving me such an amaz-

ing time. Joepsgiving will never be the same.

Karen, for your enthusiasm, creativity and

design.

My paranymphs, for standing by my side;

Lilith * Thijs

My dear parents, family and friends, for your

continued support and encouragement, and

being there no matter what.

My dearest Enzo, for bringing out the best

in me. (:

282

Ap

pe

nd

ix

Joep Sins was born in Castricum on January

26, 1985. In 2003, he obtained his second-

ary school degree with honor at the Jac. P.

Thijsse College in Castricum. While spend-

ing several months in Padova, Italy, for a

language course, he decided to abandon his

ambitions in economics and pursue a career

in medicine. He started his medical training

in 2004 at the University of Amsterdam.

During his studies Joep has always had a

broad interest and he completed various ex-

tracurricular courses and honors programs.

In 2008, he spent 6 months at the Cajal insti-

tute of neurobiology in Madrid, Spain, for a

research internship under the supervision of

prof. Dick Swaab. In addition, he performed

a clinical internship in tropical medicine at

the Sengerema Designated District Hospital,

Tanzania. In 2011 he obtained his medical

degree with honor.

After graduation, Joep worked as a house

officer in the department of pediatrics at

TerGooi Ziekenhuizen in Blaricum for 6

months. In 2012, he started his PhD in the

field of sickle cell disease at the Academic

Medical Center, under supervision of prof.

dr. Karin Fijnvandraat, dr. Bart Biemond,

prof. dr. Rien van Oers and prof. dr. Taco

Kuijpers. During his PhD, Joep spent 6

months in the group of dr. José López at

the Bloodworks Northwest Institute in Se-

attle (United States), as part of a Fulbright

scholarship. Joep currently works as a house

officer in outpatient psychiatry at GGZ In-

Geest in Amsterdam.

About the author

283

Ap

pe

nd

ix

And that, my friends, is how the moon came to be put in the sky.

Date post:	15-Oct-2019
Category:	Documents
Upload:	others
View:	2 times
Download:	0 times

UvA-DARE (Digital Academic Repository) Therapeutic targets ... · van leven van deze...

Documents