insulinglucagon

epinephrineADH

oxytocin

Simple and complex endocrine/neuroendocrine circuits

nervous system

thyroid hormonescortisol

estrogenstestosterone

insulingrowth hormone

Hipotalamus hormonlarıTirotropin salgılatan hormon (TRH): Ön hipofize etkir. TSH ve PRL

salgılatır.LH salgılatan hormon (LHRH, Gonadotropin RH, GnRH): Ön

hipofize etkir. LH ve FSH salgılatır.Kortikotropin salgılatan hormon (CRH): Ön hipofize etkir. ACTH

salgılatır.Büyüme hormonu salgılatan hormon (growth hormon RH, GHRH): Ön

hipofize etkir. GH salgılatır.Somatotropin inhibe edici hormon (GHIH) : Ön hipofize etkir. GH ve

TSH’u baskılar. Gastrin, VIP, GİP, sekretin, motilin, insülin inhibisyonu yapar.

Prolaktin salgılatan hormon (PRF): Ön hipofize etkir. PRL salgılatır.

Prolaktin inhibe edici hormon (PIF): Ön hipofize etkir. PRL süpresyonu sağlar.

.Hipofiz Anatomisi

Hipofiz

Ön hipofiz hormonları• Tiroid stimülan hormon (TSH):Tiroid bezine etkir.

Tiroid hormonlarının sentezi ve salgılanmasını sağlar.

• Follikül stimülan hormon (FSH): Ovaryum ve testise etkir. Folliküllerin büyümesi, LH salgılannması ve östrojen salgılanmasını sağlar.

• Luteinize edici hormon (LH): Ovaryuma etkir. Ovulasyon, ve korpus luteum teşekkülünü sağlar.Progesteron salgılatır.

• Prolaktin (PRH): Meme bezine etkir. Meme dokusunun gelişmesini sağlar. Süt salgısını başlatır

• devam edecek

Ön hipofiz hormonları• Büyüme hormonu (Growt hormon, GH,

somatotropin): Bütün vücuda etkir. Kemik ve kas gelişmesini sağlar.

• Kortikotropin (ACTH,Adrenokortikotropik hormon): Adrenal kortekse etkir. Böbreküstü hormonlarını sentezletir ve salgılatır.

• Melanosit stimülan hormon (MSH) : Deriye etkir. Derinin rengini koyulaştırır.

• Beta-Lipotropin: MSH ve endorfinlerin prekürsörüdür.

• Beta-Endorfin: Beyine etkir. Ekstrapiramidal motor aktivitesinde ağrı eşiği ve etkisini yükseltir.

• Enkefalinler: Beyine etkir. Endorfine benzer.

Arka hipofiz hormonları• Vazopressin: Vazopressin (Antidiüretik

hormon, ADH): Arteriollere etkir. Kan basıncının yükseltilmesinde önemli görevi vardır. Renal tübüller su rezorbsiyonunu sağlar

• Oksitosin: Düz kaslara etkir. Uterus ve memelere etki eder. Kontraksiyon yaptırır. Doğumda uterus kontraksiyonu sağlar. Sütün dışarı akıtılmasını sağlar. Sperm trasportunda önemli görevi vardır.

Epifiz (pineal gland)hormonları

• Serotonin (5.hidroksitriptamin, 5-HT) Kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve gastrointestinal sisteme ve beyine etkir. Nörotransmitterdir, vazokonstrüktördür. Düzkas ve sinirlerin uyarıcı veya inhibitörüdür.

• Melatonin: Hipotalamusa etkir. Gonodotropin ve GH sekresyonunun süpresyonu ve uyku indüksiyonu.

• Timozinler: Lenfoid hücrelere etkir. Lenfoid hücrelerin sayı ve tipini etkiler.

Sirkadiyan Ritim

Baş ucumuzda duran çalar saatler her sabah zamanında uyanıp işe gidebilmemizi nasıl sağlıyorsa, beynimizin ve vücudumuzun programı da biyolojik saatler tarafından yönetiliyor.

Sirkadiyan Ritim

SCN(Suprachiasmatic nucleus)

SCN bir "üst saat"dir.

Hipotalamusun ön kısmında, chiasma opticum’un hemen üst kısmında yer alan bir hücre grubudur. Günün uzunluğunu yorumlayan küçük nöron demetlerinden oluşan, bedenin geri kalanı için ritim belirleyici olarak işlev gören bu hücrelerin gen aktiviteleri 24 saatlik bir döngü içinde gerçekleşir

Sirkadiyan Ritim

SCNWake System

GABAGAL

HIST

5-HT NE

ACh

WAKESLEEP

Saper CB, et al. Trends Neurosci.2001.

Sleep System

GABAVLPO

HIST

5-HT NE

ACh

ThalamusThalamus

WAKESLEEP

Saper CB, et al. Trends Neurosci. 2001.

Sirkadiyan Ritim

SCN

Sirkadiyan Ritim

Karanlık

SCNHipotalamus

Epifiz Bezi

Fotoreseptör

Seratoninden Melatonin Sentezi

Sirkadiyan Ritim

IŞIK

Foto Reseptör

Retina-Hipotalamik Traktus(sessiz)

Melatonin Salgısı YOK!!!

Sirkadiyan Ritim

Melatonin salgısını baskılamaya 2500 lux ışık yetmektedir.En etkili ışık ise yeşil ışıktır.

Normal düzeyi:60-70 pg/ml

Melatonin

Sirkadiyan Ritim

SERATONİN MELATONİN

Seratonin & Melatonin

Sirkadiyan Ritim

SENDROMLAR

Sirkadiyan Ritim

Örneğin, İstanbul’dan New York’a uçacaksınız... Öğlen saat 12’de İstanbul’dan havalanıyorsunuz ve yaklaşık 11 saatlik bir yolculuktan sonra, yine güneş ışığının yoğun olduğu öğleden sonra saat 4’te New York’a iniyorsunuz.Oysa vücudunuz akşam sat 11’e göre kendini ayarlamış durumda.İşte böyle bir durumda...

Sirkadiyan Ritim

VARDİYALI ÇALIŞANLAR DİKKAT!

Örneğin gece çalışanlar (vardiyalı çalışanlar);

•Kontrolsüz şekilde uyuma isteği yaratır

•Kişiler hareket etmek ister fakat ağırlık çökmüş durumdadır

•Hatta bu durum halüsinasyon görmelerine neden olucak kadar ciddi boyutlara ulaşabilir.

Work-Shift Sendromu

Sirkadiyan Ritim

Work-Shift Sendromu

Sirkadiyan Ritim

Birkaç magnet çeşitli şekillerde yerleştirilerek manyetik bir alan oluşturulur.Bu düzenek yastığın içine konularak uygulanır.

Oluşan negatif manyetik alan epifiz bezine teki ederek meltonin düzeyini yükseltir.

İnsomnia

Sirkadiyan Ritim

Mevsimsel affektif bozukluklar:

Mevsim değişikliklerine bağlı olarak gelişen depresyon durumudur.

Sonbahar ve Kış aylarında, biyolojik saatimizin gün ışığının azalmasına uyum sağlamada güçlük çekmesi sonucu ortaya çıkar

SAD Seasonal Affective Disorder

Melatonin and Sleep

Garrick Wang, M.D., Ph.D.Stanford Sleep Disorders Clinic

Stanford Dept. of Psychiatry

What is melatonin?

• Hormone that is naturally produced by the pineal gland

• Conveys information to various parts of the body

• Chemical structure identified in 1958• Expressed rhythmically throughout the day

Regulation of Melatonin

• In the US, the FDA considers melatonin a “dietary supplement”

• No need for a prescription• No regulation of dosing and preparations

may have additives that affect bioavailibility, side effects, drug interactions

• Not detected in food

Making Melatonin

• Generated from amino acid tryptophan and serotonin

• Is made predominantly at night in the pineal gland

• Freely diffuses into bloodstream and crosses blood-brain barrier

•

Making Melatonin

• Generated from amino acid tryptophan and serotonin

• Is made predominantly at night in the pineal gland

• Freely diffuses into bloodstream and crosses blood-brain barrier

Where Melatonin Binds

• Works by binding 3 receptors• MT1 = Found in the SCN of hypothalamus,

pituitary gland, cardiac blood vessels• MT2 = Retina and hippocampus• MT3 = Kidney, brain, other organs

SCN: Our internal clock

• Suprachiasmatic Nucleus (SCN) is the site of internal biological clock

• Many intrinsic properties cycle: cortisol, body temperature

• Melatonin binding MT1 inhibits neuron activity

How Melatonin Works

• Melatonin levels cycle• Low levels during daylight, rise during

nighttime• Peak levels between 11PM and 3AM• Levels continue to cycle in constant

darkness• Can slowly adjust to environmental changes

Melatonin Activity

• Light acts indirectly, likely through retina, to inhibit melatonin synthesis and release

• MT1 and MT2 receptors desensitize: activity decreases after exposure to excessively high levels of melatonin

Melatonin Secretion

• Melatonin secretion starts at 3-4 months of age when nighttime sleeping consolidates

• Peak levels at 1-3 years of age• Slightly lower levels through early

adulthood• Marked decline in levels afterwards• Peak levels for 70 year olds is ¼ of levels

for young adults

Melatonin Levels

• Exogenous melatonin of 1-10mg raise levels 3-60x normal nighttime levels

• Doses as low as 0.1 to 0.3 mg caused dose-related decreases in sleep latency and self-reported sleepiness and fatigue

• Blood levels did not go above nighttime levels

Melatonin Activity

• Metabolized by the liver• Propranolol, caffeine, and alcohol can

interfere with melatonin activity• Vitamin B6 needed for synthesis. Estrogen,

OCPs, hydralazine, lasix may affect levels• Levels can also be affected by preparation.

Those in oil-based preparation lead to higher blood levels

Adverse Effects

• Excess melatonin can lead to daytime sleepiness, impaired mental and physical performance, hypothermia, and high levels of prolactin

• Menstrual irregularities, galactorrhea, impotence, decreased libido

Melatonin and Sleep Promotion

• Analysis of 17 separate studies looking at people who slept normally or insomnia from a number of causes (e.g. age, jet lag, Alzheimer’s, schizophrenia)

• Melatonin can decrease sleep latency (time between laying down and onset of sleep)

• 4 minute decrease on average• Works in afternoon and evening as well

Melatonin and Sleep Promotion

• Melatonin also increased sleep efficiency.• Sleep efficiency = amount of time asleep as

percentage of total time in bed• Increase in total sleep duration of 12

minutes

Significance?

• Hard to determine significance due to wide variations of studies

• Doses ranging from 0.1 to 80 mg• Wide variety of subjects: sleep latency

normal for most elderly, sleep efficiency not very affected for jet lag

Melatonin and Insomnia

• Looking more closely at those with insomnia secondary to neurologic or psychiatric disease, as well as jet lag or shiftwork, melatonin did not help

• Implies effectiveness for primary insomnia

Other Studies

• Doses as low as 0.3 mg can decrease sleep latency, increase sleep duration and sleep efficiency without affecting body temperature.

• Melatonin at early evening to help for prolonging elevated nocturnal melatonin levels (useful for shift workers and jet lag)

Melatonin and Insomnia

• One study showed improved sleep efficiency in adults >50 yo vs. controls

• No changes seen in total sleep time or sleep architecture

• No changes seen in patients without insomnia

• 0.3 mg effective and resulted in peak concentrations similar to young adult peaks

Melatonin and Insomnia

• One study showed improved sleep efficiency in adults >50 yo vs. controls

• No changes seen in total sleep time or sleep architecture

• No changes seen in patients without insomnia

• 0.3 mg effective and resulted in peak concentrations similar to young adult peaks

Melatonin and Insomnia

• One study showed improved sleep efficiency in adults >50 yo vs. controls

• No changes seen in total sleep time or sleep architecture

• No changes seen in patients without insomnia

• 0.3 mg effective and resulted in peak concentrations similar to young adult peaks

Melatonin and Sleep Architecture

• No consistent changes in sleep architecture• Unlike hypnotic medications used to

promote sleep, subjects reported they could fight off sleep if they wanted to

• In addition, no reports of cognitive impairment in the morning

Ramelteon (Rozerem)

• Synthetic melatonin agonist that acts at MT1 and MT2 receptors

• Approved for treatment of insomnia• No potential for abuse

Melatonin and Phase Shifting

• At night, advances the clock. In early AM, delays clock

• If given at 5PM, can advance nighttime melatonin secretion

• 0.5 mg can also shift body temperature rhythms

• Can also entrain rhythms in blind individuals who did not have endogenous rhythms

Melatonin and jet lag

• Especially useful for Eastbound travel• Shown effective if taken at bedtime of

destination when crossing >5 time zones.• Improved total sleep time• Less effective westbound• Adverse effects include dizziness,

headache, decreased appetite, daytime sleepiness

Other uses of melatonin

• Although thought to have antioxidant properties and thus useful for atherosclereosis, cancer, and Alzheimer’s, no controlled clinical data supports this.

• In vitro studies needed concentrations 1000 to 100,000 times normal levels

• At such levels, may impair sleep and circadian rhythms by desensitization

Other uses of melatonin

• No improvement in cognitive impairment in Alzheimer’s patients

• No evidence as helpful for anti-aging• Small studies suggest melatonin may reduce

blood pressure

Adverse Effects

• Daytime sleepiness, Hypothermia• Desensitzation of melatonin receptors if

doses too high• Possible adverse events in those with

seizure disorders• Possible interaction with those taking

coumadin/warfarin

Conclusions

• For problems of sleep efficiency (such as age-related insomnia), melatonin starting at 0.3 mg. If no effect after a week, can double dosage.

• If initial response but stops being effective after a few weeks, recommend “drug holiday”

Conclusions

• For traveling > 5 time zones, take melatonin at bedtime of destination up to 4 days after arrival

• May also consider for travel < 5 time zones if jet lag would be serious interference

• 0.3 to 0.5 mg recommended starting dose

Conclusions

• Effectiveness may depend on cause of sleep problems

• Must be aware of different forms of packaging and dosing

• Inform physicians if interested in a trial of melatonin