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ANA CLARA DE FRANÇA NUNES

VITAMINA A E SINTOMAS DA ESCLEROSE

MÚLTIPLA: REVISÃO SISTEMÁTICA DE ESTUDOS

EPIDEMIOLÓGICOS E ENSAIOS CLÍNICOS

NATAL/RN

2019

ANA CLARA DE FRANÇA NUNES

VITAMINA A E SINTOMAS DA ESCLEROSE

MÚLTIPLA: REVISÃO SISTEMÁTICA DE ESTUDOS

EPIDEMIOLÓGICOS E ENSAIOS CLÍNICOS

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Saúde Coletiva, Centro de

Ciências da Saúde da Universidade Federal do

Rio Grande do Norte, como requisito para a

obtenção do título de Mestre em Saúde Coletiva.

Orientadora: Profa. Dra. Grasiela Piuvezam

Natal/RN

2019

Importância da vitamina A nos sintomas da Esclerose Múltipla: uma revisão

sistemática

Ficha Catalográfica

Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN

Sistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Alberto Moreira Campos - Departamento de Odontologia

Nunes, Ana Clara de França.

Vitamina A e sintomas da Esclerose Múltipla: revisão

sistemática de estudos epidemiológicos e ensaios clínicos / Ana

Clara de França Nunes. - Natal, 2019. 78 f.: il.

Orientador: Profa. Dra. Grasiela Piuvezam.

Dissertação (Mestrado em Saúde Coletiva) - Universidade

Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde,

Programa de Pós-graduação em Saúde Coletiva, Natal, 2019.

1. Vitamina A - Dissertação. 2. Esclerose Múltipla -

Dissertação. 3. Suplementos Nutricionais - Dissertação. 4.

Doenças Autoimunes - Dissertação. I. Piuvezam, Grasiela. II.

Título.

RN/UF/BSO BLACK D585

Elaborado por MONICA KARINA SANTOS REIS - CRB-15/393

DEDICATÓRIA

Dedido este trabalho aos meus pais, Gicélia e Nunes, por todo amor, dedicação e incentivo

oferecidos a mim durante toda a vida.

Vitamina A e os sintomas da Esclerose Múltipla: uma revisão sistemática

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus, por sempre estar ao meu lado iluminando o caminho durante

mais esta trajetória difícil, não me deixando desistir jamais frente às muitas dificuldades.

À Professora Grasiela Piuvezam, pela preciosa orientação, pela sua disponibilidade e

incentivo - mesmo em período de licença/férias - que foram fundamentais para a realização

deste estudo. As suas críticas construtivas, as discussões e reflexões foram fundamentais ao

longo de todo o percurso. Não posso esquecer a sua grande contribuição para o meu

crescimento desde os tempos da graduação. Sou uma grande admiradora da profissional que

és, e, hoje, muito grata por todo o apoio.

Aos meus pais, Gicélia e Nunes, que com muito carinho, amor e suporte não mediram

esforços para que eu chegasse até esta etapa da minha vida. Agradeço todos os dias pelos pais

maravilhosos que Deus escolheu para mim, os quais sou eternamente grata. Ao meu irmão

Renan, que mesmo distante neste momento sempre me passou toda a energia positiva, amor e

carinho. E aos demais familiares que sempre torceram e vibraram com as minhas conquistas.

Ao meu namorado Gusthavo, por ser sempre meu ombro amigo, meu melhor amigo, estando

ao meu lado e me fortalecendo nos momentos de dificuldades. Obrigada por todo amor e

carinho.

Aos meus colegas de pesquisa (Kesley, Gidyenne, Ádala, Isac, Victor e Isaac) pela

generosidade de sempre estarem dispostos a ajudar para o desenvolvimento do trabalho e pela

companhia nos momentos de discussão. Vocês são um grupo maravilhoso.

Por fim, agradeço a todos que compõem o Programa de pós-graduação em Saúde Coletiva

(PPGSCol) e à UFRN, por proporcionarem este ambiente de aprendizado.

RESUMO

Introdução: A esclerose múltipla (EM) é o distúrbio autoimune mais prevalente na

atualidade e está associado à desmielinização dos neurônios no sistema nervoso central por

meio da ativação do sistema imunológico. Estudos utilizando a vitamina A vêm se mostrando

promissores na melhora da doença. Dessa forma, a presente dissertação tem como objetivo

fornecer as melhores evidências disponíveis sobre o impacto clínico da vitamina A nos

desfechos relacionados aos sintomas de pacientes portadores de EM. Métodos: Foi utilizado o

formato de coletânea de artigos para a produção de dois artigos, sendo o primeiro um artigo

de protocolo de revisão sistemática, usado como subsídio para a produção do segundo artigo,

a revisão sistemática. Foram realizadas buscas no Pubmed, Embase, Scopus, Cinahl, Scielo,

Web of science, Biblioteca cochrane e Science direct, de estudos que avaliassem a relação da

suplementação de vitamina A e/ou concentrações séricas e os sintomas em pacientes

portadores de EM. Para o delineamento da revisão sistemática foi utilizado o protocolo

PRISMA. Para avaliar a qualidade metodológica dos estudos foi utilizada a escala JADAD

para os ensaios clínicos randomizados e a Newcastle–Ottawa para os estudos observacionais.

Para a extração de todos os dados encontrados foi criado um banco de dados no programa

Microsoft Excel. Resultados: Na busca inicial encontramos 2053 estudos, e ao final das

buscas foram selecionados 6 artigos elegíveis à pesquisa, sendo 2 Ensaios Clínicos

Randomizados e 4 coortes. Dos seis estudos incluídos, dois utilizaram a suplementação de

vitamina A e verificaram que a vitamina A é capaz de conter a progressão da doença nos

membros superiores e as deficiências cognitivas, além de melhorar significativamente os

escores de depressão, fadiga total e as três subescalas de fadiga (física, cognitiva e

psicossocial). Os outros quatro estudos realizaram as dosagens das concentrações séricas da

vitamina A e constataram que os níveis séricos de retinol não foram associados ao risco ou ao

número de recidivas, nem ao agravamento da Escala de status Status de incapacidade

Incapacidade expandida Expandida de Kurtzke. Porém, concentrações séricas elevadas de

retinol foram associadas a menor da atividade da doença e foram capazes de predizer

resultados de novas lesões por meio da ressonância magnética. Conclusão: as evidências

identificadas no presente estudo permitem recomendar a suplementação de vitamina A como

uma alternativa complementar ao tratamento da EM. Porém, novos ensaios clínicos

controlados e bem realizados se fazem necessários para uma melhor definição da dosagem

segura. Palavras-chave: vitamina A, esclerose múltipla, suplementos nutricionais, doenças

autoimunes.


ABSTRACT

Introduction: Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent autoimmune disorder today and

is associated with demyelination of neurons in the central nervous system through activation

of the immune system. Studies using vitamin A have been promising to improve the disease.

Thus, the present dissertation aims to provide the best available evidence on the clinical

impact of vitamin A on the symptoms-related outcomes of patients with MS. Methods: The

article collection format was used for the production of two articles. The first one was a

systematic review protocol article, used as a subsidy for the production of the second article,

the systematic review. We searched on Pubmed, Embase, Scopus, Cinahl, Scielo, Web of

Science, Cochrane Library, and Science Direct for studies evaluating the relationship of

vitamin A supplementation and/or serum concentrations and symptoms in MS patients. For

the design of the systematic review the PRISMA protocol was used. To assess the

methodological quality of the studies, the JADAD scale was used for randomized controlled

trials and Newcastle-Ottawa for observational studies. To extract all the data found, a

database was created in the Microsoft Excel program. Results: At the initial search we found

2053 studies, and at the end of the searches 6 articles were selected for the research (2

randomized clinical trials and 4 cohorts). Of the six studies included, two used vitamin A

supplementation and found that vitamin A is capable of containing upper limb disease

progression and cognitive impairment, as well as significantly improving depression, total

fatigue, and all three subscales fatigue (physical, cognitive and psychosocial). The other four

studies measured serum vitamin A concentrations and found it was not associated with risk or

number of relapses or worsening of the Kurtzke Expanded Disability Expanded Disability

Status Scale. However, elevated serum retinol concentrations were associated with lower

disease activity and were able to predict results of new lesions by magnetic resonance

imaging. Conclusion: evidence identified in this study allow to recommend supplementation

of vitamin A as an additional alternative to the treatment of MS. However, new controlled

clinical trials well done are needed to define safe dosing better.

Keywords: vitamin A, multiple sclerosis, dietary supplements, autoimmune diseases.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AR: Ácido retinóico

ARe: Artrite Reumatóide

BHE: Barreira Hematoencefálica

CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials

DAI: Doenças Auto-Imunes

ECR: Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados

EDSS: Escala de status Status de incapacidade Incapacidade expandida Expandida de

Kurtzke

EM: Esclerose Múltipla

EMBASE: Excerpta Medica Database

GRADE: Manual de graduação da qualidade da evidência e a força da recomendação para

tomada de decisão em saúde

IMC: Índice de massa corpórea

LES: Lúpus Eritematoso Sistêmico

MESH: Medical Subject Headings

PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyse

PROSPERO: Prospective Register of Systematic Reviews

RAR: Receptor do Ácido Retinóico

SNC: Sistema Nervoso Central

VA: Vitamina A


SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 8

2 REVISÃO DA LITERATURA ...................................................................................... 10

2.1 DOENÇAS AUTOIMUNES ..................................................................................... 10

2.1.1. Esclerose Múltipla ...................................................................................................... 14

2.2 VITAMINA A ........................................................................................................... 20

2.2.1. Vitamina A e Esclerose Múltipla ............................................................................... 23

3. OBJETIVOS .................................................................................................................... 26

3.1 OBJETIVO GERAL .................................................................................................. 26

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................... 26

4. MÉTODO ......................................................................................................................... 27

4.1 CARACTERÍSTICAS DA PESQUISA .................................................................... 27

4.2 COLETA DOS DADOS ............................................................................................ 27

4.3 ANÁLISE DOS DADOS ........................................................................................... 28

4.4 ASPECTOS ÉTICOS ................................................................................................ 29

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................... 30

5.1 CAPÍTULO 1: ARTIGO DE PROTOCOLO DE REVISÃO SISTEMÁTICA ........ 31

5.2 CAPÍTULO 2: ARTIGO DE REVISÃO SISTEMÁTICA ....................................... 36

6. CONCLUSÕES ............................................................................................................... 62

REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 63

APÊNDICES ........................................................................................................................... 74

APÊNDICE 1 - CADASTRO NO PROSPERO ................................................................... 74

8


1. INTRODUÇÃO

A esclerose múltipla (EM) é um distúrbio inflamatório autoimune do sistema nervoso

central, e sua prevalência global apresenta variações, verificando-se um aumento de 3 casos

por 100.000 habitantes por grau de latitude, e atinge mais comumente as mulheres, com um

índice de 2,4 para cada homem (SIMPSON JR. et al., 2011).

É considerada uma patologia que varia em sua apresentação inicial e o diagnóstico é

complexo em função de ter natureza recorrente e remitente dos sintomas. Em 85% dos

indivíduos, o diagnóstico inicial ocorre durante a fase recidivante e remitente (GALEA;

WARD-ABEL; HEESEN, 2015), mas 50% passam para o estágio progressivo da doença e

isso aumenta significativamente a probabilidade de aumento da incapacidade (APPLETON,

D. et al., 2018). Fisicamente, a maior causa de incapacidade vem dos efeitos sobre a

mobilidade (FORD et al., 2001) e fadiga (KRUPP; CHRISTODOULOU, 2001). As

dificuldades cognitivas são experimentadas por 40 a 60% das pessoas com EM, o que inclui

déficits no funcionamento executivo e na memória (CHIARAVALLOTI; DELUCA, 2008).

Há também alta prevalência de ansiedade (BEISKE et al., 2008) e depressão (SIEGERT;

ABERNETHY, 2005).

Devido à incerteza em torno da etiologia da EM, não há cura completa para essa doença e

a maioria dos métodos terapêuticos pretende diminuir e controlar os sintomas (CALABRESI,

2004). As estratégias terapêuticas que apresentam a capacidade de melhorar os efeitos

deletérios da EM são consideradas clinicamente benéficas (HONARVAR et al., 2016).

Estudos in vitro e in vivo mostraram que a vitamina A é um dos micronutrientes mais

importantes que podem regular o sistema imunológico. Existem complexos mecanismos

moleculares do efeito da vitamina A na regulação da ativação das células imunológicas,

podendo afetar a expressão de genes patogênicos e reguladores de citocinas. O principal

mecanismo provável de doenças autoimunes e inflamatórias como EM, artrite reumatoide e

aterosclerose é o desequilíbrio entre proliferação ou função das células Th1, Th17 e Th9

(produtoras de mediadores pró-inflamatórios) e células T reguladoras (Th2, Treg) (SANJADI

et al., 2018; KASKOW; BAECHER-ALLAN, 2018; ZIMMERMANN et al., 2018).

Atualmente, a avaliação do efeito da vitamina A e sua atividade sobre doenças

inflamatórias e autoimunes é um tópico relevante para pesquisas (HARRIRCHIAN et al.,

2014). Estudos recentes demonstram que a suplementação de vitamina A pode ser uma

estratégia eficaz para reduzir a gravidade dos sintomas em pacientes com EM (HONARVAR

9


et al., 2016; HARIRCHIAN et al., 2018). Entretanto, inexiste, até o momento, uma revisão

sistemática que aborde esse tema.

Portanto, a presente dissertação teve como objetivo fornecer evidências científicas sobre o

impacto clínico da vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas de pacientes

portadores de EM.

10


2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 DOENÇAS AUTOIMUNES

O sistema imunológico é diversificado e desenvolvido para cumprir a função primária de

proteger os hospedeiros de agentes infecciosos. Há, no entanto, duas formas em que o sistema

imunológico pode ocasionar uma patologia: primeiro, mediante síndromes de

imunodeficiência, onde há uma resposta imunológica insuficiente; e segundo, mediante

doenças autoimunes (DAI), onde há uma reação imunológica anormal que atinge células,

tecidos e órgãos sadios (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).

A incidência e a prevalência variam entre as doenças autoimunes. A geoepidemiologia se

torna mais complexa quando são consideradas as variações de idade, gênero, etnia e outras

características demográficas. As DAI podem ocorrer em qualquer idade, mas diferentes

doenças têm sua própria idade característica de início. Em quase todos os pacientes, a

prevalência é aumentada em parentes de primeiro grau e é ainda maior em gêmeos

monozigóticos (WAHREN-HERLENIUS; DÖRNER, 2013). Além disso, sugere-se

fortemente que fatores ambientais e/ou epigenéticos também são importantes na determinação

da suscetibilidade à autoimunidade. Essa tese é ainda apoiada pela observação de estudos

multicêntricos com análise de polimorfismo e estudos de associação genômica (BOGDANOS

et al., 2012).

Do ponto de vista geográfico a incidência e prevalência das DAI apresenta importantes

variações. Para a Doença Celíaca, entre 1990 e 2011 houve um aumento na sua incidência de

5,2 para 19,1 por 100.000 pessoas-ano no Reino Unido. O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1)

possui uma incidência de aproximadamente 5 a 10, 10 a 20 e <1 por 100.000 pessoas/ano em

populações da Europa, EUA e China, respectivamente. No entanto, no mesmo período, o

Lupus Eritematoso Sistemico (LES) sofreu um declínio anual de 1,8% em sua incidência,

enquanto a prevalência aumentou de 64,99 para 97,04 por 100.000 pessoas (REES et al.,

2016). Para a Artrite Reumatóide (ARe), a prevalência global foi estimada em 0,24% em

2010, o que não foi essencialmente diferente da prevalência de 0,25% em 1990 (CROSS et

al., 2014).

Especificamente para a Esclerose Múltipla, os casos apresentam uma distribuição de

forma desigual pelo mundo; sua prevalência varia entre <5 casos por 100.000 pessoas em

áreas tropicais e também na Ásia, e > 200 casos por 100.000 pessoas em áreas de clima

temperado. Sua incidência foi de 0,8-8,7 por 100.000 pessoas-ano na Europa, 2,7–7,5 por

11


100.000 pessoas/ano na América do Norte e 0,7-3,6 por 100.000 pessoas/ano na Ásia e no

Oriente Médio (MILO; KAHANA, 2010).

Historicamente, as DAI eram consideradas raras, mas, por meio de estudos

epidemiológicos rigorosos, foi demonstrado que afetam 3-5% da população, como por

exemplo a doença autoimune da tireoide e o DM1. No entanto, existem quase 100 DAI

distintas, algumas das quais são específicas de órgãos, como a cirrose biliar primária, e

algumas delas refletem uma variedade de disfunção imunológica envolvendo múltiplos

órgãos, como LES (WANG et al., 2014; YU; GERSHWIN; CHANG, 2014).

No início do século XX, estudiosos desacreditavam do conceito de autoimunidade,

embora o trabalho pioneiro de Paul Ehrlich tivesse introduzido o conceito de “horror

autotoxicus” (SILVERSTEIN, 2005). Em 1959, o camundongo preto da Nova Zelândia

(NZB, do inglês New Zeland Black mice), foi o primeiro modelo esperimental de

autoimunidade descrito. Posteriormente, foram demonstrados autoanticorpos tireoidianos e a

tireoidite autoimune tornou-se a doença autoimune prototípica. Essas duas contribuições

científicas (camundongos New Zeland Black e tireoidite autoimune) tornaram-se o ímpeto

para a explosão de pesquisas sobre doenças autoimunes (ROSE; WITEBSKY, 1956).

Na década de 2010, foram registrados inúmeros avanços significativos no diagnóstico e

classificação das DAI, bem como, melhorias no prognóstico, alcançadas através do

desenvolvimento de novas tecnologias em imunologia molecular e testes laboratoriais clínicos

sofisticados baseados em evidências. No entanto, apesar desses enormes avanços, ainda há

uma escassez de dados sobre os eventos etiológicos que levam à patologia clínica (WANG;

WANG; GERSHWIN, 2015).

A identificação de fatores ambientais específicos tem importância crítica para a

compreensão da suscetibilidade individual, mas há poucos agentes que claramente

desempenham papel importante na etiologia. Assim, a identificação de fatores de risco

genéricos permanece indefinida. Esses fatores ambientais incluem nutrição, microbiota,

processos infecciosos e xenobióticos, como fumaça de tabaco, agentes farmacêuticos,

hormônios, luz ultravioleta, solventes de sílica, metais pesados, vacinas e implantes de

colágeno/silicone, além de agentes infecciosos (COLAFRANCESCO et al., 2014; KIVITY et

al., 2014; PENG et al., 2014; BOGDANOS et al., 2013).

Nesse sentido, é provável considerar que talvez mais importante do que a presença de

agentes específicos seja a sugestão de que a predisposição à autoimunidade pode ser

influenciada pela microflora. Este conceito foi denominado de “hipótese da higiene” e foi

sugerido pela primeira vez por Strachan em 1989 (STRACHAN, 1989). Sugeriu-se que o

12


aumento das DAI observado no mundo ocidental se devia em parte ao declínio na exposição a

doenças infecciosas e subsequente melhora na higiene. Esta hipótese aplica-se a quase todas

as DAI e tornou-se particularmente atraente em DM1 e na doença inflamatória intestinal.

Evidências iniciais de apoio foram baseadas em estudos epidemiológicos retrospectivos

(KIVITY et al., 2009).

As relações entre a microbiota, respostas imunes do hospedeiro e autoimunidade

tornaram-se um assunto de intenso interesse, particularmente porque os micróbios estão

localizados na interface hospedeiro-ambiente, por exemplo, a pele, trato gastrointestinal, trato

genital e barreira mucosa respiratória. Assim, por meio de métodos científicos melhorados,

incluindo sequenciamento genético sofisticado e tecnologia de alta produtividade, foi

demonstrado que as alterações na microbiota mesmo em hospedeiros normais são essenciais

para o desenvolvimento imunológico e homeostase normais (WANG; WANG; GERSHWIN,

2015).

No tocante aos fatores de risco para o desenvolvimento da DAI, o tabagismo é

considerado o fator de risco mais bem reconhecido para algumas dessas doenças (AFRIDI et

al., 2014; EKBLOM-KULLBERG et al., 2014). O hábito de fumar pode contribuir para o

desenvolvimento da doença através de diversas vias. A fumaça do cigarro contém vários

compostos estimulantes dos receptores Toll-like, incluindo o lipopolissacarídeo (um agonista

de TLR4), que pode desencadear uma resposta imune inata ao interagir com o haplótipo HLA

(antígeno leucocitário humano) (KLARESKOG; GREGERSEN; HUIZINGA, 2010) e mudar

a expressão gênica na articulação (OSPELT et al., 2014). A estimulação dos TLRs de

fibroblastos sinoviais é um dos principais contribuintes para a patogênese da ARe,

aumentando a produção de citocinas inflamatórias e de moléculas destrutivas (KLARESKOG;

GREGERSEN; HUIZINGA, 2010).

Os mecanismos efetores para um número de DAI ocorrem por meio da destruição

tecidual, que pode ser dividida em uma variedade de vias efetoras, dependendo da doença

autoimune. É digno de nota que o sistema imunológico é confuso e muitas vezes há uma

resposta orquestrada que envolve uma infinidade de populações celulares diversas (WANG;

WANG; GERSHWIN, 2015).

A autoimunidade é o resultado de uma resposta imune multi-orquestrada. Através de

mimetismo molecular, xenobióticos e antígenos são reconhecidos por células apresentadoras

de antígenos, que posteriormente ativam células imunes inatas, que são células dendríticas,

macrófagos e células natural killer. Os peptídeos imunogênicos de células T são gerados por

células apresentadoras de antígenos e "apresentados" a linfócitos T helper (Th0) não

13


comprometidos, que então se diferenciam em células reguladoras auxiliares foliculares Th2, T

(Tfh), Th17, Th1 e T (Tregs). As células Th2 e Tfh facilitam a ativação, maturação e

diferenciação de células B em células plasmáticas e, finalmente, a produção de

autoanticorpos. Através de diferentes mecanismos, os autoanticorpos podem mediar o dano

tecidual. As células Th1 estimulam o desenvolvimento de linfócitos T citotóxicos. Por

secreção de grânulos citotóxicos, ativação do ligante Fas-Fas ou liberação de citocinas,

linfócitos T citotóxicos autorreativos causam lesão tecidual. O aumento de Th17 também foi

relatado como correlacionado com a progressão da autoimunidade e diminuição de Tregs, que

regulam negativamente a imunidade inata e adaptativa, para facilitar a perda de tolerância em

várias DAI, incluindo LES, EM, DM1, ARe, doença autoimune da tireoide, psoríase, doença

inflamatória intestinal, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primaria e hepatite

autoimune (LLEO et al., 2010).

A presença de autoanticorpos é uma característica comum das doenças autoimunes

(DAMOISEAUX et al., 2015), e um grande número de anticorpos séricos são dirigidos contra

estruturas funcionais da célula (ácidos nucléicos, moléculas nucleares, receptores ou outros

componentes celulares funcionais). Eles não só desempenham um papel central no

diagnóstico e classificação, mas também podem estar envolvidos em danos nos tecidos. Um

dos efeitos patogênicos mais bem estabelecidos dos autoanticorpos é a destruição citotóxica

das células pela ligação e lise da superfície celular. Neste processo, a ativação do

complemento e/ou a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos são as vias

mais comuns de destruição (OHISHI et al., 1995).

Ao contrário dos autoanticorpos, células T autorreativas relevantes (associadas à doença)

agem no tecido alvo e circulam apenas em níveis predecessores muito baixos (HEWAGAMA

et al., 2013). Em outras palavras, o nível do precursor de células T autorreativo no tecido alvo

é muito maior, muitas vezes mais de 100 vezes no órgão-alvo, do que no sangue periférico.

Os linfócitos T citotóxicos autorreativos reconhecem uma célula alvo pela ligação do receptor

da célula T à combinação apropriada de peptídeos derivados do MHC I e do autoantígeno.

Então, um complexo de MHC I e peptídeos derivados de autoantígeno matam diretamente

células-alvo através de mecanismos diferentes: (I) secreção de grânulos citotóxicos (perforina

e granzima B) resultando na desintegração da membrana celular e apoptose induzida; (II)

ativação do ligante Fas-Fas, que induz a apoptose; e (III) liberação de citocinas (como TNF-α

e interferon-γ), levando à lesão tecidual (DAVIDSON; DIAMOND, 2001). O paradigma do

equilíbrio Th1/Th2 mudou devido ao crescente corpo de informações sobre outros

14


subconjuntos de CD4, incluindo Th17 (HAN et al., 2015), Tregs (GRANT et al., 2015) e

células auxiliares foliculares T (Tfh) (CRAFT, 2012).

O novo paradigma no tratamento de doenças autoimunes é o uso de agentes biológicos

que modificam vias inflamatórias e/ou efetoras específicas. Os agentes que bloqueiam o TNF-

α foram os primeiros fármacos aprovados e são utilizados em inúmeras doenças. Porém, a

autoimunidade ainda é um desafio para todos os clínicos, apesar de o prognóstico para

pacientes com essas doenças ter melhorado drasticamente na última década, e com

perspectiva de melhorias no futuro (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).

2.1.1. Esclerose Múltipla

A Esclerose Múltipla é uma doença que afeta o sistema nervoso central (SNC), incluindo

o cérebro, a medula espinhal e os nervos ópticos (NOSEWORTHY et al., 2000). Ela é

caracterizada pela redução global do volume do SNC e pelo acúmulo de células imunes

principalmente na substância branca de várias áreas do SNC, embora um número substancial

de placas possa ser encontrado na substância cinzenta, levando à formação de focos

inflamatórios localizados (FROHMAN; RACKE; RAINE, 2006). Os processos inflamatórios

nestes focos causam danos à mielina e destruição de oligodendrócitos, lesão de axônios e sua

perda, e prejuízo transitório ou perda permanente da função neurológica, resultando em

incapacidades de vários tipos e gravidade (ROSTAMI; CIRIC, 2013).

A EM (EM) é a doença mais comum do SNC que causa incapacidade permanente em

adultos jovens, e está implicado em uma gama diversificada de deficiências

(NOSEWORTHY et al., 2000; HONARVAR et al., 2013; BITARAFAN et al., 2014).

Embora sua etiologia seja desconhecida (CALABRESI, 2004), o sistema imunológico está

envolvido na patogênese dessa doença (SAWCER et al., 2011). A EM está associada à

desmielinização dos neurônios no SNC e aos sintomas de inflamação crônica

(LUCCHINETTI et al., 2011; BITARAFAN et al., 2013; MOHAMMADZADEH et al.,

2013).

É uma doença mediada por células T autoreativas, e é provável que as células T CD4 +

naive se diferenciem em subgrupos T auxiliares, Th17 e Th1. Embora a população dessas

células aumente, as células T reguladoras (Treg) são reguladas negativamente e podem causar

um desequilíbrio entre as células Th17 e Treg (BUC, 2013). Acredita-se que esse

desequilíbrio tenha um papel fundamental na lesão nervosa na EM (LOVETT-RACKE;

YANG; RACKE, 2011).

15


Na visão geral, as células T CD4 + desempenham um papel central na autoimunidade do

sistema nervoso central, e uma grande quantidade de pesquisas envolvendo a EM foi realizada

nessas células. No final dos anos 80, Mosman et al. (1986) e Stevens et al. (1988) postularam

que as células T CD4 + podem ser divididas em dois tipos de células T auxiliares (Th), Th1 e

Th2. As células Th1 são caracterizadas pela produção de IFN-γ e têm um papel principal na

defesa contra patógenos intracelulares, enquanto as células Th2 produzem IL-4 e são

principalmente responsáveis pela depuração de parasitas extracelulares. A Figura 1 abaixo

demonstra os possíveis mecanismos de lesão e reparo na Esclerose Múltipla.

(Fonte: BARTEN et al., 2010 adaptado de NOSEWORTHY et al., 2000)

Figura 1 - Possíveis mecanismos de lesão e reparo na Esclerose Múltipla.

16


As células T auxiliares produzem e segregam citocinas proinflamatórias, como o fator de

necrose tumoral α (TNF-α) e o interferon γ (IFN-γ). A ativação da interleucina (IL-4) via fator

de transcrição específico para células T, GATA-3, estimula a diferenciação de células Th2, o

que resulta na liberação de IL-4 e IL-5. T helper 17 células subconjunto, que são tipicamente

caracterizadas pela produção de IL-17A, IL-17 F e outras citocinas, incluindo IL-21, IL-22 e

IL-23, são promovidas por IL-1β e IL-23 (JADIDI-NIARAGH; MIRSHAFIEY, 2011; BUC,

2013).

O fenótipo Th17 é considerado um importante mediador de doenças inflamatórias

autoimunes, como a EM, e um subgrupo recém-reconhecido de células T auxiliares, Th9, que

produz citocinas pró-inflamatórias (IL-9) e exerce um papel patogênico na EM (ELYAMAN

et al., 2009). Em contraste, o fator de crescimento transformador β (TGF-β) induz as células

virgens a se diferenciarem em células T reguladoras FoxP3 + (Tregs) com funções

imunoprotetoras (SAKAGUCHI; POWRIE, 2007).

A apresentação de possíveis fatores desencadeantes, como antígenos microbianos que

reagem de forma cruzada com antígenos de mielina leva à expansão de células Th1/Th17

patogênicas autoreativas e células B (LOPEZ-DIEGO; WEINER, 2008). Defeitos na função

Treg observados em pacientes com EM causam maior desenvolvimento de subgrupos de

células T pró-inflamatórias (VIGLIETTA et al., 2004; DEN HARTOG et al., 2013). Células

patogênicas são capazes de se infiltrar no SNC por aderência e migração através da barreira

hematoencefálica (BHE), resultando em lesões axonais e desmielinização. A secreção de

metaloproteinases de matriz e molécula de adesão-1 por linfócitos ativados rompe a matriz da

BHE, promovendo extravasamento neuroinflamatório e progressão da doença ( LEUSSINK et

al., 2002; SKULINA et al., 2004).

O sistema imune inato, consistindo principalmente de células fagocitárias, também tem

um papel importante na iniciação e progressão da esclerose múltipla. Os macrófagos

promovem a resposta pró-inflamatória das células T e B, causando dano tecidual. A ativação

precoce da microglia pode ser um dos eventos iniciais no desenvolvimento de lesões de

esclerose múltipla. Quando ativadas, as células da microglia podem contribuir para a

patologia da doença através de vários mecanismos possíveis, incluindo a secreção de citocinas

pró-inflamatórias, quimiocinas, radicais livres e aumento da liberação de glutamato

(THOMPSON et al., 2018b).

Durante a fase progressiva da doença, a contribuição do sistema imunológico periférico

diminui e as respostas imunes estão confinadas ao compartimento do SNC. A patologia do

SNC muda de lesão focal para difusa da substância branca associada à ativação da microglia e

17


infiltrados linfocíticos e monocíticos difusos (KUTZELNIGG et al., 2005), e aumentando o

envolvimento cortical, que se acredita estar associado a folículos semelhantes à linfoide nas

meninges (HOWELL et al., 2011).

As marcas da patologia da EM são a perda axonal ou neuronal, a desmielinização e a

gliose astrocítica. Entre essas características neuropatológicas, a perda axonal ou neuronal

(denominada neurodegeneração) é particularmente relevante porque é o principal mecanismo

subjacente da incapacidade clínica permanente. A perda axonal ocorre de forma aguda em

novas lesões inflamatórias, mas também mais lentamente ao longo do tempo em lesões

cronicamente desmielinizadas. Os mecanismos que levam à perda axonal estão se tornando

mais claros. Alguns, como o déficit de energia neuronal ligado à disfunção mitocondrial,

podem ocorrer nas fases aguda e crônica, enquanto outros, como a perda do suporte trófico da

mielina, levam ao inchaço progressivo e desorganização do citoesqueleto de axônios

cronicamente desmielinizados, podendo ser único da fase crônica (THOMPSON et al.,

2018b).

Fatores de risco ambientais, como deficiência de vitamina D (relacionados à exposição

reduzida à luz solar e diminuição da produção natural da exposição ao sol em grupos étnicos

com pele escura), dieta, obesidade no início da vida e tabagismo são conhecidos por

desempenhar um papel no desenvolvimento de esclerose múltipla (MARRIE, 2004).

O risco associado ao tabagismo aumenta com a duração e intensidade, e é mais forte nos

homens do que nas mulheres. A obesidade no início da vida está associada a um aumento

duplo no risco em homens e mulheres, o que pode ser devido, em parte, à redução dos níveis

de vitamina D em indivíduos obesos. Além disso, a exposição a agentes infecciosos pode

afetar o risco de desenvolver condições que envolvam o sistema imunológico, como a

esclerose múltipla. A hipótese da higiene postula que múltiplas exposições infecciosas na

primeira infância, como é frequentemente o caso em áreas tropicais e subtropicais, reduz o

risco de desenvolver doenças autoimunes e alérgicas (BACH, 2002). Por outro lado, o

desenvolvimento da esclerose múltipla também pode estar associado a infecções específicas.

Por exemplo, a infecção tardia em um adulto jovem com o vírus Epstein-Barr aumenta o risco

para desenvolvimento tardio da doença (LEVIN, 2005).

O aumento da herança genética nas famílias e a diminuição diretamente proporcional do

risco com grau de parentesco fornecem evidências de que os fatores genéticos têm um papel

proeminente no desenvolvimento da EM. A região HLA do cromossomo 6 foi implicada no

desenvolvimento de centenas de doenças humanas, incluindo a maioria das doenças

autoimunes (SHIINA; INOKO; KULSKI, 2004). Embora se tenha conhecimento de que o

18


fator de risco mais forte da EM é o principal complexo de histocompatibilidade (MHC) no

cromossomo 6, ainda existem muitas questões não resolvidas sobre a identidade e a natureza

das variantes de risco no MHC (PATSOPOULOS et al., 2013).

A diversidade que envolve o MHC foi demonstrada com robustez por alguns estudos,

contribuindo assim com a parte genética que envolve a EM. Avanços no que diz respeito à

dissecação de haplótiplos de risco específicos e na base para a associação de doenças também

vêm sendo realizados. No entanto, variantes até agora identificadas por várias décadas de

trabalho, incluindo mais recentemente estudos de associação em todo o genoma, explicam

apenas aproximadamente 50% do risco herdado na EM. Existem várias explicações possíveis

sobre a base genética 'ausente' da EM, e todas precisam ser consideradas, mas evidências

recentes apontam para epistasia e epigenética no MHC como mecanismos fundamentais

(RAMAGOPALAN; KNIGHT; EBERS, 2009).

A EM é caracterizada por uma tríade de sintomas físicos, cognitivos e afetivos.

Fisicamente, a maior causa de incapacidade vem dos efeitos sobre a mobilidade (FORD et al.,

2001) e fadiga (KRUPP; CHRISTODOULOU, 2001). As dificuldades cognitivas são

experimentadas por 40 a 60% das pessoas com EM, o que inclui déficits no funcionamento

executivo, e na memória (CHIARAVALLOTI; DELUCA, 2008). Há também alta prevalência

de ansiedade (BEISKE et al., 2008) e depressão (SIEGERT; ABERNETHY, 2005).

O curso clínico da esclerose múltipla pode variar (VOLLMER, 2007). É recidivante-

remitente desde o início em 85% dos casos, caracterizado por episódios de déficit neurológico

(recaídas) que se recuperam (ou seja, remitem) em vários graus; Se as recaídas são graves e

frequentes, o termo “esclerose múltipla grave em rápida evolução” é algumas vezes usado.

Nos outros 15% dos casos, ocorre uma progressão gradual desde o início (esclerose múltipla

progressiva primária). A esclerose múltipla recorrente-remitente se converte em esclerose

múltipla secundária progressiva após 15 anos em 50% dos casos (SCALFARI et al., 2014).

Essa conversão é gradual (LUBLIN et al., 2014), com um declínio no número de recaídas e

uma deterioração estável na função neurológica entre as recaídas (SCALFARI et al., 2010;

TREMLETT et al., 2008).

O diagnóstico de esclerose múltipla é baseado na integração de achados clínicos, de

imagem e laboratoriais. O conhecimento clínico é necessário para demonstrar evidências de

disseminação no tempo e no espaço e, mais importante, para excluir outras condições

neurológicas. A ressonância magnética pode fornecer essa evidência e auxiliar na exclusão de

outras condições, permitindo o diagnóstico precoce com maior certeza com versões

sucessivas dos critérios diagnósticos (BROWNLEE et al., 2015). Os critérios diagnósticos,

19


conhecidos como “McDonald Criteria”, evoluíram à medida que a tecnologia melhorou para

refinar as definições, tornar-se mais simples e mais acessível e aplicável a uma proporção

maior da população, mantendo a especificidade e a sensibilidade (POLMAN et al., 2011;

THOMPSON et al., 2018a).

Tem-se reconhecido cada vez mais que várias permutações de recaídas e progressão

ocorrem dentro e entre pacientes, independentemente do curso da doença. Portanto, um novo

sistema de classificação foi desenvolvido por consenso em 2001, que permeia totalmente a

prática clínica da vida real. Este sistema subclassifica a esclerose múltipla secundária

progressiva e a esclerose múltipla primária progressiva, com base na atividade (ativa versus

não ativa) e na progressão (com progressão versus sem progressão). A atividade é

determinada por recidivas ou atividade na ressonância magnética, enquanto a progressão é

determinada pelo acúmulo sustentado de incapacidade (MCDONALD et al., 2001; LUBLIN

et al., 2014). Em 2017 foi realizada sua última atualização, a qual apresentou alterações nos

critérios de diagnóstico baseados em evidências e não apenas na opinião de especialistas

(THOMPSON et al., 2018a).

Vários tratamentos modificadores da doença foram descobertos e aprovados para

pacientes com EM remitente recidivante e síndrome clinicamente isolada. Em geral, os

tratamentos visam a neuroinflamação e podem ter um efeito indireto na neurodegeneração. No

entanto, sua eficácia para reduzir o desenvolvimento de atrofia cerebral em ensaios clínicos

tem sido moderada na melhor das hipóteses. Apenas um tratamento modificador da doença

(ocrelizumab) demonstrou retardar a progressão em pacientes com esclerose múltipla primária

progressiva. Embora seu mecanismo de ação seja desconhecido, após a ligação da superfície

celular aos linfócitos B, o ocrelizumab causa citólise celular dependente de anticorpo e lise

mediada por complemento (MONTALBAN et al., 2017).

Esse distúrbio tem impacto negativo nas atividades de vida diária e na qualidade de vida

principalmente de pacientes socialmente desfavorecidos (MCCABEW; DE JUDICIBUS,

2005), pois perdem frequentemente seus empregos, status econômico e social, amigos e

familiares (COSTA; MARQUES SÁ; CALHEIROS, 2013; PACK et al., 2014). Patten et al.

(2003) relataram que a prevalência de 12 meses de depressão para pessoas com EM foi de

25,7% em comparação com 8,9% na população geral. Estimou-se que a prevalência da

ansiedade ao longo da vida é de 37% e a depressão é superior a 50% em pessoas com EM

(KOROSTIL; FEINSTEIN, 2007; SIEGERT; ABERNETHY, 2005). Os sintomas de

depressão têm amplas implicações para a saúde e bem-estar das pessoas com EM, incluindo

20


aumento da fadiga, dor, diminuição da adesão à medicação, funcionamento imunológico,

exacerbação da doença e redução da qualidade de vida (FEINSTEIN, 2002).

A diversidade de efeitos da doença, a apresentação individual imprevisível e a progressão

idiossincrática oferecem um conjunto único de desafios para aqueles que desempenham um

papel de cuidado. Mudanças cognitivas e afetivas parecem ser mais onerosas para o bem-estar

psicológico do cuidador (FIGVED et al., 2007). Pelo menos 30% das pessoas com EM

precisam de cuidados em casa, e isso geralmente é feito por cônjuges ou parceiros (MINDEN

et al., 2004), que geralmente são colocados em um papel de cuidador em um momento em que

um casal está tentando administrar as demandas de um relacionamento, filhos e uma carreira.

As consequências físicas, emocionais e cognitivas da EM podem ter um impacto profundo nas

suas vidas, incluindo o aumento do risco de redução do emprego e das dificuldades

financeiras (HAKIM et al., 2000), bem como separação e divórcio (BERNEISER et al.,

2014). Dado o viés de gênero na apresentação da doença, é mais comum encontrar homens

atuando como cuidadores, o que distingue a EM de outras condições neurológicas

(APPLETON et al., 2018).

Os serviços de apoio às pessoas com esclerose múltipla e suas famílias enfrentam desafios

relacionados à natureza idiossincrática da doença, incluindo a necessidade de lidar com as

rápidas mudanças nas necessidades de cuidados no momento do diagnóstico e auxiliar nas

decisões sobre quando o cuidado profissional deve ser envolvido (GIBSON; FRANK, 2002).

Cuidadores relatam barreiras e dificuldades no acesso aos cuidados adequados, tornando os

serviços responsivos e eficazes uma questão pertinente para os profissionais (AOUN;

KRISTJANSON; OLDHAM, 2006; BOWEN; MACLEHOSE; BEAUMONT, 2011).

Nesse sentido, a literatura aponta para a capacidade de algumas vitaminas modularem uma

ampla gama de respostas imunes, incluindo a ativação de linfócitos, homing e diferenciação

de células T auxiliares (GOSWAMI; KAPLAN, 2016).

2.2 VITAMINA A

A vitamina A (VA) é um termo genérico que se refere a uma forma de retinóides (grupo

de hidrocarbonetos insaturados lipossolúveis), incluindo retinol, retinal e ácido retinóico.

Utilizando um sistema de peroxidação in vitro, Das e colaboradores demonstraram que as

atividades antioxidantes dos retinóides foram classificadas como retinol ≥ retinal> ácido

retinóico (DAS, 1989; PALACE et al., 1999), sendo uma das formas mais ativas de vitamina

21


A o all-trans-retinol (TESORIERE et al., 1993). Os metabolitos biológicos do retinol são

únicos. Eles contêm cinco ligações duplas conjugadas localizadas em seu anel ciclohexenil,

bem como cadeias laterais específicas da isoforma. Essa estrutura interessante tem um efeito

significativo sobre sua reatividade, como ações antioxidantes (ROSS, 1999).

O principal metabólito bioativo da vitamina A, o ácido all-trans retinóico, controla a

expressão gênica pela ativação de receptores do ácido retinóico (RARs) que se

heterodimerizam com receptores de retinóide X (RXRs). Mais de 532 genes foram

identificados como genes alvo do ácido retinóico (BALMER; BLOMHOFF, 2002).

A VA, incluindo o retinol, os ésteres retinílicos e os carotenóides, exerce a sua função

fisiológica através do seu metabolito ativo, o AR. O retinol no sangue é transportado por uma

complexa gama de processos, compreendendo proteína de ligação ao retinol e transtirretina

(pré-albumina) para as células-alvo (O’BYRNE; BLANER, 2013). O retinol circulante é

esterificado pela lecitina retinol aciltransferase antes do armazenamento como um éster

retinílico no fígado (FRAGOSO; STONEY; MCCAFFERY, 2014). Um esquema ilustrativo

desse processo pode ser observado na Figura 2 a seguir.

(Fonte: O’BYRNE; BLANER, 2013)

Figura 2 - Processos envolvendo o retinol no organismo.

22


Dentro da célula, a produção de AR a partir do retinol ocorre por um processo de duas

etapas. O primeiro retinol é convertido em retinaldeído e depois convertido irreversivelmente

em AR pela retinol desidrogenase (RDH) e pelas desidrogenases do retinaldeído (RALDH 1,

2 e 3), respectivamente. A enzima RDH é ubiquamente expressa, mas a RALDH é específica

do tecido com expressão limitada; assim, a disponibilidade de AR nos tecidos depende da

expressão local de RALDH (VIEIRA; SCHNEIDER; VIEIRA, 1995). Além disso, a AR é

metabolizada e inativada através de um grupo de enzimas pertencentes à família do citocromo

P450 (incluindo o CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1). Portanto, a produção líquida de AR

depende do equilíbrio de enzimas sintéticas e catabólicas (O’BYRNE; BLANER, 2013).

Na dieta humana, a maior parte da VA pré-formada ocorre como palmitato de retinila,

enquanto o β-caroteno é o carotenoide pro-VA mais abundante, e a proporção de carotenoides

pré-formados de VA e pro-VA que comemos depende dos nossos hábitos alimentares. Uma

análise dos resultados de 11 estudos em oito países desenvolvidos (representando 120.000

participantes) mostrou que a ingestão pré-formada de VA foi responsável por cerca de 65% da

ingestão total de VA, enquanto os carotenoides representaram 35% da ingestão total de VA

(β-caroteno: 86 %; α-caroteno: 10%; β-criptoxantina: 4% do mesmo, respectivamente)

(WEBER; GRUNE, 2012).

A VA é essencial para a saúde e está envolvida em muitos processos metabólicos e

fisiológicos, como a visão (DOWLING, 1997; WRIGHT; REDMOND, 2015), a

diferenciação celular (LOVE; GUDAS, 1994; ROSS; GARDNER, 1994), o desenvolvimento

embrionário (CLAGETT-DAME; DELUCA, 2002; ZILE, 2001) e a imunidade (RUBIN et

al., 2017). Sua deficiência leva a defeitos bem descritos na visão e fertilidade, bem como a

infecções graves, anemia e câncer (WISEMAN; BAR-EL DADON; REIFEN, 2017).

A toxicidade, na forma aguda, ocorre quando adultos e crianças ingerem >100× e >20× a

RDA, respectivamente, durante um período de horas ou alguns dias é menos problemática do

que a toxicidade crônica da VA pré-formada. Essa toxicidade crônica resulta da ingestão de

grandes quantidades de vitamina A pré-formada por meses ou anos. A ingestão diária de

>25.000UI por >6 anos e >100.000UI por >6 meses é considerada tóxica, mas existe uma

grande variabilidade interindividual para a menor ingestão necessária para obter toxicidade

(PENNISTON; TANUMIHARDJO, 2006).

A VA é obtida a partir da dieta como retinol, ésteres retinílicos ou β-caroteno, e é

conhecida por exercer efeitos pleiotrópicos pela ligação à família de receptores de ácido

retinóico nuclear, receptores X de retinóide e receptores ativados por proliferadores de

peroxissomas. Como consequência, a vitamina A é capaz de modular uma ampla gama de

23


processos imunológicos, que incluem a: apresentação de antígeno, exercendo um efeito direto

sobre a função das células dendríticas; a proliferação, a diferenciação, ativação e apoptose de

células T e B e o funcionamento de micróglia e astrócitos. Com base nisso, o ácido retinóico

tem sido usado com sucesso para tratar várias condições imunomediadas, como é o caso da

EM (FILIPPI; PREZIOSA; ROCCA, 2013).

2.1.2. Vitamina A e Esclerose Múltipla

Entre os diferentes e potencialmente relevantes fatores ambientais investigados até agora,

tem sido sugerido que os hormônios lipofílicos, como vitamina D e vitamina A (e seus

metabolitos), podem ter propriedades imunomoduladoras, e, portanto, influenciar o curso e

gravidade da EM (MORA; IWATA; VON ANDRIAN, 2008).

O AR é capaz de modular o equilíbrio entre as células Th1/Th2 e Th17/Treg, bem como

as funções das células dendítricas e B. Contribui também para o aumento da tolerância e

redução dos processos inflamatórios (HALL et al., 2011), e na modulação da plasticidade e

regeneração dos neurônios (SHEARER et al., 2012).

Com base em tais evidências, a deficiência de vitamina A está correlacionada com a

diminuição das respostas Th2, enquanto a suplementação com vitamina A suprime Th1 e

promove a diferenciação de Th2. O ácido retinóico aumenta a diferenciação de Th2 através da

indução do gene GATA3 e IL-4, inibindo reciprocamente a expressão de Tbet, levando à

inibição da formação de Th1 (JADIDI-NIARAGH; MIRSHAFIEY, 2011). Foi demonstrado

que as células dendríticas tratadas com AR dirigem células Th0 para uma resposta Th2

inibindo a secreção de IFN-γ e IL-12, que são conhecidas por serem citocinas dominantes

para o fenótipo Th1 (BUC, 2013). O AR também promove a produção de IL-10 e IL-4; IL-10,

aumentando as respostas Th2 e podendo atuar como supressora do fenótipo Th1

(ABDOLAHI et al., 2015). É também capaz de inibir a proliferação de células Th17 (HALL

et al., 2011), além de muitos outros processos moleculares. Ikeda e colaboradores (2010)

sugeriram que níveis inadequados de vitamina A e AR resultam em incapacidade de manter a

tolerância e o equilíbrio normal dos subgrupos de células T. A Figura 3 abaixo caracteriza a

regulação celular mediada pelo ácido retinóico em algumas doenças auto-imunes.

2.2.1

24


(Fonte: ABDELHAMID; LUO, 2018)

Figura 3 - Regulação celular mediada pelo ácido retinóico em algumas doenças auto-imunes.

A ideia de que a deficiência de VA pode estar relacionada à EM foi inicialmente derivada

de uma observação de Warren (1984) na Escócia. Ele observou que a chance de progressão da

EM mais tarde na vida foi maior em bebês que foram desmamados precocemente e

alimentados com leite de vaca nos meses de inverno. Com base nestas observações, foi

hipotetizado que a baixa concentração de iodo no solo no inverno leva à ação reduzida da

tiroxina, que é essencial para a conversação de caroteno em retinol em vacas. Estes resultados

indicam uma relação entre a deficiência de VA e EM.

Dois estudos mostraram uma redução dos níveis de retinol em pacientes com EM. No

primeiro, observou-se que pacientes com EM tinham níveis mais baixos de beta-caroteno e

retinol que controles saudáveis durante o curso de uma recaída (BESLER; COMOGLU;

OKCU, 2002). Os níveis de beta-caroteno também foram inversamente correlacionados com a

carga de estresse oxidativo, refletido pela detecção de produtos de peroxidação lipídica. Já no

segundo, demonstrou-se que pacientes com EM apresentam níveis plasmáticos de retinol mais

baixos em comparação com pacientes afetados por outras condições neurológicas (ROYAL;

GARTNER; GAJEWSKI, 2002). Curiosamente, tais anormalidades foram menos

pronunciadas em pacientes com EM tratados com IFN-β1a, sugerindo que os derivados de

25


ácido retinóico e os IFNs podem ter um efeito sinérgico na modulação da atividade da doença

(FILIPPI; PREZIOSA; ROCCA, 2013).

Além disso, existem vários estudos de suplementação de vitamina A que indicam a

importância da deficiência dessa vitamina na progressão da EM. No estudo de Bitarafan et al.

(2013) a suplementação de vitamina A resulta em desregulação da RARα e RARγ em células

mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com EM. Além disso, a

suplementação de vitamina A reduz significativamente os níveis de IL-17 e inibe a expressão

gênica de RORγt (HONARVAR et al., 2013), promovendo reciprocamente a produção de

TGF-β e induzindo a expressão de FoxP3 em pacientes com EM (SABOOR-YARAGHI et

al., 2015). Esses achados mostram que a vitamina A desempenha um papel fundamental na

imunopatogênese da EM (REZA DOROSTY-MOTLAGH et al., 2016).

No estudo realizado por Honarvar et al. (2016), a suplementação com palmitato de retinila

reduziu significativamente os níveis de IFN-γ e da expressão de T-bet. Esses dados fornecem

evidências de que o tratamento com palmitato de retinila inibe as atividades das células Th1,

podendo ser um tratamento eficaz para reduzir a gravidade dos sintomas em pacientes com

EM (HONARVAR et al., 2016). Bitarafan et al. (2015) obtiveram como resultado que a

suplementação com VA (na forma de palmitato de retinila) diminuiu a progressão dos

sintomas nos membros superiores e a incapacidade cognitiva em pacientes com EM

recidivante-remitente. E melhora da fadiga e da depressão em pacientes com EM

(BITARAFAN et al., 2016).

Como observado, nos últimos anos vêm se desenvolvendo o interesse na relação entre a

vitamina A e EM, apesar de ainda ser um número considerado pequeno de estudos. Porém,

podemos ressaltar que a ciência pode trazer cada vez mais contribuições para este tema, a fim

de que benfeitorias sejam adquiridas para a saúde de maneira geral.

26


3. OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Fornecer evidências disponíveis sobre o impacto clínico da Vitamina A nos desfechos

relacionados aos sintomas em pacientes portadores de Esclerose múltipla.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

a) Produzir um manuscrito que retrate o protocolo da Revisão Sistemática e seu registro

no PROSPERO;

b) Produzir o artigo científico de Revisão Sistemática.

27


4. MÉTODO

4.1 CARACTERÍSTICAS DA PESQUISA

Foi realizada uma pesquisa com dados secundários, no formato de coletânea de artigos,

desenvolvida da seguinte maneira:

Protocolo de Revisão Sistemática - Eficácia da suplementação de vitamina A no manejo

da esclerose múltipla: uma revisão sistemática. Submetido para registro no International

prospective register of systematic reviews (PROSPERO), no idioma inglês, com o seguinte

título: “The efficacy of vitamin A supplementation for the management of multiple sclerosis:

a systematic review”, e aprovado sob o número CRD42019121757 (Apêndice 1).

Artigo 1 - Suplementação nutricional de vitamina A e desfechos relacionados à saúde em

pacientes portadores de esclerose múltipla: um protocolo para revisão sistemática e metanálise

de ensaios clínicos randomizados. Publicado em junho na revista Medicine, Qualis A2, no

idioma inglês, com o seguinte título: “Nutritional supplementation of vitamin A and

health-related outcomes in patients with multiple sclerosis: a protocol for a systematic

review and meta-analysis of randomized clinical trials.”

Artigo 2 - Vitamina A e sintomas da Esclerose Múltipla: revisão sistemática de estudos

epidemiológicos e ensaios clínicos, que será submetido na revista Critical Reviews in Food

Science and Nutrition, Qualis A1 no idioma inglês, com o título: “Vitamin A and Symptoms

of Multiple Sclerosis: A Systematic Review of Epidemiologic and Clinical Trial Studies”.

4.2 COLETA DOS DADOS

Foi empregada estratégia de busca eletrônica, incluindo as seguintes bases de dados:

Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase), Scopus, Cinahl, Scielo, Web of Science,

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Science Direct. A estratégia de

busca incluiu os seguintes Medical Subject Headings (MeSH): “Vitamin A”, “Tretinoin”,

“Retinol palmitate”, “Carotenoids”, “Multiple sclerosis” e “MS”. Também foram revisadas as

referências dos manuscritos incluídos para identificar potencialmente quaisquer tentativas

perdidas. Para identificar estudos não publicados e evitar o viés de publicação, procuramos no

28


ClinicalTrials.gov e ensaiosclinicos.gov.br por ensaios clínicos registrados com

suplementação de vitamina A em pacientes portadores de EM, porém, nenhum estudo foi

encontrado.

Os artigos foram importados para o Mendeley (versão 1.17.11) e a avaliação inicial dos

estudos foi feita por meio do título e do resumo, usando as estratégias de busca (Tabela 1 do

artigo de protocolo, item 5.1), seguindo os critérios de inclusão e exclusão (descritos no artigo

de revisão sistemática, item 5.2), por dois pesquisadores independentes (K.F. e R.P.). Os

resumos que não foram fornecidos usando a estratégia de pesquisa acima, o texto completo do

manuscrito foi revisado e avaliado. No caso de discordância entre os dois pesquisadores

independentes sobre um estudo específico atender ou não aos critérios de inclusão para a

revisão, um terceiro investigador (A.C.) decidiu pela inclusão ou não do estudo. O texto

completo de todos os estudos considerados elegíveis para inclusão foi então revisado por

todos os pesquisadores para análise.

Para o delineamento da revisão sistemática foi utilizado o PRISMA (Preferred Reporting

Items for Systematic reviews and Meta-Analyse).

4.3 ANÁLISE DOS DADOS

Os dados extraídos dos estudos incluíram as seguintes informações em uma planilha

do programa Excel: autor e ano do estudo, tipo do estudo, quantidade da amostra, idade e sexo

dos participantes, IMC, tipo da intervenção, tempo de duração do estudo, métodos utilizados

para avaliação dos sintomas, análises estatísticas utilizadas, os desfechos e a avaliação da

qualidade do estudo.

Dois autores independentes (A.C. e K.P.) avaliaram a qualidade metodológica de

todos os estudos elegíveis. Para isso, a escala de JADAD foi utilizada para avaliar os ECR,

enquanto a escala Newcastle-Ottawa para avaliar os de Coorte. Em seguida, o coeficiente

Kappa foi utilizado para determinar o nível de acordo entre os avaliadores. Segundo Landis e

Koch (1977), o acordo entre autores é avaliado em um intervalo de <0 a 1, onde 0,00–0,19

significa concordância fraca, 0,20–0,39 pouco acordo, 0,40 a 0,79 acordo substancial e 0,80-

1,00 acordo total.

29


4.4 ASPECTOS ÉTICOS

A presente pesquisa não necessitou de submissão ao Comitê de Ética e Pesquisa por se

tratar da utilização de base de dados secundários, disponibilizados virtualmente.

30


5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Na presente coletânea serão apresentados dois artigos sobre o tema em discussão. O

primeiro refere-se a um artigo de protocolo, publicado no periódico Medicine

(https://journals.lww.com/md-journal/pages/default.aspx), em junho de 2019, com o título:

“Nutritional supplementation of vitamin A and health-related outcomes in patients with

multiple sclerosis: a protocol for a systematic review and meta-analysis of randomized

clinical trials”.

O segundo artigo trata-se de uma revisão sistemática que será enviada para o periódico

Critical Reviews in Food Science and Nutrition

(https://www.tandfonline.com/action/authorSubmission?journalCode=bfsn20&page=instructi

ons) a ser submetido com o seguinte título: “Vitamin A and Symptoms of Multiple

Sclerosis: A Systematic Review of Epidemiologic and Clinical Trial Studies”.

https://journals.lww.com/md-journal/pages/default.aspx

https://www.tandfonline.com/action/authorSubmission?journalCode=bfsn20&page=instructions

https://www.tandfonline.com/action/authorSubmission?journalCode=bfsn20&page=instructions

31


5.1 CAPÍTULO 1: ARTIGO DE PROTOCOLO DE REVISÃO

SISTEMÁTICA

32


33


34


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36


5.2 CAPÍTULO 2: ARTIGO DE REVISÃO SISTEMÁTICA

Vitamina A e sintomas da Esclerose Múltipla: revisão sistemática de estudos

epidemiológicos e ensaios clínicos.

Ana Clara de França Nunes, MSca; Kesley Pablo Morais de Azevedo, PhD

a; Francisco Alves

Bezerra Neto, MScb; Renan Flávio de França Nunes, MD

c; Grasiela Piuvezam, PhD

a

aDepartment of Public Health, Federal University of Rio Grande do Norte, Natal/RN, Brasil.

bDepartment of Rheumatology, Onofre Lopes Hospital, Natal/RN, Brasil.

cDepartment of Neurology, Clinic Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre/RS, Brasil.

Correspondence: Ana Clara de França Nunes, Department of Public Health, University

Campus Lagoa Nova, CEP 59078-970, PO Box 1524, Natal/RN, Brasil. E-mail:

[email protected].

mailto:[email protected]

37


Resumo

Introdução: a esclerose múltipla (EM) está associada à desmielinização dos neurônios no

sistema nervoso central. Estudos utilizando a vitamina A vêm se mostrando promissores na

melhora da doença. Esse estudo tem como objetivo fornecer as melhores evidências

disponíveis sobre o impacto clínico da vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas da

EM. Métodos: foram realizadas buscas nas principais bases de dados que avaliassem a

relação da suplementação de vitamina A e/ou sua concentração sérica com os sintomas em

pacientes portadores de EM. Para o delineamento da revisão sistemática foi utilizado o

PRISMA. Para avaliar qualidade metodológica dos estudos foi utilizada a escala JADAD para

os ensaios clínicos randomizados e a Newcastle–Ottawa para os estudos observacionais. Para

a extração de todos os dados encontrados foi criado um banco de dados no programa

Microsoft Excel. Resultados: seis estudos foram incluídos, sendo dois ensaios clínicos

randomizados (ECR) e quatro coortes. Os ECR utilizaram a suplementação de vitamina A e

realizaram associações com a progressão da doença, número de recaídas, lesões cerebrais,

fadiga e depressão. Os estudos de coorte analizaram as concentrações séricas da vitamina A e

relacionaram com os parâmetros clínicos de atividade da doença. Conclusão: recomenda-se a

suplementação de vitamina A como alternativa complementar ao tratamento da EM.

Palavras-chave: vitamina A, esclerose múltipla, suplementos nutricionais, inflamação,

doenças autoimunes.

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Introdução

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória e neurodegenerativa,

geralmente definida por respostas autoimunes mediadas por células T autorreativas, células B

e monócitos contra proteínas da bainha de mielina no sistema nervoso central (SNC). Seus

principais sintomas são lesão do nervo óptico, dor, fadiga e dificuldade de movimento

(Abdolahi et al., 2015; Riccio, 2011).

A prevalência global da EM foi estimada em 2,3 milhões de pessoas em 2013, um

aumento de 0,2 milhões de pessoas nos últimos 5 anos, embora seja provável que esses dados

sejam subestimados, dada a relativa falta de informações sobre grandes populações, incluindo

Índia e China. Além disso, sabe-se que a proporção no sexo feminino é mais elevada (2:1)

(Browne et al., 2014).

No processo fisiopatológico da EM é provável que as células T CD4 + naïve se

diferenciem em subgrupos T auxiliares (Th) 17 e Th1. Embora a população dessas células

aumente, as células T reguladoras (Treg) são reguladas negativamente e podem causar um

desequilíbrio entre as células Th17 e Treg. Acredita-se que esse desequilíbrio tenha um papel

fundamental na lesão nervosa na EM (Buc, 2013; Lovett-Racke, Yang, & Racke, 2011).

Alguns estudos vêm sugerindo que níveis inadequados de vitamina A resultam em

incapacidade de manter a tolerância e o equilíbrio normal dos subgrupos de células T, e sua

deficiência leva a condições inflamatórias excessivas ou prolongadas no organismo (Ikeda et

al., 2010; Ross, 2012; Ross, Chen, & Ma, 2011).

O ácido retinóico apresentou um papel de supressão da proliferação de células Th17

(Duriancik, Lackey, & Hoag, 2010; Hall, Grainger, Spencer, & Belkaid, 2011; Kimura &

Kishimoto, 2010), bem como indução da produção de células Treg (Chang et al., 2013), que

são críticas para manter a homeostase imune e inibir a indução de células T autorreativas

39


(Ross, 2012). No geral, o equilíbrio das populações de células Th17 e Treg pode desempenhar

um papel crucial na patogênese da EM. Além disso, a vitamina A pode manter este equilíbrio

através de numerosos mecanismos que aumentam a função e produção de células Treg e

também suprimindo células Th17 patogênicas (Abdolahi et al., 2015).

Essas investigações demonstram os possíveis benefícios da suplementação de vitamina A

na patogênese da EM e, diante disso torna-se imperativo estabelecer recomendações sobre o

uso da vitamina A no manejo da doença, desde o desenvolvimento de pesquisas nessa área até

a construção de protocolos de tratamentos para os diferentes níveis de atenção (primária,

secundária e alta complexidade). Nessa perspectiva, o objetivo da presente revisão sistemática

é fornecer evidências disponíveis sobre o impacto clínico da Vitamina A nos desfechos

relacionados aos sintomas em pacientes portadores de EM.

Materiais e Métodos

Delineamento da pergunta de pesquisa

A pergunta de pesquisa foi definida baseada no PICOS: P (population), I

(interventions), C (comparators), O (outcomes), S (study designs) (Centre for Reviews and

Dissemination 2008). Os principais elementos presentes na pesquisa estão representados na

Tabela 1.

Protocolo e registro

Essa revisão foi registrada no International Prospective Register of Systematic

Reviews (PROSPERO) em 30 de Janeiro de 2019 (Registro: CRD42019121757). Disponível

em: http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42019121757.

http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42019121757

40


O estudo em questão é uma revisão sistemática, por isso não foi necessário que um

comitê de ética o aprovasse.

Plano de Análise

Esta revisão foi desenvolvida seguindo o protocolo publicado por (Nunes & Piuvezam,

2019), com alguns ajustes referentes aos tipos de estudos incluídos, critérios de inclusão e

desfechos. Foi utilizado o PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and

Meta-Analyse) para o desenvolvimento do estudo (Moher, Liberati, Tetzlaff, Altman, &

PRISMA Group, 2009), e as buscas estão descritas no diagrama de fluxo (Figura 4).

Estratégia de busca

Uma ampla estratégia de busca eletrônica foi empregada, incluindo os bancos de

dados: PubMed, Excerpta Medica Database (Embase), Scopus, Cinahl, Scielo, Web of

Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Science Direct para

identificar os artigos publicados. A estratégia de busca incluiu os seguintes medical subject

headings (MeSH): "Vitamin A", "Tretinoin", "Retinol palmitate", "Carotenoids", "Multiple

sclerosis" and "MS".

Seleção dos estudos e Extração dos dados

Os critérios de elegibilidade incluíram estudos de intervenção e estudos observacionais

com indivíduos portadores de EM, que necessariamente continham dados sobre a vitamina A

e desfechos relacionados à sintomatologia. Estudos in vitro, animal, revisões e publicações em

congressos ou que não se tratassem de artigo científico foram excluídos. Além disso, estudos

que não incluíssem adultos eram excluídos também. Não houve restrição de idioma ou

período de publicação. Os artigos foram importados para o Mendeley (1.17.11), e a avaliação

41


inicial dos estudos (por título e resumo) foi feita por dois pesquisadores independentes (KF e

RP) utilizando as estratégias de busca e seguindo os critérios de inclusão e exclusão. Qualquer

discordância foi resolvida por um terceiro pesquisador (AC).

Os dados extraídos dos estudos incluíram as seguintes informações em uma planilha

no programa Excel: autor e ano do estudo, tipo do estudo, quantidade da amostra, idade e sexo

dos participantes, IMC, tipo da intervenção, tempo de duração do estudo, métodos utilizados

para avaliação dos sintomas, análises estatísticas utilizadas, os desfechos e a avaliação da

qualidade do estudo.

Avaliação do risco de viés

Dois autores independentes (A.C. e K.P.) avaliaram a qualidade metodológica de

todos os estudos elegíveis. Para isso, a escala de JADAD foi utilizada para avaliar os ECR,

enquanto a escala Newcastle-Ottawa para avaliar os Estudos Observacionais. Em seguida, o

coeficiente Kappa foi utilizado para determinar o nível de acordo entre os avaliadores.

Segundo (Landis & Koch, 1977), o acordo entre autores é avaliado em um intervalo de <0 a 1,

onde 0,00–0,19 concordância fraca, 0,20–0,39 pouco acordo, de 0,40 a 0,79 acordo

substancial e 0,80-1,00 acordo total (Landis; Koch, 1977).

Resultados

Na busca inicial foram encontrados 2053 estudos. Um total de 1858 foi analisado pelo

título e resumo após a exclusão das duplicatas. Após as etapas de seleção, seis estudos foram

selecionados. Os passos da seleção dos estudos de acordo com as recomendações do PRISMA

são apresentados na Figura 4.

42


Dos seis estudos, dois foram caracterizados como Ensaios Clínicos Randomizados

(Bitarafan et al., 2015; Bitarafan et al., 2016) e quatro como observacionais de coorte (Filippi,

Preziosa, & Rocca, 2013; Loken-Amsrud et al., 2013; Runia, Hop, de Rijke, & Hintzen, 2014;

Yokote, Shuta, Kamata, Sanjo, & Yokota, 2017). Ao analisar os estudos na íntegra, observou-

se que o estudo de Bitarafan et al. (2016) correspondeu ao acompanhamento da população

avaliada no estudo de Bitarafan et al. (2015), assim, considerando o fato de serem duas

publicações realizadas em anos e periódicos distintos, mantivermos a apresentação dos dados

em separados na tabela de caracterização dos estudos.

Os estudos foram desenvolvidos no Irã (Bitarafan et al., 2015 e 2016), Noruega

(Loken-Amsrud et al., 2013 e Filippi, Preziosa, & Rocca, 2013), Tóquio (Yokote et al., 2017)

e Holanda (Runia et al., 2014), e um total de 461 pacientes foram incluídos nos seis estudos.

Em relação à sintomatologia, todos utilizaram a Escala EDSS, quatro utilizaram a ressonância

magnética adicionalmente, um utilizou a medição da exacerbação da doença, um utilizou a

Escala MSFC (Composição Funcional da Esclerose Múltipla) em adição aos outros

parâmetros e um utilizou as Escalas MFIS (Modified Fatigue Impact Scale) and BDI-II (Beck

Depression Inventory-II) para avaliar fadiga e depressão.

As características gerais dos estudos incluídos estão descritas na Tabela 2. Observou-

se que as mulheres corresponderam a pelo menos 64% dos participantes em todos os estudos e

o intervalo de idade variou de 18 a 58 anos entre os estudos. Todos os estudos informaram o

tempo de duração da doença, e o IMC variou de 17,9 a 38,6kg/m², entretanto dois estudos não

trouxeram essa informação (Yokote et al., 2017; Runia et al., 2014).

A análise dos artigos mostrou a existência de resultados complementares entre os

estudos sobre a relação da vitamina A com a sintomatologia. Quatro estudos sugerem melhora

da incapacidade e atividade da doença (Bitarafan et al., 2015 e 2016, Yokote et al., 2017 e

43


Loken-Amsrud et al., 2013), e dois não demonstraram associação com a incapacidade e risco

de recaídas (Filippi, Preziosa, & Rocca, 2013 e Runia et al., 2014).

Em relação à avaliação da qualidade metodológica dos estudos, destaca-se que os

estudos de Ensaio Clínico tiveram o cumprimento de 100% dos cinco itens avaliados pela

escala Jadad. Em relação aos estudos observacionais de Coorte, constatou-se que todos

atingiram cumprimentos de itens superiores a 66% (Tabela 2), e, portanto, todos os 6 estudos

foram considerados com adequada qualidade metodológica.

A avaliação de concordância entre os examinadores aconteceu por meio do cálculo do

índice Kappa e foram os seguintes: 100% de concordância para os ECR; E no caso dos

estudos de coorte o percentual de concordância variou de 75% a 100%. Estes resultados

demonstram um percentual de concordância adequado entre os avaliadores.

Discussão

Considerando-se o objetivo da presente revisão sistemática que é evidenciar o impacto

clínico da suplementação nutricional de Vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas

em pacientes portadores de Esclerose múltipla, observou-se que dos seis estudos incluídos,

dois (Bitarafan et al., 2015 e 2016) utilizaram a suplementação de vitamina A na forma de

palmitato de retinila e dosagem de 25.000 UI/dia (6 meses) and 1000 UI/day (6 meses).

Esses estudos (Bitarafan et al., 2015 e 2016) avaliaram as associações entre a progressão

da doença, número de recaídas, lesões cerebrais, fadiga e depressão. Os resultados foram

promissores e demonstraram que a vitamina A é capaz de conter a progressão da incapacidade

nos membros superiores e as deficiências cognitivas, porém não mostrou ser capaz de inibir a

progressão da incapacidade de membros inferiores.

A avaliação dos artigos (Bitarafan et al., 2015 e 2016) também mostrou que não houve

mudanças significativas nas lesões de substância branca e taxas de recaída. Segundo (Meyer-

44


Moock, Feng, Maeurer, Dippel, & Kohlmann, 2014), a MSFC apresenta uma melhor

sensibilidade e confiabilidade em comparação com o EDSS. Em relação aos resultados, os

autores sugeriram que a vitamina A pode ter um melhor efeito sobre as características

neurodegenerativas, em vez de características inflamatórias da EM (Bitarafan et al., 2015).

Ademais, esses ensaios clínicos (Bitarafan et al. 2015 e 2016) também verificaram que

os escores de depressão, fadiga total e as três subescalas de fadiga (física, cognitiva e

psicossocial) melhoraram significativamente com o consumo de vitamina A.

Os quatro estudos observacionais (Filippi, Preziosa, & Rocca, 2013, Yokote et al.

2017, Loken-Amsrud et al. 2013 e Runia et al., 2014) realizaram a dosagem sérica da

vitamina A e relacionaram com os parâmetros clínicos de atividade da doença. Filippi,

Preziosa, & Rocca (2013) constataram que os níveis séricos de retinol não foram associados

ao número de recidivas e ao agravamento da Escala Expandida de Incapacidade, porém,

observaram que um aumento de 1 μmol / l de retinol sérico reduziu o risco de desenvolver

novas lesões que aumentam o Gd em 49%, novas lesões do T2 em 42% e lesões ativas (uma

combinação dos dois primeiros) em 46%.

Loken-Amsrud et al. (2013) em seu estudo identificaram associação inversa entre

níveis crescentes de retinol e resultados de ressonância magnética, além do retinol predizer

resultados de novas lesões na ressonância magnética nos meses subsequentes. Sabe-se que a

ressonância magnética é a ferramenta paraclínica mais objetiva e sensível para a investigação

diagnóstica de pacientes com suspeita de ter EM, bem como, para o monitoramento da

evolução da doença e eficácia do tratamento em pacientes com EM definida (Filippi et al.,

2011; Barkhof et al., 2012). As sequências de ressonância magnética (RM), muito utilizadas

nos estudos, que visualizam e quantificam a inflamação focal e a cicatriz da substância branca

associada à remissão da EM são marcadores altamente sensíveis para os eventos clínicos

45


(O’Riordan et al., 1998), sendo a quantificação da atrofia cerebral uma medida promissora

para monitorar a neurodegeneração (Rudick, Lee, Nakamura, & Fisher, 2009).

No estudo realizado por Yokote et al. (2017) os autores encontraram correlação

significativa entre o nível sérico de retinol e perda de volume cerebral, constatando que níveis

mais baixos de retinol podem sugerir perda de volume correlacionada com maior

incapacidade. E Runia et al. (2014) concluiram que a vitamina A não está associada ao risco

de recaída em pacientes com EM.

A sugestão inicial de que a vitamina A pode estar ligada à EM é baseada no princípio

do desequilíbrio entre a proliferação ou função das células T patogênicas (Th1, Th17, Th9) e

reguladoras (Th2, Treg) (Sanjadi et al., 2018; Kaskow & Baecher-Allan, 2018; Zimmermann

et al., 2018). As células Th1 secretam interleucina-2 (IL), interferon gama (IFN-g), fator de

necrose tumoral beta (TNF-b). As células Th2 secretam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e o

fator de crescimento transformador beta (TGF-b). Assim, as citocinas são divididas em dois

grupos, pró-inflamatório e anti-inflamatório (Moutsopoulos, Zampeli, & Vlachoyiannopoulos,

2018).

Ao contrário da influência da vitamina D na EM, que tem sido o assunto de centenas

de artigos nos últimos anos, a vitamina A não desencadeou o mesmo nível de interesse.

Talvez isso seja surpreendente, considerando que a vitamina A e a vitamina D compartilham

uma série de efeitos fisiológicos, particularmente relacionados à inflamação e à tolerância

(Petkovich, Heersche, Tinker, & Jones, 1984; Yamanaka et al., 2008; Székely & Pataki, 2012;

Ikeda et al., 2010). Ainda há poucos estudos abordando a temática da vitamina A e EM,

principalmente quando se trata da sua relação com os sintomas/manifestações da doença nos

pacientes.

A nível molecular, uma série de estudos já foram realizados e constataram o papel da

vitamina A na EM. Um ensaio clínico duplo-cego testou os efeitos da suplementação de

46


vitamina A (25.000 UI/dia de vitamina A como palmitato de retinila) por 6 meses em EMRR

versus placebo em termos da proliferação de células mononucleares do sangue periférico em

estimulação com glicoproteína de oligodendrócito de mielina (MOG) ou fito-hemaglutinina

antes e após o período experimental. A proliferação evocada de MOG diminuiu no grupo de

pacientes em uso de suplementos de vitamina A, sugerindo-se que a suplementação com

palmitato de retinila em pacientes com EM reduz os efeitos estimulatórios da MOG nas

células-T (Jafarirad et al., 2012).

Uma revisão sistemática com metanálise publicada recentemente sobre o efeito da

suplementação de vitamina A na expressão gênica de citocinas ou níveis séricos de citocinas

em pacientes com doença inflamatória e autoimune, dentre elas a EM, concluiu que a

vitamina A pode reduzir a expressão gênica de citocinas inflamatórias e aumentar a expressão

gênica de citocinas anti-inflamatórias (Harirchian, Mohammadpour, Fatehi, Firoozeh, &

Bitarafan, 2018).

Com relação ao estado nutricional, a revisão trouxe dados de uma ampla variação da

medida do IMC, desde a magreza (17,9kg/m²) até a obesidade (38,6kg/m²). Schawarz e

Lewling (2005) sugerem que não é incomum muitos pacientes sofrerem de várias formas de

desnutrição, obesidade, perda de peso ou deficiências de vitaminas. Para eles, estudos sobre o

estado nutricional na EM depende muito do paciente ou do grupo selecionado. No estudo

realizado por Saka et al. (2012) com 37 pacientes (22 mulheres e 15 homens), foi possível

inferir que o estado nutricional prevalemte foi a eutrofia (54,1%), seguido do excesso de peso

(24,3% sobrepeso e 16,2% obesos). Payne (2001) considera a desnutrição como uma

consequência mais insidiosa da incapacidade na EM, pois pode confundir os sintomas como

fraqueza e fadiga muscular.

Os desequilíbrios nutricionais na EM são comuns e podem ter um efeito negativo no

curso da doença, bem como, mais importante, na qualidade de vida do paciente. Portanto, uma

47


abordagem multidisciplinar se faz necessária para tratar o paciente com EM (Schawarz;

Lewling, 2005).

Além disso, pode-se inferir que o objetivo da terapia na EM está mais relacionado com

a prevenção ou o adiamento da incapacidade a longo prazo. Desta forma, os resultados de

curto prazo que são comumente usados na prática diária e nos ensaios clínicos requerem

validação em estudos observacionais prospectivos como substitutos para a incapacidade a

longo prazo, sendo então esses estudos muito válidos (O’Riordan et al., 1998).

Medicamentos complementares e alternativos (CAM) para tratar a EM ou sintomas

associados vem sendo muito utilizado em conjunto com os tratamentos farmacológicos,

consistindo em dieta, exercício, cannabis, suplementos vitamínicos e minerais, acupuntura e

células estaminais (Pucci, Cartechini, Taus, & Giuliani, 2004; Claflin, van der Mei, & Taylor,

2018). O interesse em tratamentos CAM dentro da comunidade MS pode resultar das

deficiências percebidas e reais dos tratamentos farmacológicos disponíveis. Medicamentos de

EM podem resultar em efeitos colaterais sérios e são ineficazes para alguns pacientes,

particularmente entre 10% e 15% dos casos de EM com esclerose múltipla primária

progressiva (Koch, Kingwell, Rieckmann, & Tremlett, 2009). Sintomas persistentes,

percepção de falta de eficácia e reações adversas a tratamentos imunomoduladores podem

explicar o interesse contínuo de pacientes com EM na CAM (Schwarz, Knorr, Geiger, &

Flachenecker, 2008).

Muitos tipos de suplementos vitamínicos e fitoterápicos são utilizados pelos

portadores de EM (Claflin et al., 2018). Os efeitos da suplementação de vitamina A em

diferentes resultados (moleculares, celulares e clínicos) em pacientes com EM são devido a

conversão da vitamina A em ácidos retinóicos e o aumento do nível de ácidos retinóicos

circulantes (Bitarafan et al., 2015), gerando a sua ligação com a RAR-alfa e gama nas células

48


mononucleares do sangue periférico (Bitarafan et al., 2013), alterando sua expressão e

regulando assim a resposta imune em pacientes com EM (Lovett-Racke & Racke, 2002).

As limitações desta revisão estão relacionadas à dificuldade em encontrar estudos de

Ensaios clínicos com a vitamina A. Buscou-se, não apenas artigos com análise de suas

concentrações séricas, mas igualmente estudos que realizassem associações com a

sintomatologia/manifestação da doença, levando em consideração a visão holística da

Esclerose Múltipla. No tocante a realização do estudo de metanálise, a variabilidade entre as

intervenções propostas e as heterogeneidades clínica, metodológica e estatística

inviabilizaram a sua realização. No entanto, os resultados apresentados refletem um relevante

sumário da evidencia científica a respeito do tema abordado.

Conclusão

A partir deste estudo, podemos evidenciar que a vitamina A está relacionada

positivamente com a regressão da atividade e progressão da doença, e que a sua

suplementação pode trazer benefícios para a qualidade de vida dos pacientes. Desta forma,

por meio desses achados, considerando dois ECR com avaliação JADAD 5/5, podemos

recomendar a utilização da vitamina A no formato de suplemento alimentar como uma

alternativa complementar ao tratamento da EM, principalmente no nível secundário de

assistência à saúde.

Porém, novos ensaios clínicos com metodologia bem delineada são necessários para que a

dosagem segura seja definida. As formas alternativas de tratamento para as doenças

neurológicas devem ser incentivadas, visando contribuir com a qualidade de vida dos

pacientes. Além disso, uma dieta rica em carotenoide e antioxidantes deve ser estimulada.

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Abreviações

BDI-II: Beck Depression Inventory-II

CAM: Medicamentos complementares e alternativos

CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials

ECR: Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados

EDSS: Escala de status Status de incapacidade Incapacidade expandida Expandida de Kurtzke

EM: Esclerose Múltipla

EMBASE: Excerpta Medica Database

GRADE: Manual de graduação da qualidade da evidência e a força da recomendação para

tomada de decisão em saúde

IMC: Índice de massa corpórea

MESH: Medical Subject Headings

MFIS: Modified Fatigue Impact Scale

MOG: Glicoproteína de oligodendrócito de mielina

MSFC: Composição Funcional da Esclerose Múltipla

PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyse

PROSPERO: Prospective Register of Systematic Reviews

SNC: Sistema Nervoso Central

VA: Vitamina A

50


Declaração de Divulgação

Nenhum potencial conflito de interesse foi relatado pelos autores.

Financiamento

A pesquisa foi financiada pela Universidade Federal do Rio Grande do Norte, por

meio da Pró-reitoria de Pós-Graduação, e pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde

Coletiva. Além disso, a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

(CAPES), órgão vinculado ao Ministério da Educação, ofereceui bolsa de mestrado para

incentivar essa pesquisa.

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58


Tabela 1 - Elementos da questão de pesquisa de acordo com a estratégia PICOS.

Descrição Abreviação Elementos da questão

População P Adultos com esclerose múltipla.

Intervenções I Suplementação de vitamina A ou análise das

concentrações séricas de vitamina A e avaliação dos

sintomas.

Controle ou

Comparação

C Adultos que receberem suplementação de vitamina A

serão comparados com aqueles que não receberam

suplementação ou análise de vitamina A sérica em

parâmetros sintomáticos.

Desfechos O Melhoria em pelo menos um dos seguintes fatores: níveis

séricos de vitamina A, taxa de recaída, estado de

deficiência de acordo com os escores do EDSS, qualidade

de vida e efeitos adversos.

Tipos de estudos S Ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos, estudos

observacionais.

59


Records after duplicates removed

(n=1858)

Records identified through database

searching

(n=2053)

Scr

eenin

g

Incl

ud

ed

Eli

gib

ilit

y

Iden

tifi

cati

on

Additional records identified

through other sources

(n=0)

Records screened

(n=54)

Full-text articles assessed

for eligibility

(n=14)

Full-text articles excluded, with reasons

- Not scientific articles = 3

- Reviews = 3

- Not about the symptoms = 2

Studies included in

systematic review (n=6)

PUBMED

(n=78)

WOS

(n=25)

Science Direct

(n=725)

CINAHL

(n=617)

SCIELO

(n=141)

EMBASE

(n=70)

COCHRANE

(n=350)

SCOPUS

(n=47)

FIGURA 4. Diagrama de Fluxo do PRISMA

Records excluded

- No identification= 71

- Not about vitamin A and/or MS= 1737

- Animal studies/reviews/books/ jornal

article/protocol= 36

2 RCT 4 Cohortes

60


Autor

(ano) Tipo do

estudo Amostra

Faixa

etária

média Gênero

IMC

médio

Tipo de

intervenção

Tempo de

Acompanhamento Variáveis

Análises

estatísticas Desfechos

Avaliação

da

qualidade

do estudo

Bitarafan et

al. (2016) ECR 93 20-45

24 Homens

e 69

Mulheres

24,2

Suplementação

(25.000 UI/dia (6

meses) and 1000

UI/dia (6 meses))

1 ano

Escala

EDSS e

MFIS and

BDI-II

Mann-

Whitney

and teste t

Melhora

significativa da

depressão total e

fadiga

5/51

(100%)2

Bitarafan et

al. (2015) ECR 93 20 - 45

24 Homens

e 69

Mulheres

24,2

Suplementação

(25.000 UI/dia (6

meses) and 1000

UI/dia (6 meses))

1 ano

Escala

EDSS,

MSFC e

MRI

Mann-

Whitney

and teste t

↓progressão do

MS e da

incapacidade

cognitiva

5/51

(100%)2

Filippi;

Preziosa;

Rocca

(2013)

Coorte 91 18 - 55

32 Homens

e 59

Mulheres

25,6 Retinol Plasmático 2 anos

Escala

EDSS e

MRI

Mann-

Whitney-

Wilcoxon,

Hodges-

Lehmann,

Poisson,

risco

proporciona

l de Cox,

resgressão

logística e

teste exato

de Fisher

Os níveis séricos

de retinol não

foram associados

ao número de

recidivas e ao

agravamento da

Escala EDSS;

Um aumento de

1 µmol / l de

retinol sérico

reduziu o risco

de

desenvolvimento

de novas lesões

6/93

(67%)4

Yokote et

al. (2017) Coorte 23 33 - 55

6 Homens e

17 Mulheres Ø Retinol Plasmático 8,1 anos

Escala

EDSS e

MRI

Teste t de

Welch,

Mann-

Whitney ou

teste exato

de Fisher,

coeficiente

↓níveis de retinol

binding protein

(RBP) podem

estar associados

a incapacidade

dos pacientes

com EM

7/93

(78%)4

Tabela 2 - Características dos estudos incluídos na revisão sistemática.

61


1. Escala Jadad para avaliação de Estudos de Ensaios Clínicos (contendo 5 itens de avaliação); 2. Percentual de cumprimento dos itens da Escala Jadad; 3. Escala New Castle

Otawa (NOS) para avaliação de Estudos de Coorte (contendo 9 itens de avaliação); 4. Percentual de cumprimento dos itens da Escala NOS. Ø. O estudo não utilizou a

variável em questão.

de pearson,

coeficiente

de

correlação

bisserial de

pontos e

correlação

de

Spearman e

regressão

linear

múltipla

Loken-

Amsrud et

al., (2013)

Coorte 88 19 - 58

31 Homens

e 57

Mulheres

28,2 Retinol Plasmático 2 anos

Escala

EDSS e

MRI

Regressão

logística,

teste t,

correlação

de

Spearman

Sugere-se que os

níveis de

vitamina A no

soro influenciam

a atividade da

doença por meio

de MRI na EM

8/93

(89%)4

Runia et al.,

(2014) Coorte 73 19 - 55

17 homens e

56 Mulheres Ø Retinol Plasmático 0,4 a 2,3 anos

Escala

EDSS e

medição

da

exacerbaç

ão da

doença

Poisson e

regressão de

modelo

misto

A concentração

sérica de retinol

não está

associada ao

risco de recaída

em pacientes

com EM

8/93

(89%)4

62


6. CONCLUSÕES

A presente dissertação de mestrado vem contribuir com a literatura oferecendo o que está

atualmente no topo da evidência científica, que é a revisão sistemática, gerando novas

informações e trazendo para discussão um importante assunto de interesse para a saúde

coletiva, que é a relação dos benefícios da vitamina A sob os sintomas de pacientes com

Esclerose Múltipla.

Pudemos observar que a mesma está intimamente relacionada à doença, e o presente

trabalho orienta a utilização da suplementação alimentar da vitamina A de forma

complementar ao tratamento da EM. Contudo, também orienta o desenvolvimento de novos

estudos, envolvendo intervenções e controles com diferentes dosagens da vitamina A para se

definir uma faixa segura de utilização.

63


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APÊNDICES

APÊNDICE 1 - CADASTRO NO PROSPERO

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