25.04.2017

1

Kinderneurologie im Vogelflug

Maja von der Hagen & Eugen Boltshauser

Ziel

• Keine festen Themen

• Subjektive Auswahl interessanter Artikel

• Periode 2016 – anfangs 2017

• Nicht alle wichtigen Artikel berücksichtigt

• Literaturliste auf der GNP Homepage

Autophagie

The Lancet (Oct 15) 2016;388:1870

Autophagy is the process by whichcytoplasmic constituents are deliveredto the lysosome for degradation and recycling

Brain 2016;139:317-337 Autophagie – allgemeine Definition

«Umbrella term for essential intracellular pathways that deliver cytosoliccargo to lysosomes for degradation»

3 Formen

- Microautophagie[direkte Invagination in lysosomale Membran]

- Chaperon-mediated Autophagie

- Macroautophagie[de novo Formation doppel-membraniger Vesikel]

Ebrahimi-Fakhari 2016

25.04.2017

2

Ebrahimi-Fakhari 2016 Ebrahimi-Fakhari 2016

Ebrahimi-Fakhari D et alPediatr Research 2014;75:217-226

Mutation in ATG5 kong. Ataxie mit zerebellärer Hypoplasie

• Sehr komplexer mehrstufiger Vorgang

• Regulatoren

• Viele einzelne genetisch kontrollierte Schritte single gene disorders (teils im Schema rot eingezeichnet)

Referenzen in Literaturliste- Vici Syndrom - Beta-propellar protein-associated neurodegeneration (BPAN, WDR45 Gen)- SNX14 associated cerebellar ataxia and ID syndrome- Einige Formen von Hereditärer Spastischer Paraplegie- Kongenitale zerebelläre Ataxie (Yapici und Eraksoy 2005; ATG5 Gen)- Childhood-onset neurodegeneration with ataxia, dystonia, gaze palsy (SQSTM1/p62)

Congenital Disorders of Autophagy

• Beginn infantil – Adoleszenz

• ZNS Beteiligung prominent (breites Spektrum)

• Oft extra-ZNS Multisystem Beteiligung

• Meist progredienter Verlauf

• Keine Biomarker

• Forschung – Hoffnung: pharmakologische Beeinflussung

Ebrahimi-Fakhari 2016

25.04.2017

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Rogov V et alMolecular Cell 2014

Selektive Autophagievermittelt durch Rezeptoren(Adapters)

Bildgebung - Neuroimaging

• 515 Patienten (Alter 2 Wochen – 18 Jahre) keine ORL Manifestation aktuell - in letzten 6 Monaten

• 1,5 T

• Grading - Skala 0-20 – keine/minimale Opacification1 -- < 50 % der Mastoid-Zellen verschattet2 -- > 50 % der Mastoid-Zellen verschattet

• 21 % Mastoid Opacificationhöhere Prävalenz bei Kleinkindern (> 40 % in ersten 2 Jahren)

Sing S et al – Arkansas, Washington, PittsburghPediatric Radiology 2016;46:704-708

Chiari 1 – Tonsillen verlagert – keine Malformation

Susan Blaser – Chiari 1Pocket RadiologistPedsNeuro 2003

> 5 mm

Neuropediatrics 2016;47:293-307

Baltimore – TorontoNeuroimaging – Neuropädiatrie - Neurochirurgie

Chiari1 - Zufallsbefund

25.04.2017

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Problem

Zervikales Myelon bei kranialer Bildgebung oft nicht abgebildet

Rabiei K et al – Neurochirurgie GöteborgChilds Nerv Syst 2016;32:1257-1263

• 27 Kinder (Alter mean 9,4 Jahre; 2 Monate – 17 Jahre)22 operiert (Kopfweh, Vertigo, kognitiv beeinträchtigt…)

• Nachkontrolle 7 – 10,5 Jahre13 Kinder nicht symptomfrei

• We found no association between radiological reduction of cystvolume and clinical improvement

• Our findings support a restrictive attitude to surgery in the absence of objectively verified symptoms and signs or obstruction of CSF pathway

Cooper S et al (Ramat Gan, Israel)AJNR 2016;37:3282-88

• Definition - Formen der Periventricular Pseudocysts

Connatal cysts (= frontal horn cysts) lateral neben Vorderhörnern, vor Foramen M.Subependymal pseudocysts hinter Foramen Monroi

• 26 fetale MRI ausgewertet

Autoren schlagen vor: mütterlicher TORCH Status, genaue fetale Sonographie, fetales Neuroimaging, Karyotyp/Array, genetische Beratung

Connatal cysts appear to be benign

Al-Maawali A et al Neuroradiology 2016;58:1035-42

• 8 Kinder mit INAD/PLA2G6 Mutation

• Alle Clava Hypertrophie bereits im Frühstadium im MRI sagittalEindruck und ausgemessen

• Bestätigung früherer Berichte

• routinemässig «Blick» auf Clava werfen

• INAD – zusätzliche Befundezerebelläre AtrophieAtrophie der vorderen SehbahnHyperintensität des zerebellären Cortex (FLAIR)Eisenablagerung Globus pallidus (Spätstadium)…. MRI 2 Jahre

25.04.2017

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Hyperintenser zerebellärer Cortex FLAIR axial und sagittal (coronar nicht verfügbar) Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES

Spinale Variante

• 2 Papers – zu Spinal Variant von PRES – bei Kindern

• MRI – DD zu Myelopathie/Myelitis

• Abgrenzung im Rahmen des Kontextes nicht problematisch

• Blutdruck: Hypertension – (i.R. Nephrologie, Transplantation, Zytostatika)

• MRI kranial kann normal sein

• MRI spinal nach Normalisierung der Hypertonie normalisiert

Gocmen R et al – Neuropediatrics 2017

Chen Tai-Heng et alJ Child Neurol 2017;32:112-119

C = Normalisierung beiNormotension

Evaluation of dysphagia by novel real-time MRI

Olthoff A et al - (J. Frahm) – GöttingenNeurology 2016;87:2132-2138

• Studie: Dysphagie bei 20 Patienten mit Inclusion Body Myositis3 T (Siemens) - konventionelles Gerät adaptiert (Rechner)Real Time -MRI – liegend, Rückenlage, im Magnet

• Real Time -MRI ebenbürtig/besser als Video-Fluoroskopiekeine ionisierende Strahlenkein iodhaltiges Kontrastmittel (Ananas-Saft mit Hefe eingedickt)bessere Analyse des ZeitablaufsDarstellung der Weichteile

• 6 Videos als Supplemental on-line Material

Robert DR et alAJNR 2016;37:2340-47

• < Berichte über Gd-KM Speicherung nach multiplen Gaben bei Erwachsenen

• Vorwiegend N. dentatus und Globus pallidus

• Klinische Bedeutung ?

• Bedeutung bei sich entwickelndem Gehirn ???

• Resultate bei 16 pädiatrische Patienten - in 20 Jahres Periode - ≥ 5 MRI + KM(Gliome, Kraniopharyngeom, vaskuläre Malformation, u.a.)

Vorschlag der Autoren

• Awareness!

• Genaue Dokumentation

• Macrocyclische KM verwenden (werden weniger gespeichert) - 3 Präparate im Handel (seit 1994)

• Bei klarer Indikation kein Verzicht auf KM

T1w nativ - 2 Teenager – 17 bzw. 27 Dosen nach Gd KM im VerlaufEvidente Speicherung in Gobus pallidus und N. dentatus

25.04.2017

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Neuromuskuläre Erkrankungen

- Neue Therapien- Epidemiologie

Behandlungsschema intrathekale ApplikationLoading Dosis: 4 Injektionen Tag 1, 15, 30 und 60. Konsolidierung: alle 4 Monate eine Injektion Corey DR. Nat Neurosci

2017 Epub ahead of print

- SMN Gen, Chromsom 5q13 als 2 funktionelle Kopien: SMN1 und SMN2 Gen (unterscheiden sich durch 5 Nukleotide)

- einzelner Nukleotidaustausch in Exon 7 des SMN2 Gens führt aufgrund eines

alternativen Spleißprozesses zu einem verkürzten, instabilen Protein

- Antisense-Oligonukleotid Nusinersenblockiert einen repressiven Genabschnitt SMN2

und Exon 7 wird beim Spleißen übersprungen, in die mRNA integriert und SMN2 exprimiert

27.12.2016 durch FDA

- Kinder n= 28 mit SMA2 und SMA3, Alter: 2 -14 Jahre - intrathekale Gaben von Nusinsersen, 4 ansteigende Dosierungen (1; 3; 6 und 9 mg)- Messparameter u.a. Hammersmith funktional motor scale expanded (HFMSE), PEDQL

- Gaben gut toleriert, keine Nebenwirkungen, keine SAEs, 89% AEs (meist post-LP)- HFMSE Anstieg nach 3 Monaten 3,1 Pkte, nach 9 – 14 Monaten um 5,8 Pkte

- Liquor und Plasma Konzentrationen messbar, dosisabhängig, Liquor HWZ 4-6 Monate

- Kinder n = 20 mit SMA1, Alter: 3 Wochen bis 6 Monate, Studie 5/ 2013 – 7 / 2014- intrathekale Gaben von Nusinersen (6 mg- ,12 mg- Gruppen)- Messparameter: Survival, Beatmung, Hammersmith infant Neurological exam (HINE-2)

- Alle Patienten AEs, n= 77 SAEs (nicht Medikamenten assoziiert)- 12 mg-Gruppe: alle Verbesserung motorische Funktionen (HINE-2, CHOP-INTEND)

- Beatmung und Survival: mediane Endpunkte nicht erreicht, Vergleich histor. Kontrolle- Autopsien: 2 – 6 facher Anstieg SMN2 Transkripte, Expression Rückenmark, Gehirn

Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with

nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Finkel RS et al. Lancet 2016;388:3017-26

- Ziel: Behandlung „so früh wie möglich“ vor Untergang der Motoneuronen

- Frage Heterozygoten /Carrier Testung und Pränataldiagnostik

- Aufklärung Perinatalmediziner

- Neonatales Screening- cave: WHO Wilson-Jungner Kriterien:

Screening für behandelbare Erkrankungen

- evtl. Erkrankungen in klinisch therapeutischen Studien bevorzugen

Nusinersen Phase III-Studie: Ergebnisse noch nicht publiziert

Primäre Endpunkte 11/2016 erreicht, Zulassung durch FDA, USA 12/2016

Zulassung in Europa beantragt

Vortrag J. Kirschner am Freitag, den 28.4.2017 Industrie Symposium

Lim KR, et al. Eteplirsen in the treatment of Duchennemuscular Dystrophy. Drug Des Devel Ther 2017;11:533-45

19.09.2016 FDA vorläufige Zulassung

für Muskeldystrophie Duchenne

(betrifft ~13% der Jungen mit DMD)

Antisense Oligonucleotid

Dosis: 30 mg/Kilo /Woche

als Kurzinfusion

FDA-Zulassung basiert auf - Anstieg der Dystrophin

Expression im DMD-Muskel

- Klinische Verbesserung

nicht sicher etabliert

Eteplirsen bindet an pre-mRNA Exon 51

- n = 12 DMD Patienten

(randomisiert für 30/50 mg

oder Plazebo – 24 Wochen)

nach Woche 24:n = 12 /alle Pat. Eteplirsen

- nach 36 Wochen:- besserer 6MWT

- geringere Inzidenz

Gehverlustim Vergleich mit

nicht-behandelter Gruppe

(auch Exon 51 skipping fähig)

25.04.2017

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Post-hoc Analyse nach

DELOS Study Group. Efficacy of idebenone on respiratory function in patients with

Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS): a double-blind

randomised Placebo-controllled phase 3 trial. Lancet 2015 2;385:1748-57

- n = 64 DMD Patienten (Durchschnittsalter 14,3 Jahre), > 90% nicht gehfähig

keine begleitende Kortikoidgabe

- n = 31 Idebenone, n = 33 Plazebo

Ergebniss:

- in der Idebenone-Gruppe weniger Krankenhaus Einweisungen aufgrund

respiratorischer Insuffizienz, BAEs (bronchopulmonale adverse advents, BAEs)

- weniger Einsatz von Antibiotika, geringere Dauer Antibiotika Gabe

Idenbenone reduziert das Risiko bronchopulmonaler Komplikationen bei DMD

- Europäische Patientenkohorte (n = 3076) erwachsene Patienten: HyperCKämie

und/oder Gliedergürtelschwäche

- 7,6% (n = 232/3076) verminderte Enzym-Aktivität GAA (saure a-1,4-Glucosidase,

Trockenblutkarte), davon n=123 bei Kontrolle normal, davon n = 52 andere Diagn.n = 158 Carrier Mb. Pompe „borderline“ GAA-Aktivität

- Mutationsanalyse: GAA Gen Mutation in 2.4% (n = 74)

n= 70 Patienten: heterozygot für häufige GAA Gen Splice-site Mutation c.-32-13T.G

- klinische Präsentation in der molekulargenetisch bestätigten Pompe-Kohorte:

isolierte HyperCKämie (3fach – 5fach erhöht) 12%HyperCKämie + Gliedergürtelschwäche (Schulter, Becken, generalisiert) 85.3%

HyperCKämie + Gliedergürtelschwäche + respiratorische Insuffizienz 61%

HyperCKämie + respiratorische Insuffzienz 2,7%

- Prävalenz late-onset Pompe 2.4%

GD

F1

FG

F2

Lakta

t

CK

Contr NMD Mito Contr NMD Mito Contr NMD Mito Contr NMD Mito

Mol Neurobiol 2016 Nov 26. [Epub ahead of print]

GDF-15 Growth differentiation factor 15, aus der TGF-B FamilieFreisetzung bei Inflammation, Hypoxie und Stress

Messung im Serum von n= 50 Kontrollen, Patienten mit n = 42 Mitochondriopathien, n = 20 non-Mito-neuromuskuläre Erkrankungen, NMD

GDF-15 signifikant mit der Schwere einer mitochondrialen Erkrankung korreliertsignifikant mit dem Anteil der ragged-red fibers (RRFs) in Muskelbiopsie korreliert

Rot FG-21Grün GDF15

Davis RL et al. A comparison of current serum biomarkers

as diagnostic indicators of mitochondrial diseases.

Neurology 2016; 86: 2010–2015.

GDF-15 Growth differentiation factor 15

FGF-21 Fibroblast growth factor-21

Kohorte: adulte Patienten, n = 66 Kontrollen

n = 20 non-mitochondriale neuromuskuläre Erkrankungen, NMD

n = 54 Mitochondriopathien

- GDF-15 = sensitiver Marker für

Mitochondriopathien

- GDF-15 = sensitiver als FGF-21

sensitiver Marker auch

ohne muskuläre Beteiligung

- FGF-21 = sensitiv insbesondere

bei Muskelbeteiligung

Palliative Care

- Kommunikation

- Dexmedetomidine

Frage: Bedarfsanalyse, welche Unterstützung benötigen Eltern beim Tod ihres Kindes, insbesondere bei der Versorgung am Lebensende „end of life care“ (EOL)

Methode: Querschnittsstudie, SchweizFragebogen basierte Umfrage an Eltern, deren Kind an einer

1. onkologischen, 2. neurologischen, 3. kardialen Erkrankung 4. neonatalverstorben war, n = 267, stimmten Befragung zu n = 135/267, response Rate 89%

(am höchsten: Gruppe der neonatal verstorbenen Kinder)Bewertung von 6 verschiedenen Variablen/Domänen

nur 18% der Patienten waren durch Palliativ Care teams versorgtKinder waren mehrheitlich in der Klinik verstorben

25.04.2017

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Ergebnisse

Zufriedenheit: insgesamt am höchsten Kategorie „Symptomkontrolle/Schmerzlinderung“

geringste Zufriedenheit Kategorie „Kontinuität und Koordination der Betreuung“

Zwischen den Gruppen:

Eltern von onkologischen Kindern: höchste Zufriedenheit

Eltern von neurologischen Kindern: geringste Zufriedenheit

Gruppen onk., neurol., kardial Pat.: ähnliche Muster der Bewertung

Gruppe Neonat: hohe Zufriedenheit „Symptomkontrolle“,

geringste Zufriedenheit „shared decision“

Kategorien:

Kommunikation

97% der Eltern waren informiert darüber, daß ihr Kind sterben könnte

Information bezgl. Zeit in der neurol. und onk. Gruppe: „in wenigen bis > 6 Monaten“

bei 60% Gespräche über Reanimation, nur bei 42% in der Neonat. Gruppe

(Entscheidung über Reanimation 39% mit Health care team, 34% Familie

alleine, 20% health care team allein, neurolog. Gruppe: 52% Eltern alleine)

Kontinuität: schlechteste Bewertung, Betreuung zu 36% (am häufigsten) über Klinikärzte

Symptomkontrolle: hohe Zufriedenheit onkologische und neonatele Gruppegeringe Zufriedenheit neurologische Gruppe

leidvollstes Symptom: „Atemnot“ kardial, neurol, neonat. Patienten„Schmerz“ onkologische Patienten

Wirkungsmechanismusaktiviert (ähnlich wie Clonidin) dosisabhängig α2- Adrenorezeptorenvermindert so die Freisetzung von Noradrenalin (insbesondere im Locus caeruleus

im Hirnstamm, Steuerung Aufmerksamkeit, Wachheit)Vorteile

sedierende, analgetische, anxiolytische WirkungErhalt der Spontanatmung, primär zentraler Effekt (Bolusgabe effektiv)Nachteile:

NW: Bradykardie, Hypo/HypertensionOff lable use, noch wenig Erfahrung (in Deutschland), pädiatrische Intensivmedizin,

Burns et al. 2016

n = 9 Kinder mit lebenslimitierenden Erkrankungen in der Terminalphase

medianes Alter: 8 Jahre, über 2 Tage Dexmedetomidine Infusionen

- signifkante Reduktion Schmerzen (gemessen in Skalen) und der Morphin Dosis- keine hämodynamischen Nebenwirkungen, die weitere Medikamente erfordern

Mikrozephalie

- Zikavirus

- Epidemiologie

- Genetik primäre Mikrozephalie, MCPH

Gatherer D et al. Zika virus: A previously slow pandemic spreads rapidly throughthe Americas. J Gen Virol 2016;97:269-73

Ausbreitung ZIKA Virus

durch Stechmücken übertragene Flavi-Viren

Tang H, et al. Zika Virus infects human corticalneural progenitors and attenuates their growth. Cell Stem Cell. 2016;5:18:587-90.

Hypothesen zur Pathogenese

• Zika virus (ZIKV) infiziert humane embryonale kortikale neurale Vorläufer Zellen

(hNPCs)

• ZIKV-infizierte Vorläuferzellen (hNPCs) produzieren infektiöse ZIKV Partikel

• ZIKV-Infektion führt zu vermehrten Zelltod der Vorläuferzellen (hNPCs)

• ZIKV Infektion führt zur Störung des Zellzyklus und der Transkription in hNPCs,

durch die verfrühte, massenhafte Ausreifung und Zelltod der Vorläuferzellen

„fehlen“ diese für das Größenwachstum und die Ausreifung des Gehirnes

= Störung der Neurogenese

Published online February 2017

Review Literatur Kongenitale ZIKA Virus Spektrum und outcome1. Schwangerschaft: Fehl- und Todgeburten 7,2%, fetale Auffälligkeiten 6,8 – 22%2. Augen Auffälligkeiten 55% (Macula, N. Optikus, Vorderkammer)

3. Hörverlust 10 %4. Neurologische Auffälligkeiten: 100% (Irritabilität, Pyramidenbahnzeichen,

Krampfanfälle (50%), auffälliges EEG, etc.5. Erworbener Hydrocephalus, Mikrozephalie 84%6. Orthopädische / Extremitätenauffälligkeiten 6,7%

(Arthrogryposis, Hüftdysplasie, Klumpfuß,…)

MRT Auffälligkeiten

Mikrozephalie, Hydrocephalus / Hydranencephalie, Fehlen/Hypoplasie Corpus callosum, Pons, Vermis cerebelli

Migrationsstörungen (Lissenzephalie, fokale kortikale Dysplasie, Polymicrogyrie)Kalzifikationen

Vasco Aragao BMJ 2016;13;353:i1901

25.04.2017

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WHO interim guidance Assessment of infants with microcephaly in context of Zika Virus

- Definition Mikrozephalie: Kopfumfang, KO < 2 SD

- Definition schwere Mikrozephalie: Kopfumfang < 3 SD- WHO Kopfumfangs-Tabellen – nicht zu treffend für (Nord-/Mittel-) Europa,

(Studien aus Norwegen, Belgien, UK: Kinder haben größere Kopfumfänge)

WHO Empfehlungen:- Kopfumfangsmessung bei Neugeborenen innerhalb der ersten 24 Stunden,

Beurteilung ob Kopfumfang dysproportioniert klein im Vergleich zum

Gesichtsschädel (kraniofaziale Dysproportion)- detaillierte Anamnese bezgl Zikavirus bei der Mutter (auch 1./2. Trimenon betreffend)

- bei primärer Mikrozephalie: vollständige Anamnese, Statusophtalmologische Untersuchung, Hörvermögen

- Neuroimaging bei KO < 2 SD > 3SD bei V.a. ZIKA Virus Infektion und/oder Neurologie

bei KO < 3 SD (wenn keine Indikation für genetische oder andere erworbene Ursache)

- EUROCAT seit 1979 zentrale Datenerfassung aus 43 Patientenregistern in 23

europäischen Ländern (erfasst ~29% der in Europa geborenen Kinder)

- für MC Erhebung: Daten aus 24 Registern, Ausschluss genetisch bedingter MC

- Definition Mikrozephalie: 7 Register Kopfumfang < 3 SD, 3 Register KO < 2 SD,

6 Register: allein klinischer Diagnose

- MC Prävalenz 1,53 / 10 000 Lebendgeborenen (erworbene MC)

Schätzung genetisch bedingte MC ~ 23%, mit genet. MC ~ 2 : 10 000 Lebendgeb.

Zusammenfassung:

- hohe Variabilität der Prävalenz Mikrozephalie in Europa (weltweit) aufgrund nicht-

einheitlicher Diagnosekriterien, unvollständiger Erhebung, Anwendung gleicher

Perzentilen in Populationen mit unterschiedlichen ethnischen Hintergründen

- bei Einschluss WHO-Kriterien MC < 2 SD: höhere Prävalenzen erwartet

(statistisch 13 : 10 000)

- aufgrund der niedrigen und variablen Prävalenz MC in Europa wird ein (geringer) Anstieg der MC durch ZIKA Virus in Europa aktuell nicht erfasst

BMJ 2016;354:i4721

Autosomal recessive primary Microcephaly (MCPH):An UpdateZaqout S, Morris-Rosendahl D, Kaindl AM Neuropediatrics 2017 online

- Review MCPH, MicroCephaly Primary Hereditary,- umfangreicher Literatur review- aktuell 17 Genloci, MCHP 1 – MCHP 17

- autosomal-rezessiv- Prävalenzen von 1:30 000 – 1:250 000

häufiger in Asien (Anteil Konsanguinität)

- primäre MC bereits in utero

ab 24. SSW nachweisbar- MRT u.a. Gyrierungsstörungen Neokortex

(z.B. Polymicrogyrie, Lissenzephalien, Pachygyrien)periventrikuläre Heterotopien,Corpus callosum und/oder cerebelläre Hypoplasie

- Phänotyp nicht-progressive MikrozephalieIQ zwischen 30 bis 70–80

Verhaltensstörung, hyperkinetische Störunghäufiger: Kleinwuchs, Epilepsie, faziale Auffälligkeitenz.T. Extremitäten Auffälligkeiten

Gene MCPH

Neurokutane Syndrome

Cassiman C et al - LeuvenClin Genet 2016 epub 22 Sept

• Kohorten34 Patienten mit NF1 [65% Choroidea Knötchen, mehrere]11 Patienten mit Legius Syndrom [18 % - nie mehr als 1]59 Kontrollen (adult) [0 %]

• Memo – 50 % der Pat. mit Legius Syndrom erfüllen dg Kriterien für NF1

• Fundus Fotosfarbig (Standard)near infrared autofluorescence images(red free…)

• Limitation: einige Sekunden stillhalten für Fotos

Chorioidea Knötchen (unter der Retina)Am hinteren Pol «konzentriert»Auch mit OCT erfassbar (Optical Coherence T.)Histo: Schwann-Zellen und Melanozyten peri-axonal

25.04.2017

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Randomized placebo-controlled study of lovastatinin children with neurofibromatosis type 1

Payne J et alNeurology 2016;87:2575-2584

• «Inspiriert» durch Studie bei Mäusen

• Kohorten: Kinder mit NF1, Alter 8 – 15 JahreVisuospatial and or attention deficits

• Placebo (n=70), Lovastatin (n=74) Dauer 16 Wochen

• no significant effect

• [ der Mensch ist keine Maus]

Kaplan EH et al – BaltimorePediatric Neurology 2016;58:31-36

• Daten von 108 Patienten analysiert (Konsultationen 2006 – 2013)

• Beginn Anfälle (mean) 2,2 Jahre

• Hirn bilateral beteiligt 24 %

• Kein Haut-Befund 13 %

• Keine Augen Beteiligung 42 %

• Carbamazepine/Oxcarb. besser als Levetiracetam«may be preferred as inital therapy»

• Add on: Topiramat «schnitt gut ab»

NEJM 2013;368:1971-9

Nachgewiesen in Gewebe: Haut – Meningen/Hirn (aus Biobank)

Sturge - Weber Syndrom – nie familiär – seit langem somatische Mutation angenommen PROS – PIK3CA Related Overgrowth Spectrum

• Mehrere Artikel 2015 – 2016 – 2017

• Somatische (mosaic) aktivierende Mutationen abnormal PIK3K-AKT-mTOR pathway activation increased proliferation durch mTOR pathway potentielle Intervention ?

• Spektrum

• Wichtigkeit von Pathways - Pathways Interaktionen

Keppler-Noreuil KM et al, Amer J Med Genet 2015

Martinez-Lopez A et al, Clin Genet 2017

Keppler-Noreuil KM et al, Amer J Med Genet Part C Semin Med Genet 2016

Keppler-Noreuil KM, 2015

25.04.2017

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Zak M et al, J Child Neurol 2017

Links - MRI 18 Monatedann Tp Rapamycin

Mitte - MRI 23 Monate

Rechts - MRI 28 Monate

Epilepsie

O’Callaghan FJ et al (Rating D, Schmitt B)Lancet Neurology 2017;16:33-42

• Mulizentrische open-label radomisierte Studie, 108 Kliniken beteiligt• Steroid Tp > < Steroid + Vigabatrin Tp (Kombination)

(191) (186)• Exclusion: Alter < 2 Mon, > 14 Mon; TSC; vorbehandelt; > 7 Tage Tp-delay

• Steroid >< Kombination 1:1 randomisiertSteroid - oral Prednisolon primär nicht randomisiert

- i.m. Tetracosactid (Synacthen)

• Primary Outcome - Anfallsfreiheit Tag 14 – 42• Secondary Outcome - Time to response

- Electroclinical response

Steroide Kombination

Anzahl 191 186

Responders 57 % 72 %

Serious side effects(Hospitalisation)

16 17

Oral 131i.m. 60

Oral 134i.m. 51

Kombination deutlich mehr Responders schneller

Auswirkung auf Entwicklung mit 18 Monaten – noch offenPrednisolon oder Synacthen besser ? Keine sichere Aussage möglich

Cnaan A et al – Tracey GlauserNeurology 2017;88:182-190

• Studie aus USA (Washington – Philadelphia – New York – Cincinatti)

• Kinder mit treatment failure in double-blind randomized studydie Ethosuximid – Valproat – Lamotrigin vergleicht

• 208 Kinder eingeschlossen – zweites Medikament

• Visiten nach 16-2 Wochen und 12 Monaten

• Primary outcome – AnfallsfreiheitSecondary outcome – «attentional dysfunction» [Age-appropriate Connor’s Continuous Performance Test]

Ethosuximid und Valproat besser als LTG in Anfallsreduktion

Ethosiximid besser in «attentional dysfunction»

25.04.2017

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Sirolimus (= Rapamycin) Everolimus

mTOR Inhibitoren Memo frühere Publikationen zu SEGA, AML bei TSC

Curatolo et al, Lancet Neurol 2015;14:733

mTOR Signal Kaskade

TSC1,2 Mutationen- Inactivating- Verstärken mTOR Signalling- «Fuss weg von der Bremse»

mTOR Inhibitorenbremsen die Kaskade downstream

Crino PR, Nature Reviews Neurology 2016;12:379

Overvater IE et alNeurology 2016;87:1011-1018

• Studie aus Rotterdam – unterstützt durch Dutch Epilepsy Foundation

• Kinder mit TSC und therapieresistenter Epilepsie [≥ 1 Anfall/Woche; resistant to ≥ 2 AED]

• Randomisiert – add-on Sirolimus für 6 Monate

• Primary Endpoint – Änderung der Anfallshäufigkeit

• n=12 early treatment ; n=11 kein early treatment (late intervention geplant)

(Rekrutierungsziel von 30 Kindern nicht erreicht)

• «Sirolimus does not significantly reduce seizure frequency» (class III evidence)

Krueger DA et alNeurology 2016;87:2408-2415

• Studie aus Cincinatti/Houston - unterstützt durch Novartis

• Einschluss: > 2 Jahre; TSC; ≥ 2 Anfälle pro Woche

• Anschluss-Studie an «main study» - dauerte 16 Wochen

• 18 Patienten in «extended study» eingeschlossen

• Open-label

• Endpoint Anfallsreduktion ≥ 50% Anfallsreduktion

• 14 Patienten erreichten Studienabschluss nach 4 Jahren (48 Monate)

• 13/18 improved seizure control

• «Class IV evidence …everolimus improves seizure control»

French JA et al Franz DN, Lancet 2016;388:2153-63

• Vergleich Placebo – Everolimus (3-7 ng/mL) – Everolimus (9-15 ng/mL)

• Titrationsphase 6 Wochen

• 12 Wochen «maintenance core phase»

• 366 Patienten (2-65 Jahre)

• TSC, treatment resistant (≥ 16 Anfälle in 8 Wochen)

25.04.2017

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Significantly reduced seizure frequency with tolerable safety profile; Limitation (u.a.) short-term benefit

[Bemerkenswert – 15 % response rate mit Placebo]

Hypothalamische Hamartome (HH)

• HH mit gelastischer Epilepsie

• HH (inkonstant) bei SyndromenOro-fazio-digitales Syndrom Typ VI

• HH – Kernelement bei Pallister-Hall Syndrommeist keine AnfälleOMIM #146510dominant/de novo GLI3 MutationenGLI3 – Gen im Sonic Hedgehog Pathway

Hildebrand MS et al, Amer J Hum Genet 2016;99:423-429

• 38 Patienten mit HH in Melbourne operiert

• Suche nach somatischen Mutationen in HH Gewebe internationale Kooperation – hochkomplexe TechnikenVergleich DNA Gewebe – Leukozyten5/38 «unconfirmed» - ungenügende Menge HH-DNA für alle Tests

• 14/38 – somatische Mutation in Sonic Hedgehog Pathway4 somatic point mutations in GLI33 somatic mutations in PRKACA

HH umschriebene Malformation durch somatische Mutationim ShH Pathway

2016 - Jubiläen

1916 Guillain, Barré, Strohl(2 Soldaten)

1956 Rett (Andreas)

Nature Reviews Neurology 2017;13:37-51

Brain 2016 Dec 21 epub

«Medical Cannabis»

Anwendung und spezifische Zulassungen für

• Spastik (primär bei Multipler Sklerose)

• Schmerz (Palliativmedizin)

• Therapieresistente Epilepsie

Lancet Neurology 2017;16:14-15 Brenda Banwell

Area of focus potential anti-epileptic effect of cannabidiol

25.04.2017

14

Cannabidiol

• FDA – Orphan-drug Status (vereinfachte Zulassung – Studien)

• Präparat Epidiolex (GW Pharmaceuticals – UK) «pure CBD»

• Ölige orale Lösung (auf Sesam-Basis)

2016 mehrere Publikationen erschienen

• Nicht randomisiert

• Safety und Tolerablility

• Verschiedene Studien laufenDravetLennox-Gastaut SyndromBNS EpilepsieTuberöse Sklerose

• Das wissen auch die Familien….

Lancet Neurology 2016;15:270

Epilepsie 2016;57:1617-1624

Gofshteyn JS et alJ Child neurol 2017;12:35-40

Varia

Neuro-Onkologie

2016 Neue WHO Klassifikation der ZNS Tumoren

• Novum: integrativ berücksichtigt: Histologie und Molekulare Parameter

• Molekulargenetik begründet neue spezifische Therapieansätze

• Grading z.T. angepasst

• Neue Klassifikation betrifft insbes.: Medulloblastome, diffuse Gliome

• Wenige neue Entitäten

• Einige Entitäten gestrichen

• Einige Nomenklatur-Änderungen – PNET Primitive NeuroEctodermal Tumor: Begriff gestrichen

Louis DN et al, Acta Neuropathol 2016;131:803-820

Neu definiertDiffuse midline glioma H3 K27M-mutantUmfasst u.a. diffuse intrinsic pontine glioma

Glatz P et alJAMA Pediatrics 2017;171:e163470

EditorialHansen TG et alJAMA Pediatrics 2017

25.04.2017

15

• Kohortenstudie aus Schweden: aller Kinder geboren 1973 – 1993 (total 2’174’073)

• Kinder mit 1 Operation < 4 Jahre; keine weiteren Hospitalisationen[ausser: komplexe Interventionen/Grundkrankheit/Neurochirurgie/kardiovaskulär …]

n = 33’514

versus• Kinder ohne Operation - je 5 «matched controls»

[Sex, Geburtsmonat, maternale Parität, Wohnregion]

n = 159’619

LimitationAnästhesie – Eingriff – periop. Management – Grundkrankheit nicht «trennbar»

Outcome- «School grades» mit 16 Jahren (landesweit einheitliche Massstäbe)- IQ Testung bei militärischer Rekrutierung (9198 vs 45115 Männer)

Operierte Kindermean difference of 0,41 % lower school gradesmean difference of 0,97% lower IQ scores

keine Differenzen zwischen den Altersgruppen bei Op [1. Jahr, 2.J. …]

Differenzen geringer als jene assoziiert mit Sex, Geburtsmonat, maternaler Bildungsstand

Konklusion- «reassuring»- notwendige Operation nicht hinausschieben

Cognitive error was the top-ranked contributing factor to diagnotic error,with incomplete history and examination considered to be the principalcognitive error.

Umfrage bei Consultants and Specialist Registrars in Irland (127 Antworten)

NEJM 2016;375:1713-1715

Osler’s Maxime«medicine is a science of uncertainty and an art of probability»

Autoren: Only uncertainty is a sure thing. Certainty is an illusion.

• Doctors often fear that by expressing uncertainty, they will projectingignorance to patients and colleagues, so the internalize and mask it.

• Physicians’ difficulty in accepting uncertainty has also been associatedwith detrimental effects on patients, including excessive ordering of teststhat carry risks of false positive results or iatrogenic injury and withholding of information from patients.

• Our curricula should recognize diagnosis as dynamic and evolving – an iterative process that accounts for multiple, changing perspectives.

• ..shifting away from the black-and-white multiple-choice questions…thatinculcate in students the belief that there is always a right answer.

Pädiatrischer Stroke

- Outcome

- Thrombektomie

25.04.2017

16

Kohorte: Südengland: n = 96 Kinder (Alter 29 Tage - 16 Jahre)

Methode: Prospektive Populationsbasierte Studie,

12 Monate nach radiologisch gesicherten stroke/ AIS

PSOM – pediatric stroke outcome measure (0 – 10) (n = 78/ 85 Kindern)(5 Domänen mit jeweils 0 – 2 Pkte, gutes outcome PSOM < 1,

schlechtes outcome PSOM > 1)

Ergebnisse

10% der Kinder verstorben (n = 9/94), n = 4 im während akuten Stroke

von n = 9 verstorbenen Kindern hatten alle mindestens einen und n= 7/9 Kindern mehrere Risikofaktoren für einen AIS (n= 4 hämatologische,

maligne Systemerkrankung, n = 1 ZNS Tumor, n = 5 akute Infektionskrankheiten,

n = 2 angeborene Herzfehler) n = 4 / 9 Kindern an Folgen des AIS verstorben

Medianer Zeitraum bis Entlassung oder versterben im Krankenhaus: 13,5 Tage

Ergebnisse

- 1 x Rezidiv (= Rezidivrate von 1%)

- PSOM median 0,75; max. 10

PSOM < 1 : 50% (n=39/78)> 1 : 50% (n=39/78) = schlechtes outcome (52% mit Todesfällen)

- 38% (n= 28/73) nach Angaben Eltern Restitutio ad integrum

2% (n = 10/84) rezidivierende Anfälle20% (n= 17/84) chronische Kopfschmerzen

- negativ prädiktiver Faktor: zerebrale Krampfanfälle bei AIS

Kinder haben ein höheres Risiko als Erwachsene einer post-stroke Epilepsie je jünger die Kinder desto höher das Risiko

- negativ prädiktiver Faktor: Lebensalter

Alter < 1. Lebensjahr mit schlechterem outcome als Alter > 1. Lebensjahr

Diskussion:

- 12 Monate kurzer Beobachtungszeitraum (u.a. für Beurteilung Neurokognition)- obwohl größte populationsbasierte Studie zu Outcome päd. AIS - kleine Fallzahlen

- outcome besser als in vorangegangener Studie (Verbesserung Behandlung?)

- geringere Mortalität und Rezidivrate

J Pediatr 2016;172:156-61

- Querschnittstudie 100 reifgeborene Kinder (n = 62 Jungen) mit perinatalem AIS,

NAIS im Alter von 7 Jahren

(n = 2 verstorben, n = 18 drop out), n = 80 Familien Teilnahme

Re-Evaluation 7. Lebensjahr

- Motorik: 32% Cerebralparese, 68% „normale Entwicklung“- Kognition: 8% Intelligenzminderung, 28% Teilleistungsschwächen,

75 % besuchen Regelschulen

- Sprache: 49% Sprachentwicklungsstörung - Epilepsie: 15% Epilepsie, (n=4 Kinder BNS Epilepsie ersten Lebensjahr)

- Follow up: 43% mindestens eines der folgenden 1) Epilepsie 2) schlechte

akadem. Leistung 3) CP 4) IQ Minderung 5) Sprachentwicklgs-Stör

Diskussion:

- Mehrheit der Kinder mit NAIS neurologische Folgen- aber – schwere Einschränkungen (wie therapieschwierige Epilepsie, CP mit

GMFCS > III, deutlicher Intelligenzminderung) selten: 6%. 3% und 8%

- Besonderheit der Studie: Erhebungszeitraum 7. Lebensjahr (nach Schulbeginn)

- keine schwere IQ Minderung – aber 28% der Kinder Schwierigkeiten Regelschule

begünstigende Faktoren:

- hohe Prävalenz Sprachentwicklungsstörung, persistierend bis ins Schulalter- Epilepsie-Prävalenz

- Störung der motorischen Entwicklung

- Motorisches Outcome mehr mit Nähe der Läsion zu den motorischen Bahnen als

mit Größe des Infarktareales assoziiert

(A) CCT: linearer Fülldefekt von der linken Art. Cerebri ant. zum proximalenSegment der linken Arteria cerebri media (Pfeil)

(B) Angiographie: Non-oklusiver Thrombus Bifurkation Art. Cerebri med bis Art. Cerebr.ant(C) Angiographie: nach endovaskulärer Thrombektomie kein residueller Thrombus

2017;66:21-27

Review

- US amerikanischen Leitlinien (AHA/ASA) 2015: Einschluss der endovaskulären

Therapie bei Erwachsenen mit AIS (NIH score > 6, Verschluß ICA, prox. MCA)

- 22 Publikationen Thrombektomie im Kindesalter:

davon n= 14/22 mit Angabe von PedNIHSS score vor und nach Thrombektomien = 10 / 14 Abfall des PedNIHSS score um 10 nach Thrombektomie

- cave: Vergleichbarkeit Verläufe, „publication bias“, „wenig Fälle und heterogen“

- Komplikationen

Ellis et al. 2012: Cerebrale Blutung bei 9,1% (n= 1/11), n=1 mit intraarterieller tPA

Gupt et al. 2009: Cerebrale Blutung bei 30,4% (n=7/23)

Cave: entzündliche Genese der Vaskulopathien bei kindlichen AIS erfordert

potentiell den Einsatz anderer „Werkzeuge“ (stent retriever)

Fehlen von altersabhängigen Outcome Daten, bisher keine Leitlinien für den

Einsatz von tPA (TIPS Studie 2010 – 2013 bei geringen Patientenzahlen beendet)

Buompadre MC et al. Thrombectomy for acute stroke in

childhood: A case report, literature review and

Recommendations. Ped Neurol 2017;66:21-27

25.04.2017

17

Entzündliche ZNS Erkrankungen

- Antikörper

- Neuromyelitis Optica Spektrum Erkrankungen

(NMOSD)

MOG = Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) Antikörper bei1) ADEM, 2) Multiple sklerose < 10. Lbj. , 3) rezidivierende Neuritis Nervi optici (NO) 4) seronegative Neuromyelitis optica (NMO), 5) ADEM und in Folge rezidivierende NO

Frage: Charakteristika MOG+ Erkrankungen bei wachsendem Phänotypspektrumn = 74 Patienten < 18 Jahre demyelinsierende Erkrankung ZNS, 17,5% (n=13) MOG+

MOG+ Phänotyp: Patienten jünger als MOG– PatientenMOG+ bimodale Verteilung in 2 Gruppen:

Gruppe 1: jünger, höhere Prävalenz Enzephalopathie Gruppe 2: älter, fast ausschließlich Neuritis Nervi optici (NO)

keine höherer Rezidivrate, EDSS Score kein signifikanter UnterschiedHypothese: keine signifikante prognostische RelevanzNMO milderer klinischer Verlauf, häufiger Neuritis Nervi optici, AQP4-

Liquor: MOG+ ausgeprägtere Pleozytose (Leukozyten)Hypothese: stärkere Inflammation

Schädel-MRT: MOG+ kein Nachweis von Läsionen des Corpus CallosumHypothese: MOG Expression kaudal nach rostral, MOG+ Pat. jünger

Zsf.: MOG-Antikörper Nachweis bei vielen päd. demyelinisierenden Erkrankungen,

einzelne spezifische klinische und MR-tomographische Besonderheiten

- MOG Antikörper bei multiphasischer dissemeninierter Enzephalomyelitis (MDEM)(Ketelslegers 2015, Hacohen 2015: MOG Antikörper eher MDEM und non-MS Verlauf)

- MDEM Definition: mindest. 2 ADEM in 3 Monaten, neue Symptome, neue MR Läsionen

- Verlaufsbeobachtung über 8 Jahre

n = 256 Kinder mit demyelinisierenden Erkrankungen, n = 8/256 MDEM & MOG+,(n = 66/256 MOG+, n=33/66 bleiben MOG+, davon n=19 Entwicklung NMO)

medianes Alter bei erster Episode MDEM: 3 Jahre, mediane Anzahl Episoden: 3MOG-IgG Antikörper blieben positiv, sanken etwas im Zeitverlauf,

n = 3/ 8 Kindern: Anstieg MOG-IgG während der Episoden n = 4/ 8 Kindern keine weitere Episoden nach IVIG-Gaben = 8/ 8 AQP4 negativ

- Zsf: päd. MDEM mit persitierenden MOG Antikörpern = spezifische Krankheitsentität

Review Neuromyelitis (NMO) Spektrum Erkrankungen, NMOSDEpidemiologie: 3,5 – 5% der NMO Fälle < 18. Lebensjahr

0,6 -3,7% Kinder mit demelinisierenden Erkrankung Entwicklung NMO

2011 Revision Kriterien für NMOSD (AQP4+ oder AQP4–)

Phänotyp: Manifestation Neuritis Nervi Optici (NO) 50 – 75%Myelitis transversa 30 – 50%ADEM – ähnlicher Phänotyp 10%

Rezidive in 90% der FälleNMOSD häufige Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen

Prognose pädiatrische NMOSD häufiger Rezidive und schlechtere Prognose NOhäufiger diffuse ZNS Läsionen

geringere Mortalität als adulte Fälle

Behandlung Consensus Artikel bezüglich Behandlung pädiatrische NMOSDKimbrough et al. Mult Scler Relat Disord 2012;1 180-87

HintergrundAicardi-Goutière Syndrom (AGS 1 – 7) – „Pseudo-TORCH“ Erkrankungen= Typ 1- Interferonopathien

die Gendefekte rufen entweder über die intrazelluläre Akkumulation vonNukleinsäure-Metaboliten oder über ein gesteigertes Nukleinsäure-Sensing

eine inadäquate Typ-1-IFN-Antwort hervor

Pilot-Studie - Verträglichkeit Ruxolitinib

- Gabe JAK-Inhibitors Ruxolitinib (Tyrosinkinaseinhibitor, hemmt JAK1/2 Signalwege)- bei 2 Kleinkindern (Lebensalter 23 Monate) mit Aicardi-Goutière Syndrom Typ 2,

AGS2, Mutationen RNASEH2B Gen- Dosis Ruxolitinib oral Beginn 0,2 mg/kg (gesteigert auf 0,5 mg/Kilo)- bei beiden Patienten: Reduktion der Expression der Interferon-stimulierten

Gene (ISGs) im Serum- gute Toleranz der Ruxolitinib Gabe ohne (klin. /laborchem.) Nebenwirkungen

Klinisch-deskriptiv nach 3 Monaten:- Pat. 1 Verbesserung des explorativen Verhaltens, der Fütterstörung und

potentiell geringe Abnahme der cerebralen, dystonen Bewegungsstörung- Pat 2 stabiler psychomotorischer Befund, potentiell Stabilisierung des EEG Befundes

Tüngler et al. Response to JAK inhibition in STING

associated interferonopathy. Ann Rheum Dis 2016;75:e76

Varia

25.04.2017

18

BMJ 2016;355:i6355

Frage: Welche Variablen assoziiert mit dem Besuches des

Weihnachtsmannes auf einer Kinderstation ?

Methode: Retrospektive Studie, Interview medizinisches Personal (n=186), welches Weihnachten im Jahr 2015 auf Kinderstationen im UK gearbeitet hat

untersuchte Variablen: „Brav sein“ gemessen in 1) Schulfehlzeiten („ Schule schwänzen“) 2) Glaube an den Weihnachtsmann,

weitere: Distanz (km) zum Nordpol, sozioökonomischer Status

nicht untersucht: Verfügbarkeit Krankenhaus-Parkplätze für Renntiere,

Verfügbarkeit von Kaminen, Verfügbarkeit eines Christmas-Dinners,

Whisky-Angebot nach der Bescherung, etc.

Ergebnis:

der Weihnachtsmann besuchte 90% (n= 168/186) der

pädiatrischen Stationen (Nordirland 100%, Schottland 93%,

Wales 92%, England 89%)

Variablen „Schulfehlzeiten“, der „Glaube an den

Weihnachtmann“ , „Distanz der Kinderklinik zum Nordpol“, Klima-Situation für Renntiere, etc.

statistisch nicht signifikant

statistisch signifikante Korrelation: Wahrscheinlichkeit

Besuch des Weihnachtsmannes und sozioökonomischer

Status der Region des Krankenhauses

deprivierte Regionen: seltener Besuch des Weihnachtsmannes

Schlussfolgerung: Mythos „Besuch des Weihnachtsmannes hängt vom

Benehmen ab“ („Nice or naughty myth“) ist widerlegt !

- Kausalität: Weihnachtsmann ohne politischen Einfluss- ethisches Dilemma: den Kindern sagen?

- Einsatz von Aushilfsweihnachtsmännern ?

(UK: Unterstützung von Elfen > Clowns > Footballplayers)

BMJ 2016; 355:i6071

Frage Welche Gene, Polymorphismen, Marker sind mit derFähigkeit assoziiert Spargel Metabolite im Urin zu riechen

Eriksson 2010. Polymorphismus in der Region eines olfaktorischen Rezeptor identifiziert (2M7)

Methode n= 6909 Frauen und Männer (Europäisch-US amerikanischer Hintergrund)mit Daten aus Genomweiten Scansunterteilt in „Spargel-Riecher“ und „Spargel-anosmisch“

Ergebnisse Spargel-Anosmie: 58% der Männer und 61,5% der Frauen

871 Single Nucleotid Polymorphismen (SNPs), Chromosom 1, erzieltenGenomweite Signifikanz für das Phänotyp-Merkmal „Spargel-Anosmie“

Schlussfolgerung: 1. Spargel-Anosmie ist erblich2. signifikante genetische Variationen in der Nähe von olfaktorischen

Rezeptor-Genen identifiziert (Olfaktory Receptor 2 family, OR2)

Residency training has had to evolve to a changing world

it has had to adapt to - higher patient volumes, -increased complexity of medical care, - modern patient expectations but ….

today’s residents are tomorrow’s independent communityand academic neurologists

1) The duty-hour challenge and work-life balance- 2011 survey: residents reported that duty-hour restrictions had a positive impact on

quality of life; however, 50% of the 308 respondents also perceived deficiencies inbasic neuroscience knowledge

- despite restricted work hours, increasing productivity demands- „hyposkillia” = cannot take adequate medical histories, perform reliable physical

examinations, critically assess information to create a sound management plan

2) The challenge of a changing technological landscape

- smart phones and electronic journals: explosion of medical information

trainees: constantly trying to keep up

patients: access to more medical information from various (and often dubious)

sources, increase health literacy and expectations.

- Increasing emphasis and reliance of technology has the potential to bypass the

sophisticated skill of history taking and examination „test first, think after“

3) The challenge of the contemporary patient population

- growing elderly population stretches health care resources to their limits

- especially neurology: lack of disease-modifying treatment options

typical patient evaluation /examination can take > 1hour

- Hospitals are dealing with increasing demands for patient turnover

- due to advances in research and technology, patients are also more complex.

- these higher patient volumes and greater complexity of pathology means faculty

are much busier and have less time for teaching,

“to care for a maximum number of patients in a minimal number of minutes”

Today’s residents are tomorrow’s independent community

and academic neurologists…..

Dealing with the challenges

„re-design neurology education“

- connect educational environment and working demands

- „role modeling“, inspire and teach by example, promote bedside roundings

- give residents more decision making autonomy

involve them in quality improvement analyses

- need of a system that rewards education

- „making each day intellectually rewarding“

high-quality residency training can improve medical care and make

it more cost-effective