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REVISTA DE INVESTIGACIÓN MEDICA
2013
UPdate�
Journal of Medicine�
Enero
Año 2
Volumen 1
medicina.up.edu.mx
Editor en Jefe
Gregorio T. Obrador Vera
Coordinador de Edición
Francisco J. Marcó Bach
Presidente Comité Editorial
Edwin A. Valencia Ramón
Vicepresidente
Estefanía Rivera Flores
Revisores
Ana Celia Izeta Gutiérrez
Beatriz Quintanilla Madero
Erick Alejandro García López
Jorge E. Aguilar Morales
Mario Menéndez Conde S.
ISSN en trámite
ÍNDICE
PÁGINA Carta del Editor Dr. Gregorio Tomás Obrador Vera
1
Esclerosis Tuberosa: Reporte de caso Rebolledo Enríquez Erick, Cuen Ojeda Cesar Daniel, Migoya Nuño Alfonso, Eudave Ramos Luis
Humberto
3
Valor pronóstico del grado de isquemia miocárdica y enfermedad arterial coronaria en pacientes diabéticos comparados con pacientes no diabéticos. Valles Terrazas M.A. Ramírez Meléndez G. Peñarrieta-Daher E.A. Juárez Orozco LE Torres
Araujo L.A. Martínez Aguilar M.M Jordán Ríos A. Maury Ordaz S. Alexánderson Rosas E.
7
Sensibilización farmacológica: Tratamiento de cáncer con drogas no antineoplásicas Navarro Betancourt José Refugio1 Salomón Hernández-Gutiérrez1
14
Productividad científica de escuelas privadas de medicina en México: Estudio bibliométrico de publicaciones en Pubmed Telich-Tarriba José Eduardo
19
INFORMACIÓN LEGAL UPdate Journal of Medicine, Año 2, Volumen 1, Enero 2013, es una publicación semestral, editada y distribuida por la Escuela de Medicina de la Universidad Panamericana, Donatelo 59, Colonia Insurgentes Mixcoac, Delegación Benito Juárez, C.P. 03920, Tel. 52-5-12516856,
http://medicina.up.edu.mx, [email protected]. Editor responsable: Dr. Gregorio T. Obrador Vera. Reserva del Derechos de Uso Exclusivo 04-
2011-061317590000-203, ISSN, Licitud de Título y Licitud de Contenido en trámite. Responsable de la última actualización de este número Edwin
Alfonso Valencia Ramón, Donatelo 59, Colonia Insurgentes Mixcoac, Delegación Benito Juárez, C.P. 03920. Distribuida electrónicamente de manera
gratuita.
El contenido de los artículos es responsabilidad de los autores y las opiniones expresadas no necesariamente reflejan la postura del editor de la
publicación.
Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización de la Escuela de
Medicina de la Universidad Panamericana.
UPdate 2013; 2(1): 1-2
Carta del Editor
Dr. Gregorio Tomás Obrador Vera
Director de la Escuela de Medicina
Universidad Panamericana
La Escuela de Medicina de la Universidad Panamericana (EMUP) tiene como misión formar
médicos que se distingan no sólo por sus conocimientos y destrezas dirigidos a la especialidad y
la investigación, sino también por su calidad humana, profundo sentido ético y responsabilidad
social. Podríamos preguntarnos porque se incluyó la investigación en la misión de la EMUP,
siendo que la carrera es muy corta y demandante. Como ejemplo baste mencionar que la
duración es de cuatro años (el quinto y el sexto año corresponden al internado y al servicio social
respectivamente) y que la carga horaria de los primeros cinco años es de 12,360 horas y el
número de créditos de 777.5. Adicionalmente, podríamos considerar otros obstáculos, como
que la investigación puede “competir” con el tiempo dedicado al entrenamiento clínico y que la
percepción general es que se trata de un proceso “complicado y laborioso”.
A pesar de la existencia de estos obstáculos, los cuales son reales, consideramos que la
investigación es una competencia que deben desarrollar los alumnos de la EMUP por varias
razones, entre las que se incluyen: a) que no sólo sean receptores de conocimientos; b) que
desarrollen una mentalidad inquisitiva que se pregunte el qué y el porqué de las cosas; c) que
sepan analizar críticamente la literatura médica; d) que sean capaces de generar nuevos
conocimientos; e) que algunos desarrollen una carrera en investigación, ya sea a tiempo
completo o como parte de su actividad clínica.
Para que efectivamente se desarrolle la competencia de la investigación se requieren varios
elementos: a) alumnos brillantes, motivados y de tiempo completo; b) profesores-investigadores
que les enseñen a pensar desde el primer año de la carrera; c) un plan de estudios bien
estructurado, que progresivamente les proporcione las herramientas que les permitan hacer
investigación; d) involucrarlos en proyectos de investigación (se aprende a hacer investigación,
haciendo investigación); e) asignando una cantidad considerable de recursos humanos y
económicos para el desarrollo de líneas y tutores de investigación.
Para facilitar el desarrollo de la competencia de la investigación, el plan de estudios está
estructurado de la siguiente manera: a) en los primeros tres semestres de ciencias básicas se
procura que los profesores también sean investigadores, para que los enseñen a pensar y los
interesen en sus propios proyectos de investigación; además se procura que las prácticas
incluyan experimentos que les permitan familiarizarse con las técnicas más frecuentemente
utilizadas en la investigación básica; b) se dan una serie de materias de metodología de
investigación, como informática médica y salud pública en el primer semestre, bioestadística en
el tercer semestre, epidemiología clínica, genética y biología molecular en el quinto y sexto
semestres; c) después de una introducción sobre cómo se hace un protocolo de investigación y
los requerimientos del comité de ética de la investigación, lo cual se da en el quinto semestre,
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los alumnos escogen el proyecto que van a desarrollar en los semestres sexto a octavo; en
general, en el sexto semestre escriben el protocolo de investigación, entre el sexto y el séptimo
semestres lo desarrollan, y en el octavo semestre lo finalizan y preparan su presentación para la
Reunión Anual de lnvestigación de la EMUP.
La Reunión Anual de Investigación se lleva a cabo a finales de abril de cada año, poco antes de
que concluyan el octavo semestre de la carrera. Consiste en una conferencia magistral dada por
un investigador invitado de prestigio, presentaciones orales y en cartel de los trabajos de los
alumnos, presentaciones orales de los pasantes que están haciendo el servicio social en
investigación y premiación de los mejores trabajos. Es importante notar que a esta reunión
asisten todos los alumnos de la EMUP, a quienes se les da una constancia de asistencia. También
los alumnos de octavo semestre y los pasantes reciben un diploma de participación con valor
curricular.
Lo anterior junto con otros elementos, como la difusión de las publicaciones de profesores,
alumnos y egresados, y el Premio al Mérito en Investigación de cada generación, han ayudado a
crear una verdadera “cultura de investigación” en la EMUP. Los resultados de esta cultura han
sido muchos y muy buenos a lo largo de los 16 años de existencia de la escuela. Entre ellos
podemos mencionar que han surgido varios investigadores de alto nivel entre sus egresados,
que el número de publicaciones en revistas indexadas y la participación de alumnos en
congresos nacionales e internacionales se ha incrementado considerablemente, y que varios
han sido premiados por sus trabajos. Adicionalmente, ha permitido desarrollar una mentalidad
inquisitiva entre los alumnos y ha contribuido al desarrollo de otras competencias y virtudes,
como la diligencia, la disciplina, el aprovechamiento del tiempo y el trabajo en equipo.
El UPdate Journal of Medicine es una consecuencia de la madurez que va adquiriendo la cultura
de investigación en la EMUP, así como –y muy primordialmente- de la iniciativa y persistencia de
sus primeros editores, Edwin A. Valencia y Estefanía Rivera, actualmente alumnos de cuarto año.
Ellos han sabido estimular al consejo directivo de la EMUP y a otros estudiantes, egresados y
profesores para que surja la primera revista de investigación médica de la escuela, precisamente
desarrollada por alumnos. Nos da mucho gusto apoyar esta iniciativa, lo cual haremos
contribuyendo a que alcance los más altos estándares de calidad.
Rebolledo Enríquez E. et al.
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Esclerosis Tuberosa: Reporte de caso
Tuberous Sclerosis Complex: A case repot
Rebolledo Enríquez Erick1, Cuen Ojeda Cesar Daniel1, Migoya Nuño Alfonso1, Eudave Ramos Luis Humberto1.
1)� Escuela de Medicina, Universidad Panamericana.
Resumen: La Esclerosis Tuberosa (ET) es un síndrome neurocutáneo caracterizado por el desarrollo de hamartomas en
distintos órganos. Es causado por mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 (Tuberous Sclerosis Complex) que
codifican para las proteínas hamartina y tuberina respectivamente, involucradas en el control del crecimiento y
proliferación celular1. Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son diversas y dependen de la
localización de los tumores. Presentamos un caso clínico detectado en nuestra clínica de primer nivel así como
una breve revisión del tema.
Palabras clave: Esclerosis Tuberosa, hamartina, tuberina.
Abstract: The Tuberous Sclerosis Complex (TSC) is a neurocutaneous syndrome that is characterized by the development
of hamartomas involving many organ systems. It is caused by mutations in the TSC1 and TSC2 (Tuberous
Sclerosis Complex) genes which encode the proteins hamartine and tuberine respectively; these are involved in
cellular growth and proliferation1. Clinical manifestations of the disease are diverse and they depend upon the
tumor localization. We present a case report diagnosed in our primary attention clinic as well as a short review.
Key words: Tuberous Sclerosis Complex, hamartine, tuberine.
1.� Introducción
La esclerosis tuberosa es un síndrome heredado de manera autosómica dominante, cuyas manifestaciones neurológicas fueron descritas por primera vez por el médico Desiréé-Mangloire Bourneville en 1880. En 1908 H. Vogt describe lo que ahora se conoce como la tríada clásica de la ET: convulsiones, retraso mental y angiofibromas2. En varios estudios ha quedado demostrado que la tríada se produce en sólo el 27% de los pacientes con ET y hasta un 6% no presenta ninguno de estos tres síntomas. Sin embargo las manifestaciones cutáneas son primordiales para el diagnóstico clínico de ET3.
Motivados por la baja incidencia de esta enfermedad y por la escasa información en la literatura mexicana respecto a esta enfermedad presentamos el siguiente caso.
2.� Presentación del caso.
Se presenta a paciente femenino de 5 años de edad, mexicana, originaria de la zona de la montaña alta de Guerrero, que acude a consulta presentando dos placas sobreelevadas de aspecto fibroso, localizadas en cara posterior de tórax y región lumbar de aproximadamente 10 y 5cm de diámetro mayor, no pruriginosas, de bordes regulares (Figura 1). Cuenta con antecedente de 3 familiares de rama materna diagnosticados con epilepsia. Ambos padres y hermanos vivos, sin enfermedades. Antecedente de espasmos infantiles a los 2 años de edad tratados con fenitoína durante 6 meses con posterior remisión. Adecuado crecimiento y desarrollo, refiere trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Niega otros antecedentes de importancia.
Al examen físico se documenta la presencia de neoformaciones hemisféricas, aisladas, de 2 mm
CASO CLÍNICO
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localizadas en surco nasogeniano y región malar (Figura 2). Se realiza ecografía renal documentándose riñones de tamaño normal con presencia de lesiones redondeadas renales bilaterales de predominio ecogénico sugerentes de angiomiolipomas. Por los hallazgos anteriores, se decide realizar biopsia en sacabocado de las lesiones en cara y enviarlas al servicio de patología del Hospital Ángeles del Pedregal en la ciudad de México, donde se corrobora el diagnóstico de angiofibromas en cara, por lo que se refiere a la paciente y sus familiares al servicio de pediatría del Instituto Nacional de Pediatría.
3.� Revisión del tema.
La esclerosis tuberosa es una enfermedad neurocutánea hereditaria caracterizada por el desarrollo de hamartomas en distintos órganos, incluyendo el sistema nervioso central, ojos, corazón, pulmón, hígado, riñón y piel. Su incidencia aproximada es de 1 por cada 5,000-10,000 RNV. Es causado por una mutación en los genes TSC1 o TSC2 transmitida de forma autosómica dominante, o por mutación de-novo. Sólo un 7-37% de los casos cuenta con antecedentes familiares de la enfermedad.
3.1 Fisiopatología.
El gen TSC1 se encuentra en el cromosoma 9q34 y codifica para la proteína hamartina; el gen TSC2 se ubica en el cromosoma 16p13.3 y codifica para la proteína tuberina. Ambas proteínas forman un complejo que inhibe la vía de señalización celular mTOR, la cual controla el proceso de traducción, el
ciclo celular y su respuesta a la hipoxia. Ante la ausencia o falta de función de este complejo, se activa la cascada mTOR con lo que las células permanecen menos tiempo en el ciclo G1, con lo cual células quiescentes entran al ciclo celular, estimulando el crecimiento y la proliferación celular.
3.2 Manifestaciones Clínicas.
La esclerosis tuberosa es una entidad caracterizada por el desarrollo de una amplia variedad de tumores benignos en múltiples órganos, incluyendo cerebro, corazón, piel, ojos, riñones, pulmones e hígado1. La mayoría de los pacientes acuden al médico debido a las manifestaciones dermatológicas y neurológicas que presentan. El 81-95% de los pacientes con esclerosis tuberosa tienen manifestaciones cutáneas, como son: máculas hipopigmentadas, angiofibromas en región malar, parches de shagreen en región dorsal, placa fibrosa café en región frontal4 y predominantemente en pacientes adolescentes y adultos, fibromas peri o subungueales en uñas de los pies5. En el caso documentado se presenta la típica distribución de las lesiones de shagreen y angiofibromas en cara.
Las manifestaciones neurológicas incluyen epilepsia, alteraciones cognitivas y del comportamiento como autismo, hiperactividad, inatención; también presentan tubérculos corticales, nódulos subependimarios y tumor de células gigantes subependimario. Estas lesiones se observan al realizar Resonancia Magnética cerebral en aproximadamente el 90% de los pacientes pediátricos con ET6. Las crisis convulsivas afectan al 79-90% de los pacientes6; dentro de ellas los
Figura1. Placa de Shagreen en región lumbar Figura 2. Angiofibroma en surco nasogeniano
Rebolledo Enríquez E. et al.
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espasmos infantiles son el tipo más común. La característica cardiovascular predominante es el rabdomioma cardiovascular los cuales se localizan principalmente en ventrículos y septum. Se estima que la prevalencia de lesiones renales en estos pacientes es de 55-75%; los angiomiolipomas son la manifestación renal más común, tienden a ser bilaterales y con múltiples tumores en cada riñón. Una de las complicaciones de estos tumores benignos es el sangrado espontaneo, especialmente cuando miden más de 3 cm de diámetro, ya que tienen vasculatura anormal y frecuentemente contienen aneurismas4. A nivel pulmonar, pacientes adultos del sexo femenino pueden presentar linfangioleiomiomatosis. Dentro de las manifestaciones oftalmológicas encontramos hamartomas retinianos y angiofibromas en párpados. Estas lesiones raramente afectan la visión de los pacientes y no requieren tratamiento especifico8.
3.3 Diagnóstico.
Para realizar el diagnostico de ET existen criterios clínicos mayores y menores (Tabla 1).
Se requieren 2 criterios mayores ó uno mayor y dos menores para realizar el diagnóstico clínico definitivo4. Con un criterio mayor y uno menor se cataloga como diagnóstico probable; el diagnóstico posible requiere un criterio mayor o dos o más
menores.
Las pruebas genéticas que detectan mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 se realizan para confirmar el diagnóstico clínico en pacientes catalogados como probable o posible, que no cumplen criterios para ser catalogados como definitivo6. También se utilizan para realizar el diagnóstico prenatal e identificar si los padres o hermanos poseen la mutación.
3.4 Tratamiento.
El manejo de estos pacientes requiere una colaboración multidisciplinaria, ya que estará enfocado en el tratamiento de las manifestaciones clínicas, producto de los hamartomas, según sea el órgano afectado.
El principal síntoma a tratar en una gran parte de los pacientes, son las convulsiones, las cuales, en general, siguen los mismos lineamientos que el tratamiento de la epilepsia en los adultos. Sin embargo, hasta un 63% de los pacientes desarrollan epilepsia refractaria al tratamiento. En éstos, y en los que se tenga evidencia de tumor cerebral, se podrá optar por el tratamiento quirúrgico.
Se recomienda a todos los niños y adolescentes con diagnóstico de esclerosis tuberosa, la realización de una TAC o RM de cráneo cada 1-3 años, en búsqueda
Tabla 1. Criterios diagnósticos de ET
Criterios Mayores Criterios Menores
Angiofibroma facial Pólipos rectales hamartomatosos
Fibroma Ungueal Quistes óseos
Parche de Shagreen Fibromas gingivales
Macula hipomelanocitica Múltiples fóveas en esmalte dental
Tubérculos corticales Parches acromicos retinianos
Nódulo subependimario Lesiones en piel “confeti” (manchas levemente
pigmentadas y pequeñas)
Tumor de células gigantes subependimario Quistes renales múltiples
Hamartoma retiniano Líneas migratorias radiales de materia blanca cerebral
Rabdomioma cardiaco
Angiomiolipoma renal
Linfangioleiomiomatosis
CASO CLÍNICO
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de nuevos tumores, benignos o malignos.
En el caso de presentar problemas cognitivos-conductuales, se dará el tratamiento correspondiente a la alteración que presente el paciente (retraso mental, autismo, hiperactividad).
En cuanto a las lesiones dermatológicos, pocos tratamientos han tenido buenos resultados, entre estos, la terapia láser y la dermoabrasión. El objetivo de este tratamiento generalmente es cosmético.
Los pacientes que presenten angiomiolipomas, quistes simples o linfangiomas a nivel renal, deberán ser monitorizados por ultrasonido cada 3 años, vigilando el crecimiento y datos sugestivos de malignidad, lo cual podrá ser motivo de intervención quirúrgica. Pocos pacientes desarrollan enfermedad crónica terminal secundario a estas lesiones.
La mayor parte de los rabdomiomas muestra regresión durante la infancia. Sólo se realiza resección quirúrgica en aquellos pacientes que sean sintomáticos (arritmia, bajo gasto)9.
3. 5 Pronóstico.
Las manifestaciones clínicas y sus complicaciones varían entre pacientes y en el tiempo; algunos sólo desarrollan manifestaciones cutáneas mientras que otros puedes presentar manifestaciones neurológicas o sistémicas más severas. Las principales causas de muerte atribuible a la ET son enfermedad neurológica (estado epiléptico, tumor subependimario de células gigantes) y enfermedad renal (cáncer renal, enfermedad renal crónica terminal).
4.� Conclusión
Con nuestra presentación de caso demostramos la necesidad de conocer las manifestaciones cutáneas de esta enfermedad para realizar el abordaje adecuado y con ello el diagnóstico oportuno para así evitar las principales complicaciones que pueden aumentar la morbi/mortalidad, especialmente en el paciente pediátrico. Aunque la ET requiere de confirmación histopatológica, su diagnóstico continúa siendo predominantemente clínico, por lo que su sospecha debe ser de conocimiento del médico general.
Referencias 1.� Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous
sclerosis. Lancet 2008; 372:657. 2.� Staley BA, Vail EA, Thiele EA. Tuberous Sclerosis
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9.� Miranda I, Muñoz L, Buendía A, Aranda A, Erdmenger J, Ramírez S. Rabdomioma gigante intracardíaco en la etapa neonatal. Reporte de un caso. Arch Cardiol Méx 2004; Vol. 74(1): 49-52
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Valles Terrazas M.A. et al.
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Valor pronóstico del grado de isquemia miocárdica y
enfermedad arterial coronaria en pacientes
diabéticos comparados con pacientes no diabéticos
Prognostic value of myocardial ischemia and coronary artery disease in diabetic
patients compared with non-diabetic patients.
Valles Terrazas M.A.1 Ramírez Meléndez G.2 Peñarrieta-Daher E.A.1 Juárez Orozco LE1
Torres-Araujo L.V.1 Martínez Aguilar M.M1 Jordán Ríos A.1 Maury Ordaz S.1
Alexánderson Rosas E.1+
1) Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, Departamento de Cardiología Nuclear
2) Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, Departamento de Resonancia Magnética. +correspondencia: [email protected]
Resumen: Objetivo: Evaluar el pronóstico de la enfermedad arterial coronaria en pacientes diabéticos y no diabéticos con
el mismo grado de isquemia miocárdica.
Metodología: Estudiamos observacional y retrospectivamente 80 pacientes (43 diabéticos/37 no diabéticos),
con isquemia miocárdica moderada/grave mediante perfusión miocárdica, por análisis visual y cuantitativo
(Total Perfusion Deficit), a quienes recibieron posteriormente coronariografía diagnóstica y/o terapéutica, con
un seguimiento de aproximadamente 4 años, en busca de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE).
Resultados: 6 diabéticos desarrollaron el compuesto de muerte o IAM-CEST comparado con solo 1 no diabético
(OR=5.8. IC:95%=0.66-50.9, p=0.11), el compuesto de SICA-SEST, hospitalizaciones ocurrió en 9 diabéticos
comparado con 3 no diabéticos (OR=3.0, IC:95%=0.74-12.05, p=0.12), al incluir todos los MACE estos ocurrieron
en 15 diabéticos contra 4 no diabéticos (OR=4.4, IC:95%=1.3-14.8, p=0.01). Análisis por vasos epicárdicos: 12
diabéticos con lesión significativa en la arteria descendente anterior desarrollaron MACE comparados con 7 no
diabéticos (OR=3.2, IC:95%=1.11-9.53, p=0.026), 8 diabéticos con lesión significativa en arteria circunfleja
desarrollaron MACE comparados con 11 no diabéticos (OR=2.04, IC:95%=0.69-5.99, p=0.15), 14 diabéticos con
lesión significativa en la arteria coronaria derecha desarrollaron MACE comparados con 5 no diabéticos (OR=6.6,
IC:95%=2.09-21.33, p=0.01), los diabéticos presentaron más MACE a mayor número de vasos involucrados: 4, 2,
7, 6 eventos para 0, 1, 2 y 3 o más vasos respectivamente (p=0.003).
Conclusiones: A un mismo grado de isquemia miocárdica, los pacientes diabéticos demostraron mayor
prevalencia de MACE, así como lesiones coronarias más significativas e involucro de mayor número de vasos
epicárdicos que los no diabéticos.
Palabras clave: Enfermedad Arterial Coronaria, Diabéticos, Eventos Cardiovasculares Mayores (MACE)
Abstract: Objective: To evaluate the prognostic value of CAD in diabetic patients compared with non-diabetics with a
same degree of myocardial ischemia.
Methodology: We studied 80 patients retrospectively (43 diabetic/37 non-diabetic), all with moderate/severe
myocardial ischemia by myocardial perfusion by visual and quantitative analysis (Total Perfusion Deficit), who
subsequently underwent diagnostic coronary angiography and/or therapy, with a 4 years follow-up, looking for
MACE: cardiovascular death and non-fatal STEMI, NSTEMI, hospitalizations.
Results: 6 diabetics presented a compound of death or MI compared with only 1 non-diabetic (OR=5.8.
CI:95%=0.66-50.9, p=0.11), the NSTEMI/unstable angina compound, and hospitalizations occurred in 9 diabetics
compared with 3 patients non-diabetics (OR=3.0, CI:95%=0.74-12.05, p=0.12), when adding up all MACE 15
occurred in diabetics vs. 4 non-diabetics (OR=4.4, CI:95%=1.3-14.8, p=0.01). In the analysis by epicardial vessels
were observed: 12 diabetic patients with significant lesion in the anterior descending artery developed a MACE
compared with 7 non diabetic patients (OR=3.2, CI:95% 1.11-9.53, p=0.026), 8 diabetics with significant lesion in
REVISIÓN
UPdate 2012; 2(1): 7-13
the circumflex artery developed MACE compared with 11 non-diabetics (OR=2.04, CI:95%=0.69- 5.99, p=0.15), 14 diabetics with significant lesion in the right coronary artery developed MACE compared with 5 non-diabetics (OR=6.6, CI:95%=2.09-21.33, p=0.01), diabetics had more MACE as well as greater involvement of vessels: 4, 2, 7, 6 events per 0, 1, 2, 3 or more involved vessels respectively (p=0003). Conclusions: At a same degree of myocardial ischemia, diabetic patients have higher MACE prevalence, more significant coronary lesions and greater epicardial vessel involvement than non-diabetics. Keywords: CAD(Coronary Artery Disease), Diabetic Patients, MACE(major adverse cardiac events)
Introducción
La diabetes mellitus representa un problema de salud pública, se estima que a nivel mundial más de 250 millones de personas padecen diabetes actualmente y las proyecciones sugieren que este número aumentará a 380 millones dentro de los próximos 20 años. La diabetes mellitus tipo 2 constituye el 90-95%, y más del 25% del costo total atribuible a la diabetes mellitus es debido a complicaciones cardiovasculares, y más de 65% de esta población muere de causas cardiovasculares, la muerte de causa cardiovascular es de 2 a 4 veces mayor en los pacientes diabéticos comparados con pacientes no diabéticos1. Entonces, a pesar de la controversia, se ha comprobado que los pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 de más de 5 años de diagnóstico pueden ser considerados como portadores de un equivalente de infarto de miocardio debido a que la mortalidad de causa cardiovascular en este grupo es similar a la de pacientes no diabéticos2,3,4.
Más del 20% de los pacientes diabéticos tienen síntomas de cardiopatía isquémica, y los pacientes asintomáticos se vuelven sintomáticos en un 15% por año. Esto contrasta con una prevalencia de enfermedad arterial coronaria de 2-4% en la población general1. Hoy en día la cardiopatía isquémica representa una de las más importantes enfermedades en el mundo debido a su alta prevalencia y costos, y es usualmente asociada con otras enfermedades como la hipertensión arterial, el síndrome metabólico, y quizá la más devastadora de todas: la diabetes mellitus1. Dentro de este último grupo de pacientes la cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte. Una vez que el paciente diabético inicia con síntomas de cardiopatía isquémica su pronóstico es peor que el de los pacientes no diabéticos portadores de cardiopatía isquémica5.
Desde hace más de tres décadas el estudio de imagen de perfusión miocárdica por medio de tomografía por emisión de fotón único ha sido el método más utilizado para la detección y estadificación de los pacientes con sospecha de cardiopatía isquémica, esta técnica implica la
utilización de radiotrazadores como el Tc 99 MIBI, tetrofosmin, y talio 201 de acuerdo a los protocolos aceptados internaconalmente6,7. Generalmente se realizan en dos fases, reposo y esfuerzo, este último mediante esfuerzo en banda o farmacológico con adenosina, dipiridamol, dobutamina, o el recientemente descrito regadenoson.
La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de isquemia miocárdica van de 85-91% y 80-87% respectivamente6. Es bien sabido que los defectos de perfusión miocárdica detectados por medio de tomografía por emisión de fotón único con estrés físico o farmacológico están directamente relacionados con un peor pronóstico7. Cuando la isquemia miocárdica está presente la probabilidad de una estenosis coronaria significativa es alta, especialmente con defectos graves8.
En el Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes se demostró que los individuos diabéticos con defectos de perfusión miocárdica presentaron un mayor número de eventos adversos cardiovasculares a 5 años de seguimiento9. Se ha descrito que los pacientes diabéticos tienen defectos de perfusión más extensos y peor pronóstico que los pacientes no diabéticos10. También se ha documentado que en los pacientes diabéticos la isquemia grave, así como la FEVI pos esfuerzo < 40%, además de la duración de la diabetes y la terapia con insulina son predictores de mal pronóstico11, así pues los pacientes diabéticos con defectos de perfusión graves por SPECT tienen 3 a 6 veces más riesgo de muerte de causa cardiovascular e infarto de miocardio no fatal que los pacientes diabéticos sin isquemia o con isquemia moderada, independientemente de la presencia de defectos de perfusión fijos.
Comparados con los pacientes no diabéticos, los pacientes diabéticos están predispuestos a una forma más agresiva de enfermedad vascular, enfermedad arterial coronaria difusa y de progresión acelerada, así como mayor isquemia miocárdica11,12.
Estudios previos han demostrado que la imagen de perfusión miocárdica con tomografía por emisión de fotón único es un método fiable, y actualmente sigue siendo el método no invasivo más utilizado
Valles Terrazas M.A. et al.
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para la detección de isquemia miocárdica, así como para la estratificación de riesgo para efectos adversos cardiovasculares. Se ha demostrado que la imagen de perfusión miocárdica por medio de tomografía por emisión de fotón único de esfuerzo sincronizada con el electrocardiograma tiene la capacidad de diagnostica y pronostica en enfermedad arterial coronaria tanto en pacientes diabéticos como en pacientes no diabéticos.
Además en los pacientes diabéticos la gravedad de la enfermedad arterial coronaria es usualmente más extensa que el grado de isquemia miocárdica11. Así pues los pacientes diabéticos tiene defectos de perfusión más graves lo cual impacta en el pronóstico a largo plazo, y enfermedad arterial coronaria más agresiva, sin embargo no hay hasta la fecha un estudio que evalúe el valor pronóstico del grado de isquemia miocárdica y la gravedad de la enfermedad arterial coronaria en pacientes diabéticos comparados con pacientes no diabéticos, con el mismo grado de isquemia miocárdica.
Objetivos
Evaluar el valor pronóstico (eventos adversos cardiovasculares) del grado de isquemia miocárdica y la gravedad de la enfermedad arterial coronaria en una población de pacientes diabéticos comparados con una población de pacientes no diabéticos, ambas poblaciones con el mismo grado de isquemia miocárdica.
Hipótesis
Los pacientes diabéticos tienen mayor prevalencia de eventos adversos cardiovasculares mayores, y lesiones coronarias más significativas así como mayor enfermedad multivascular que los pacientes no diabéticos, cuando ambas poblaciones tienen el mismo grado de isquemia miocárdica.
Los pacientes diabéticos no tienen mayor prevalencia de eventos adversos cardiovasculares mayores, ni lesiones coronarias más significativas, ni mayor enfermedad multivascular que los pacientes no diabéticos, cuando ambas poblaciones tienen el mismo grado de isquemia miocárdica.
Métodos
Realizamos un estudio descriptivo, transversal, retrospectivo con dos grupos de pacientes del Departamento de Cardiología Nuclear del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” durante el periodo de 2004 a 2009, con un
seguimiento promedio de 4 años. Incluimos 43 pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 y 37 pacientes no diabéticos, ambas poblaciones con isquemia miocárdica moderada a grave (independientemente de los defectos de perfusión fijos) documentada mediante imagen de perfusión miocárdica por medio de tomografía por emisión de fotón único de acuerdo a los protocolos y guías aceptados internacionalmente, se realizó en primera instancia por análisis visual, y posteriormente por análisis cuantitativo por medio del software QPS (Cedars – Sinai) medida mediante Total Perfusion Deficit, a los dos grupos de pacientes se les realizó coronariografía diagnóstica y/o terapéutica según la indicación en ese momento.
El objetivo fue comparar la prevalencia de eventos adversos cardiovasculares (MACE por sus siglas en inglés) entre ambas poblaciones, y establecer el valor pronóstico del grado de isquemia miocárdica y la gravedad de la enfermedad arterial coronaria en ambas poblaciones, con el mismo grado de isquemia miocárdica por análisis visual y cuantitativo.
El análisis estadístico se realizó mediante el software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 15.0, las variables continuas se compararon utilizando la prueba t de Student y se encuentran expresadas en media ± desviación estándar. Las variables categóricas se compararon utilizando la prueba de exacta de Fisher y se presentan como porcentajes.
Resultados
Se incluyeron 80 pacientes, de 2004 a 2009, con un seguimiento aproximado de 4 años, de los cuales 43 fueron diabéticos (53.75%) y 37 no diabéticos (46.25%), todos con isquemia miocárdica moderada a grave documentada mediante imagen de perfusión miocárdica por medio de tomografía por emisión de fotón único, el protocolo más empleado fue Tc 99 MIBI esfuerzo en banda-reposo (32.5%), Tc 99 MIBI esfuerzo estrés farmacológico con dipiridamol-reposo (21.25%), Tc 99 MIBI reposo esfuerzo (17.5%), Talio 201 esfuerzo en banda-reposo-redistribución (18.75%), y Talio 201 estrés farmacológico con dipiridamol- reposo-redistribución (6.25%).
De los 80 pacientes incluidos la mediana de edad fue de 62.49 años, hombres (75%) y mujeres (25%). En cuanto a los factores de riesgo cardiovascular la hipertensión arterial sistémica (65%), dislipidemia (57.5%), tabaquismo (55%), obesidad (10%).
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En cuanto a los antecedentes patológicos la insuficiencia cardiaca crónica 13%, infarto de miocardio previo (68.75%), evento vascular cerebral previo (2.5%), intervención coronaria percutánea previa (12.5%), cirugía de revascularización coronaria previa (3.75%). No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto al SSS, SDS, y SRS (p = 0.095, 0.113, 0.599 respectivamente) como era de esperarse pues ambas poblaciones tenían el mismo grado de isquemia miocárdica independientemente de los defectos de perfusión fijos.
En cuanto al TPD esfuerzo y la extensión del defecto de perfusión en los no diabéticos fue de 21.45% ± 11.08% y 26.43% ± 12.74% respectivamente, y en los diabéticos de 26.97% ± 11.50% y 32.56% ± 13.56% respectivamente, siendo estadísticamente significativo con una p= 0.037, y 0.046 respectivamente. En cuanto al volumen de fin de diástole en los no diabéticos fue de 97.34 ml ± 37.13 ml, mientras que en los diabéticos fue de 122.65 ml ± 54.89 ml, con una p = 0.020; el volumen de fin de sístole en los no diabéticos fue de 49.36 ml ± 30.37 ml, y en los diabéticos de 78.02 ml ± 46.83 ml, siendo estadísticamente significativa con una p = 0.002.
La fracción expulsión del ventrículo izquierdo posterior al esfuerzo en los no diabéticos fue de
51.60% ± 10.61%, mientras en los diabéticos fue de 43.63% ± 12.11%, para una p < 0.0001. En 6 pacientes diabéticos se presentó el compuesto de muerte o IAM CEST comparado con solo 1 no diabético (OR 5.8. IC95% 0.66-50.9, p=0.11), el compuesto de SICA SEST, hospitalizaciones ocurrió en 9 pacientes diabéticos comparado con 3 pacientes no diabéticos (OR 3.0, IC 95% 0.74-12.05, p=0.12), al incluir todos los MACE estos ocurrieron en 15 pacientes diabéticos contra 4 pacientes no diabéticos (OR 4.4, IC95% 1.3-14.8, p=0.01).
En el análisis por vasos epicárdicos se observó lo siguiente: 12 pacientes diabéticos con lesión significativa en la arteria descendente anterior desarrollaron algún MACE comparados con 7 pacientes no diabéticos (OR 3.2, IC95% 1.11- 9.53, p=0.026), 8 pacientes diabéticos con lesión significativa en la arteria circunfleja desarrollaron MACE comparados con 11 pacientes no diabéticos (OR2.04, IC95% 0.69- 5.99, p=0.15), 14 pacientes diabéticos con lesión significativa en la arteria coronaria derecha desarrollaron MACE comparados con 5 pacientes no diabéticos (OR 6.6, IC95% 2.09-21.33, p=0.01), los pacientes diabéticos presentaron más MACE a mayor número de vasos involucrados: 4, 2, 7, 6 eventos para 0, 1, 2 y 3 o más vasos respectivamente (p=0.003).
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MACE (muerte o IAM CEST) MACE (IAM SEST o Hosp) MACE Total
# de eventos
Gráfica Comparativa de MACE
No diabético Diabético
OR=5.8
OR=3.0
OR=4.4
Valles Terrazas M.A. et al.
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Discusión
En este estudio evaluamos el valor pronóstico del grado de isquemia miocárdica, a través de un método no invasivo como es la imagen de perfusión miocárdica por tomografía por emisión de fotón único, y la gravedad de la enfermedad arterial coronaria por medio de un método invasivo como es la coronariografía. Estudiamos dos poblaciones, diabético y no diabéticos. En la primera de ellas es bien sabido que la cardiopatía isquémica es la causa líder de muerte y costos2,3,4.
También se conoce ya que la gravedad de la isquemia miocárdica es un factor de mal pronóstico para eventos adversos cardiovasculares tanto en pacientes diabéticos como en paciente no diabéticos sintomáticos. En los diabéticos confiere una mayor mortalidad por insuficiencia cardiaca secundaria a síndrome coronario agudo, así como reestenosis de stent1. Kang y colaboradores demostraron el valor de la isquemia miocárdica documentada mediante imagen de perfusión
miocárdico por medio de tomografía por emisión de fotón único con protocolo de esfuerzo físico o farmacológico con adenosina es un método valioso para la estratificación de riesgo y el manejo de pacientes con diabetes y cardiopatía isquémica7. Comparados con los pacientes no diabéticos, los pacientes diabéticos tienen aterosclerosis acelerada, menor fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, y mayor prevalencia de eventos adversos cardiovasculares, así como mayor isquemia silenciosa12.
El estudio BARI 2D demostró que los pacientes diabéticos con evidencia de isquemia miocárdica y enfermedad multivaso extensa se benefician de una pronta revascularización quirúrgica más que de una revascularización mediante intervención coronaria percutánea, debido principalmente a una menor incidencia de infarto de miocardio no fatal. En el estudio DIAD en el cual se evaluó a 1123 pacientes diabéticos asintomáticos para cardiopatía isquémica a ser estudiado mediante imagen de perfusión miocárdica con MIBI y protocolo de estrés
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A. Descendente anterior A. Coronaria Derecha A. Circunfleja
# eventos
Gráfica Comparativa de eventos cardiovasculares
según localización arterial
No diabético Diabético
OR=3.2
OR=6.6
OR=2.4
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farmacológico con adenosina o no, se demostró que la prevalencia de isquemia moderada a grave en esta población fue de solo 6% (33 pacientes), en este grupo de pacientes hubo una mayor incidencia de eventos adversos cardiovasculares que en los pacientes con isquemia ligera o sin isquemia, lo cual fue estadísticamente significativo. Sin embargo solo 5 pacientes fueron llevados a coronariografía. Y un 79% de los pacientes con isquemia moderada a grave tuvieron regresión del grado de isquemia debido al tratamiento agresivo de los factores de riesgo cardiovascular13. Y se encontraron como predictores de riesgo independiente la disautonomía cardiaca, la enfermedad vascular periférica, y la neuropatía diabética, procesos es sabido aumentan a medida que aumenta la duración de la diabetes mellitus.
Con respecto a esto Barmpouletos y colaboradores estudiaron 886 pacientes diabéticos con cardiopatía isquémica o sospecha de ella en quienes se realizó estudio de imagen de perfusión miocárdica con MIBI y protocolo de esfuerzo en banda o estrés farmacológico con adenosina, con un seguimiento de aproximadamente 8 años en busca de eventos adversos cardiovasculares y su correlación con la duración de la diabetes mellitus tipo 2 y el tipo de tratamiento empleado, e interesantemente se demostró que en pacientes diabéticos con un mismo grado de isquemia miocárdica (SSS mayor de 8) divididos en cuatro grupos (duración de diabetes menor a 10 años y terapia oral, duración de diabetes menor a 10 años y terapia con insulina, duración de diabetes mayor a 10 años y terapia oral, duración de diabetes mayor a 10 años y terapia con insulina), los pacientes del grupo de duración de diabetes mayor a 10 años y terapia con insulina presentaron una mayor prevalencia de eventos adversos cardiovasculares (31 eventos, con una p < 0.01)11. Sin embargo en este estudio no se incluyeron controles no diabéticos.
Nuestros resultados indican que los pacientes diabéticos portadores de cardiopatía isquémica, y con el mismo grado de isquemia miocárdica que un grupo de pacientes portadores de cardiopatía isquémica no diabéticos, tienen mayor prevalencia de eventos adversos cardiovasculares que los pacientes no diabéticos, debido a una mayor prevalencia de muerte, infarto de miocardio con elevación del segmento ST, y angina inestable. Así como un mayor número de lesiones coronarias significativas, y el involucro de un mayor número de vasos epicardicos con lesiones coronarias significativas. Sin embargo, este estudio tiene la
limitante de no ser prospectivo, además de no poder contar con una muestra de pacientes más numerosa que le hubiese dado más poder estadístico.
Sin embargo las tendencias en el compuesto de muerte e infarto de miocardio con elevación del segmento ST, y en el compuesto de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST/angina inestable, u hospitalización, se inclinan claramente hacia el grupo de pacientes diabético, quienes en estos objetivos presentaron mayor número de MACE. Otra limitante del estudio fue la variedad de protocolos y radiotrazadores empleados los cual es ajeno al estudio en sí, pues el protocolo a seguir y el radiotrazador empleado estuvo a discreción del cardiólogo nuclear que evaluó al paciente en ese momento. Esto difiere al estudio realizado por Barmpouletos y colaboradores en el cual ellos emplearon un solo protocolo y radiotrazador, para esfuerzo físico o con adenosina.
No obstante independientemente del radiotrazador empleado nuestra muestra de pacientes contó con el mismo grado de isquemia miocárdica.
Conclusiones
Se demuestra que los pacientes diabéticos con un mismo grado de isquemia miocárdica que los pacientes no diabéticos, tienen una mayor prevalencia de eventos adversos cardiovasculares, así como lesiones coronarias más significativas, y un involucro de mayor número de vasos epicárdicos.
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Sensibilización farmacológica: Tratamiento de cáncer con
drogas no antineoplásicas
Pharmacological sensitization: non-antineoplastic drugs for cancer treatment
Navarro Betancourt José Refugio1�Salomón Hernández-Gutiérrez1
1) Escuela de Medicina, Universidad Panamericana
Resumen:
¿Cómo un fármaco No-antineoplásico puede ayudar a tratar el cáncer? Mediante la sensibilización. Uno de los
retos de la terapia actual para cáncer es la disminución de los efectos secundarios de los antineoplásicos, sin
sacrificar su potencial terapéutico. Las células cancerosas tienen alteraciones en sus vías de proliferación,
apoptosis y supervivencia, de manera que fármacos que normalmente disturbarían a una célula normal, tienen
poco o ningún efecto sobre las células cancerosas. La sensibilización de una célula maligna consiste en
restablecer la función natural de sus cascadas de comunicación. En esta revisión se explora el uso de fluoxetina
(FLX) como posible quimiosensibilizante y se exponen sus mecanismos para interferir en la regulación del ciclo
celular.
Palabras clave: fluoxetina, cáncer, NF-κB, Bcl-2, quimioterapia.
Abstract:
How can a non-antineoplastic drug help treat cancer? Through the process of sensitization. The reduction of
chemotherapy’s secondary effects without compromising its clinical effectiveness is a current challenge in
cancer treatment. Malignant cells have mutations in intracellular communication pathways, which give rise to
abnormal proliferation, apoptosis and survival; these properties make cancer cells invulnerable to conventional
chemotherapy. The process of sensitization consists in reestablishing the normal balance in intracellular
communication pathways. This review explores de use of fluoxetine (FLX) as a chemotherapy sensitizer, and
exposes its intervention in cell cycle regulation.
Keywords: fluoxetine, cancer, NF-κB, Bcl-2, chemotherapy.
Introducción
La fluoxetina (FLX) es un antidepresivo del tipo inhibidor selectivo de recaptura de serotonina (ISRS). Fue descrita en 1974 y aprobada para el tratamiento de depresión mayor, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo y bulimia nerviosa en 1987; su nombre comercial más conocido es Prozac. La actividad de FLX como coadyuvante en el tratamiento de cáncer se ha reportado recientemente; los mecanismos de este efecto no han sido completamente dilucidados, pero el enfoque general es la investigación de FLX como un inductor de apoptosis en células cancerosas. Esta
revisión se enfocará en exponer el electo de FLX en la proliferación y supervivencia celular.
Vía de señalización de NF-κB y el cáncer
El factor de transcripción de la cadena κ de anticuerpos de células B (NF-κB) se ha definido como un factor de transcripción altamente conservado en todas las células eucariotas; su activación involucra la regulación de una amplia variedad de genes relacionados con proliferación celular, supervivencia y apoptosis.1,2
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La familia de factores de transcripción NF-κB está compuesta por 5 proteínas relacionadas estructuralmente: p50, p52, p65 (también conocido como Rel A), c-Rel y RelB, los miembros de esta familia se unen y forman homo o hetero-dímeros activos. La actividad de NF-κB está controlada por dos vías: la clásica y la alternativa.2,3
En la vía de activación clásica NF-κB está en el citoplasma se encuentra formando un complejo con alguno de sus inhibidores (IκB) que oculta las secuencias de destino nuclear, haciéndolo transcripcionalmente inactivo al no poderse unir al ADN. La fosforilación de IκB por algún estímulo de proliferación celular, remueve la inhibición basal de NF-κB; cuando IκB se fosforila, éste es ubiquitinilado, lo que permite su reconocimiento por el proteosoma, el cual degrada la unión con IκB y libera al dímero del NF-κB (por ejemplo el hetero-dímero:p50/p65) que se transloca al núcleo, y activa a sus genes blanco, como el factor antiapoptótico Bcl-2 (Figura 1). 4
En la vía alternativa las moléculas del receptor asociado al factor de necrosis tumoral (TRAF) retroalimentan positivamente la vía para la producción del hetero-dímero p52/RelB; inducen el procesamiento de p100 a p52 a través de la activación de varias cinasas, entre las cuales destaca IKK (cinasa de IκB). Además de tener
retroalimentación positiva, NFkB normalmente activa su inhibición, lo cual frena el estímulo antiapoptótico; se sospecha que una alteración en esta retroalimentación negativa es un factor determinante en la carcinogénesis.5
La participación de NF-κB en el cáncer está bien confirmada, por ejemplo, sobreexpresión de NF-κB facilita oncogéneis y metástasis para cáncer de mama y cáncer colorectal.6 La mutación de NF-κB condiciona una supervivencia incrementada, apoptosis inhibida y falla en la regulación del ciclo celular. La sobreexpresión de NF-κB induce la activación excesiva de Bcl-2, éste es un factor antiapoptótico que se encuentra elevado en todas las células malignas.7
Fluoxetina en la prevención de cáncer
Los focos de criptas aberrantes (ACF) son regiones de displasia en el epitelio colónico. Se aceptan como lesiones precancerosas en mamíferos.8 La dimetilhidrazina es un tóxico altamente carcinogénico. En un modelo in vivo con ratas Wistar, el grupo tratado diariamente con FLX vía oral durante 6 semanas mostró una aparición significativamente menor de ACF después de una dosis única de dimetilhidrazina.9 Análisis de biopsia del epitelio colónico de los ratones tratados con FLX mostró una disminución de la expresión de factor de
Figura 1. : Resumen de la activación de NF-κB en una célula neoplásica.
Célula cancerosa resistente a la apoptosis por activación de BCL2 mediada por NFk-B (p50-p65) y acción sensibilizadora de FLX sobre las vías clásica (A), y alternativa (B).
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crecimiento vascular endotelial (VEGF) y de ciclooxigenasa-2 (COX-2).9 La FLX protegió del desarrollo de lesiones precancerosas, al disminuir la actividad de factores de crecimiento y reducir la producción de mediadores proinflamatorios.
Fluoxetina como quimiosensibilizante
Recientemente la FLX se ha usado como coadyuvante para quimioterapia. El cotratamiento en humanos con cáncer de mama resistente a fármacos puede ser más eficiente si se agrega FLX al tratamiento estándar.10 Trabajando in vitro, con células de cáncer de mama multiresistente, la combinación de FLX con adriamicina o FLX con Paclitaxel incrementó la tasa de apoptosis en relación a los controles. Específicamente, se registró un aumento en la expresión de p53, un gen proapoptótico, y una disminución de la expresión de Bcl-2, un factor antiapoptótico producto de la vía de NF-κB.10 FLX sensibiliza las células malignas a la quimioterapia al inhibir los recursos celulares antiapoptóticos.
Fluoxetina en procesos de inflamación y muerte
celular
La actividad antiinflamatoria de la FLX está bien determinada. En un modelo experimental de colitis inducida por factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en ratones, el epitelio del grupo pre-tratado con FLX mostró niveles menores de marcadores inflamatorios que el control.11
En este modelo experimental, el pre-tratamiento con FLX redujo la expresión de IL-8 inducida por TNF-a, de manera dosis dependiente. La expresión de IL-8 es principalmente activada por la familia de factores nucleares NF-κB, de manera que fue lógico inferir una relación entre FLX y NF-κB.11
Además, FLX inhibe la fosforilación IKK, es importante recordar que la fosforilación de las proteínas IKK es indispensable para que éstas favorezcan el ensamblaje de más trimeros (P50 P65 IkB) de NF-κB en su vía de activación alterativa (ver figura 1).11 Ésta es la vía más significativa de la interacción de FLX con NF-κB; la FLX impide la retroalimentación positiva de NF-κB. Es correcto decir que la FLX disminuye la actividad de NF-κB, haciendo que la célula pierda su capacidad antiapoptótica proporcionada por la vía de Bcl-2.
La caspasa-3 es un marcador de apoptosis, su presencia señala necesariamente que la célula entrará en apoptosis. El antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA) es una proteína sintetizada en las fases G1 y S del ciclo celular, su presencia indica que la célula está replicándose. En un modelo experimental de ratones con linfoma, el tratamiento oral con FLX produjo un aumento en la expresión de caspasa-3 y una disminución de la expresión de PCNA;7 la FLX indujo apoptosis y redujo la proliferación de las células malignas. Además, en este modelo de linfoma, el grupo tratado con FLX mostró expresión de niveles más altos de inhibidores del ciclo celular por una vía de ciclinas
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independiente de NF-κB, de los cuales destacan IN-k4A (CDKN2A) (inhibidor de kinasa dependiente de cilinas A) e IN-k4B (CDKN2B) (inhibidor de kinasa dependiente de cilinas B).7 IN-k es una familia de proteínas que inhibe la kinasa CDK-4; ésta kinasa es responsable de sacar a la célula de la fase G1 e iniciar la síntesis de material genético. En pocas palabras, la FLX activa los inhibidores de la síntesis de ADN participando así en la regulación del ciclo celular. Finalmente, el grupo tratado con FLX también expresó niveles menores de Bcl-2 y niveles mayores de Bad (un factor proapoptótico).7 Es conveniente recalcar que la sobreactivación de NF-κB en el cáncer produce una sobreexpresión de Bcl-2 en células malignas; éste es un punto clave de la relación de FLX con NF-κB.
Modelo de acción de la FLX propuesto para la
sensibilización.
Los antecedentes presentados anteriormente nos llevaron a plantear un posible modelo que integra toda esta información y trata de explicar la forma en que el mecanismo de acción de la fluoxetina interviene en la patogenia del cáncer.
Discusión
Es evidente que la FLX tiene efectos en la regulación de apoptosis y de ciclo celular, sin embargo, esta participación puede o no ser a través de la vía de NF-κB. Si NF-κB regula Bcl-2 y p53 en la patogénesis del cáncer, y su actividad está condicionada por IKK, resulta lógico pensar que la FLX puede corregir la vía alterada de NF-κB.
Proponemos que gran parte del futuro de la terapia contra el cáncer ya no es solamente atacar directamente la proliferación incontrolada con la quimioterapia o radioterapia clásica, el enfoque actual es interferir directamente con la patogenia o con las vías de comunicación para la regulación de procesos intracelulares.
Es posible diseñar nuevas estrategias para encender o apagar los genes patogénicos y restaurar las vías de señalización normales; este proceso se conoce como sensibilización genética, pues las dianas terapéutica están directamente en el genoma celular. La sensibilización genética continua siendo costosa e incluso arriesgada, de manera que su popularización para el tratamiento general del cáncer es posible pero parece lejana.
Usar fármacos ya existentes para interferir con las vías de regulación intracelular es una oportunidad
de tratamiento económica y prometedora, el producto de la administración de estos fármacos es la sensibilización de la célula a una terapia antineoplásica convencional.
A pesar de que existen terapias antineoplásicas altamente efectivas, los efectos secundarios de la quimioterapia son severos tanto para la salud física como para la calidad de vida de los pacientes. La sensibilización como primera instancia ante la quimioterapia permitiría usar dosis menores de fármacos para lograr los mismos efectos, o lograr grados de curación mayores usando las mismas dosis. En términos sencillos, lo que se logra en la sensibilización es restaurar las vías naturales del control de supervivencia, ciclo celular y apoptosis.
Es interesante comentar sobre el potencial profiláctico que pudiera tener la terapia con FLX en pacientes con antecedentes heredofamiliares importantes o en estados precancerosos; la sensibilización en una célula no maligna podría funcionar como una especie de reforzamiento o protección de las vías de señalización normales.
Conclusiones
El tratamiento de cáncer con drogas no-antineoplásicas es una realidad cercana. Se detalló como la FLX regula la supervivencia celular y la apoptosis por medio de la sobreexpresión de p53 y la supresión de la expresión de Bcl-2, los cuales también están en la ruta del gen carcinogénico NF-κB, además FLX inhibe la vía de activación alterativa de NF-κB al inhibir la fosforilación de IKK.
Es necesario continuar las investigaciones para determinar con mayor precisión todos los niveles de acción de la FLX, para encontrar nuevos sitios de acción o descubrir efectos indeseables; también es importante continuar la búsqueda de otras terapias de sensibilización a través de vías diferentes que pueden o no ser sinérgicas con FLX.
La sensibilización farmacológica de las células cancerosas podría convertirse en una herramienta muy importante, para un mejor efecto en los tratamientos convencionales y un avance más en la lucha contra una de las enfermedades más mortíferas de nuestros días, el cáncer.
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Telich-Tarriba José Eduardo
UPdate 2012; 1 (2): 19-22
Productividad científica de escuelas privadas de
medicina en México:
Estudio bibliométrico de publicaciones en Pubmed
Scientific productivity of private medical schools in Mexico: Bibliometric study of publications in Pubmed
Telich-Tarriba José Eduardo1
1) Escuela de Medicina, Universidad Panamericana Correspondencia: [email protected]
Resumen: El objetivo del presente estudio es cuantificar y analizar la productividad de las principales escuelas de medicina pertenecientes a universidades privadas en México. Metodología: Se buscaron de forma manual en Pubmed las publicaciones de escuelas de medicina de universidades privadas en México acreditadas por la Asociación Mexicana de Facultades y Escuelas de Medicina. Se incluyeron universidades que contaran con más de 10 publicaciones entre 2001 y 2011. Además de la cantidad de publicaciones se obtuvo el factor de impacto de las revistas en las que se publicaron los trabajos. Resultados: Se incluyeron un total de 152 publicaciones: 52 del ITESM, 37 de la U. Panamericana, 19 de la U. Anáhuac, 12 de U. de Monterrey, 12 de la U. la Salle, 11 de la U. Popular Autónoma del Estado de Puebla y 9 de la U. Autónoma de Guadalajara. Se observa una ligera tendencia positiva en cuanto al número total de publicaciones por año. El factor de impacto promedio fue 1.7. Conclusiones: La producción científica de las escuelas de medicina de universidades privadas en México es baja y de poco impacto. Es necesario que las instituciones dedicadas a la enseñanza acoplen actividades de investigación y difundan el trabajo que realicen.
Palabras clave: México, escuelas de medicina, PubMed, publicaciones, investigación
Abstract: The objective of the present study is to quantify and analyses productivity from the main private medical schools in Mexico. Methods: Pubmed was searched manually for publications from Mexican private medical schools. Only institutions with more than 10 publications between 2001 and 2011 were included. Impact factor from the journals was also compared. Results: A total of 152 publications were included: 52 from ITESM, 37 from U. Panamericana, 19 from U. Anahuac, 12 from U. de Monterrey, 12 from U. La Salle, 11 from U. Popular Autonoma del Estado de Puebla, and 9 from U. Autonoma de Guadalajara. A mild tendency towards an increase in the annual number of publications was observed. Mean impact factor overall was 1.7. Conclusion: Scientific production from Mexican private medical schools is low in number and impact. It is necessary that these institutions increase research activities and publish their work.
Keywords: Mexico, medical schools, PubMed, publications, research
Introducción
Desde hace años se ha establecido que la educación médica debe cumplir con tres misiones principales: la enseñanza, la asistencia y la investigación1. No cabe duda que en nuestro país contamos con instituciones de enseñanza médica que cumplen con las dos primeras virtudes, sin embargo se ha
observado que las instituciones de enseñanza médica de financiamiento privado tienen una participación limitada en la producción científica del país. Cifras de la Academia Mexicana de Ciencias revelan que las universidades privadas únicamente aportan con el 3.5% de las publicaciones en el SCI, y 2.8% del
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total de citas relacionadas con ciencias de la salud, sin embargo hasta el momento no existe un desglose de las actividades por cada institución2. Los análisis bibliométricos permiten evaluar la productividad científica en general al identificar los artículos publicados indizados en bases de datos bibliográficas para obtener información cuantitativa. Para este fin existen múltiples bases de datos útiles, como Science Citation index Expended y Embase, sin embargo se reconoce que Pubmed es la más utilizada a nivel mundial, contando lo la ventaja de ser de acceso libre3.
El objetivo del presente estudio es cuantificar y analizar la productividad de las principales escuelas de medicina pertenecientes a universidades privadas en México.
Metodología
Se buscaron de forma manual en Pubmed las publicaciones de escuelas de medicina de universidades privadas en México acreditadas por la Asociación Mexicana de Facultades y Escuelas de Medicina. Únicamente se incluyeron universidades que contaran con más de 10 publicaciones en total entre enero de 2001 y diciembre de 2011, quedando registradas las siguientes instituciones: Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey (ITESM), Universidad Anáhuac (UA), Universidad Autónoma de Guadalajara (UAG), Universidad de Monterrey (UDEM), Universidad La Salle (ULSA), Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) y Universidad Panamericana (UP).
Los términos de búsqueda utilizados fueron: "ITESM" OR "tecnologico de monterrey " OR "instituto tecnologico de estudios superiores de monterrey", "Universidad Anáhuac", "Universidad Autónoma de Guadalajara", "universidad de monterrey", "ULSA" OR "Universidad la Salle" OR "universidad lasalle", "UPAEP" OR "Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla", "Universidad Panamericana".
Los artículos identificados fueron importados a un documento de Excel para la creación de una base de datos. No se discriminó entre los tipos de publicaciones (revisiones, investigación, reporte de casos, etc.), pero se realizó una búsqueda manual para excluir artículos no relacionados con el área biomédica, definida como investigación médica, biológica o química dirigida a aumentar los conocimientos del área médica.
Para determinar la “calidad” de las publicaciones se obtuvo el factor de impacto de las revistas en las que
se publicaron los trabajos, de acuerdo con los valores del Journal Citation Reports 2010.
La información se presenta en forma de medidas de tendencia central, frecuencias y porcentajes.
Resultados
Las búsquedas arrojaron 240 resultados, 88 fueron excluidos después de la revisión manual debido a que no se encontraban asociados con las instituciones buscadas o no se relacionaban con el área biomédica, dejando un total de 152 publicaciones.
Las instituciones con mayor número de publicaciones durante el periodo fueron el ITESM con 52 y la UP con 37, seguidos por UA con 19, UDEM con 12, ULSA con 12, UPAEP con 11 y UAG con 9 (ver tabla 1). La media anual de publicaciones, en general y por institución, no superó los 5 artículos en ningún caso. Se observa una ligera tendencia positiva en cuanto al número total de publicaciones por año.
En promedio el factor de impacto de las publicaciones fue 1.7, con gran heterogeneidad en el tipo de revistas en el que fueron publicadas. Ninguna institución superó los 2.5 puntos en promedio. Únicamente 13 artículos del total (8%) fueron publicados en revistas con factores de impacto superiores a los 4 puntos.
Discusión
La producción de artículos científicos es parte esencial del proceso de investigación, por lo que ésta no está completa hasta que los resultados no sean publicados5. Sin embargo parece ser que el objetivo principal de las universidades privadas está más enfocado en entrenar profesionales de la salud que se dediquen principalmente a la actividad clínica, haciendo a un lado las actividades relacionadas con el desarrollo de nuevos conocimientos médicos3.
El presente estudio muestra que la publicación por parte de las escuelas de medicina de universidades privadas en México es muy limitada, con bajo impacto a nivel nacional e internacional. De acuerdo con los Indicadores de Actividades Científicas y Tecnológicas 2010 de CONACYT entre 2002 y 2009 se publicaron 48,000 artículos médicos en nuestro país6, por lo que el porcentaje de colaboración de las principales escuelas de medicina privada es de apenas 0.3%. Es interesante notar que dos
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instituciones (ITESM y UP) son responsables de más del 50% del total de publicaciones, revelando que el resto de las universidades tienen tasas de producción extremadamente bajas.
Al evaluar el factor de impacto de las publicaciones se observa que la media se encuentra por encima de la media nacional reportada por CONACYT en 2009 (1.7 vs 0.65)6. A pesar de esto debe hacerse notar que este hecho refleja el bajo impacto que la ciencia mexicana tiene a nivel internacional, con la mayor parte de sus colaboraciones siendo publicadas en revistas con factores de impacto bajo o moderado, con pocas posibilidades de ser citados y poca trascendencia en general.
El presente estudio tiene algunas limitantes, la principal siendo la posibilidad del error humano al momento de realizar las búsquedas y selección de artículos. En segundo lugar sería criticable el haber utilizado como única fuente de información Pubmed y haber ignorado las bases de datos locales; esto
último lo justificamos debido a que Pubmed se trata de una base de datos de acceso libre, que incluye más de 5,200 revistas en múltiples idiomas, y a que un gran número de investigadores buscan publicar en revistas indizadas en dicha base de datos3. Se ha estimado que el uso único de Pubmed se correlaciona con un subreporte aproximado del 15% de las citas7, cifra que no altera los hallazgos del estudio en general.
Sería interesante ajustar los resultados de cada institución con el número de académicos que labora en ellas, sin embargo esta información no se encuentra disponible a la población en general.
Los resultados hacen notar la baja actividad de las universidades privadas en la vida científica de nuestro país. Es imperativo que instituciones de demostrada capacidad académica participen activamente en el desarrollo de conocimientos médicos, promoviendo la realización de investigación en sus instalaciones y estimulando el
Tabla 1. Comparativo anual y general de universidades.
Año ITESM Anáhuac UAG UDEM ULSA UPAEP UP Total Media
2001 1 0 1 0 2 0 1 5 0.7
2002 0 0 0 0 2 1 1 4 0.6
2003 2 1 1 0 0 0 3 7 1.0
2004 6 1 1 0 0 1 2 11 1.6
2005 4 2 0 0 1 0 4 11 1.6
2006 2 0 1 0 1 1 1 6 0.9
2007 7 1 1 1 1 1 2 14 2.0
2008 6 0 1 2 0 3 5 17 2.4
2009 5 2 1 2 3 1 3 17 2.4
2010 9 3 1 3 0 3 8 27 3.9
2011 10 9 1 4 2 0 7 33 4.7
Total 52 19 9 12 12 11 37 152 21.7
Media 4.7 1.7 0.8 1.1 1.1 1.0 3.4 2.0
FI 1.6 1.9 2.4 2.0 1.4 1.0 1.5 1.7
*FI (Factor de impacto)
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interés científico en los hombres y mujeres que se forman en sus aulas8.
Conclusiones
La producción científica de las escuelas de medicina de universidades privadas en México es baja y de poco impacto. Es necesario que las instituciones dedicadas a la enseñanza acoplen actividades de investigación y difundan el trabajo que realicen.
Referencias 1. Ruiz-Argüelles G. Las revistas médicas
mexicanas. Gac Med Mex. 142 (2): 126 - 127. 2. Atlas de la ciencia mexicana 2010. Academia
mexicana de ciencias. 3. Benamer HT, Bredan A, Bakoush O. Scientific
publication productivity of Lybian medical schools: a bibliometric study of papers listed in Pubmed, 1988-2007. Educ Health (Abingdon). 2009; 22(2): 310.
4. Rivas Tovar LA. La formación de investigadores en México. Perfiles latinoam. 2005; 25: 89 - 113.
5. Publicación desde el Pre Grado en Latinoamérica: Importancia, limitaciones y alternativas de solución. CIMEL. 2003; 8 (1):54 - 60.
6. CONACYT Indicadores de Actividades Científicas y tecnológicas. México. CONACYT 2010.
7. Deleu D, Northway MG, Haussens Y. Geographical distribution of biomedical publications from the Gulf Corporation Council countries. Saudi Med J. 2001. 22: 10-12.
8. Martinez F, Palomares A, Piña E Los estándares científicos de productividad de la Facultad de Medicina de la UNAM. Gac Med Mex. 2004; 140 (6): 599 - 606.
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