Editorial Biomarcadores en neurología 35 David Ezpeleta Artículos de revisión Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias 37 Guillermo Amer Ferrer Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento 45 Rocío García-Ramos Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes 52 Lucienne Costa-Frossard França Presente y futuro del tratamiento de la migraña: del conocimiento al paciente 60 Sonia Santos Lasaosa y Marta Marín Gracia Neurohumanidades Neurología y cooperación:¿utopía o realidad? Experiencia de un proyecto pionero de neurocooperación en África 67 Patricia Gómez-Iglesias, Mariana Hernández González-Monje, Irene García Morales, María Molina Sánchez, Celia Delgado Suárez, David García Azorín, Inmaculada Navas Vinagre y Mónica Kurtis Urra Volumen XIV Número 2, 2019 ISSN: 1577-8843 www.kranion.es PERMANYER www.permanyer.com Dirección David Ezpeleta Colaboradores de este número Guillermo Amer Ferrer Lucienne Costa-Frossard França Celia Delgado Suárez David Ezpeleta David García Azorín Irene García Morales Rocío García-Ramos Patricia Gómez-Iglesias Mariana Hernández González-Monje Mónica Kurtis Urra Marta Marín Gracia María Molina Sánchez Inmaculada Navas Vinagre Sonia Santos Lasaosa Indexed in EMBASE/Excerpta Medica
Transcript
1904
0656
84
1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia.2018;38(1):1–211.CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Ellos conocen el dolor.
Nosotros conocemos la ciencia.
Estamos comprometidos conReimaginar la Migraña.
Actualmente, la evidencia disponible sobre el CGRP ayuda a una mayor comprensión sobre
la ciencia por detrás de la Migraña.1
EditorialBiomarcadores en neurología 35David Ezpeleta
Artículos de revisiónBiomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias 37Guillermo Amer Ferrer
Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento 45Rocío García-Ramos
Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes 52Lucienne Costa-Frossard França
Presente y futuro del tratamiento de la migraña: del conocimiento al paciente 60Sonia Santos Lasaosa y Marta Marín Gracia
NeurohumanidadesNeurología y cooperación:¿utopía o realidad? Experiencia de un proyecto pionero de neurocooperación en África 67Patricia Gómez-Iglesias, Mariana Hernández González-Monje, Irene García Morales, María Molina Sánchez, Celia Delgado Suárez, David García Azorín, Inmaculada Navas Vinagre y Mónica Kurtis Urra
KranionVolumen XIV
Número 2, 2019
ISSN: 1577-8843
www.kranion.es
PERMANYERwww.permanyer.com
Dirección
David Ezpeleta
Colaboradores de este número
Guillermo Amer FerrerLucienne Costa-Frossard França
Celia Delgado SuárezDavid Ezpeleta
David García AzorínIrene García MoralesRocío García-Ramos
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso
central que interrumpe el funcionamiento normal del cerebro, los nervios ópticos y la
médula espinal a través de la inflamación y la pérdida de tejido neuronal1
Edad en la que es más frecuente que se diagnostique la EM2,3
10-17 AÑOS
~2,3 MILLONESde personas en todo el mundo están afectadas por EM, de las cuales el 3–5% se estima que son niños2,3
Los niños y los adolescentes experimentan una EM más activa que la de los adultos, con dos o tres veces más brotes4
En pacientes pediátricos, la EM puede afectar:
La movilidad, el equilibrio y la coordinación; los pacientes pueden presentar debilidad muscular, dificultades al caminar, temblores y mareos2
Los síntomas debilitantes de la EM, incluida la fatiga, limitan la capacidad de niños y adolescentes para realizar sus actividades diarias, como ir a la escuela7
Las consecuencias de la EM afectan seriamente el rendimiento académico en más de un tercio de los niños6
Los niños y adolescentes pueden tener dificultades para afrontar los síntomas, lo que a menudo causa agresividad, depresión y ansiedad: el 50% de los pacientes muestra signos de depresión en los dos primeros años del inicio de la enfermedad7,8
EL 22 de noviembre de 2018, la EMA autorizó el primer tratamiento modificador de la enfermedad, específicamente estudiado en un ensayo clínico realizado en niños y adolescentes para el tratamiento de la EM recurrente en pacientes de entre 10 y 17 años en EE.UU.9
El 30% de los pacientes experimenta un deterioro cognitivo significativo (p. ej., la memoria) que puede afectar la atención, el rendimiento en la escuela y las relaciones sociales y familiares5,6
La sensibilidad, provocando sensación de hormigueo y entumecimiento en la cara, brazos, piernas y dedos2
La función visual, pudiendo provocar visión borrosa, doble o pérdida de visión2
Referencias: 1. PubMed Health. Multiple Sclerosis (MS). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0024311. Último acceso: junio 2019. 2. Patel Y, et al. Pediatric multiple sclerosis. Ann Indian Acad Neurol. 2009;12(4):238-245. 3. Multiple sclerosis international federation. Atlas of MS 2013. https://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf. Último acceso: junio 2019. 4. Gorman MP, et al. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009;66:54-59. 5. Amato MP, et al. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology. 2008;70:1891-1897. 6. MacAllister WS, et al. Cognitive functioning in children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology. 2005;64:1422-1425. 7. MS Society UK. MS in children. https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms/ms-in-children. Último acceso: junio 2019. 8. Bigi S y Banwell B. Pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol. 2012;27(11):1378-1383. 9. European Medicines Agency. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/gilenya Último acceso: junio 2019.
1905
0669
83
AF PRENSA EM JUVENIL 28X21.indd 1 11/6/19 15:39
Estudios FREEDOMS y TRANSFORMS
Las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) son un potencial biomarcador para monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta a tratamientos en la esclerosis múltiple (EM). Además,
los niveles de NfL en suero pueden ser pronósticos de empeoramiento futuro de la enfermedad.1
A nivel basal, los pacientes con EMRR presentan un nivel más elevado de NfL que los sujetos sanos. Se observa una correlación entre los niveles de NfL y las variables radiológicas (volumen lesional
en T2 y lesiones T1 Gd+).1
NfL como potencial marcador de actividad en la EMRR
A partir de los 6 meses de tratamiento con GILENYA®, los niveles de NfL en sangre fueron significativamente inferiores respecto a placebo y AVONEX®1
GILENYA® reduce de forma significativa los niveles de NfL en sangre desde el mes 6 de tratamiento en comparación con placebo (FREEDOMS) y AVONEX® (TRANSFORMS) (***p<0,0001). Esta disminución
se mantiene a lo largo del seguimiento en ambos estudios.1
Efecto de GILENYA® en los niveles de NfL en sangre vs. placebo en el estudio FREEDOMS2
GILENYA®
Placebo40
30
20
10
Nivel basal(n=256)
NfL
(pg/
mL)
Controles sanos
Mes 6(n=239)
*** *** *** ***
Mes 12(n=241)
Mes 18(n=219)
Mes 24(n=225)
Efecto de GILENYA® en los niveles de NfL ensangre vs. AVONEX® en el estudio TRANSFORMS2
En este análisis exploratorio se midieron las concentraciones de NfL en sangre en pacientes con EMRR tratados con GILENYA® en los estudios de fase 3 FREEDOMS y TRANSFORMS.1
GILENYA®
AVONEX®
40
30
20
10
Nivel basal(n=286)
NfL
(pg/
mL)
Controles sanos
Mes 6(n=228)
p=0,002 p=0,0001
Mes 12(n=230)
NfL, cadenas ligeras de neurofilamentos; EMRR, esclerosis múltiple remitente recurrente; n, número de pacientes; Gd, gadolinio.
AVONEX®: medicamento titularidad de Biogen Netherland B.V.
Referencia: 1. Kuhle J, Kropshofer H, Haering DA, et al. Neurology. 2019;92:e1007-e1015. 2. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, et al. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018;14(10):577-589.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
Impreso en papel totalmente libre de cloro Impresión: Comgrafic ISSN: 1577-8843
Dep. Legal: B-27.045-2001Ref.: 5259AB191Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISO
Z39.48-1992 (R 1997) (Papel Permanente)
Reservados todos los derechosSin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ninguna parte de esta publicación, ni almacenarse en un soporte
recuperable ni transmitirse, de ninguna manera o procedimiento, sea de forma electrónica, mecánica, fotocopiando, grabando o cualquier otro modo.La información que se facilita y las opiniones manifestadas no han implicado que los editores llevasen a cabo ningún tipo de verificación de los resultados,
conclusiones y opiniones.
Soporte válidoComunicado al Departament de Salut (Gran Vía) de la Generalitat de Catalunya: n.º 9015-511551/2019 – 19/06/2019
www.permanyer.com
EDITORIAL
Biomarcadores en neurología
KranionKranion. 2019;14:35-6
La referencia más antigua que recoge Medline/PubMed con el término biomarker en su título data de 1973, y versa sobre la búsqueda de «marcadores biológicos» de porfirinas fosilizadas en material terrestre del precámbrico y material extraterrestre de las misiones Apolo 11, 12 y 141. En los 30 años siguientes, las publicaciones indexadas sobre biomarcadores (en Medicina) fueron escasas, observándose un notable in-cremento, de progresión aritmética, a partir del 2000. Creemos, sin embargo, que este campo todavía está en sus albores.
¿Qué es un biomarcador? En 2001, los National Institutes of Health (NIH) definieron biomarcador así: característica que puede medirse de forma objetiva como indicador de procesos biológicos normales, pro-cesos patogénicos (sic) o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica2. En consecuencia, los biomarcadores tendrían las siguientes aplicaciones básicas: diagnóstico de enfermedades, estadiaje de en-fermedades, indicador pronóstico y predicción de respuesta terapéutica2. Esta definición engloba, además de determinaciones genéticas y variables biológicas en sangre y otros fluidos (concepto original de biomar-cador), variables clínicas y paraclínicas.
La información que podemos obtener de los biomarcadores en neurología es amplísima y de muy di-versa índole. Disponemos de biomarcadores anatómicos (p. ej., atrofia focal en la neuroimagen), fisiopato-lógicos (imagen molecular, determinaciones en líquido cefalorraquídeo [LCR]), simples (velocidad de sedi-mentación globular), compuestos (combinaciones de dos o más biomarcadores, cocientes de biomarcadores en LCR) y, con el tiempo, probablemente dispongamos de biomarcadores complejos (integración de -omics, datos de la historia clínica electrónica, etc.)3,4. Nos preguntamos si existen o existirán biomarcadores sinté-ticos (relaciones entre variables de combinación antiintuitiva) e incluso quiméricos (relaciones entre variables biológicas y otras ajenas a la persona, como las de otra persona, la tasa de paro local o el color del coche, por ejemplo). Esto último, que parece una boutade y de hecho lo es, conlleva algo de razón. La ciencia de datos, el big data (análisis de datos masivos), la inteligencia artificial, etc., ya han puesto sus ojos en el campo de los biomarcadores5. Se trata de integrar todos los datos posibles (clínicos, paraclínicos, demográ-ficos y otras fuentes) y analizarlos con las técnicas adecuadas (clasificación, minería de datos, algoritmos de agrupamiento o clustering) con el objetivo, entre otros, de descubrir patrones ocultos en los datos5. Si esto se cumple, tendremos que aprender a manejar cambios de direccionalidad entre hipótesis y resultados.
Las fuentes de biomarcadores son muy diversas. Siguiendo el criterio amplio de los NIH, tendrían cabi-da: datos clínicos y semiológicos, fluidos/tejidos biológicos (sangre, LCR, saliva, etc.) y otros estudios para-clínicos (radiológicos, neurofisiológicos, neuropsicológicos, etc.); siguiendo un criterio creativo, como se su-giere en el párrafo anterior, muchas otras. Por ejemplo, una forma de obtener un biomarcador fuera del cuerpo (sin alejarse demasiado de este) es el estudio de biomarcadores volátiles, como recientemente se ha validado en la enfermedad de Parkinson6. Tras una observación casual, se llevó a cabo un estudio de la composición de los componentes volátiles del sebo de pacientes frente a controles, identificándose diversas firmas volátiles asociadas a la enfermedad detectables por personas hiperósmicas y por los dispositivos oportunos.
Si amplio es el concepto de biomarcador, variados sus tipos y diversas sus fuentes, extenso y por ex-plorar es el capítulo de sus finalidades. Algunas de ellas son o pueden ser las siguientes: interés epidemio-lógico, confirmar normalidad, detección del fraude, objetivar enfermedades cuyos diagnósticos se fundamen-tan en criterios clínicos o actos de fe, establecer diagnósticos clínicos precisos (presintomáticos, prodrómicos, tempranos, establecidos, diferenciales y comórbidos), determinar factores pronósticos con alta seguridad
Kra
nion
36
Kra
nion
36
Editorial
(esperanza de vida, tiempo hasta objetivos clínicos concretos, progresión subclínica, recaída, otros) y, final-mente, todo lo relacionado con la personalización y precisión del tratamiento, como optimización de las decisiones terapéuticas o la predicción de respuesta.
De todas estas posibilidades, cobra especial relevancia la visibilización biológica de enfermedades y trastornos tan frecuentes y mal entendidos como el déficit de atención e hiperactividad de niños, adoles-centes y adultos; la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y otros cuadros relacionados; la depresión, la ansiedad y otros procesos que atañen a la conducta, las emociones y los afectos; e incluso la migraña y otras cefaleas primarias. Es más, muchos de los que se dicen «profesionales» ponen en tela de juicio la existencia de algunas de estas formas de manifestarse el desconcierto, el dolor y el sufrimiento humanos, de modo que disponer de biomarcadores fiables es una necesidad perentoria.
La Medicina ha sido y es el arte de gestionar la incertidumbre, un ejercicio de probabilidades para va-lientes: pacientes, familiares y médicos. Esto es especialmente cierto en lo que nos concierne: el sistema nervioso. Urge, en efecto, disponer de buenos biomarcadores que reduzcan en el futuro la variabilidad y las imprecisiones de nuestro quehacer diario. En este número de la revista y el 4 de 2019 se revisa el estado de la cuestión en los siguientes grupos de enfermedades: enfermedad de Alzheimer y otras demencias, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad cerebrovascular, epilepsia, tumores cerebrales y migraña. Esperamos que la lectura de estos trabajos sea grata, útil en la práctica clínica e inspiradora para mentes inquietas y sus futuras investigaciones. Es probable que en el 2020 dediquemos al menos otro nú-mero a este fascinante campo.
Este primer número dedicado a los biomarcadores en neurología se completa con dos trabajos espe-ciales. Por un lado, se ofrece una excelente panorámica de las actuales, inminentes y futuras terapias far-macológicas en el campo de la migraña, destacando los anticuerpos monoclonales antirreceptor de CGRP (erenumab) o anti-CGRP (el resto) y los gepantes. Por otro, el apartado de Neurohumanidades hace un hueco en este número y el 4 de 2019 a la labor de neurocooperación que han llevado a cabo neurólogas y neurólogos españoles en diferentes países de África y otros continentes.
Con este número de Kranion se inicia una nueva etapa. Se publicarán cuatro números anuales, se trabajará para incluir la revista en más índices internacionales, además de EMBASE/Excerpta Medica, los trabajos se gestionarán mediante un publisher específico y se revisarán por pares, cambiará su web, etc. Todo esto es posible gracias al apoyo que Exeltis nos ha prestado en los últimos años, al que ahora se une Novartis. Nuestro más sincero agradecimiento a ambas empresas por su compromiso con las neurociencias y por confiar en esta revista.
BIBLIOGRAFÍA 1. Rho JH, Bauman AJ, Boettger HG, Yen TF. A search for porphyrin biomarkers in Nonesuch Shale and extraterrestrial samples. Space Life Sci. 1973;4(1):69-77. 2. Biomarker Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate end points: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89-95. 3. Wu PY, Cheng CW, Kaddi CD, Venugopalan J, Hoffman R, Wang MD. -Omic and electronic health record big data analytics for precision medicine. IEEE Trans Biomed Eng. 2017;64(2):263-73. 4. Gligorijević V, Malod-Dognin N, Pržulj N. Integrative methods for analyzing big data in precision medicine. Proteomics. 2016;16(5):741-58. 5. Li R. Data mining and machine learning methods for dementia research. Methods Mol Biol. 2018;1750:363-70. 6. Trivedi DK, Sinclair E, Xu Y, Sarkar D, Walton-Doyle C, Liscio C, et al. Discovery of volatile biomarkers of Parkinson’s disease from sebum. ACS Cent Sci. 2019;5(4):599-606.
David EzpeletaDirector de Kranion
Servicio de NeurologíaHospital Universitario Quirónsalud
Madrid
ARTÍCULOS DE REVISIÓNKranionKranion. 2019;14:37-44
Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Guillermo Amer Ferrer
Dirección para correspondencia: Guillermo Amer Ferrer E-mail: [email protected]
Unidad de Neurología Cognitiva Servicio de Neurología Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
ResumenEl diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras enfermedades neurodegenerativas ha mejorado con la aplicación de biomarcadores del proceso neuropatológico asociado a la enfermedad. En la actualidad se dispone de biomarcadores fiables para la patología amiloide y la degeneración neurofibrilar característica de la EA, así como para identificar la neurodegeneración asociada en la EA y otras enfermedades. Se revisa la situación actual de los biomarcadores aplicables en la evaluación clínica de las tres enfermedades neurodegenerativas más prevalentes, la EA, la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia frontotemporal. También se revisan algunos biomarcadores con resultados favorables para su aplicación en el futuro.
Palabras clave: Biomarcador. Demencia. Enfermedad de Alzheimer. Demencia con cuerpos de Lewy. Demencia frontotemporal.
AbstractThe clinical diagnosis of Alzheimer's disease (AD) and other neurodegenerative diseases has improved with the ap-plication of biomarkers of the neuropathological process associated with the disease. At present, reliable biomarkers are available for the amyloid pathology and neurofibrillary degeneration characteristic of AD, as well as to identify the associated neurodegeneration in AD and other diseases. We review the current status of the biomarkers applicable in clinical evaluation for the 3 most prevalent neurodegenerative diseases, AD, dementia with Lewy bodies and fron-totemporal dementia. Some biomarkers with favorable results are also reviewed for its application in the future. (Kranion. 2019;14:37-44)
El diagnóstico de las demencias degenerativas primarias clásicamente se ha establecido por me-dio de la identificación del síndrome clínico asocia-do y la evaluación neuropatológica post mortem. Este procedimiento ha permitido identificar el sín-drome clínico típico para cada enfermedad y re-marcar la presencia de formas clínicas atípicas que la evaluación clínica no había permitido identificar. Por este motivo, es fundamental disponer de indi-cadores del proceso patológico asociado a una
enfermedad que permitan mejorar la precisión del diagnóstico clínico.
Un biomarcador es una característica medible de forma objetiva evaluada como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o de la respuesta biológica a una intervención terapéutica1. Los biomarcadores pueden ser útiles en el diagnós-tico, establecer el pronóstico y para la personaliza-ción del tratamiento en cada paciente, permitiendo el desarrollo de la medicina de precisión.
Kra
nion
38
Kra
nion
38
Artículos de revisión
Este trabajo revisa los biomarcadores en las enfermedades neurodegenerativas más frecuentes que cursan con demencia: la enfermedad de Alzhe-imer (EA), la demencia con cuerpos de Lewy (DCLw) y la demencia frontotemporal (DFT).
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Desde la descripción original en 1907 de la EA, la degeneración neurofibrilar y las placas seniles se identificaron como los cambios patológicos carac-terísticos de la enfermedad asociados a la atrofia cerebral2. La identificación de la composición quí-mica de la degeneración neurofibrilar y las placas seniles, la proteína tau principalmente en su forma fosforilada3-5 y la proteína beta-amiloide (βA)6,7, orientó al análisis de estas sustancias en muestras biológicas extraaxiales como indicadores de la pre-sencia de estos cambios neuropatológicos caracte-rísticos y establecer su uso como biomarcadores de la EA.
Biomarcadores en fluidos corporales
Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo
El líquido cefalorraquídeo (LCR) está en comu-nicación directa con el espacio extracelular del en-céfalo y separado de la circulación sanguínea por la barrera hematoencefálica, por lo que es una mues-tra adecuada para la detección de cambios relacio-nados con la EA. El volumen total de LCR es de unos 150 ml y se recambia a una velocidad de 15-25 ml/h. En la práctica clínica, puede obtenerse una muestra de 20-25 ml de LCR mediante punción lumbar. Es un procedimiento seguro en el que la cefalea pospunción es la única complicación rele-vante que considerar, con una incidencia del 2 al 20%8,9. Los únicos biomarcadores en fluidos cor-porales validados en la actualidad para uso diagnós-tico en la EA son los obtenidos a partir del LCR.
Biomarcadores principales
Hay dos variantes de βA según su extremo carboxilado, el βA1-40 y el βA1-42, siendo este último el principal componente de las placas seniles neu-ríticas y la angiopatía amiloide10. Numerosos estu-dios han mostrado disminución de los niveles de βA1-42 y elevación de los de tau total (Tau-t) y tau fosforilada (Tau-p) en LCR de pacientes con EA frente a controles10. La elevación de Tau-t se inter-preta como indicador de lesión neuronal y neurode-generación, mientras que la de Tau-p indicaría el grado de fosforilación de la proteína tau, relacionado con la degeneración neurofibrilar. Sin embargo, un estudio reciente sugiere que la elevación de Tau-t y
Tau-p podría deberse a un aumento en la secreción neuronal de tau como respuesta a la patología βA11. En un estudio post mortem se comprobó que los niveles bajos de βA1-42 en LCR reflejan los cambios neuropatológicos asociados a la patología amiloide, placas seniles neuríticas y angiopatía amiloide12.
La especificidad y sensibilidad para la distinción de EA frente a controles de Tau-t es del 90 y 81%, de Tau-p 92 y 80% y de βA1-42 90 y 86%, respec-tivamente. Estos valores son similares independien-temente del grado de demencia y solo ligeramente menores en el estadio de deterioro cognitivo ligero (DCL)10. Permiten identificar a los pacientes con demencia EA respecto de sujetos normales, así como a los pacientes con DCL que progresarán a demencia EA respecto de los pacientes con DCL estable13.
El uso combinado de los tres biomarcadores ofrece el perfil característico de la EA: descenso de βA1-42 y elevación de Tau-t y Tau-p. Los cocientes Tau-t/βA1-42 o Tau-p/βA1-42 permiten definir puntos de corte con un rendimiento diagnóstico similar al de ecuaciones más complejas. El cociente Tau-t/βA1-42 es el que ofrece un punto de corte (0,52) de mejor sensibilidad (94%) y especificidad (71%), con valor predictivo positivo del 83% y valor predictivo negativo del 89%14.
En la práctica clínica, estos biomarcadores son útiles en pacientes con demencia de inicio presenil (menores de 65 años de edad), pacientes en esta-dio prodrómico y ante la sospecha de una forma atípica de EA que plantea un diagnóstico diferencial complejo15,16. No se recomienda su determinación para apoyar el diagnóstico en los sujetos con de-mencia EA típica17. Aunque permiten distinguir las fenocopias de la variante límbica de la EA18,19 que se presentan clínicamente como EA típica (forma amnésica), en la actualidad no hay evidencia sufi-ciente que permita establecer una recomendación general en este supuesto, y en la práctica clínica la decisión deberá individualizarse.
La implementación en la práctica clínica de estos biomarcadores en LCR se ha visto dificultada por la variabilidad de los resultados intra e interla-boratorio, dependiente del procesamiento preanalí-tico y analítico de las muestras de LCR20. Se han establecido normas de consenso para la estandari-zación de los procesos preanalíticos21,22 y analíti-cos23-25 con el objeto de reducir esta fuente de variabilidad. Cada laboratorio debería disponer de puntos de corte propios para la correcta interpreta-ción de los resultados. Sin embargo, ya se dispone de sistemas automatizados de análisis de los prin-cipales biomarcadores en LCR que permiten esta-blecer puntos de corte estandarizados.
Otra fuente de variabilidad en los niveles de βA1-42 se debe a las diferencias interindividuales en
Kranion
39
Kranion
39
G. Amer Ferrer: Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
la producción fisiológica de βA. Debido a que los niveles de βA1-40 no cambian de forma significativa en la EA, la proporción βA1-42/βA1-40 puede facilitar la detección de niveles bajos de βA1-42 en los suje-tos con elevada o baja producción de βA26-28.
otros Biomarcadores
Se están evaluando numerosas sustancias como potenciales biomarcadores de EA, en la ac-tualidad en el ámbito de la investigación y sin reco-mendación de uso en la práctica clínica29-31. La determinación de proteína ligera de los neurofila-mentos (NF-L) está obteniendo buenos resultados como biomarcador de daño axonal, es marcador del nivel de actividad del proceso neurodegenerativo y no es específico de la EA. La determinación de proteínas sinápticas podría identificar el daño sináp-tico presente en las fases muy iniciales de actividad de la EA preclínica30. En relación con los marcado-res de activación microglial, la elevación de la con-centración del ectodominio de TREM2 parece espe-cífico de la EA, con buena correlación con los niveles de Tau-t y Tau-p.
Biomarcadores en sangre
Hasta hace pocos años, los estudios con los principales biomarcadores en sangre no obtenían resultados consistentes. Con la disponibilidad de nuevas técnicas analíticas más sensibles, como los SiMoA (single molecule enzyme-linked immunosor-bent assays) y espectrometría de masas de inmu-noprecipitados, se han obtenido resultados simila-res a los obtenidos en LCR32. Se ha observado disminución del cociente βA1-42/βA1-40 y aumento de Tau-t y Tau-p, habitualmente con menor preci-sión diagnóstica que los resultados obtenidos en LCR, aunque en un estudio se alcanzó una preci-sión diagnóstica del 90%33. Los niveles de NF-L en plasma o suero se correlacionan muy bien con los observados en LCR.
En la actualidad, los biomarcadores en sangre se sitúan en el ámbito de la investigación, sin reco-mendación de uso en la práctica clínica.
Biomarcadores de imagen
Ofrecen una representación espacial de las es-tructuras anatómicas implicadas en el proceso pa-tológico. Cuando la imagen obtenida depende direc-tamente de las características del tejido evaluado, se clasifica como biomarcador de imagen estructu-ral. Cuando la imagen obtenida depende de la dis-tribución de un compuesto químico específico en el tejido evaluado, se clasifica como biomarcador de imagen molecular.
Biomarcadores de imagen estructural
La imagen por resonancia magnética (RM) es la técnica de imagen estructural de elección. Si está contraindicada o no disponible, la tomografía computarizada (TC) con equipos multicorona, aun-que obtiene imágenes de menor resolución y con-traste que la RM, puede ser útil en la evaluación de la demencia. El estudio del paciente debe in-cluir siempre una prueba de imagen estructural, pues permite detectar procesos no neurodegene-rativos que justifiquen la clínica o se asocien a la enfermedad neurodegenerativa.
En la forma clínica típica de demencia EA, la RM muestra atrofia cerebral de predominio tem-poral medial (hipocampo, corteza entorrinal) y cortical posterior. En las formas atípicas de EA puede haber atrofia de predominio posterior con mínima atrofia del hipocampo34. Se han diseñado escalas visuales semicuantitativas para valorar la atrofia temporal medial35,36 y la atrofia parietal37. Si no se dispone de otros biomarcadores, la atro-fia temporal medial por sí sola no es un buen biomarcador de EA38. En pacientes muy ancia-nos, mayores de 85 años, la atrofia del hipocam-po tiene baja sensibilidad (63%) y especificidad (69%) para EA39.
Se han desarrollado métodos cuantitativos por RM que permiten identificar sutiles patrones de atrofia, característicos de la EA en diferentes esta-dios, como marcadores de riesgo de progresión40. Sin embargo, estos métodos no son de uso habitual en la práctica clínica.
Finalmente, la RM es la técnica de elección para la evaluación de la enfermedad vascular aso-ciada. En particular, permite la detección de micro-hemorragias que muestran una buena correlación con la carga de patología βA cuando son de loca-lización lobar41.
Biomarcadores de imagen molecular
La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) son las dos técnicas más frecuen-temente utilizadas.
pet-18FdG
La PET-18FDG cerebral usa como trazador un análogo de la glucosa, la 18fluorodesoxiglucosa. La disminución en la captación de este trazador indica hipometabolismo de la glucosa, que en la EA se relaciona con neurodegeneración, lesión neuronal y disfunción sináptica. Una PET-18FDG normal hace improbable que la demencia pueda atribuirse a una enfermedad neurodegenerativa42.
Kra
nion
40
Kra
nion
40
Artículos de revisión
En la EA, en los estadios DCL y demencia, se observa hipometabolismo de predominio cingular posterior y temporoparietal posterior. El cambio más precoz es el hipometabolismo cingular posterior. La captación de la corteza sensitivo-motriz perirrolán-dica está preservada incluso en fases avanzadas de la enfermedad. El hipometabolismo puede ser asi-métrico e incluso unilateral. La corteza visual prima-ria, ganglios basales, tálamos, tronco y cerebelo están relativamente preservados43. Pueden efec-tuarse mapas tridimensionales estandarizados de la superficie cerebral que representan el patrón de hipometabolismo y permite su comparación con va-lores normativos de sujetos normales44-46. Estas técnicas facilitan la detección del patrón de hipo-metabolismo característico de la EA u otras enfer-medades neurodegenerativas47.
La revisión Cochrane sobre la utilidad diagnós-tica de la PET-18FDG en pacientes con DCL no recomienda su uso sistemático en la práctica clí-nica48. La Asociación Europea de Medicina Nuclear sí recomienda el uso de la PET-18FDG en el DCL para valorar el riesgo de progresión a demencia EA y para ayudar al diagnóstico diferencial en la sos-pecha de EA49. En nuestro ámbito, la Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecu-lar (SEMNIM) y la Sociedad Española de Neurolo-gía (SEN) han establecido unas recomendaciones de uso de PET-18FDG50 que se detallan en la tabla 1.
pet-amiloide
Los trazadores actualmente disponibles en la práctica clínica (florbetapir, florbetaben y flutemeta-mol) marcan de forma precisa la carga de βA fibri-lar cerebral. La positividad de la PET-amiloide se corresponde con la presencia moderada o alta de placas seniles neuríticas en el estudio neuropatoló-gico. Debido a que la presencia de amiloide cerebral es una condición necesaria pero no suficiente para el diagnóstico de EA, la PET-amiloide tiene una
mayor utilidad en la exclusión de EA (alto valor predictivo negativo) que en su diagnóstico (modera-do valor predictivo positivo)51. La prevalencia de PET-amiloide positiva se incrementa con el aumen-to de la edad en sujetos cognitivamente sanos. Así, en sujetos mayores de 65 años cognitivamente sa-nos, hasta un 35% presenta una PET-amiloide po-sitiva. Por este motivo, las recomendaciones de consenso SEMNIM-SEN indican que, en pacientes ancianos con PET-amiloide positiva, el diagnóstico de EA debería complementarse con evidencia de neurodegeneración50. La SNMMI-AA (Society of Nu-clear Medicine and Molecular Imaging, Alzheimer's Association) ha propuesto unos criterios de uso de PET-amiloide que se detallan en la tabla 252.
pet-tau
En la actualidad no se dispone de ningún tra-zador PET-tau validado para uso clínico. Varios tra-zadores están en evaluación como biomarcadores de la carga de degeneración neurofibrilar43,53-56. Sin embargo, estos trazadores pueden mostrar marcado inespecífico de áreas cerebrales sin degeneración neurofibrilar, así como marcado que probablemente corresponde a depósitos de TDP-43 o α-sinucleína más que a patología tau. La captación del trazador se asocia con la progresión de la neurodegenera-ción, por lo que la PET-tau puede considerarse un biomarcador relacionado con otros biomarcadores de neurodegeneración.
Al igual que sucede con el depósito de βA, el depósito de tau no es específico de EA, observán-dose en otras enfermedades neurodegenerativas con difícil diagnóstico diferencial clínico, como la DFT o la demencia asociada a PART (taupatía pri-maria relacionada con la edad, en inglés Primary Age-Related Tauopathy), entre otras. Se espera que la PET-tau pueda ser útil en la confirmación del diagnóstico de EA (en combinación con la PET-amiloide) y en la evaluación de la respuesta al tra-tamiento.
Tabla 1. Recomendaciones de uso de PET-18FDG de la SEMINM-SEN
General Pacientes con alta sospecha de enfermedad neurodegenerativa como causa del deterioro cognitivo bien documentado de forma objetiva, en los que la información aportada por la PET-18FDG pueda aumentar la certeza diagnóstica
Específica DCL persistente o progresivo para la evaluación del riesgo de progresión a demencia EA
Pacientes mayores de 80 años con PET-amiloide positiva, para valorar el riesgo de EA sintomática
Deterioro cognitivo o demencia de inicio presenil (menores de 65 años)
Adaptada de Arbizu, et al., 201550.
Kranion
41
Kranion
41
G. Amer Ferrer: Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Relevancia de los biomarcadores en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer
La inclusión de biomarcadores para EA en los criterios diagnósticos por primera vez en el año 200757 supuso un cambió en el concepto original de la EA como entidad clinicopatológica2,58 a una concepción clinicobiológica. El mejor conocimiento de los biomarcadores ha permitido optimizar su aplicación en los criterios diagnósticos, con la identificación formal del estadio preclínico de la EA57,60-64. Finalmente, se ha propuesto un marco diagnóstico de la EA fundamentado en biomarca-dores que permitiría pasar de la concepción clini-cobiológica actual a una concepción fundamental-mente biológica64. En esta última propuesta, el diagnóstico se establece según un esquema de clasificación A/T/N, en que cada ítem se valora como positivo o negativo según se detecte o no patología amiloide, patología tau y neurodegenera-ción, respectivamente.
DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY
La DCLw es la segunda causa de demencia neurodegenerativa65, aunque hasta dos tercios de los pacientes no son diagnosticados o bien se les asigna un diagnóstico erróneo66. En la última revi-sión de los criterios diagnósticos, con el objetivo de mejorar la sensibilidad del diagnóstico clínico, se ha
incluido de forma explícita el apartado de biomar-cadores, subdivididos en biomarcadores indicativos y biomarcadores de apoyo67.
Biomarcadores indicativos de demencia con cuerpos de Lewy
DATScan (123IFP-CIT SPECT)
La captación reducida en el estriado tiene una sensibilidad del 78% y una especificidad del 90%. Un resultado normal no excluye la DCL. Cuando el diagnóstico de DCL se apoya en este hallazgo y el único criterio clínico principal es parkinsonismo, hay que hacer diagnóstico diferencial con: parálisis su-pranuclear progresiva, degeneración corticobasal, DFT y atrofia multisistémica.
Gammagrafía cardiaca con metaiodobenzilguanidina (123I-MIBG)
La captación miocárdica reducida tiene una sensibilidad de 69% y una especificidad de 87%, que en el grupo con Mini-Mental > 21 puntos mejoran a 77 y 94%, respectivamente. Sin embar-go, la interpretación de esta prueba debe hacerse con cautela debido a los múltiples factores que pueden interferir en el resultado y que reducen la proporción de candidatos adecuados para este bio-marcador.
Tabla 2. Uso de PET (tomografía por emisión de positrones)-amiloide: recomendaciones de la SNMMI-AA
General Déficit cognitivo documentado de forma objetiva
Diagnóstico etiológico incierto, en el que se considera la posibilidad de EA, después de estudio completo efectuado por un experto en demencias
Cuando se espera que la certeza diagnóstica y el tratamiento pueden cambiar por el resultado de la PET-amiloide
Adecuado DCL persistente o progresivo de etiología no aclarada
Curso atípico o presentación mixta (EA posible)
Demencia de inicio presenil (menores de 65 años)
Inapropiado EA probable con edad de inicio típica
Para evaluar la gravedad de la demencia
Historia familiar, positividad para APOE4 o sospecha de ser portador de una mutación autosómica dominante para EA como único motivo para efectuar la PET-amiloide
Sujetos asintomáticos o sin déficit cognitivo objetivado en la exploración
Para uso legal, cobertura de seguros, cribado de salud para selección de empleo y otros usos no médicos
EA: enfermedad de Alzheimer.Adaptada de Johnson, et al., 201352.
Kra
nion
42
Kra
nion
42
Artículos de revisión
Polisomnografía
La ausencia de atonía durante el sueño REM es un predictor muy específico; si se asocia con de-mencia e historia compatible con trastorno de con-ducta durante el sueño REM, permite el diagnóstico de DCL probable.
Biomarcadores de apoyo de demencia con cuerpos de Lewy
Son biomarcadores sugestivos de DCL, aunque con menor especificidad que los anteriores.
Región temporal medial relativamente preservada
La ausencia o una mínima atrofia temporal me-dial es consistente con el diagnóstico de DCL. La presencia de atrofia temporal medial relevante es sugestiva de EA como copatología asociada.
PET-18FDG
Característicamente, puede observarse exten-sión del hipometabolismo posterior al polo occipital. En estadios iniciales de DCL tiene una sensibilidad del 70% y una especificidad del 74%. También se ha descrito el «signo de la isla del cíngulo», que consiste en una preservación relativa del metabolis-mo cerebral en la región del cíngulo posterior.
Electroencefalografía
La presencia en derivaciones posteriores de fre-cuencia dominante en rango pre-alfa, estable o bien interrumpida con patrones pseudoperiódicos de rango alfa, theta y delta tiene un valor predictivo para DCL frente a EA > 90%.
Otros biomarcadores no incluidos en los criterios diagnósticos
Los estudios de α-sinucleína en LCR no son concluyentes. En la DCL prodrómica se ha obser-vado que el βA1-42 en LCR es normal, mientras que su concentración disminuye con la progresión de la enfermedad, alcanzando niveles bajos cuando ya se ha instaurado la demencia. Este descenso en los niveles de βA1-42 se asocia con la presencia de placas seniles68. Estos resultados son consistentes con los obtenidos en los estudios PET-amiloide69.
DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
El término DFT incluye a un grupo de enferme-dades con neurodegeneración predominante en los
lóbulos frontal y temporal anterior. Según sea la clínica inicial, se clasifica en DFT variante conduc-tual (DFTvc) y afasia progresiva primaria (APP). En la evolución puede asociarse con enfermedad de motoneurona, síndrome corticobasal y parálisis su-pranuclear progresiva.
El estudio neuropatológico, además de los cam-bios neurodegenerativos, muestra inclusiones neu-ronales y/o gliales de proteína tau, TDP-43 y, en una pequeña proporción de pacientes, proteína FUS. La variante semántica de la APP se asocia con depó-sito de TDP-43; el resto de las variantes clínicas puede asociarse con depósito de cualquiera de las tres proteínas.
Hasta un tercio de los pacientes con DFT pre-senta historia familiar con herencia autosómica do-minante. En estos casos sí puede predecirse el de-pósito de proteína anómala según la mutación encontrada: TDP-43 en las mutaciones del gen de la granulina y la expansión en C9orf72; proteína tau en las mutaciones del gen MAPT (microtubule-associa-ted protein tau).
Biomarcadores en fluidos corporales
Proteína ligera de los neurofilamentos
La NF-L se eleva en LCR y sangre de pacientes con DFT más que en la EA. Indica la intensidad de la enfermedad en relación directa con la velocidad de progresión de la DFT. Debe interpretarse con precaución si existe enfermedad vascular concomi-tante, donde también suele elevarse.
TDP-43
No se han observado diferencias en la concen-tración de TDP-43 en LCR de pacientes con DFT y depósito de TDP-43 respecto a pacientes con de-pósito de proteína tau. Sin embargo, en pacientes con DFT asociada a expansión C9orf72 y mutación del gen de la granulina, se ha observado elevación de la concentración licuoral y plasmática de TDP-43 fosforilada frente a pacientes con DFT no asociada a estas mutaciones y controles sanos.
Progranulina
Las concentraciones en LCR y plasma de pa-cientes con mutación del gen de la granulina están reducidas. La clínica asociada suele ser la APP semántica y la DFTvc.
Biomarcadores principales de enfermedad de Alzheimer
Sus resultados en la DFT son normales. Si se com-binan con NF-L elevada se obtiene una sensibilidad
Kranion
43
Kranion
43
G. Amer Ferrer: Biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
del 75-86% y una especificidad del 94-100% para DFT respecto a EA y controles sanos.
En pacientes con DFT se ha observado menor concentración de sAPPß frente a pacientes con EA y controles sanos. La combinación de este biomar-cador con el resto de biomarcadores principales de EA, NF-L e YK-40, aumenta el rendimiento en la discriminación de DFT, EA y sujetos sanos71.
Proteínas de repetición de dipéptidos
Esas proteínas están presentes en la expansión de C9orf72. Una de estas proteínas, poli(GP), solo está presente en LCR de pacientes portadores de la expansión.
sTREM2
No se han observado diferencias frente a con-troles en las concentraciones de sTREM2 en LCR. En un pequeño grupo de pacientes portadores de la mutación de granulina se obtuvieron resultados muy similares a los obtenidos en la EA: elevación de su concentración en LCR relacionada con eleva-ción de tau.
Biomarcadores de imagen
Son los únicos biomarcadores incluidos en los criterios diagnósticos de DFT72,73.
Se han descrito patrones de atrofia típicos en las distintas variantes clínicas de la DFT74,75. La atrofia de predominio en lóbulos frontales o tempo-rales y atrofia en la región frontoinsular es indicativa de DFT. La atrofia puede extenderse al lóbulo pa-rietal en los pacientes con expansión C9orf72 y mutaciones del gen de la granulina. En la DFTvc, la RM funcional muestra disminución de la conectivi-dad funcional en la red de atención (salience net-work) y aumento en la red de reposo. Este patrón de conectividad funcional es el opuesto al observa-do en la EA.
La PET-18FDG y la SPECT cerebral característi-camente muestran hipometabolismo o hipoperfu-sión con marcado predominio frontotemporal, con una distribución topográfica similar a la de la atrofia para cada forma clínica de DFT. La PET-amiloide en la DFT es característicamente negativa.
Los biomarcadores de imagen no contribuyen a resolver la incertidumbre diagnóstica de las fenoco-pias de DFTvc frente a la DFTvc «benigna» de muy lenta progresión. En la actualidad, solo en caso de presencia de una mutación causal puede estable-cerse el diagnóstico en esa situación clínica, por lo que se necesitan más estudios de biomarcadores para DFTvc76.
BIBLIOGRAFÍA 1. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: prefe-
rred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89-95. 2. Rainulf A, Stelzmann RA, Schnitzlein HN, Murtagh FR. An English translation of
Alzheimer's 1907 paper, "Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde". Clin Anat. 1995;8(6):429-31.
3. Brion JP, Passareiro H, Núñez J, Flament-Durant J. Mise en évidence immunologique de la protéine tau au niveau des lésions de dégénérescence neurofibrillaires de la maladie d’Alzheimer. Arch Biol. 1985;95: 29-35.
4. Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Tung YC, Quinlan M, Wisniewski HM, Binder LI. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytos-keletal pathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(13):4913-7.
5. Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Zaidi T, Merz PA, Wen GY, Shaikh SS, et al. Defective brain microtubule assembly in Alzheimer's disease. Lancet. 1986;2(8504):421-6.
6. Glenner GG, Wong CW. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984;120(3):885-90.
7. Glenner GG, Wong CW. Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984; 122(3):1131-5.
8. Zetterberg H, van Swieten JC, Boxer AL, Rohrer JD. Review: Fluid biomarkers for frontotemporal dementias. Neuropathol Appl Neurobiol. 2019;45(1):81-7.
9. Duits FH, Martinez-Lage P, Paquet C, Engelborghs S, Lleó A, Hausner L, et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers Dement. 2016; 12(2):154-63.
10. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2003;2(10):605-13.
11. Sato C, Barthelemy NR, Mawuenyega KG, Patterson BW, Gordon BA, Jockel-Balsa-rotti J, et al. Tau kinetics in neurons and the human central nervous system. Neuron. 2018;97(6):1284-98 e7.
12. Strozyk D, Blennow K, White LR, Launer LJ. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. Neurology. 2003; 60(4):652-6.
13. Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Öhrfelt A, Portelius E, Bjerke M, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2016;15(7):673-84.
14. Duits FH, Teunissen CE, Bouwman FH, Visser PJ, Mattsson N, Zetterberg H, et al. The cerebrospinal fluid "Alzheimer profile": easily said, but what does it mean? Alzhei-mers Dement. 2014;10(6):713-23 e2.
15. Molinuevo JL, Blennow K, Dubois B, Engelborghs S, Lewczuk P, Perret-Liaudet A, et al. The clinical use of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: a consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement. 2014;10(6):808-17.
16. Simonsen AH, Herukka SK, Andreasen N, Baldeiras I, Bjerke M, Blennow K, et al. Recommendations for CSF AD biomarkers in the diagnostic evaluation of dementia. Alzheimers Dement. 2017;13(3):274-84.
17. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic gui-delines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):263-9.
18. Nelson PT, Trojanowski JQ, Abner EL, Al-Janabi OM, Jicha GA, Schmitt FA, et al. "New Old Pathologies": AD, PART, and Cerebral Age-Related TDP-43 With Sclerosis (CARTS). J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(6):482-98.
19. Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, Jack CR, Boyle PA, Arfanakis K, et al. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain. 2019. doi: 10.1093/brain/awz099. [Epub ahead of print]
20. Blennow K, Zetterberg H. The past and the future of Alzheimer's disease CSF bio-markers-a journey toward validated biochemical tests covering the whole spectrum of molecular events. Front Neurosci. 2015;9:345.
21. Vanderstichele H, Bibl M, Engelborghs S, Le Bastard N, Lewczuk P, Molinuevo JL, et al. Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: a consensus paper from the Alzheimer's Biomar-kers Standardization Initiative. Alzheimers Dement. 2012;8(1):65-73.
22. del Campo M, Mollenhauer B, Bertolotto A, Engelborghs S, Hampel H, Simonsen AH, et al. Recommendations to standardize preanalytical confounding factors in Alzheimer's and Parkinson's disease cerebrospinal fluid biomarkers: an update. Biomark Med. 2012;6(4):419-30.
23. Teunissen CE, Petzold A, Bennett JL, Berven FS, Brundin L, Comabella M, et al. A consensus protocol for the standardization of cerebrospinal fluid collection and biobanking. Neurology. 2009;73(22):1914-22.
24. Mattsson N, Blennow K, Zetterberg H. Inter-laboratory variation in cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's disease: united we stand, divided we fall. Clin Chem Lab Med. 2010;48(5):603-7.
25. Mattsson N, Andreasson U, Persson S, Arai H, Batish SD, Bernardini S, et al. The Alzheimer's Association external quality control program for cerebrospinal fluid biomarkers. Alzheimers Dement. 2011; 7(4):386-95 e6.
26. Wiltfang J, Esselmann H, Bibl M, Hull M, Hampel H, Kessler H, et al. Amyloid beta peptide ratio 42/40 but not A beta 42 correlates with phospho-Tau in patients with low- and high-CSF A beta 40 load. J Neurochem. 2007;101(4):1053-9.
27. Lewczuk P, Lelental N, Spitzer P, Maler JM, Kornhuber J. Amyloid-beta 42/40 cere-brospinal fluid concentration ratio in the diagnostics of Alzheimer's disease: valida-tion of two novel assays. J Alzheimers Dis. 2015;43(1):183-91.
28. Dumurgier J, Schraen S, Gabelle A, Vercruysse O, Bombois S, Laplanche JL, et al. Cerebrospinal fluid amyloid-beta 42/40 ratio in clinical setting of memory centers: a multicentric study. Alzheimers Res Ther. 2015;7(1):30.
Kra
nion
44
Kra
nion
44
Artículos de revisión
29. Zetterberg H. Cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's disease: current limi-tations and recent developments. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(5):402-9.
30. Lleo A, Nunez-Llaves R, Alcolea D, Chiva C, Balateu-Panos D, Colom-Cadena M, et al. Changes in synaptic proteins precede neurodegeneration markers in preclinical Alzheimer's disease cerebrospinal fluid. Mol Cell Proteomics. 2019;18(3):546-60.
31. Zetterberg H. Applying fluid biomarkers to Alzheimer's disease. Am J Physiol Cell Physiol. 2017;313(1):C3-10.
32. Zetterberg H. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease-An update. J Neuros-ci Methods. 2019;319:2-6.
33. Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, Kato T, Doecke J, Dore V, et al. High perfor-mance plasma amyloid-beta biomarkers for Alzheimer's disease. Nature. 2018;554(7691):249-54.
34. Scheltens P. Imaging in Alzheimer's disease. Dialogues Clin Neurosci. 2009; 11(2):191-9.
35. Scheltens P, Launer LJ, Barkhof F, Weinstein HC, van Gool WA. Visual assessment of medial temporal lobe atrophy on magnetic resonance imaging: interobserver relia-bility. J Neurol. 1995;242(9):557-60.
36. Kim GH, Kim JE, Choi KG, Lim SM, Lee JM, Na DL, et al. T1-weighted axial visual rating scale for an assessment of medial temporal atrophy in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2014;41(1):169-78.
37. Lehmann M, Koedam EL, Barnes J, Bartlett JW, Ryan NS, Pijnenburg YA, et al. Pos-terior cerebral atrophy in the absence of medial temporal lobe atrophy in pathologi-cally-confirmed Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2012;33(3):627. e1-627.e12.
38. de Souza LC, Chupin M, Bertoux M, Lehericy S, Dubois B, Lamari F, et al. Is hippo-campal volume a good marker to differentiate Alzheimer's disease from frontotem-poral dementia? J Alzheimers Dis. 2013;36(1):57-66.
39. Barkhof F, Polvikoski TM, van Straaten EC, Kalaria RN, Sulkava R, Aronen HJ, et al. The significance of medial temporal lobe atrophy: a postmortem MRI study in the very old. Neurology. 2007;69(15):1521-7.
40. McConathy J, Sheline YI. Imaging biomarkers associated with cognitive decline: a review. Biol Psychiatry. 2015;77(8):685-92.
41. Graff-Radford J, Botha H, Rabinstein AA, et al. Cerebral microbleeds: Prevalence and relationship to amyloid burden. Neurology. 2019;92(3):e253-e62.
42. Perani D, Cerami C, Caminiti SP, Santangelo R, Coppi E, Ferrari L, et al. Cross-vali-dation of biomarkers for the early differential diagnosis and prognosis of dementia in a clinical setting. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(3):499-508.
43. Eisenmenger LB, Huo EJ, Hoffman JM, Minoshima S, Matesan MC, Lewis DH, et al. Advances in PET imaging of degenerative, cerebrovascular, and traumatic causes of dementia. Semin Nucl Med 2016; 46(1): 57-87.
44. Gallivanone F, Della Rosa PA, Castiglioni I. Statistical Voxel-based methods and [18F]FDG PET brain imaging: Frontiers for the diagnosis of AD. Curr Alzheimer Res. 2016;13(6):682-94.
45. Mosconi L. Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzheimer's disease. FDG-PET studies in MCI and AD. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005;32(4):486-510.
46. Mosconi L, Tsui WH, Herholz K, Pupi A, Drzezga A, Lucignani G, et al. Multicenter standardized 18F-FDG PET diagnosis of mild cognitive impairment, Alzheimer's di-sease, and other dementias. J Nucl Med. 2008;49(3):390-8.
47. Brown RKJ, Bohnen NI, Wong KK, Minoshima S, Frey KA. Brain PET in suspected dementia: Patterns of altered FDG metabolism. RadioGraphics. 2014;34(3):684-701.
48. Smailagic N, Vacante M, Hyde C, Martin S, Ukoumunne O, Sachpekidis C. 18F-FDG PET for the early diagnosis of Alzheimer's disease dementia and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane Database Syst Rev. 2015; 1:Cd010632.
49. Morbelli S, Garibotto V, Van De Giessen E, Arbizu J, Chetelat G, Drezgza A, et al. A Cochrane review on brain [18F]FDG PET in dementia: limitations and future pers-pectives. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42(10):1487-91.
50. Arbizu J, Garcia-Ribas G, Carrio I, Garrastachu P, Martinez-Lage P, Molinuevo JL. Recommendations for the use of PET imaging biomarkers in the diagnosis of neuro-degenerative conditions associated with dementia: SEMNIM and SEN consensus. Rev Esp Med Nuc. 2015;34(5):303-13.
51. Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2016; 388(10043):505-17.
52. Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, Donohoe KJ, Foster NL, Herscovitch P, et al. Appropriate use criteria for amyloid PET: a report of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimer's Association. J Nucl Med. 2013;54(3): 476-90.
53. Ossenkoppele R, Schonhaut DR, Scholl M, Lockhart SN, Ayakta N, Baker SL, et al. Tau PET patterns mirror clinical and neuroanatomical variability in Alzheimer's di-sease. Brain. 2016;139(Pt 5):1551-67.
54. Chiotis K, Saint-Aubert L, Savitcheva I, Jelic V, Andersen P, Jonasson M, et al. Imaging in-vivo tau pathology in Alzheimer's disease with THK5317 PET in a multi-modal paradigm. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(9):1686-99.
55. Mattsson N, Scholl M, Strandberg O, Smith R, Palmqvist S, Insel PS, et al. (18)F-AV-1451 and CSF T-tau and P-tau as biomarkers in Alzheimer's disease. EMBO Mol Med. 2017;9(9):1212-23.
56. Leuzy A, Chiotis K, Lemoine L, Gillberg PG, Almkvist O, Rodriguez-Vieitez E, et al. Tau PET imaging in neurodegenerative tauopathies-still a challenge. Mol Psychiatry. 2019 Jan 11. doi:10.1038/s41380-018-0342-8. [Epub ahead of print]
57. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6(8): 734-46.
58. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology. 1984;34(7):939-44.
59. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, et al. Diagnostic procedures for Parkinson's disease dementia: Recommendations from the movement disorder society task force. Mov Disord. 2007;22(16):2314-24.
60. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, McKhann GM, Sperling RA, Carrillo MC, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):257-62.
61. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic gui-delines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):280-92.
62. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Hampel H, Molinuevo JL, Blennow K, et al. Advan-cing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol. 2014;13(6):614-29.
64. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzhei-mers Dement. 2018;14(4):535-62.
65. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology. 2005;65(12):1863-72.
66. Bousiges O, Blanc F. Diagnostic value of cerebro-spinal fluid biomarkers in demen-tia with lewy bodies. Clin Chim Acta. 2019;490:222-8.
67. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, et al. Diagno-sis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017; 89(1):88-100.
68. Slaets S, Le Bastard N, Theuns J, Sleegers K, Verstraeten A, De Leenheir E, et al. Amyloid pathology influences aβ1-42 cerebrospinal fluid levels in dementia with lewy bodies. J Alzheimers Dis. 2013;35(1): 137-46.
69. Gomperts SN, Locascio JJ, Marquie M, Santarlasci AL, Rentz DM, Maye J, et al. Brain amyloid and cognition in Lewy body diseases. Mov Disord. 2012;27(8):965-73.
70. Alcolea D, Vilaplana E, Suarez-Calvet M, Illan-Gala I, Blesa R, Clarimon J, et al. CSF sAPPbeta, YKL-40, and neurofilament light in frontotemporal lobar degeneration. Neurology. 2017;89(2):178-88.
71. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, Mendez MF, Kramer JH, Neuhaus J, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotempo-ral dementia. Brain. 2011;134(Pt 9):2456-77.
72. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, et al. Classi-fication of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11):1006-14.
73. Agosta F, Canu E, Sarro L, Comi G, Filippi M. Neuroimaging findings in frontotempo-ral lobar degeneration spectrum of disorders. Cortex. 2012;48(4):389-413.
74. Convery R, Mead S, Rohrer JD. Review: Clinical, genetic and neuroimaging features of frontotemporal dementia. Neuropathol Appl Neurobiol. 2019;45(1):6-18.
75. Valente ES, Caramelli P, Gambogi LB, Mariano LI, Guimaraes HC, Teixeira AL, et al. Phenocopy syndrome of behavioral variant frontotemporal dementia: a systematic review. Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):30.
KranionKranion. 2019;14:45-51
Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos
del movimientoRocío García-Ramos
Dirección para correspondencia: Rocío García-Ramos E-mail: [email protected]
Unidad de Trastornos del Movimiento Hospital Clínico San Carlos Madrid
ENFERMEDAD DE PARKINSON
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segun-da enfermedad neurodegenerativa en frecuencia. Esto supone un problema de salud pública que obliga a hacer esfuerzos en mejorar nuestras herra-mientas para realizar un diagnóstico precoz, encon-trar fármacos modificadores de la enfermedad y estratificar a los pacientes en función del pronóstico de la enfermedad que padecen. Los biomarcadores son una pieza clave en este proceso.
Según los National Institutes of Health (NIH), los biomarcadores se definen como aquellas carac-terísticas biológicas, bioquímicas, antropométricas,
fisiológicas, etc., objetivamente mensurables, capa-ces de identificar procesos fisiológicos o patológi-cos, o bien una respuesta farmacológica a una in-tervención terapéutica1. Existen diferentes tipos de biomarcadores: de riesgo, diagnósticos, pronósticos o terapéuticos. El biomarcador ideal debe ser espe-cífico, sensible, predictivo, rápido y económico, es-table in vivo e in vitro, no invasivo y que tenga sufi-ciente relevancia preclínica y clínica como para modificar las decisiones relativas al proceso patoló-gico en que se aplica.
La precisión diagnóstica en la fase clínica de la EP ha mejorado notablemente en los últimos años. Sin embargo, aún hay grandes retos pendientes y,
ResumenLa enfermedad de Parkinson plantea en muchos casos un reto diagnóstico y terapéutico para el clínico. Los biomar-cadores ayudan en todas las fases de la enfermedad, pues nos aportan evidencias validadas para establecer un riesgo de enfermedad, realizar un correcto diagnóstico de los pacientes y dar un pronóstico a estos. Sin embargo, hoy día no existen biomarcadores validados y establecidos de manera sistemática en la práctica clínica para la en-fermedad de Parkinson. En la enfermedad de Huntington, la determinación de huntingtina mutada en líquido cefalo-rraquídeo (LCR) es el biomarcador más útil en este momento.
AbstractParkinson's disease brings up in many cases a diagnostic and therapeutic challenge for the clinician. Biomarkers help in all phases of the disease, because they provide validated evidence to establish a risk of disease, to make a correct diagnosis, and to establish a prognosis of the patients. Nowadays there are no biomarkers validated and routinely established in clinical practice for Parkinson´s disease. In Huntington's disease, the determination of mutated hunting-tin in cerebrospinal fluid (CSF) is currently the most useful biomarker. (Kranion. 2019;14:45-51)
en muchas ocasiones, el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos (atrofia multisistémica [AMS], parálisis supranuclear progresiva, degeneración cor-ticobasal y demencia con cuerpos de Lewy) e inclu-so con algunos casos de temblor sigue siendo un reto para el neurólogo clínico. Los nuevos criterios diagnósticos de EP propuestos en 2015 por la In-ternational Parkinson and Movement Disorders So-ciety Task Force for the Definition of PD han demos-trado mayor precisión diagnóstica (92,5%)2 respecto a los criterios clásicos del UK-PDSBB (UK Parkinson's Disease Society Brain Bank) (86,4%)3. La gran va-riabilidad fenotípica de la enfermedad provoca en muchos casos que, para conocer con exactitud la proteinopatía subyacente, sea necesario llegar hasta la autopsia.
Cuando aparecen los primeros síntomas de la enfermedad, la neurodegeneración está en fase muy avanzada, pues se ha perdido al menos el 60% de las neuronas de la sustancia negra. No deben escatimarse esfuerzos para encontrar marcadores en las fases de riesgo (preclínica) y prodrómica de la enfermedad que permitan un diagnóstico precoz certero, pues en estas fases la probabilidad de error diagnóstico es aún mayor (Fig. 1). Es previsible que, en el futuro, las terapias sean individualizadas y
estén dirigidas a un parkinsonismo concreto, depen-diendo su eficacia de su aplicación en fases tem-pranas de la enfermedad4.
Actualmente no se dispone de marcadores sen-sibles y validados para la EP. Sin embargo, los avances en el descubrimiento de marcadores im-plicados en la EP han sido muchos, principalmen-te en la fase clínica de la enfermedad, lo que ayuda al diagnóstico fiable y a mejorar el pronósti-co de los pacientes.
Biomarcadores de riesgo de enfermedad de Parkinson
Los biomarcadores de riesgo tienen como obje-tivo identificar poblaciones con alta probabilidad de desarrollar EP clínica.
Hoy día se sabe que la etiología de la EP es una combinación de susceptibilidad genética, ambiente y estilo de vida. Aunque solo el 10% de los pacientes con EP refieren claros antecedentes familiares, se considera que el factor genético contribuye al menos en el 30% del riesgo de desarrollar la enfermedad. Incluso en los casos de párkinson con enfermedad genética de causa monogénica existe mucha varia-bilidad en cuanto a penetrancia y edad de inicio5.
Figura 1. Fases de la enfermedad de Parkinson y tipo de biomarcadores.
Diagnóstico
Tiempo
Fase prodrómica
Factoresde riesgo Pérdida neuronal
Marcadores premotores
Signos afectación motora
Fase clínica
Clín
ica
Kranion
47
Kranion
47
R. García-Ramos: Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
Estudios de GWAS (Genome-Wide Association Studies) han encontrado al menos 28 loci relacio-nados con el riesgo de desarrollar EP. En estos estudios, las variantes con más fuerza de asociación (y que luego se han replicado) han sido: LRRK2, GBA, MAPT y α-sinucleína. Un metaanálisis ha in-formado que la α-sinucleína aumenta el riesgo de padecer EP esporádica en 1,2-1,4. Las variantes de LRKK2, G2385R y R1628P suponen el mayor factor de riesgo genético en población asiática. La muta-ción del GBA (gen de la enzima glucocerebrosidasa) en homocigosis causa la enfermedad de Gaucher, una enfermedad de depósito lisosomal caracteriza-da por el acúmulo de depósitos de glucosilcerami-da6; ser portador en heterocigosis es el mayor factor de riesgo genético de EP: aumenta el riesgo de padecer la enfermedad 5 veces, la enfermedad es de inicio más precoz, de más rápida evolución y con más riesgo de demencia. Por último, el haplotipo H1-MAPT también se ha asociado con mayor riesgo de padecer EP (Odds Ratio [OR]: 1,5)7.
La PDGene Database8 es una base de datos pública en continua actualización donde se van aña-diendo todos los resultados de estudios de asocia-ción genética y GWAS realizados en EP. Los genes encontrados son numerosos, y muchos de ellos participan en las vías lisosomal y de autofagia, am-bas clave en la fisiopatología de la enfermedad8.
También es ampliamente conocido por estudios epidemiológicos que el sexo masculino, así como una edad avanzada, confiere más riesgo de padecer EP.
En relación con los factores de riesgo ambien-tales, el más aceptado es haber estado expuesto a pesticidas y disolventes. Otros factores de riesgo reconocidos son: haber trabajado en granjas, vivir en el campo, beber agua de pozo, haber tomado betabloqueantes y el antecedente de traumatismo craneoencefálico.
Son muchos los estudios epidemiológicos po-blacionales cuyo objetivo ha sido localizar factores protectores de EP. Dos se han comunicado de forma sistemática: el hábito tabáquico y el consumo de café. Estos factores probablemente actúan median-te cambios epigenéticos en la expresión del DNA, sin producir cambios en este9.
Biomarcadores prodrómicos de la enfermedad de Parkinson
Se sabe con certeza que, en la EP, la neurode-generación comienza años antes de iniciarse los síntomas clínicos clásicos: rigidez, temblor y acine-sia. Son varias las teorías que defienden un posible inicio de la neurodegeneración en el intestino y/o en el bulbo olfatorio. El mayor reto al que nos en-frentamos hoy día es intentar hacer un diagnóstico lo más precoz posible para poder aplicar terapias
antes de que se inicie el declive físico, es decir, diagnosticar la EP en fase prodrómica. Los biomar-cadores prodrómicos son biomarcadores de riesgo de fenoconversión de EP prodrómica en EP mani-fiesta y/o de diagnóstico. Los biomarcadores en fase prodrómica están en fase de investigación y no se dispone de biomarcadores validados.
Biomarcadores clínicos
El diagnóstico de la EP se realiza cuando apa-recen los primeros síntomas motores. El reto es identificar síntomas previos al inicio de la neurode-generación de la sustancia negra consecuencia de la pérdida neuronal en otras regiones del sistema nervioso. Los síntomas derivados de este proceso se conocen como síntomas no motores relacionados con la EP. A fecha de hoy, los marcadores clínicos prodrómicos de la EP son síntomas no motores (Tabla 1). Pueden aparecer hasta 20 años antes del inicio motor de la enfermedad. Muchos de ellos se utilizan en los nuevos criterios de EP prodrómica publicados por la MDS (The International Parkinson and Movement Disorder Society)10.
El marcador prodrómico con más evidencias en este momento es el trastorno de conducta durante el sueño REM (TCSREM). Otros síntomas no motores, como la alteración subclínica y clínica del test del olfato o anosmia, la somnolencia excesiva diurna, la depresión, la disfunción autonómica (hipotensión, es-treñimiento, alteraciones urinarias y disfunción eréctil) y los signos motores sutiles, también aparecen en fase premotora de la enfermedad. Tienen poca ren-tabilidad diagnóstica de forma aislada, pero la com-binación de algunos de ellos con otros biomarcadores predice el diagnóstico de forma más precisa11.
Biomarcadores proteicos
Sería de gran ayuda para los clínicos la posibi-lidad de realizar una determinación en sangre u otro fluido de pacientes con sospecha de EP prodrómica o de pacientes en riesgo que realmente predijera, con un elevado VPP (valor predictivo positivo), el diagnóstico de la enfermedad.
El biomarcador más prometedor en la EP pro-drómica es la determinación de α-sinucleína. Es fundamental identificar el tipo de α-sinucleína (total, oligomérica, fosforilada o nitrosilada), la técnica de medición y el fluido en el que se determina (saliva, suero, LCR o tejido periférico). De todos los estudios realizados, el más prometedor en EP prodrómica es la determinación de α-sinucleína total en el LCR12. Se sabe que sus niveles bajan con la edad, pero está bien contrastado que los niveles de α-sinucleína en LCR son más bajos en pacientes con EP que en individuos sanos13.
Kra
nion
48
Kra
nion
48
Artículos de revisión
Hay algún dato sin confirmar sobre que en individuos en riesgo la disminución de ácido úrico en suero sería un biomarcador de riesgo de con-versión a EP14.
Un campo que probablemente permita gran-des avances es la biopsia de tejidos periféricos (piel, glándulas salivares, intestino, etc.) para de-terminar la α-sinucleína. También hay algún estu-dio prometedor de microRNA en sangre periférica en la EP prodrómica. Sin duda, queda mucho por investigar15.
Biomarcadores de imagen
La pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, pars compacta, es el marcador histológico más característico que puede determi-narse mediante pruebas de imagen. Se detecta una pérdida de neuronas melánicas y acúmulo de hie-rro. En estudios neuropatológicos por histoquímica se ha determinado que las neuronas dopaminérgi-cas en la sustancia negra se agrupan en estructu-ras denominadas nigrosomas, siendo el más impor-tante el nigrosoma 1, que a su vez tiene el mayor volumen. Un metaanálisis ha demostrado un au-mento de la hiperintensidad de la parte dorsolateral de la sustancia negra (nigrosoma 1) por acúmulo de hierro mediante RM de alto campo magnético (3 T) y de muy alto campo (7 T). Se ha encontrado que la ausencia del nigrosoma 1 permite una sen-sibilidad del 100% y una especificidad de 84,6% para distinguir EP de controles sanos, y se relacio-na con la lateralidad de la EP16.
Pero, ¿cuánto tiempo lleva la degeneración en marcha cuando somos capaces de detectarla por RM? No es posible saberlo en pacientes en ries-go ni en la población general de forma sistemá-tica, por lo que pierde su valor como marcador premotor.
Con ecografía, el 90% de los pacientes con EP muestran hiperecogenicidad de la sustancia negra frente al 10% de los controles sanos. El problema es que un 10-20% la población no tiene una bue-na ventana acústica. Esta técnica permite distin-guir la EP de otros parkinsonismos que no mues-tran esta característica, como la AMS y la parálisis supranuclear progresiva. Esta alteración se consi-dera un factor de riesgo (aumenta el riesgo hasta 20 veces) y de diagnóstico en fase prodrómica de la EP, pero no de pronóstico, pues la hiperecoge-nicidad no progresa con el tiempo13.
Las pruebas de neuroimagen funcional, espe-cialmente el DaTSCAN®, no permiten diferenciar la EP de otros parkinsonismos, y en las formas gené-ticas pueden ser negativas. Igualmente, la SPECT cardíaca con 123I-MIBG (123I-metayodobencilguani-dina) detecta el depósito de α-sinucleína de forma precoz en el sistema nervioso autónomo postsináp-tico, permitiendo diferenciar la EP de otras formas de parkinsonismo.
Muchos estudios han mostrado una alteración de la sustancia negra en el 40% de los pacientes con TCSREM, alteración que además progresa con el tiempo. En el estudio PARS (Parkinson's Asso-ciate Risk Syndrome Study), los pacientes con al-teración en el DaTSCAN® tuvieron más frecuencia
Tabla 1. Marcadores clínicos premotores de la enfermedad de Parkinson
Riesgo de EP Tiempo hasta la enfermedad Desventajas
Hiposmia 5 Desconocido; alta prevalencia en mayores de 80 años (> 75%)
Pruebas poco estandarizadas; no se sabe con exactitud el inicio previo a la EP
TCSREM 50 Hasta 13 años antes Se asocia a otras sinucleinopatías (> 60% de los casos a los 10 años del comienzo); preferible disponer de un PSG
Depresión 1,8 Desconocido; en el 30% precede al diagnóstico
Elevada prevalencia en la población general
Estreñimiento 2,5 Hasta > 15 años antes Elevada prevalencia en la población general
Disfunción autonómica: urinaria, eréctil e hipotensión
2-4 Hasta 10 años antes Nivel de evidencia bajo; pluripatología asociada
Signos motores sutiles 10 4-5 años antes La evaluación de la población por expertos es poco rentable
EP: enfermedad de Parkinson; PSG: polisomnograma; TCSREM: trastorno de conducta durante el sueño REM.Adaptada de Postuma, et al., 20169.
Kranion
49
Kranion
49
R. García-Ramos: Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
de anosmia y TCSREM. No se sabe con cuánta antelación se alteran estos test, pero puede variar, según estudios, entre 5 y 15 años17.
El campo de los marcadores prodrómicos se amplía cada año. Su combinación permite realizar con elevada probabilidad el diagnóstico de un pa-ciente. Los recientes criterios de la MDS utiliza ratios de riesgo para poder realizar el diagnósti-co10.
Biomarcadores diagnósticos y pronósticos de enfermedad de Parkinson
La medicina de precisión es un nuevo enfo-que en la prevención y el tratamiento de las en-fermedades, pues considera la variabilidad en la genética, el medio ambiente y el estilo de vida de cada persona. En el caso de la EP, debido a la gran variabilidad fenotípica y genotípica de los pacientes, supondría una aproximación clínica que mejoraría mucho el pronóstico y tratamiento de los pacientes. Para ello, es muy importante caracterizar cada paciente atendiendo a todos los factores que definen la enfermedad. Los marca-dores en esta fase de diagnóstico clínico nos permiten estratificar pacientes en función del riesgo de deterioro motor, cognitivo y/o respuesta terapéutica.
Biomarcadores clínicos
Son bien conocidos los múltiples intentos de dividir fenotípicamente a los pacientes con EP y las muchas clasificaciones y denominaciones pro-puestas. La idea es estratificar a los pacientes en función del riesgo de desarrollar una enfermedad con mejor o peor pronóstico. Hay varios conceptos clave que se repiten: la presencia de síntomas no motores importantes desde el inicio (disfunción urinaria, TCSREM, anosmia) y un fenotipo de pre-dominio acinético y con alteración de los reflejos posturales precoz se asocian con más riesgo de síntomas no dopaminérgicos y no motores graves (como demencia) a corto y medio plazo17.
Biomarcadores genéticos
Tal como se ha comentado antes, la presen-cia de mutaciones en el GBA y el haplotipo H1/H1 de MAPT se ha asociado con mayor riesgo de demencia.
Biomarcadores proteicos
La EP se caracteriza por la agregación de pro-teína α-sinucleína en forma de cuerpos de Lewy. Si existe una proteína que merezca aunar todos los esfuerzos para su detección en un lugar fácilmente accesible, que sea claramente diferencial respecto a controles, y que sea reproducible en todas las formas fenotípicas de la enfermedad, es esta. Se han hecho estudios en prácticamente todos los flui-dos corporales y en todos los tejidos. Hoy en día, el enfoque más prometedor es estudiar los niveles de α-sinucleína y sus isoformas en LCR y otros fluidos corporales (Tabla 2). Sin embargo, sigue sin poder considerarse un biomarcador útil. Uno de los prin-cipales problemas de su detección es la contami-nación con sangre de las muestras, pues los eritro-citos tienen altos niveles de α-sinucleína18.
Los niveles de α-sinucleína total están dismi-nuidos en el LCR respecto a controles sanos. Es preciso hacer estudios para determinar en qué momento comienzan a disminuir y qué ocurre du-rante la evolución de la enfermedad. Además, tam-bién disminuyen en la AMS, por lo que no son útiles para diferenciar entre EP y esta entidad. Por otro lado, se ha comunicado elevación de los nive-les de α-sinucleína oligomérica en el LCR, pero todavía hay pocos estudios al respecto. Se ha en-contrado niveles más altos de esta isoforma en pacientes con EP y demencia en comparación con EP sin demencia. Se está intentando determinar isoformas de α-sinucleína que permitan un diag-nóstico más preciso19.
Se ha encontrado que la disminución de β-amiloide también se relaciona con formas más agresivas desde el punto de vista motor (con formas más acinéticas y con alteración precoz de los refle-jos posturales) y con más riesgo de progresión a demencia20.
Tabla 2. Pronóstico clínico y marcadores relacionados
Proteico Genética Neuroimagen
Pronóstico motor α-sinucleína en LCR GBA
Pronóstico cognitivo β-amiloide y tau en LCRNF-L en LCR
GBA MAPT H1/H1
Grosor corticalPET-amiloide
LCR: líquido cefalorraquídeo; GBA: glucocerebrosidasa; NF-L: neurofilamentos de cadena ligera; MAPT: proteína tau asociada a microtúbulos; PET: tomografía por emisión de positrones.
Kra
nion
50
Kra
nion
50
Artículos de revisión
Se ha visto de forma consistente que la com-binación de: disminución de α-sinucleína, aumento de tau y disminución de β-amiloide permite identi-ficar a pacientes con riesgo de demencia.
La determinación de neurofilamentos de cade-na ligera (NF-L) en LCR, que reflejan daño axonal, está siendo objeto de numerosos estudios en todas las enfermedades neurodegenerativas. Varios traba-jos han mostrado niveles de NF-L más altos en parkinsonismos atípicos que en la EP. Además, su presencia junto con disminución de β-amiloide es marcador de riesgo de demencia. Se ha encontra-do correlación positiva de los niveles de NF-L con la puntuación en la escala UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), la clasificación de Hoehn y Yahr, y los niveles de α-sinucleína, y correlación negativa con la puntuación en la esca-la MoCA (Montreal Cognitive Assessment) y los ni-veles de β-amiloide y tau total en LCR21.
También se ha estudiado la actividad lisosomal en LCR, una de las principales vías implicadas en la fisiopatología de la EP, comprobándose un des-censo de esta actividad en los pacientes22.
Hay más marcadores en estudio, pero hasta la fecha ninguno ha mostrado resultados reproduci-bles y útiles en la práctica clínica.
Biomarcadores de imagen
Las pruebas de imagen están consiguiendo grandes avances en el diagnóstico de la EP. Los logros con estudios de imagen molecular en la EP son paralelos a los obtenidos en la enfermedad de Alzheimer. Su aplicación es de gran utilidad en las fases diagnósticas de la enfermedad.
Con DaTSCAN® y PET-18F-dopa se observa una disminución de la captación presináptica en pa-cientes con EP. Sin embargo, estas técnicas no son útiles como marcador de progresión de la enferme-dad. El PET-18FDG ayuda al diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos, pero no aporta datos pronósticos. Se están investigando muchos radioli-gandos para estudiar funcionalmente diferentes síntomas motores y no motores de la enfermedad. Hay varios estudios con PET-amiloide que correla-cionan su captación con el grado de deterioro cog-nitivo en los pacientes con EP23.
La resonancia magnética (RM) muestra un au-mento de los depósitos de hierro en la parte dor-solateral de la sustancia negra y, en algunos estu-dios, esto se ha correlacionado con la puntuación en la UPDRS motora. En estudios de RM con tractografía se han objetivado alteraciones de la conectividad de la sustancia negra con tálamo y ganglios basales. También se está estudiando la correlación de la neuroimagen estructural con di-ferentes síntomas motores y no motores de la
enfermedad, como por ejemplo medir el grosor cortical de diferentes áreas del cerebro con el rendimiento cognitivo. Todo ello aporta datos pro-nósticos en la enfermedad al correlacionarse con escalas motoras, cognitivas o ambas.
OTROS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Los trastornos del movimiento hipercinéticos, como tics y distonías, tienen un diagnóstico sin-drómico muy semiológico y la etiología es diversa. Los biomarcadores no están desarrollados en este campo. En cambio, sí lo están en la enfermedad de Huntington. Se trata de la causa más frecuen-te de corea hereditario, pero al tratarse de una enfermedad genética, no hay posibilidad de error diagnóstico. En esta enfermedad los biomarcado-res tienen utilidad como marcador de progresión, tanto en fases preclínicas como en la fase clínica. En la fase prodrómica de la enfermedad, los mar-cadores clínicos más precoces son la alteración de las sacadas y la destreza de los movimientos finos.
Los estudios de RM estructural muestran que la atrofia del estriado es el marcador más impor-tante de progresión de la clínica motora. Igual-mente, la medición de diferentes grosores, tanto de sustancia blanca como de corteza cerebral, también se correlaciona con la clínica de la enfer-medad24.
La determinación de huntingtina mutada en LCR se está utilizando en ensayos clínicos como marcador de neurodegeneración. Los niveles de NF-L en LCR también son un biomarcador de de-generación axonal pronóstico útil25.
BIBLIOGRAFÍA 1. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: prefe-
rred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95. 2. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. MDS clinical
diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30:1591-601. 3. Postuma RB, Poewe W, Litvan I, Lewis S, Lang AE, Halliday G, et al. Validation of
the MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2018; 33:1601-8.
4. Valera E, Masliah E. Combination therapies: The next logical step for the treatment of synucleinopathies? Mov Disord. 2016;31(2):225-34.
5. Delenclos M, Jones DR, McLean PJ, Uitti RJ. Biomarkers in Parkinson's disease: Advances and strategies. Parkinsonism Relat Disord. 2016;22(Suppl 1):S106-10.
6. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Fidani L. The genetic background of Parkinson's disease: current progress and future prospects. Acta Neurol Scand. 2016; 134(5):314-26.
7. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, Schrag A. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol. 2012;72(6):893-901.
8. PDGENE [Internet]. The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research [fecha de consulta: 7 de mayo de 2019]. Disponible en: http://www.pdgene.org
9. Postuma RB, Berg D. Advances in markers of prodromal Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2016;12(11):622-34.
10. Berg D, Postuma RB, Adler CH, Bloem BR, Chan P, Dubois B, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord. 2015;30(12):1600-11.
11. Cova I, Priori A. Diagnostic biomarkers for Parkinson's disease at a glance: where are we? J Neural Transm (Vienna). 2018;125(10):1417-32.
12. Goldman JG, Andrews H, Amara A, Naito A, Alcalay RN, Shaw LM, et al.; Fox Inves-tigation of New Biomarker Discovery, Kang UJ. Cerebrospinal fluid, plasma, and
Kranion
51
Kranion
51
R. García-Ramos: Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
saliva in the BioFIND study: Relationships among biomarkers and Parkinson's disea-se Features. Mov Disord. 2018;33(2):282-8.
13. Maass F, Schulz I, Lingor P, Mollenhauer B, Bähr M. Cerebrospinal fluid biomarker for Parkinson's disease: An overview. Mol Cell Neurosci. 2018 Dec 10. pii: S1044-7431(18)30352-X. [Epub ahead of print]
15. Taguchi YH, Wang H. Exploring MicroRNA biomarkers for Parkinson's disease from mRNA expression profiles. Cells. 2018;7(12).
16. Mahlknecht P, Krismer F, Poewe W, Seppi K. Meta-analysis of dorsolateral nigral hyperintensity on magnetic resonance imaging as a marker for Parkinson's disease. Mov Disord. 2017;32(4):619-23.
17. Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, Poewe W, Lang AE, Weintraub D, et al. Past, present, and future of Parkinson's disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord. 2017;32(9):1264-310.
18. Parnetti L, Gaetani L, Eusebi P, Paciotti S, Hansson O, El-Agnaf O, et al. CSF and blood biomarkers for Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2019 Apr 10. pii: S1474-4422(19)30024-9. [Epub ahead of print]
19. Andersen AD, Binzer M, Stenager E, Gramsbergen JB. Cerebrospinal fluid biomarkers for Parkinson's disease - a systematic review. Acta Neurol Scand. 2017;135(1):34-56.
20. Compta Y, Valente T, Saura J, Segura B, Iranzo Á, Serradell M, et al. Correlates of cerebrospinal fluid levels of oligomeric- and total-α-synuclein in premotor, motor and dementia stages of Parkinson's disease. J Neurol. 2015;262(2):294-306.
21. Gaetani L, Blennow K, Calabresi P, Di Filippo M, Parnetti L, Zetterberg H. Neurofila-ment light chain as a biomarker in neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Apr 9. pii: jnnp-2018-320106. [Epub ahead of print]
22. Miller DB, O'Callaghan JP. Biomarkers of Parkinson's disease: present and future. Metabolism. 2015;64(3 Suppl 1):S40-6.
23. Buongiorno M, Antonelli F, Compta Y, Fernandez Y, Pavia J, Lomeña F, et al. Cross-sectional and longitudinal cognitive correlates of FDDNP PET and CSF amyloid-α and Tau in Parkinson's disease1. J Alzheimers Dis. 2017;55(3):1261-72.
24. Hippett LJ, Waldvogel HJ, Snell RG, Vonsattel JP, Young AB, Faull RLM. The comple-xity of clinical Huntington's disease: Developments in molecular genetics, neuro-pathology and neuroimaging biomarkers. Adv Neurobiol. 2017;15:129-61.
ResumenLos grandes avances alcanzados en la investigación sobre enfermedades desmielinizantes han dado lugar a un no-table cambio en su abordaje diagnóstico, pronóstico y terapéutico, algo especialmente evidente en la esclerosis múltiple. Estos cambios han sido motivados, en gran medida, por la mayor disponibilidad de fármacos capaces de modificar el curso natural de la enfermedad. Son eficaces disminuyendo la tasa anual de brotes, la aparición de le-siones en resonancia magnética y deteniendo la progresión de la discapacidad a largo plazo. Sin embargo, todo ello ha conllevado una mayor complejidad en la toma de decisiones. Por este motivo, la validación de los múltiples bio-marcadores descritos en los últimos años y su posterior aplicación en la práctica clínica se ha convertido en una de las prioridades de los distintos grupos de estudio regionales e internacionales. Este artículo tiene como objetivo describir los principales biomarcadores clínicos, de imagen y moleculares utilizados en la actualidad, así como aque-llos que prometen una amplia aplicación práctica en un futuro no muy lejano.
AbstractGreat advances made in the demyelinating diseases research have led to a remarkable change in the diagnostic, prognostic, and therapeutic approach of these, especially in multiple sclerosis. These changes have been motivated, to a great extent, by the greater availability of drugs with the capability of modifying the natural course of the disease. They are effective in reducing the annualized relapse rate, the appearance of magnetic resonance lesions and stopping the progression of long-term disability. However, all this has led to a greater complexity in decision making. For this reason, the validation of the multiple biomarkers described in recent years and their subsequent application in clinical practice has become one of the priorities of the various regional and international study groups. This article aims to describe the main clinical, imaging and molecular biomarkers which are used today, as well as those that promise a wide practical application in the not too distant future. (Kranion. 2019;14:52-9)
Corresponding author: Lucienne Costa-Frossard França, [email protected]
Dirección para correspondencia: Lucienne Costa-Frossard França E-mail: [email protected]
CSUR de Esclerosis Múltiple Servicio de Neurología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid
INTRODUCCIÓN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa, de origen autoin-mune, que se caracterizada por la gran heterogenei-dad en su presentación anatomopatológica, clínica y radiológica. Produce, en distintas áreas del sistema
nervioso central (SNC), lesiones donde coexisten in-flamación, desmielinización, daño axonal, gliosis y, hasta cierto punto, remielinización1.
Esta distribución de las lesiones en práctica-mente cualquier zona del SNC confiere a la enfer-medad una gran variabilidad clínica. Sus síntomas
Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades
desmielinizantesLucienne Costa-Frossard França
Kranion
53
Kranion
53
L. Costa-Frossard França: Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes
abarcan desde las clásicas neuritis ópticas o mielitis incompletas hasta algunos menos frecuentes como el deterioro cognitivo o las crisis epilépticas. Ade-más, en un mismo individuo hay periodos de mucha actividad inflamatoria, con brotes clínicos y lesiones nuevas en la resonancia magnética (RM), seguidos o solapados con progresión insidiosa e irreversible de los síntomas. Por ello, desde el punto de vista evolutivo, se la divide en esclerosis múltiple recidi-vante remitente (EMRR) y formas secundaria o pri-mariamente progresivas (EMSP, EMPP) con o sin actividad, con o sin progresión2.
Afecta aproximadamente a 47.000 personas en España, representando la principal enfermedad neurodegenerativa del adulto joven3.
Actualmente, la etiología de la enfermedad si-gue siendo desconocida, aunque es probable que
sea multifactorial: factores ambientales producirían la autorreactivación de un sistema inmunitario ge-néticamente predispuesto que, mediante la produc-ción de quimiocinas, citocinas y otros factores solu-bles, mantendría toda una cascada inflamatoria responsable del daño neurológico final. Todo ello resultaría en la acumulación de discapacidad que condiciona problemas laborales y en las relaciones sociales y familiares, así como dependencia de cui-dadores formales o informales4 (Fig. 1).
En la actualidad disponemos de un amplio aba-nico de posibilidades terapéuticas para frenar la aparición de brotes, la progresión de la discapacidad y el aumento de la carga lesional en RM; se conocen como fármacos modificadores de la enfermedad, a saber: interferones, acetato de glatirámero, fármacos orales y anticuerpos monoclonales (Tablas 1-3).
Desarrollo de EMCélulas T
autorreactivas
Reactivación de células T autorreactivas
Factores de riesgo, desencadenantes medioambientales
Virus de Epstein-BarrHHV-6, HSV-1
Virus varicela zósterChlamydia pneumoniaeNiveles de vitamina DFactores geográficos
Genes asociados con aumento del riesgo
de EM
HLA-DR, HLA-DQCCR5IFN-γIL-10
Receptor α de IL-4Receptor β de IL-2
Figura 1. Diversos factores ambientales (tabaco, bajos niveles de vitamina D, virus, bacterias, dieta rica en sal, microbiota) inciden en un sistema inmunitario genéticamente predispuesto, provocando una activación anormal de este frente a antígenos propios del sistema nervioso central.CCR5: quimiocina receptora de tipo 5; EM: esclerosis múltiple; HLA-DR: receptor de superficie celular del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, tipo DR; HLA-DQ: receptor de superficie celular del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, tipo DQ; HHV-6: herpes virus humano tipo 6; HSV-1: herpes simple tipo 1; IFN-γ: interferón gama; IL: interleucinas.
Kra
nion
54
Kra
nion
54
Artículos de revisión
Sin embargo, esta mayor disponibilidad de fár-macos implica también una mayor complejidad a la hora de decidir sobre la estrategia terapéutica a seguir en cada paciente concreto. En la actualidad, el neurólogo responsable de estas decisiones debe tener en cuenta los aspectos relacionados con la enfermedad (gravedad, signos de mal pronóstico a largo plazo, actividad inflamatoria actual), el trata-miento (eficacia clínica y radiológica, perfil de se-guridad, forma de administración) y el paciente (estilo de vida, capacidad de adherencia al trata-miento, comodidad, comorbilidades, planificación
del embarazo, sus preferencias), etc. La disponibi-lidad de biomarcadores con capacidad para prede-cir la progresión de la discapacidad, monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos puede ser muy importante a la hora de la toma de decisiones personalizadas5.
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
Según los National Institutes of Health (NIH), «biomarcador es una característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador
Tabla 1. Fármacos modificadores de la enfermedad
Fármacos inyectables Marca Dosis Frecuencia Vía Indicación
Interferón beta-1b BetaferónExtavia
250 μg 48 horas s.c. SCA/EMRR/EMSP
Interferón beta-1a Avonex 30 μg 7 días i.m. SCA/EMRR
Interferón beta-1a Rebif 22 μg44 μg
3 veces/semana3 veces/semana
s.c.s.c.
SCA/EMRR/EMSP
Peg-interferón beta-1a Plegridy 125 μg 15 días s.c. EMRR
L. Costa-Frossard França: Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes
de procesos biológicos normales o patológicos, o como indicador de respuesta farmacológica»6.
En relación con la EM, los biomarcadores pue-den clasificarse de distintas formas:
– Según su origen: sangre, suero, orina, lágri-mas, saliva o líquido cefalorraquídeo (LCR).
– Según la función que miden: clínicos, de ima-gen o moleculares.
– Según el mecanismo fisiopatológico que refle-jan: marcadores de inflamación, desmieliniza-ción, gliosis, daño axonal o remielinización.
– Según su utilidad: predictivos, diagnósticos, pronósticos, actividad de la enfermedad, res-puesta al tratamiento o monitorización de efectos secundarios.
Por otra parte, el buen biomarcador debe de ser fácil, replicable, tener alta sensibilidad y espe-cificidad, correlacionarse bien con la biología o la patogénesis de la enfermedad y ser coste-efectivo7.
La determinación de biomarcadores en la EM puede ser compleja. Existe una fluctuación signifi-cativa de los posibles biomarcadores en sangre, orina y LCR; los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad no se conocen completamente, y la complejidad funcional del sistema inmune se ve reflejada en el efecto sinérgico o antagónico de determinados biomarcadores. Aun así, en los últi-mos años se ha descrito una gran variedad de posibles candidatos, pero solo un pequeño porcen-taje ha sido validado en cohortes mayores y apenas unos pocos han pasado a formar parte de la prác-tica clínica habitual (Tabla 4).
En este trabajo se revisan los biomarcadores más utilizados y aquellos que, en breve, podrían formar parte de nuestra práctica clínica.
BIOMARCADORES UTILIZADOS EN PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL
Biomarcadores clínicos
En los estudios de historia natural de la enfer-medad se ha identificado una serie de característi-cas que pueden correlacionarse con un peor pro-nóstico a largo plazo, si bien informan sobre conjuntos de pacientes y su aplicación individual no dispone de resultados concluyentes8.
Como ejemplo, aunque la enfermedad es casi tres veces más frecuente en las mujeres, los hom-bres alcanzan antes las puntuaciones clave en la Escala Expandida del Estado de la Discapacidad (Expanded Disability Status Scale, EDSS) e inician la progresión de forma más temprana9-11.
Los pacientes de razas afro e hispanoamerica-nas y del norte de África también acumulan disca-pacidad con más rapidez12-14.
La edad es otro indicador pronóstico de la en-fermedad. Los pacientes con un primer brote en edades más tempranas de la vida alcanzan antes las puntuaciones de 4 y 6 en la EDSS, aunque su evolución es más lenta que la de aquellos pacientes que empiezan de forma tardía9-11.
Los pacientes con formas progresivas de la en-fermedad tienen una edad de inicio y una acumu-lación de discapacidad similares, aunque ambas sean más rápidas en este sentido que las formas recidivantes remitentes15-17.
Un mayor número de brotes en los primeros dos años, su localización topográfica crítica (mé-dula, tronco, polifocal), la recuperación parcial tras ellos o un escaso tiempo entre los primeros brotes se han correlacionado con un peor pronóstico a largo plazo18-21.
Otros marcadores demográficos pueden ser los antecedentes familiares de EM o el embarazo y el puerperio. Los primeros suelen ser predictivos de una mayor probabilidad de padecer la enfermedad, mientras que la maternidad no modifica el pronós-tico de la EM a largo plazo22,23.
Biomarcadores radiológicos
La RM es el marcador diagnóstico, de actividad de la enfermedad, de respuesta al tratamiento y de monitorización de efectos secundarios más útil y utilizado en la clínica24,25.
Al inicio de la enfermedad se utiliza para de-mostrar la diseminación de las lesiones en el tiempo y el espacio que se requiere para el diagnóstico26.
Varios estudios han confirmado que un alto nú-mero de lesiones en T2 al inicio de la enfermedad se asocia con una mayor probabilidad de conversión del CIS (síndrome clínicamente aislado, en inglés Clinically Isolated Syndrome) a EM clínicamente de-finida (EMCD), y puede predecir la puntuación en EDSS a los 10, 14 y 20 años24,26.
La aparición posterior de nuevas lesiones en T2 o lesiones captantes de gadolinio durante la terapia con interferón puede servir para evidenciar una mala respuesta al tratamiento que pronostica, a largo plazo, progresión continuada de la disca-pacidad27-30.
Las lesiones infratentoriales (tronco, cerebelo y médula) se asocian con mayor riesgo de conversión a EM clínicamente definida y mayor acúmulo de la discapacidad a largo plazo. La presencia de lesiones en la médula espinal es el factor predictivo más importante para la aparición del primer brote en un RIS (síndrome radiológico aislado, en inglés Radio-logically Isolated Síndrome)31-34.
La presencia de atrofia y la carga lesional en sustancia gris se correlacionan con una puntuación inicial en la EDSS más alta, deterioro cognitivo,
Kra
nion
56
Kra
nion
56
Artículos de revisión
Tabla 4. Biomarcadores descritos, validados y utilizados
MMP: metaloproteasa de matriz; C3/C4b: componentes de complemento C3 y C4b; sCD146, s CD146, sCD14, sCD14, sHLA, sHLA-G, sHLA-G: factores solubles; sNogo-A: soluble Nogo-A; anti-Nogo-A: antígenos anti-Nogo-A ; anti-MBP: antiproteína básica de la mielina; anti-MOG: antiproteína oligodendrocítica de la mielina; anti-HHV-6: antiherpesvirus humano 6; VEGFA: factor de crecimiento endotelial tipo A; AMCase: quitinasa del ácido mamálico; Chit: quitinasa 1 (quitotriosidasa); TNFSF13 (también conocido como APRIL): superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 13; S/GPL: títulos de anticuerpos antisulfatido y antiglucofingolípido; HMGB1: factor de alta movilidad tipo 1; TOB1: transductor de ERRB2.1; NAA: ácido N-acetilaspartato; NSE: enolasa neuronal específica; anti-Tub: anticuerpos antitubulina; β-Tub: β-tubulina isoformas II and III; anti-NEFL: anticuerpos anticadenas ligeras de neurofilamentos; Tregs.: células T reguladoras; KCNK5: subfamilia de los canales de potasio K miembro 5; FGF2: factor de crecimiento de fibroblastos 2; PDGF-AA: factor de crecimiento derivado de plaquetas-AA; anti-Glc(αl,4) Glc(α) IgM: anticuerpos gMS1; MV mieloides: microvesículas mieloides; sAPP: proteína precursora de amiloide soluble; péptidos Amiloide β; GWAS: estudio de asociación del genoma completo; CIITA: class II transactivador; APLA: anticuerpos antifosfolípidos; ABCB1: cinta de unión a ATP, subfamilia B, miembro 1; ABCG2: cinta de unión a ATP, subfamilia G, miembro 2; anti-EBNA: anticuerpos antiantígenos nucleares de Epstein-Barr virus; KFLC: cadenas ligeras libres-k; OB: bandas oligoclonales; NCAM1: molécula de adhesión de células neurales 1; NO: metabolitos de óxido nítrico, nitratos y nitritos; SPP1 (también conocida como osteopontina): fosfoproteína secretada neural 1; CXCL: CXC ligando 1; GFAP: proteína ácida fibrilar glial; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; KCNJ10 (también conocido como KIR4.1): canal de rectificación interior de potasio, subfamilia J, miembro 10; reacción MRZ: respuesta inmunitaria humoral intratecal contra el sarampión, la rubéola y el virus varicela zóster; CHI3L1: quitinasa-3-like proteína 1; GPC5: glypicano-5; BAFF: factor de activación de células B; TNF: factor de necrosis tumoral; NEFH: neurofilamentos de cadena pesada; NEFL: neurofilamentos de cadena ligera; 25(OH) vit D: 25-hidroxivitamina D; células CD56bright NK: CD56bright natural killers; anti-NZ: anticuerpos antinatalizumab; NAb: anticuerpos neutralizantes; anti-AQP4: anticuerpos antiacuaporina 4; anti-JC virus: anticuerpos antivirus JC; anti-VZV: anticuerpos anti virus varicela zóster.Adaptada de Paul, et al., 20197.
Biomarcadores descritos
CitocinasMoléculas de adhesión
Quimiocinas y receptoresMMP e inibidores
ProteomaCistatina C micro-RNA
C31/C4b sCD146 sCD14
sHLA I y sHLA II sHLA-G
sNogo-A Anti-Nogo-A
Anti-MBP Anti-MOG Anti-HHV6
Antiproteasoma Anti-CD46 y anti-CD59
Lipocalina 2 VEGFA
AMCasa y CHI3L1Fetuína-A
APRIL CSF céls.
S/GPL HMGB1
TOB1 S100B y ferritina Isoprostanos
Oxiesteroles Pentosidina
Tau 14-3-3
NAA y NSE Anti-TUb y b-TUb
Anti-NEFL Factores neurotróficos
Tregs KCNK5
FGF2 y PDGF-AA gMS 1
MV mieloides sAPP, Aβ péptidos
Moléculas relacionadas con la apoptosisMoléculas de señalización
GWAS Genes candidatos
CIITA APLA IL-17F
ABCB1, ABCG2 IL-21
Biomarcadores validados
Anti-EBNA KFLC
IGM OB NCAM1
Metabolitos del NOMMP9 MBP SPP1
CXCL13 GFAP BDNF
KCNJ10 Reacción MRZ
CHI3L1Factor del Complemento H
IFN tipo I GPC5
HLA-DRB1 04:01, HLA-DRB 04:08 IL-17 BAFF
TNF, IL-12, IL-23 Genes GWAS
NEFH NEFL
25(OH) vit D Células CD56bright NK
Biomarcadores utilizados
Anti-NZ NAb
IgG OB Índice IgG Anti-AQP4
Virus anti-JC Anti-VZVAnti-MOG
Kranion
57
Kranion
57
L. Costa-Frossard França: Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes
acúmulo de la discapacidad y conversión más rápi-da desde CIS a EMRR y de esta a EMSP35-39.
Biomarcadores de fluidos corporales
Líquido cefalorraquídeo
La presencia de bandas oligoclonales (BOC) de inmunoglobulina (Ig) G es un factor predictivo inde-pendiente de conversión del RIS a CIS y del CIS a EM clínicamente definida. También se ha demostra-do que es un factor de riesgo independiente para el acúmulo de discapacidad a largo plazo. Están presentes en más del 95% de los pacientes y, aun-que no sean patognomónicas de la EM, demuestran la naturaleza inflamatoria de las lesiones40-42.
Por otra parte, hasta un 40% de los pacientes con EM presentan BOC de IgM. En un 80% de estos casos, las BOC de IgM reconocen fosfatidil-colina como único antígeno, motivo por el que se las llamó lipidoespecíficas. Varios estudios han de-mostrado que la presencia de este tipo de BOC se asocia con un peor pronóstico: conversión precoz de CIS a EMCD, mayor tasa anual de brotes al principio de la enfermedad, mayores puntuaciones en la EDSS, mayor velocidad de conversión a for-mas EMSP, mayor carga lesional (T2, T1) y mayor atrofia cerebral.
También se ha demostrado que los pacientes con BOC IgM lipidoespecíficas tienen peor respues-ta a los interferones, mejor respuesta a tratamientos más eficaces y menor riesgo de complicaciones graves con estos, como leucoencefalopatía multifo-cal progresiva (LMP) en pacientes tratados con na-talizumab independientemente del estado del anti-cuerpo del virus JC (John Cunningham)43-51.
Sangre y suero
Se ha descrito una ingente cantidad de bio-marcadores en sangre o en suero que indican in-flamación (citocinas, moléculas de membrana, factores de muerte celular programada, subtipos celulares, micro-RNA), daño neurológico (antipro-teína básica de la mielina, glucoproteína oligoden-drocítica de la mielina, neurofilamentos) o respues-ta a tratamientos. Los que realmente se utilizan en la práctica clínica son:
– Anticuerpos neutralizantes, antiinterferón y antinatalizumab, que pueden indicar una me-nor eficacia de la medicación o un mayor número de efectos secundarios relacionados con esta52,53.
– Anticuerpos antiacuaporina-4, biomarcadores diagnósticos de neuromielitis óptica (NMO)54.
– Anticuerpos antiglucoproteína de la mielina del oligodendrocito (anti-MOG), presentes en
una gran variedad de enfermedades desmie-linizantes, como: EM atípica, NMO con anti-cuerpos antiacuaporina negativos, neuritis ópticas y mielitis idiopáticas, encefalitis de tronco y corticocerebrales o encefalomielitis aguda diseminada55.
– Anticuerpos anti-JC, utilizados en la estratifi-cación del riesgo de LMP en pacientes trata-dos con natalizumab56.
– Anticuerpos antivirus varicela zóster, utilizados en la estratificación del riesgo de infecciones por varicela zóster en pacientes tratados con fingolimod, alemtuzumab y cladribina.
BIOMARCADORES CON FUTURO PROMETEDOR
Neurofilamentos de cadena ligera
Los neurofilamentos forman parte del citoes-queleto de las neuronas y de sus axones, tienen funciones de soporte, participan en la conducción nerviosa y pueden ser de tres tipos: cadena pesa-da, intermedia y ligera, en función de la disposición de sus proteínas. Por regla general, suelen liberar-se tras daño axonal. Estudios recientes apuntan a que los neurofilamentos de cadena ligera (NF-L) llegarán a ser los más consistentes y sólidos mar-cadores en la EM.
Los niveles de NF-L en LCR han demostrado utilidad para predecir los resultados clínicos y radio-lógicos de fármacos como el fingolimod o el natali-zumab. Sin embargo, es una técnica demasiado cruenta como para hacer un seguimiento regular.
En las últimas tres décadas ha habido un avan-ce técnico extraordinario en la detección de neu-rofilamentos en sangre hasta llegar a la actual técnica SiMoA (Single-Molecule enzyme-linked im-munosorbent Assay), 126 y 25 veces más sensible, respectivamente, que los métodos de detección por ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) regu-lar o la electroquimioluminiscencia. Sin embargo, los hallazgos de los estudios actuales no son comple-tamente concluyentes. En ocasiones se ha visto un aumento de NF-L en pacientes con CIS o RIS que luego hacen conversión a EMRR, aunque no hubo correlación entre la concentración de NF-L y la gravedad de los síntomas o las lesiones captantes de gadolinio en la RM. Estas diferencias podrían explicarse por las pequeñas muestras de los estu-dios, su diseño retrospectivo o los cambios en los criterios diagnósticos para el CIS.
Lo que sí parece claro es que, independiente-mente del tipo de tratamiento modificador de la enfermedad, la mayoría de los investigadores han detectado una correlación inversa entre los niveles
Kra
nion
58
Kra
nion
58
Artículos de revisión
de NF-L y el tratamiento. Se encontraron niveles más bajos de NF-L en pacientes tratados en com-paración con individuos sin tratamiento previo, y también se ha demostrado que los niveles de NF-L disminuyen en los estudios de seguimiento del tratamiento modificador de la enfermedad en comparación con los pacientes sin tratamiento. Los niveles de NF-L en suero son estables en pacientes sin tratamiento previo o cuando cam-bian a un tratamiento de eficacia similar, pero disminuyen cuando los pacientes cambian a me-dicamentos con mayor eficacia o cuando los me-dicamentos se inician tras estar sin tratamiento previo. Los niveles séricos de NF-L disminuyen después del inicio de interferón beta, natalizumab, fingolimod y rituximab57-61.
Otros
Otros marcadores moleculares (quitinasa 3-like, quimiocina CXCL13, anticuerpos anti-KIR4.1, transductor del ERRB2.1, apolipoproteína E, mi-cro-RNA, lipopéptidos asociados a la microbiota, osteopontina) y de imagen (tomografía de cohe-rencia óptica, nuevas técnicas de RM) son motivo de investigación desde hace varios años y, en algunos casos, se postulan como prometedores candidatos62.
BIBLIOGRAFÍA 1. Milo R, Kahana E. Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the environment.
roJM, Beltran I, et al. The prevalence of multiple sclerosis in the Alcoi Health district. Rev Neurol. 2000;30(12):1131-4.
3. Atlas of multiple sclerosis database [Internet]. Londres: Multiple sclerosis International Federation; 2018 [fecha de consulta: 26/03/2019]. Disponible en: http://www.atlasofms.org
4. Hemmett L, Holmes J, Barnes M, Russell N. What drives quality of life in multiple sclerosis? QJM. 2004;97(10):671-6.
5. Rotstein D, Montalban X. Reaching an evidence-based prognosis for personalized treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2019;15:287-300.
6. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: prefe-rred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95.
7. Paul A, Comabella M, Gandhi R. Biomarkers in multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(3).
8. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129:606-16.
9. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain. 1993;116:117-34.
10. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain. 2003; 126:770-82.
11. Tintore M, Rovira À, Río J, Otero-Romero S, Arrambide G, Tur C, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain. 2015;138:1863-74.
12. Cree BA, Khan O, Bourdette D, Goodin DS, Cohen JA, Marrie RA, et al. Clinical cha-racteristics of African Americans versus Caucasian Americans with multiple sclero-sis. Neurology. 2004;63:2039-45.
13. Ventura RE, Antezana AO, Bacon T, Kister I. Hispanic Americans and African Ameri-cans with multiple sclerosis have more severe disease course than Caucasian Ame-ricans. Mult Scler. 2017;23:1554-7.
14. Sidhom Y, Maillart E, Tezenas du Montcel S, Kacem I, Lubetzki C, Gouider R, et al. Fast multiple sclerosis progression in North Africans: both genetics and environment matter. Neurology. 2017;88:1218-25.
15. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H. The natural history of primary progres-sive multiple sclerosis. Neurology. 2009;73:1996-2002.
16. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129:606-16.
18. Eriksson M, Andersen O, Runmarker B. Longterm follow up of patients with clinica-lly isolated syndromes, relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2003;9:260-74.
19. Jokubaitis VG, Spelman T, Kalincik T, Lorscheider J, Havrdova E, Horakova D, et al. Predictors of long-term disability accrual in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2016;80:89-100.
20. Novotna M, Paz Soldán MM, Abou Zeid N, Kale N, Tutuncu M, Crusan DJ, et al. Poor early relapse recovery affects onset of progressive disease course in multiple scle-rosis. Neurology. 2015;85:722-9.
21. Weinshenker BG, Rice GP, Noseworthy JH, Carriere W, Baskerville J, Ebers GC, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 3. Multiva-riate analysis of predictive factors and models of outcome. Brain. 1991;114:1045-56.
22. Hensiek AE, Seaman SR, Barcellos LF, Oturai A, Eraksoi M, Cocco E, et al. Familial effects on the clinical course of multiple sclerosis. Neurology. 2007;68:376-83.
23. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med. 1998;339:285-91.
24. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, Miszkiel KA, Benton CE, Lanyon R, et al. Disabili-ty and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain. 2008;131:808-17.
25. Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI, Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med. 2002;346:158-64.
26. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Diagno-sis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018;17:162-73.
27. Kuhle J, Disanto G, Dobson R, Adiutori R, Bianchi L, Topping J, et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a large multicentre study. Mult Scler. 2015;21:1013-24.
28. Filippi M, Paty DW, Kappos L, Barkhof F, Compston DA, Thompson AJ, et al. Correla-tions between changes in disability and T2-weighted brain MRI activity in multiple sclerosis: a follow-up study. Neurology. 1995;45:255-60.
29. Rovira A, Swanton J, Tintoré M, Huerga E, Barkhof F, Filippi M, et al. A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009;66:587-92.
30. Minneboo A, Barkhof F, Polman CH, Uitdehaag BM, Knol DL, Castelijns JA, et al. Infratentorial lesions predict longterm disability in patients with initial findings suggestive of multiple sclerosis. Arch Neurol. 2004;61:217-21.
31. Sombekke MH, Wattjes MP, Balk LJ, Nielsen JM, Vrenken H, Uitdehaag BM, et al. Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: a powerful tool in diagnosis and prognosis. Neurology. 2013;80:69-75.
32. Arrambide G, Rovira A, Sastre-Garriga J, Tur C, Castilló J, Río J, et al. Spinal cord lesions: A modest contributor to diagnosis in clinically isolated syndromes but a relevant prognostic factor. Mult Scler. 2018;24:301-12.
33. Okuda DT, Siva A, Kantarci O, Inglese M, Katz I, Tutuncu M, et al. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One. 2014;9:e90509.
34. Lavorgna L, Bonavita S, Ippolito D, Lanzillo R, Salemi G, Patti F, et al. Clinical and magnetic resonance imaging predictors of disease progression in multiple sclerosis: a nine-year follow-up study. Mult Scler. 2014; 20:220-6.
35. Perez-Miralles F, Sastre-Garriga J, Tintoré M, Arrambide G, Nos C, Perkal H, et al. Clinical impact of early brain atrophy in clinically isolated syndromes. Mult Scler. 2013;19:1878-86.
36. Popescu V, Agosta F, Hulst HE, Sluimer IC, Knol DL, Sormani MP, et al. Brain atrophy and lesion load predict long term disability in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:1082-91.
37. Rojas JI, Patrucco L, Miguez J, Besada C, Cristiano E. Brain atrophy in radiologically isolated syndromes. J Neuroimaging. 2015;25:68-71.
38. Calabrese M, Poretto V, Favaretto A, Alessio S, Bernardi V, Romualdi C, et al. Corti-cal lesion load associates with progression of disability in multiple sclerosis. Brain. 2012;135:2952-61.
39. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, Miszkiel KA, Altmann DR, Fernando K, et al. Early development of multiple sclerosis is associated with progressive grey matter atrophy in patients presenting with clinically isolated syndromes. Brain. 2004;127:1101-7.
40. Kostulas VK, Link H, Lefvert AK. Oligoclonal IgG bands in cerebrospinal fluid. Prin-ciples for demonstration and interpretation based on findings in 1114 neurological patients. Arch Neurol. 1987;44:1041-4.
41. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebros-pinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications. Brain. 1990;113:1269-89.
42. Masjuán J, Álvarez-Cermeño JC, García-Barragán N, Díaz-Sánchez M, Espino M, Sadaba MC, et al. Clinically isolated syndromes: a new oligoclonal band test accu-rately predicts conversion to MS. Neurology. 2006;66:576-8.
43. Villar LM, Masjuán J, González-Porque P, Plaza J, Sadaba MC, Roldán E, et al. In-trathecal IgM synthesis is a prognostic factor in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2003;53:222-6.
44. Perini P, Ranzato F, Calabrese M, Battistin L, Gallo P. Intrathecal IgM production at clinical onset correlates with a more severe disease course in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(8):953-5.
45. Jongen PJ, Nijeholt G, Lamers KJ, Doesburg WH, Barkhof F, Lemmens WA, et al. Ce-rebrospinal fluid IgM index correlates with cranial MRI lesion load in patients with multiple sclerosis. Eur Neurol. 2007;58:90-5.
46. Villar LM, Espino M, Cavanillas ML, Roldán E, Urcelay E, De la Concha EG, et al. Immunological mechanisms that associate with oligoclonal IgM band synthesis in multiple sclerosis. Clin Immunol. 2010;137:51-9.
Kranion
59
Kranion
59
L. Costa-Frossard França: Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes
47. Villar LM, Sadaba MC, Roldán E, Masjuán J, González-Porque P, Villarrubia N, et al. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM against myelin lipids predicts an aggressive disease course in MS. J Clin Invest. 2005;115:187-94.
48. Boscá I, Magraner MJ, Coret F, Álvarez-Cermeño JC, Simó-Castelló M, Villar LM, et al. The risk of relapse after a clinically isolated syndrome is related to the pattern of oligoclonal bands. J Neuroimmunol. 2010;226:143-6.
49. Magraner MJ, Boscá I, Simó-Castelló M, García-Martí G, Alberich-Bayarri A, Coret F, et al. Brain atrophy and lesion load are related to CSF lipid-specific IgM oligoclonal bands in clinically isolated syndromes. Neuroradiology. 2012;54:5-12.
50. Boscá I, Villar LM, Coret F, Magraner MJ, Simó-Castelló M, Álvarez-Cermeño JC, et al. Response to interferon in multiple sclerosis is related to lipid-specific oligoclonal IgM bands. Mult Scler. 2010;16:810-5.
51. Villar LM, Costa-Frossard Masterman T, Fernandez O, Montalban X, Casanova B, et al. Lipid-specific immunoglobulin M bands in cerebrospinal fluid are associated with a reduced risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy during treatment with natalizumab. Ann Neurol. 2015; 77(3):447-57.
52. Giovannoni G, Munschauer FE III, Deisenhammer F. Neutralising antibodies to inter-feron beta during the treatment of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:465-9.
53. Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C, Galetta SL, Havrdova E, Hutchinson M, et al. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology. 2007;69:1391-403.
54. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spec-trum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007;6:805-15.
55. Fujihara K, Sato D, Nakashima I, Takahashi T, Kaneko K, Ogawa R, et al. Clinical and Experimental Neuroimmunology 9 (Suppl. 1),(2018) 48-55.
56. Ho PR, Koendgen H, Campbell N, Haddock B, Richman S, Chang I, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol. 2017;16:925-33.
57. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A, et al. Serum Neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2017;81:857-70.
58. Piehl F, Kockum I, Khademi M, Blennow K, Lycke J, Zetterberg H, et al. Plasma neurofilament light chain levels in patients with MS switching from injectable the-rapies to fingolimod. Mult Scler. 2018;24:1046-54.
59. Novakova L, Zetterberg H, Sundstrom P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, et al. Monitoring disease activity in multiple sclerosis using serum neurofilament light protein. Neurology. 2017;89:2230-7.
60. Varhaug KN, Barro C, Bjornevik K, Myhr KM, Torkildsen O, Wergeland S, et al. Neu-rofilament light chain predicts disease activity in relapsing-remitting MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018;5:e422.
61. Siller N, Kuhle J, Muthuraman M, Barro C, Uphaus T, Groppa S, et al. Serum neuro-filament light chain is a biomarker of acute and chronic neuronal damage in early multiple sclerosis. Mult Scler. 2019;25(5):678-86.
62. Jankowska-Lech I, Wasyluk J, Palasik W, Terelak-Borys B, Grabska-Liberek I. Peripapillary retinal nerve fiber layer thickness measured by optical coherence tomography in diffe-rent clinical subtypes of multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2019;27:260-8.
KranionKranion. 2019;14:60-6
ResumenEl presente y el futuro del tratamiento de la migraña parten de un mejor conocimiento de la fisiopatología del dolor. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y, en menor grado, el péptido activador de la adenilato-ciclasa se perfilan como las principales dianas terapéuticas, no solo en el tratamiento preventivo, sino también, como han demostrado los gepantes, antagonistas del CGRP, en el tratamiento sintomático. Además del ubrogepant y el ri-megepant, el lasmiditan, agonista selectivo de los receptores 5-HT1F, se posiciona como una molécula segura y eficaz en el tratamiento sintomático, sin los efectos cardiovasculares de los triptanes. Finalmente, los anticuerpos monoclo-nales contra el CGRP han demostrado ser eficaces en la prevención de la migraña episódica y crónica, seguros, con una baja tasa de efectos adversos, excelente tolerabilidad y, a diferencia de los tratamientos preventivos orales con-vencionales, con un temprano inicio de la respuesta que además se mantiene en el tiempo. Surge, por tanto, un nuevo escenario terapéutico basado en mecanismos de acción específicos que nos va a permitir mejorar sin ninguna duda la calidad de vida de nuestros pacientes.
Palabras clave: Anticuerpos monoclonales. Gepantes. Migraña. Péptido activador de la adenilato-ciclasa. Péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
AbstractThe present and future of migraine treatment start from a better knowledge of the pathophysiology of pain. The peptide related to the calcitonin gene (CGRP) and, to a lesser degree, the adenylate cyclase activating peptide are emerging as the main therapeutic targets, not only in the preventive treatment, but also, as gepants (antagonists of the CGRP) have shown, in the symptomatic treatment. In addition to ubrogepant and rimegepant, lasmiditan, a selective agonist of 5-HT1F receptors, is positioned as a safe and effective molecule in the symptomatic treatment, without the cardio-vascular effects of the triptans. Finally, monoclonal antibodies against CGRP have been shown to be effective in the prevention of episodic and chronic migraine, safe, with a low rate of adverse effects, excellent tolerability, and, unlike conventional oral preventive treatments, with an early onset of the answer that also remains in time. A new therapeu-tic scenario arises, based on specific mechanisms of action, which will allow us to improve the quality of life of our patients without any doubt. (Kranion. 2019;14:60-6)
Key words: Monoclonal antibodies. Gepants. Migraine. Adenylate cyclase activating peptide. Peptide related to the calcitonin gene.
Dirección para correspondencia: Sonia Santos Lasaosa E-mail: [email protected]
Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Zaragoza
Presente y futuro del tratamiento de la migraña: del conocimiento
al pacienteSonia Santos Lasaosa y Marta Marín Gracia
Kranion
61
Kranion
61
S. Santos Lasaosa, M. Marín Gracia: Nuevos tratamientos en migraña
INTRODUCCIÓN
Durante la última década se ha profundizado en un mejor conocimiento de la migraña desde un punto de vista fisiopatológico y clínico. Estudios con resonancia funcional han confirmado el papel de otras estructuras en la génesis del dolor migra-ñoso, más allá de los núcleos del troncoencéfalo, locus coeruleus y núcleo dorsal del rafe; entre ellas, la sustancia gris periacueductal (SGPA), que forma parte del sistema de control antinociceptivo descendente y que modula la señal de dolor. El resultado final es la activación del sistema trigémi-no-vascular (STV) de forma bidireccional: antidró-mica, generando una inflamación meníngea esté-ril, y ortodrómica, a partir de la proyección del núcleo caudal a tálamo, hipotálamo y córtex so-matosensorial1.
Cada vez es más evidente el papel del hipotá-lamo, no solo en los denominados síntomas premo-nitorios, que pueden aparecer en las 48 horas pre-vias al ataque, sino también en sus diferentes fases2. El hipotálamo también participa en la modulación de procesos fisiológicos tan importantes como el sueño, otros ritmos circadianos, el apetito, la sed y el dolor mediante su relación con el STV. En este sentido, la alteración de nuestro «marcapasos en-dógeno» influye en la susceptibilidad a tener ata-ques de migraña, ya que estos son más frecuentes por la mañana, y se ha objetivado en pacientes con migraña crónica una alteración en los niveles circa-dianos de cortisol.
Finalmente, algunos expertos hablan de un modelo neurolímbico de la migraña en alusión al papel cada vez más relevante de este sistema (del que forma parte el hipotálamo), que condiciona la respuesta cognitiva y conductual de nuestros pa-cientes al dolor3. Por todo ello, hablar del presen-te y futuro del tratamiento de la migraña es hablar de neuromarcadores, neuroanatomía y neurocog-nición.
PRESENTE DEL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
Presente del tratamiento sintomático
En la actualidad disponemos de opciones te-rapéuticas específicas (ergóticos y triptanes) e inespecíficas (antiinflamatorios no esteroideos [AINE]) para el tratamiento sintomático de los ata-ques de migraña. Los AINE se utilizan en el trata-miento de los ataques leve-moderados y los tripta-nes en los de mayor intensidad. Los ergóticos, agonistas no selectivos de los receptores seroto-nérgicos 5-HT1B/1D, producen una vasoconstricción no selectiva, más intensa y duradera que la de los triptanes, con componente sistémico, que limita su
uso de forma generalizada. Interactúan con otros muchos receptores como los 5-HT1A, 5-HT2, 5-HT5 y 5-HT7, lo que explica sus efectos secundarios, siendo su eficacia intermedia entre los AINE y los triptanes. Estos últimos han demostrado ser capa-ces de remitir el dolor y la sintomatología asociada al ataque en el plazo de dos horas. Son agonistas específicos de los receptores 5-HT1B/1D y la mayo-ría de ellos, excepto el rizatriptán, también de los receptores 5-HT1F4. Producen una vasoconstric-ción selectiva a nivel del sistema nervioso central pero, aun así, no se recomienda su uso en pacien-tes con hipertensión arterial no controlada, enfer-medad coronaria y arteriopatía periférica.
PRESENTE DEL TRATAMIENTO PREVENTIVO
Tratamiento farmacológico clásico
El objetivo del tratamiento preventivo en la mi-graña es reducir, en al menos un 50%, el número y la intensidad de los ataques o los días de cefalea al mes. Deberá plantearse siempre ante un pacien-te con migraña crónica y, en la migraña episódica, en los siguientes supuestos: pacientes con al menos tres ataques de migraña al mes, pacientes con ata-ques muy incapacitantes y de larga duración, pa-cientes que precisen medicación analgésica dos o más días a la semana y, finalmente, aquellos pa-cientes cuyos ataques no respondan al tratamiento sintomático convencional, con independencia de su frecuencia.
Los fármacos con eficacia demostrada en la prevención de la migraña episódica son algunos betabloqueantes (propranolol, metoprolol), determi-nados neuromoduladores (topiramato, ácido val-proico), flunarizina, amitriptilina, venlafaxina, can-desartán y lisinopril. En la migraña crónica, con un nivel de evidencia IA, se situarían el topiramato y la onabotulinumtoxina A. Mención especial mere-cen algunos tratamientos menos convencionales, como magnesio (400-600 mg/día), riboflavina a dosis altas (400 mg/día) y extractos de plantas como Tanacetum parthenium y Petasites hybridus. En la tabla 1 figuran las principales opciones tera-péuticas en la prevención de la migraña5.
Sin embargo, la prevención oral tiene varias li-mitaciones. En primer lugar, se desconoce el me-canismo de acción de la mayoría de los principios activos utilizados en la práctica clínica. Además, la eficacia de todos ellos es moderada, los problemas de tolerabilidad a largo plazo obligan a la retirada del fármaco en una elevada proporción de pacientes y la adherencia terapéutica no es óptima.
Kra
nion
62
Kra
nion
62
Artículos de revisión
Anticuerpos monoclonales anti-CGRP
La investigación en migraña durante los últi-mos años se ha centrado en la búsqueda de neu-romarcadores que permitieran el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Sin ninguna duda, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, Calcitonin Gene Related Peptide) es el gran protagonista. Se encuentra presente a lo largo de toda la vía nociceptiva, si bien predomina en el STV. En la meninge induce la vasodilatación, media la inflamación neurogénica y promueve la sensibi-lización de las neuronas nociceptivas. En el ganglio de Gasser modula la señalización del dolor me-diante interacciones neurona-neurona y neurona-glía. También está presente en el núcleo caudal del trigémino y en tálamo, hipotálamo y otras es-tructuras. El CGRP está implicado en el dolor agu-do y sus niveles, medidos en yugular y cubital, se elevan durante los ataques y en la fase interictal de la migraña6-8. Sabemos que la infusión de CGRP produce cefalea de características migraño-sas (pero no síntomas premonitorios) en el 65% de los pacientes con antecedentes de migraña, un
porcentaje ligeramente inferior al del péptido acti-vador de la adenilato-ciclasa (PACAP, Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide)9. El CGRP no solo está implicado en la fase aguda, sino que también juega un papel relevante en el fenómeno de sensibilización y cronificación de la migraña. Finamente, niveles altos de CGRP pueden servir para predecir una buena respuesta terapéutica a la onabotulinumtoxina A10,11.
A partir de esta evidencia, se han desarrollado anticuerpos monoclonales (AMC) contra ligando y contra el receptor del CGRP, sin interacción con las enzimas hepáticas, de gran tamaño (evitándose el paso de la barrera hematoencefálica) y con ele-vada especificidad12. Existen en la actualidad cua-tro tipos de AMC: erenumab, fremanezumab, gal-canezumab y eptinezumab. Todos han demostrado ser eficaces frente a placebo en la prevención de la migraña tanto episódica como crónica. La res-puesta a estos tratamientos se inicia de forma temprana (incluso en los primeros días) a diferen-cia de lo que ocurre con los tratamientos preven-tivos orales, y es consistente. En términos de se-guridad, los datos disponibles de los diversos ensayos clínicos y de sus fases de extensión son
Tabla 1. Principales opciones terapéuticas en migraña episódica y crónica
Fármaco Dosis mínima eficaz Dosis recomendada
Migraña episódica
BetabloqueantesPropranololAtenololMetoprolol
40 mg50 mg50 mg
60 mg100 mg100 mg
NeuromoduladoresTopiramatoÁcido valproico
50 mg300 mg
100 mg600 mg
IECA y ARA-IILisinoprilCandesartan
5 mg8 mg
10 mg16 mg
Antagonistas de calcioFlunarizina 2,5 mg 5 mg
AntidepresivosAmitriptilinaVenlafaxina
10 mg37,5 mg
25 mg50 mg
Migraña crónica
NeuromoduladoresTopiramatoOnabotulinumtoxina A
50 mg155 U
100 mg155-195 U
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; U: unidades.
Kranion
63
Kranion
63
S. Santos Lasaosa, M. Marín Gracia: Nuevos tratamientos en migraña
muy prometedores, tanto por la ausencia de even-tos graves como por las bajas tasas de efectos adversos que, previsiblemente, también mejorarán aspectos relacionados con la adherencia. Sin em-bargo, se ha planteado que el bloqueo mantenido del CGRP pueda suponer un riesgo a diferentes niveles en los que el papel de este neuropéptido (en animales de experimentación) es clave: piel, sistemas gastrointestinal y cardiovascular, metabo-lismo óseo y filtrado glomerular.
Todos estos AMC han sido aprobados por la Food and Drug Administration y, con la excepción del eptinezumab, por la Agencia Europea del Me-dicamento. No se han definido contraindicaciones hasta la fecha y su uso debe evitarse durante el embarazo. En la tabla 2 se muestran sus principa-les características. Las diferencias más importantes se basan en el mecanismo de acción (son anti-cuerpos contra ligando o, en el caso del erenumab,
contra receptor) y la vía de administración (sub-cutánea frente a endovenosa trimestral), pero no se espera que esto último tenga mayor relevancia clínica debido a la elevada vida media de todos ellos. Por último, aunque se ha descrito la forma-ción de anticuerpos neutralizantes, no se ha de-mostrado que interfieran en la respuesta del pa-ciente.
FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
Futuro del tratamiento sintomático de la migraña
Lasmiditan
Aproximadamente un tercio de los pacientes no responde a los triptanes y, a día de hoy, no puede
Tabla 2. Características de los anticuerpos monoclonales contra el CGRP13
Vía de administración Endovenosa Subcutánea Subcutánea Subcutánea
Anticuerpos antifármaco
14% 6,3% (70 mg)2,6% (140 mg)
2%* 12,5%*
Efectos adversos más frecuentes**
− Fatiga
− Infección respiratoria
− Infección urinaria
− Mareo
− Náuseas
− Sinusitis
− Estreñimiento
− Espasmos musculares
− Prurito
− Reacciones en el lugar de inyección
− Dolor en el lugar de inyección
− Eritema en el lugar de inyección
− Induración en el lugar de inyección
− Prurito en el lugar de inyección
− Dolor en la zona de inyección
− Estreñimiento
− Prurito
− Reacciones en la zona de inyección
− Vértigo
Interacción con enzimas hepáticas
No
Barrera hematoencefálica
No la atraviesan (gran tamaño: > 150 kd)Sin efectos centrales
Placenta Todos la atraviesan
Especificidad Alta
*A un año. **Fuente: fichas técnicas disponibles: erenumab, fremanezumab, galcanezumab.CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; kd: kilodalton.
Kra
nion
64
Kra
nion
64
Artículos de revisión
beneficiarse de otro tratamiento específico. Esta situación va a cambiar con la llegada de nuevas moléculas. El lasmiditan (LY573144) es un agonis-ta selectivo de los receptores 5-HT1F con muy baja afinidad por los receptores 5-HT1B, por lo que no produce vasoconstricción y, en consecuencia, ca-rece de los efectos cardiovasculares de los tripta-nes14. En el modelo animal, los agonistas 5-HT1F son capaces de inhibir la activación de las neuro-nas de segundo orden a nivel del núcleo caudal del trigémino. Además, podrían tener un efecto neuromodulador debido a la presencia de estos receptores a nivel de caudado, putamen y núcleo accumbens. El lasmiditan ha demostrado eficacia y seguridad frente a placebo en diversos estudios fase 3, incluso en pacientes con al menos un fac-tor de riesgo cardiovascular15,16.
Gepantes
Los gepantes, antagonistas del CGRP, consti-tuyen una nueva clase terapéutica para el trata-miento sintomático de la migraña y una alternativa a los triptanes. Los primeros estudios con gepan-tes fueron interrumpidos por toxicidad hepática. Si bien las actuales moléculas son más seguras, que-da la duda razonable de qué puede ocurrir en una teórica situación de abuso. En estudios fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con pla-cebo, el rimegepant (75 mg [BMS-927711]) y el ubrogepant (50/100 mg [MK-1602]) han demos-trado ser eficaces en la disminución de la intensi-dad del dolor de forma similar a los triptanes, pero con un mejor perfil de seguridad. Actualmente permanece activa la fase de extensión abierta de ambos fármacos para valorar su seguridad y tole-rabilidad17.
Futuro del tratamiento preventivo de la migraña
El atogepant es otro gepante que, a dosis de 60 mg, ha demostrado ser eficaz en la prevención de la migraña episódica. Este año se va a iniciar un estudio fase 3 para evaluar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de la molécula en la prevención de la migraña crónica.
Por otro lado, sabemos que a nivel hipotalámi-co se sintetizan varias de las posibles dianas tera-péuticas en migraña: orexinas (OX), oxitocina, neu-ropéptido Y (NPY) y PACAP-3818. Las OX son una pareja de neuropéptidos sintetizados exclusiva-mente en el hipotálamo lateral que actúan en dos receptores: OXR1 y OXR2. Las neuronas orexinér-gicas reciben aferencias del sistema límbico y se proyectan desde el hipotálamo al córtex, cíngulo,
núcleos talámicos, locus coeruleus, SGPA, núcleos del rafe y núcleo caudal del trigémino. Se ha pres-tado atención al papel de las OX porque tanto en la migraña episódica como en la migraña crónica existe una alteración de sus niveles medidos en líquido cefalorraquídeo. Además, en la narcolep-sia, enfermedad que implica una pérdida de la transmisión orexinérgica, la prevalencia de migra-ña es superior a la de la población general19. A partir de estos hechos, Goadsby argumenta sobre el posible y teórico beneficio de los rexantes en la profilaxis de la migraña20. Existe tan solo un único ensayo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT015132919) con un antagonista dual de los receptores de OX, el filorexant (MK-6069), a dosis de 10 mg por la noche, en la prevención de migraña. Los resultados no fueron significati-vos, si bien el fármaco demostró ser seguro fren-te a placebo21.
El papel de la oxitocina en la migraña se sus-tenta sobre todo en la menor frecuencia de ataques en aquellas situaciones que cursan con niveles elevados de oxitocina, como la gestación y lactancia materna. Además, su infusión para las contraccio-nes uterinas durante el trabajo del parto alivia la migraña. Dado que se ha confirmado la presencia de receptores de este neuropéptido a nivel de las neuronas del núcleo caudal del trigémino que libe-ran CGRP, se diseñó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con migraña crónica y migraña episódica de alta fre-cuencia (NCT01839149). La variable principal fue la disminución del número de ataques de migraña en los siguientes 28 días tras la aleatorización, objetivo que no se consiguió debido al elevado efecto placebo22.
En relación con el NPY, estudios en modelo animal han demostrado que la administración sis-témica de NPY a dosis de 30 μg/kg y de agonistas de receptores NPY Y1 tiene un efecto antinocicep-tivo. Sin embargo, dado el papel de esta molécula en la fisiología del apetito, su incremento es un efecto secundario previsible23.
Finalmente, el PACAP-38 actúa como una hormona, factor neurotrófico, neurotransmisor e inmunomodulador y neuromodulador. Además, interviene en procesos como la regulación del sueño y está presente en aparato respiratorio, digestivo, urinario y sistema reproductor. Encon-tramos expresión de PACAP-38 en hipotálamo, tálamo, amígdala, núcleo caudal del trigémino, sistema trigémino-vascular, ganglio ótico, ganglio esfenopalatino y piel facial24. El PACAP actúa vía tres receptores: el PAC1, específico para ambas bioformas de PACAP (PACAP-27 y PACAP-38) y los VPAC1 y VPAC2, con afinidad similar para PACAP y péptido intestinal vasoactivo (VIP). La
Kranion
65
Kranion
65
S. Santos Lasaosa, M. Marín Gracia: Nuevos tratamientos en migraña
infusión de VIP no produce cefalea de caracte-rísticas migrañosas en el paciente migrañoso (sí cefalea inespecífica en controles), por lo que resulta lógico pensar que es el receptor PAC1 el que cobra más protagonismo en la génesis del dolor25.
La máxima densidad de fibras de PACAP y receptores PAC1 se da en hipotálamo y núcleo supraóptico. Su papel en la fisiopatología del dolor se sustenta en la elevación de sus niveles en san-gre yugular y cubital durante el ataque de migraña, para descender en la fase intercrítica. Además, de forma similar al CGRP, la infusión de PACAP-38 desencadena cefalea de características migraño-sas en el 65-75% de pacientes con migraña sin aura, si bien, a diferencia de este, produce sínto-mas premonitorios en el 48% de los casos, frente al 9% del CGRP26. Acaba de finalizar un estudio fase 2 con AMG301 (anticuerpo contra el PAC1) frente a placebo en la prevención de migraña epi-sódica y crónica cuyos resultados aún no están disponibles. Además, hay un estudio en fase pre-clínica con ALD1910, anticuerpo monoclonal con-tra PACAP-38. La tabla 3 resume todas estas nue-vas opciones terapéuticas.
CONCLUSIONES
El presente y el futuro del tratamiento de la migraña se sustenta en un mejor conocimiento de su fisiopatología. Pero, dado que el dolor es una experiencia subjetiva, el abordaje del paciente debe ser holístico y multidisciplinario. Cualquier opción terapéutica estará condenada al fracaso si no partimos de esta premisa. Los datos clínicos
obtenidos en los diferentes ensayos fase 3 con AMC contra el CGRP son una realidad, y el resto de nuevas estrategias y abordajes terapéuticos, como el lasmiditan y los gepantes, más que pro-metedores. Será la práctica clínica la que avale el uso adecuado y preciso de las diferentes molécu-las y, ¿por qué no?, siente las bases de una poli-terapia racional.
BIBLIOGRAFÍA 1. Dodick D. A phase-by-phase review of migraine pathophysiology. Headache 2018;
58:4-16 2. Moulton EA, Becerra L, Johnson A, Burstein R, Borsook D. Altered hypothalamic
functional connectivity with autonomic circuits and the locus coeruleus in migraine. PLoS One 2014; 9 (4): e95508
3. Maizel M, Aurora S, Heinricher M. Beyond neurovascular migraine as a dysfunctional neurolimbic pain network. Headache. 2012;52:1553-65.
4. Rubio-Beltrán E, Labastida-Ramírez A, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A. Is se-lective 5-HT1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimi-graine therapy? Pharmacol Ther. 2018;186:88-97.
5. Huerta Villanueva M, González Oria C, Jurado Cobo CM, Latorre González G, Pascual Gómez J. Migraña episódica. En: Ezpeleta D, Pozo-Rosich P, editores. Guía oficial de práctica clínica en cefaleas. Madrid: Editorial Luzán; 2015. pp. 59-86.
6. Edvisson L, Goadsby PJ. Neuropeptides in migraine and cluster headache. Cephalal-gia. 1994;14:320-7.
7. Cernuda-Morollón E, Larrosa D, Ramón C, Vega J, Martínez-Camblor P, Pascual J. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology. 2013;81:1191-6.
8. Russo AF. CGRP as a neuropeptide in migraine: lessons from mice. Br J Pharmacol. 2015;80:403-14.
9. Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, Ashina M. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine-like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia. 2010;30: 1179-86.
10. Cernuda-Morollón E, Martínez-Camblor P, Ramón C, Larrosa D, Serrano-Pertierra E, Pascual J. CGRP and VIP levels as predictors of efficacy of onabotulinumtoxin type A in chronic migraine. Headache. 2014;54:987-95.
11. Cernuda-Morollón E, Ramón C, Martínez-Camblor P, Serrano-Pertierra E, Larrosa D, Pascual J. Onabotulinumtoxin A decreases interictal CGRP levels in patients with chronic migraine. Pain. 2015;156:820-4.
12. Levin M, Silberstein S, Gilbert R, Lucas R, Munsi L, Garrelts A, et al. Basic consi-derations for the use of monoclonal antibodies in migraine. Headache. 2018; 58:1689-96.
13. Santos Lasaosa S, Irimia P. Recomendaciones de uso de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la migraña del grupo de consenso de Navarra y Aragón. An Sist Sanit Navar. 2019. (En prensa).
14. Vila-Pueyo M. Targeted 5-HT1F therapies for migraine. Neurotherapeutics. 2018; 15:291-303.
Tabla 3. Moléculas implicadas en el presente y futuro del tratamiento de la migraña
Tratamiento sintomático
Lasmiditan Agonista selectivo de los receptores 5-HT1F
Ubrogepant Antagonista CGRP
Tratamiento preventivo
Eptinezumab/fremanezumab/galcanezumab Anticuerpos monoclonales contra el CGRP
Erenumab Anticuerpo contra el receptor del CGRP
Atogepant Antagonista del CGRP
AMG301* Anticuerpo contra el receptor PAC1
*Pendiente de publicarse los resultados del estudio fase 2.CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; 5-HT: 5-hidroxitriptamina (serotonina); PAC1: receptor del péptido activador de la adenilato-ciclasa.
Kra
nion
66
Kra
nion
66
Artículos de revisión
15. Rafaelli B, Israel H, Neeb L, Reuter U. The safety and efficacy of the 5HT1F receptor agonist lasmiditan in the acute treatment of migraine. Expert Opin Pharmacother. 2017;18:1409-15.
16. Kuca B, Silberstein S, Wietecha L, Berg PH, Dozier G, Lipton RB. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine. Neurology. 2018;91:e2222-32.
17. Holland PR, Goadsby P. Targeted CGRP small molecule antagonists for acute migrai-ne therapy. Neurotherapeutics. 2018;15:304-12.
18. Strother LC, Srikiatkhachom A, Supronsinchal W. Targeted orexin and hypothalamic neuropeptides for migraine. Neurotherapeutics. 2018;15:377-90.
19. Holland PR. Biology of neuropeptides: orexinergic involvement in primary headache disorders. Headache. 2017;57:76-88.
20. Goadsby PJ. Putting migraine to sleep: Rexants as a preventive strategy. Cephalalgia. 2015;35:377-8.
21. Chabi A, Zhang Y, Jackson S, Cady R, Lines C, Herring WJ, et al. Randomized con-trolled trial of the orexin receptor antagonist filorexant for migraine prophylaxis. Cephalalgia. 2015;35:379-88.
22. Tzabazis A, Kori S, Mechanic J, Miller J, Pascual C, Manering N, et al. Oxytocin and migraine headache. Headache. 2017;57:64-75.
23. Oliveira MM, Akerman S, Tavares I, Goadsby PJ. Neuropeptide Y inhibits the trigeminovas-cular pathway through NPY Y1 receptor: implications for migraine. Pain. 2016;157:1666-73.
24. Edvinsson L, Tajti J, Szalárdy L, Vécsei L. PACAP and its role in primary headaches. J Headache Pain. 2018;19:21.
25. Vollesen LH, Amin FM, Ashina M. Targeted pituitary adenylate Cyclase-activating peptide therapies form migraine. Neurotherapeutics. 2018;15:371-6.
26. Guo S, Vollesen LH, Olesen J, Ashina M. Premonitory and nonheadache symptoms induced by CGRP and PACAP38 in patients with migraine. Pain. 2016;157:2773-81.
NEUROHUMANIDADESKranionKranion. 2019;14:67-72
Dirección para correspondencia: Patricia Gómez Iglesias E-mail: [email protected]
1Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid 2HM-CINAC, HM Hospital Universitario Puerta del Sur Móstoles, Madrid 3Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid 4Unidad de Epilepsia, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid 5Programa de Epilepsia, Servicio de Neurología, Hospital Ruber Internacional, Madrid 6Hospital Universitario Rey Juan Carlos, Móstoles, Madrid 7Unidad de Cefaleas, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid 8Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid 9Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Ruber Internacional, Madrid
Neurología y cooperación: ¿utopía o realidad?
Experiencia de un proyecto pionero de neurocooperación en África
Patricia Gómez-Iglesias1, Mariana Hernández González-Monje2,3, Irene García Morales4,5, María Molina Sánchez6, Celia Delgado Suárez1, David García Azorín7, Inmaculada Navas Vinagre8
y Mónica Kurtis Urra9
ResumenConocer los factores sociopolíticos, económicos y geográficos de los países más desfavorecidos es indispensable para entender su sistema sanitario. Conceptos como salud, enfermedad y calidad de vida están íntimamente ligados al contexto sociocultural. La comprensión de estos términos y del significado de cooperación es el punto de partida a la hora de plantear iniciativas que promuevan el desarrollo en estos países. Se presenta un proyecto de cooperación en neurología realizado en Camerún. Desde 2015 se han realizado tres campañas asistenciales y educacionales sobre el terreno, así como un curso intensivo de formación en neurología para profesionales sanitarios. Durante este tiempo se ha mantenido en la distancia apoyo continuado clínico y educacional mediante una plataforma virtual. Se trata de un proyecto pionero en el ámbito de la neurocooperación.
Palabras clave: Neurocooperación. Cooperación internacional. Medicina basada en la evidencia. Neurología. África.
AbstractThe identification of the socio-political, economic and environmental factors of lower-middle income countries is es-sential to understanding their healthcare systems. Concepts such as health, illness and quality of life are intimately linked to socio-cultural contexts. The understanding of these terms and the meaning of cooperation is the starting point when proposing initiatives that promote development. We present a cooperation project in neurology, carried out in Cameroon. Since 2015, three assistance and educational campaigns have been carried out, as well as an intensive neurology training course for healthcare providers. Continuous clinical and educational support through a virtual platform has been maintained. This is a pioneering project in the field of neurocooperation. (Kranion. 2019;14:67-72)
Key words: Neurocooperation. International cooperation. Evidence based medicine. Neurology. Africa.
Kra
nion
68
Kra
nion
68
Neurohumanidades
Etnografía y cooperación: mind the gap«La vida es breve, el arte es largo, la oportuni-
dad fugaz, la experiencia engañosa y el juicio difícil.»Hipócrates de Cos
INTRODUCCIÓN
Cooperación es una palabra de origen latino proveniente de cooperari, que significa: obrar junta-mente con otro u otros para un mismo fin. Si añadi-mos al término los adjetivos de cooperación interna-cional o cooperación para el desarrollo su definición se complementa: acción conjunta para apoyar el desarrollo económico y social del país mediante la transferencia de tecnologías, conocimientos, expe-riencias o recursos por parte de países con igual o mayor nivel de desarrollo, organismos multilaterales, organizaciones no gubernamentales y sociedad ci-vil1. Se trata de un concepto global que comprende diferentes modalidades de ayuda que, en general, fluyen hacia los países de menor desarrollo.
El inicio de la cooperación internacional está ligado a los daños causados por la Segunda Guerra Mundial (1939-1945). En ese panorama desolador se forjó una conciencia social sobre la necesidad y la importancia de la colaboración para fomentar el desarrollo entre países. Antes de 1945, las políticas de ayuda no existían como tales. El concepto de cooperación primigenio ha ido evolucionando e in-corporando nuevas connotaciones de acuerdo a los pensamientos y los valores dominantes a lo largo de la historia2. Esta evolución ha ocurrido también en el ámbito de la cooperación sanitaria, cuyo objetivo último es la mejora del estado de salud y la calidad de vida de la población de un país receptor aten-diendo a sus necesidades.
El objetivo de todo programa de cooperación debe ser su desaparición: es decir, dotar al receptor de suficiente capacidad y conocimiento para su propio desarrollo, sin precisar de la ayuda externa. La utopía de la no necesidad de cooperación es el objetivo final de nuestro programa de neurocoope-ración.
CALIDAD DE VIDA, SALUD Y ENFERMEDAD: DEFINICIONES
Los conceptos de calidad de vida, salud y en-fermedad presentan connotaciones culturales que hacen compleja su definición y aplicabilidad global, por lo que es importante establecer un marco con-ceptual. La calidad de vida se define como la per-cepción del individuo de su situación en la vida en relación con sus objetivos, expectativas, estándares y preocupaciones en un contexto cultural y un sis-tema de valores3. Por tanto, la calidad de vida se ve determinada por la situación económica, las
condiciones de trabajo, la religiosidad, la espiritua-lidad, los valores morales y éticos, el ocio y la salud4. La calidad de vida en relación con la salud se defi-ne como la percepción y la evaluación de los pa-cientes mismos sobre el impacto en su vida de una enfermedad y sus consecuencias5. Los componen-tes de la calidad de vida relacionados con la salud están basados en la definición de salud como el estado de completo bienestar físico, mental y social, y no meramente la ausencia de enfermedad6. Se han detallado tres elementos en el marco del con-cepto primigenio de salud: el huésped (sujeto), el agente (síndrome) y el ambiente (contexto sociocul-tural), que constituyen una tríada en la que los ítems mantienen una relación de interdependencia entre ellos necesaria para alcanzar el estado de salud.
Podríamos deducir de lo anterior que la relación entre estos componentes determina el estado de salud y el incumplimiento de uno de ellos genera el estado de enfermedad. Pero, ¿es esto realmente así? ¿Cuál es el concepto de enfermedad? La enfermedad se define por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la alteración o desviación del estado fisiológico en una o varias partes del cuerpo, por causas en general conocidas, manifestada por sín-tomas y signos característicos, y cuya evolución es más o menos previsible7. La enfermedad, por tanto, no es simplemente el reverso de la salud. La enfer-medad es solo una de las causas de alteración de la salud y de la calidad de vida. Teniendo en cuen-ta estas definiciones, cobra especial relevancia el contexto sociocultural del paciente, que ha de ser comprendido y tenido en cuenta de cara a los obje-tivos de un proyecto de cooperación sanitaria.
EUROPA Y ÁFRICA, ¿UN MISMO PARADIGMA MÉDICO?
Con el nacimiento y desarrollo de la epidemio-logía clínica en los años 80 de la mano de autores como Feinstein, Spitzer, Rothman y Sackett, así como el desarrollo de la bioética a partir de la dé-cada de 1970, comenzó a cuestionarse el modelo asistencial basado en la autoridad del médico y la experiencia clínica individual8. Así, en la década de 1990, apoyada por las nuevas tecnologías de la información y la comunicación, comenzó a desarro-llarse la llamada medicina basada en la evidencia (MBE). La MBE propone el uso de la mejor eviden-cia científica disponible para guiar la toma de deci-siones en el cuidado del paciente. Ello supone el uso juicioso de las mejores pruebas y tratamientos disponibles para tomar decisiones sobre el cuidado y tratamiento del paciente individual. La MBE supu-so una revolución en la medicina occidental, cons-tituye el paradigma médico europeo en la actualidad y coexiste con otros arquetipos médicos con menor
Kranion
69
Kranion
69
P. Gómez-Iglesias, et al.: Neurología y cooperación: ¿utopía o realidad? Experiencia de un proyecto pionero de neurocooperación en África
aceptación por parte de la sociedad occidental. Esta heterogeneidad de esquemas metodológicos en la práctica médica permite un estado de salud adap-tado a las circunstancias de cada medio9.
A diferencia del modelo de MBE occidental, el paradigma de salud africano predominante está ín-timamente ligado a la experiencia individual del sa-nitario y, en muchas ocasiones, también a la espiri-tualidad y los antepasados10. En cierto modo recuerda a los inicios de la civilización, con la me-dicina mesopotámica basada en la magia contra los espíritus malignos de los que el hombre tenía que ser protegido, pues las enfermedades se debían a ellos, así como los inicios de la medicina mágica religiosa egipcia. De hecho, en algunas regiones de África como las comunidades Bini y Esan de Nigeria, la vida es entendida como un proceso cíclico ligado a la reencarnación, donde un antepasado podría ser el primogénito de la generación actual, por lo que no es infrecuente que estas comunidades agasajen a sus antepasados con comida y sacrificios11. La presencia de salud de los antepasados resulta en ocasiones imprescindible para alcanzar un estado de salud en la generación presente.
Estas creencias han influido notablemente a la hora de abordar diferentes patologías neurológicas, en especial la epilepsia. Por ello, la enfermedad, aunque se manifieste como un síndrome orgánico reconocido por el paradigma médico occidental como epilepsia, se atribuye en gran parte a influen-cias espirituales. Esto limita el acceso de la pobla-ción al sistema sanitario, al no considerar que la epilepsia es una entidad potencialmente tratable con la medicina actual. Ejemplo de ello es lo que sucede en países como Camerún. Este país presen-ta una de las tasas más altas del mundo de pacien-tes con epilepsia, reportándose una prevalencia de hasta el 10%. Por este motivo, fue reconocida como un problema de salud pública (2001), dando lugar a la creación de un programa nacional de control de la epilepsia (2006, Ministerio de Salud de Came-rún). Sin embargo, la aplicación de programas mé-dicos de abordaje de la epilepsia en Camerún se encontró con un problema principal para su puesta en práctica: la creencia popular, ampliamente ex-tendida, de que la brujería, los demonios y las mal-diciones eran sus causantes12.
Los factores políticos, económicos y de distribu-ción geográfica son indispensables para el desarrollo de las políticas sanitarias y los principales determi-nantes del sistema sanitario de un país y su pobla-ción. Volviendo la mirada a la historia, vemos cómo el desarrollo de la MBE está íntimamente ligado a aquellos países que han presentado políticas sanita-rias favorables y un auge en su desarrollo económi-co13. No hay que olvidar que también existen facto-res etnográficos que definen y perpetúan los sistemas
de salud. Algunos de los presentes en África son: un sistema de jerarquía de la sociedad (dioses, es-píritus, antepasados y humanos) que sitúa la figura del humano como un intermediario entre lo orgánico y lo espiritual; la creencia de que las enfermedades están asociadas a factores no terrenales (dioses y antecesores, espíritus intrusivos o actividades consi-deradas por la sociedad africana como impuras o contaminantes, por ejemplo, comer carne de ciertos animales); y la dificultad de acceso a los recursos sanitarios debido a la escasez de recursos e infraes-tructuras o a la corrupción política. De esta manera, según datos de la OMS, un 80% de la población africana no tiene acceso al sistema de salud, reca-yendo este en la medicina tradicional14. En conse-cuencia, en todas las comunidades existe la figura del curandero, encargado de velar por la salud de la comunidad realizando un tratamiento que es enten-dido como la cura de cuerpo, alma y espíritu.
En este contexto, a la hora de realizar un pro-yecto de cooperación sanitaria en África aflora el debate ético sobre cómo realizarlo sin promover el etnocentrismo (concepto elaborado por la antropo-logía para mencionar la tendencia que lleva a una persona o grupo social a interpretar la realidad a partir de sus propios parámetros culturales) occi-dental y de acuerdo con el primero de los principios que se establecen en la Declaración de París sobre eficacia de la ayuda (2005). En él se establece que en una relación de países donante-receptor, el país receptor ha de involucrarse activamente en la ges-tión de los recursos aportados por el donante, asu-miendo la responsabilidad de comprometerse con su propio desarrollo (ownership) y liderando estrate-gias para la movilización de los recursos disponi-bles15,16. No hay que perder de vista que tanto donante como receptor tienden al etnocentrismo, lo que puede generar actitudes de rechazo bidireccio-nales y hacer ineficiente la cooperación. La exalta-ción de lo propio no solo se da en la cultura hege-mónica, sino que forma parte de la necesidad de autolegitimación de los pueblos y su comprensión es un factor fundamental para no caer en un pro-yecto social de dominación.
Con el objetivo de realizar una integración de las diferencias culturales, resulta imprescindible co-nocerlas desde el propio terreno y actuar en el ámbito de las percepciones: cómo nos mostramos y cómo nos perciben.
COOPERACIÓN SANITARIA
Según la Agencia Española de Cooperación In-ternacional para el Desarrollo, la cooperación es el conjunto de acciones que permiten ayudar a reducir la pobreza, facilitar el desarrollo humano y sosteni-ble, y el completo disfrute de los derechos17.
Kra
nion
70
Kra
nion
70
Neurohumanidades
Existen diferentes nomenclaturas en el ámbito de la cooperación en función del criterio taxonómico empleado: según los polos de referencia (coopera-ción Norte-Sur, Sur-Sur, ¿quizá Sur-Norte?), los me-dios o recursos utilizados (en qué o con qué se coopera) y los sectores en los que se hace coopera-ción (sanitaria, educativa, cultural, etc.), entre otros criterios, no siendo clasificaciones excluyentes y siempre con una finalidad común: contribuir a alcan-zar el mayor y mejor desarrollo humano e integral18.
Ha de diferenciarse cooperación de ayuda o auxilio humanitario, el cual se realiza en situaciones de emergencia. En esas situaciones no se establece un trabajo común bidireccional, sino que es una colaboración vertical donante-receptor, producién-dose una satisfacción de las necesidades de forma puntual y circunstancial, con recursos externos que no promueven el desarrollo.
Dentro de la Estrategia de Salud de la Coopera-ción Española general, la cooperación sanitaria tiene como objetivo principal contribuir de manera eficaz a establecer las condiciones para mejorar la salud de las poblaciones, en especial aquellas en mayor situación de pobreza y vulnerabilidad de forma que se contribuya a reducir la pobreza y fomentar el desarrollo humano sostenible. Para ello se ha de tener en cuenta, entre otros aspectos, la diversidad cultural en el ámbito de la sanidad y las necesidades de las poblaciones indígenas, permitiendo que dis-pongan de conocimiento, poder y mecanismos para generar salubridad y participar en decisiones que afectan a su propia salud y la de sus comunidades19. Solo de este modo podremos generar un proyecto que propugne un estado de salud acorde con la definición de la OMS y un abordaje integrador de ambos paradigmas médicos.
La organización no gubernamental Amref Health Africa, ganadora del Premio Príncipe de Asturias a la Cooperación Internacional en 2018, fue fundada en Kenia en 1957 por los médicos Michael Wood, Tom Rees y Archibald McIndoe. Es un ejemplo destacado de cómo desarrollar un programa sanitario de empo-deramiento comunitario alejado de las acciones de carácter puntual. Esta organización ha implementado muchas medidas gracias a programas de formación de formadores para que sean los sanitarios autócto-nos quienes puedan ejercer una medicina de calidad en su entorno. Así, cuenta con un 90% de personal africano de las propias comunidades que ha partici-pado en los programas de formación.
PROYECTO DE FORMACIÓN EN NEUROLOGÍA: NUESTRA EXPERIENCIA EN CAMERÚN
Camerún está situado en África central y cuenta con un total de 21.700.000 habitantes distribuidos
en 230 etnias. La población urbana representa el 48,2% y la rural el 51,8%. Actualmente ocupa el puesto 151 (de 189 países) según el Índice de De-sarrollo Humano (IDH 201820) del Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo; presenta im-portantes debilidades a nivel sanitario y educativo (dos de los tres indicadores utilizados para calcular este índice), lo que justifica su posición entre las naciones con menor IDH. Los servicios de salud no están garantizados por el Estado y, debido al alto índice de pobreza, la mayor parte de la población no puede permitirse pagar los costes de estos ser-vicios (inaccesibles para el 97% de la población, que no puede recibir asistencia médica a un coste razonable a no ser que acuda a uno de los dispen-sarios confesionales existentes). La ratio de médicos por habitantes es de 0,8 por cada 10.000, mientras que en España es de 38 por cada 10.000. Es fre-cuente que en muchos centros sanitarios no haya médico y la consulta habitual o urgente recaiga en enfermeros sin un entrenamiento suficiente. El nú-mero de algunos especialistas es también escaso, con apenas una veintena de neurólogos en todo el país, que se localizan en las urbes de Douala y Yaoundé21. Todo esto hace que la atención neuro-lógica recaiga en su mayor parte en profesionales sanitarios sin formación específica en neurología o, con frecuencia, en la medicina tradicional. De he-cho, en muchas comunidades existe la figura del curandero, consultado por la población con anterio-ridad al propio personal sanitario. Esto es relevante, pues las enfermedades neurológicas representan la primera causa mundial de años perdidos por disca-pacidad y la segunda de años perdidos por morta-lidad. Las áreas geográficas mundiales con valores más elevados en discapacidad y mortalidad coinci-den con países de renta baja, fundamentalmente países del continente africano, en particular el área subsahariana.
Es fácil imaginar la cooperación en especialida-des sanitarias como ginecología, oftalmología u otras especialidades quirúrgicas, pero el campo de la neurología supone todo un reto dada la escasez de tratamientos y recursos diagnósticos en los en-tornos desfavorecidos. Además, muchos de los pro-yectos de cooperación sanitaria tienen un carácter puntual, sin visión longitudinal.
En relación con lo previamente expuesto, en 2015 nace un proyecto pionero de neurocoopera-ción en Camerún gracias a la «Fundación Recover, Hospitales para África», con la que un grupo de neurólogos viajó a varias ciudades de Camerún y realizó un primer proyecto piloto. El primer objetivo fue conocer la realidad sobre el terreno, la epide-miología local y realizar asistencia sanitaria puntual a los pacientes que acudieron a los centros visita-dos. Se anunció el proyecto y su gratuidad vía
Kranion
71
Kranion
71
P. Gómez-Iglesias, et al.: Neurología y cooperación: ¿utopía o realidad? Experiencia de un proyecto pionero de neurocooperación en África
radiofónica, mediante carteles e incluso durante ce-lebraciones religiosas, lo que hizo que la afluencia fuese muy elevada. En jornadas extenuantes en las que el número de pacientes podía duplicar o triplicar el que estamos acostumbrados, se atendió a unos 300 pacientes en 6 días.
De dicha experiencia y de la interacción con nuestros colegas locales pudimos sacar una serie de importantes conclusiones: a) las enfermedades neurológicas en Camerún son tan prevalentes o más que en nuestro medio; b) muchas de las enferme-dades neurológicas podían tratarse mejor con los recursos disponibles: es el caso de la epilepsia, las enfermedades infecciosas, las cefaleas o las enfer-medades cerebrovasculares, entre otras, y c) dado que la mayoría de las enfermedades neurológicas son crónicas, el impacto de una visita puntual por un médico externo es mínimo y con un escaso efecto en el devenir del paciente a largo plazo. La experiencia se repitió en 2016 pero el objetivo se modificó, orientándose hacia una intervención en educación sanitaria. Se entrevistó a distintos profe-sionales para conocer su punto de vista y se reali-zaron múltiples encuestas para analizar la epidemio-logía y el conocimiento basal sobre neurología y sus distintas subespecialidades.
Según la información recabada, aproximada-mente un 14% de todos los pacientes atendidos en una consulta general en Camerún corresponde a enfermedades neurológicas, fundamentalmente ce-faleas, epilepsia y enfermedades cerebrovasculares. Si bien los diferentes procesos neurológicos pueden presentarse tanto de manera aguda como crónica, la ausencia de sistema sanitario y la geografía del terreno condicionan que muchos cuadros agudos consulten después.
En consecuencia, decidimos crear un programa de formación dirigido a todo el personal sanitario (todas aquellas personas que realizasen actos mé-dicos) con el fin de integrar conocimientos, recursos y aspectos culturales, estableciendo un puente só-lido hacia el objetivo de salud según la definición de la OMS.
En 2017 se realizó un curso nacional, presen-cial, de formación en neurología, de 40 horas de duración repartidas en 4 jornadas. Se invitó a pro-fesionales sanitarios de todo el país y se decidió financiar su transporte, alojamiento y manutención, siendo el coste estimado para los 4 días del curso de unos 100 € por participante. En África, ni los recursos económicos son favorables para invertir en educación ni existe costumbre al respecto. Ante la ausencia de apoyo económico de las instituciones, se recurrió al crowdfunding como fuente de finan-ciación. Se optimizó y condensó el tiempo lectivo, dado que, en algunos centros, la asistencia de sus profesionales implicaba la ausencia de personal
sanitario local durante la duración del curso, con el consiguiente riesgo para su población. El curso fue impartido por siete neurólogos y realizado en la capital (Yaoundé) para facilitar el desplazamiento de los asistentes. Se seleccionaron las enfermedades neurológicas más prevalentes y de mayor impacto, especialmente si existían recursos terapéuticos dis-ponibles en Camerún, realizando la elección con base en experiencias previas y tras interrogar a los participantes sobre los temas que resultarían de su interés.
En la edición de 2017 participaron 42 sanitarios de todo el país, de los que el 48% tenía cualifica-ción de enfermería, el 28% eran médicos y el resto era personal técnico o sin educación formal. La formación sanitaria previa de los participantes fue de 4,97 años de media. Los participantes atendían a una media de 9 pacientes neurológicos por sema-na, siendo las enfermedades más prevalentes: ce-faleas (23,8%), epilepsia (21,4%) y enfermedad cerebrovascular (14,3%). Se recabó el impacto in-mediato de la formación mediante cuestionarios para determinar el nivel de los alumnos antes y después, observándose un incremento en el núme-ro de aciertos en cada uno de los temas, tanto generales como específicos, aumentando también el interés por la neurología. Tras el curso, la forma-ción se mantiene mediante la plataforma digital de la Fundación Recover, dando apoyo virtual continua-do a los sanitarios cameruneses que lo soliciten y compartiendo casos clínicos y experiencias de modo bidireccional.
CONCLUSIONES
El conocimiento de las realidades locales otorga una visión holística al cooperante, permitiendo la comprensión del paradigma médico local y la inte-gración en un espectro de realidades complemen-tarias y nunca antagónicas, haciendo de la coope-ración un espacio de transmisión de conocimiento horizontal, donde se comparten experiencias respe-tando la autonomía e identidad de ambas culturas. Las palabras del doctor Santiago Ahumada, médico argentino formado en España y afincado desde 2011 en Obout (Camerún), reflejan esta realidad: «La medicina africana no coincidía mucho con la forma de pensar que nos enseñan en la universidad o la manera en que se practica la medicina en España. Es buena la formación que he tenido, pero cuando llegas a la práctica y te encuentras con que mucho de lo que has aprendido no puedes aplicar-lo, tienes que buscar alternativas para hacer la me-dicina que es viable, porque otra medicina no se concibe aquí.»
Las realidades locales muestran características únicas que merecen respeto y que han de ser
Kra
nion
72
Kra
nion
72
Neurohumanidades
empleadas para una mejora en el estado de salud. La realización de proyectos de cooperación es una herramienta de promoción del desarrollo en los paí-ses más desfavorecidos. La mayoría de líneas de trabajo se establecen entre países con grandes di-ferencias socioeconómicas y culturales que han de ser integradas para una cooperación eficiente. El conocimiento del terreno sobre el que se trabajará y la realización de proyectos de cooperación que permitan un desarrollo continuado en la población de destino parecen ser las claves para lograr el objetivo principal: la apropiación de los recursos y su propulsión por el país receptor.
BIBLIOGRAFÍA 1. Duarte Herrera LK, González Parias CH. Origen y evolución de la cooperación inter-
nacional al desarrollo. Panorama. 2014;8(15):117-31. 2. Pérez de Amiño K. Diccionario de Acción Humanitaria y Cooperación al Desarrollo.
Bilbao: HEGOA, Instituto de Estudios sobre Desarrollo y Cooperación Internacional; 2000.
3. The WHOQOL Group. The World Health Organization Quality of Life assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organization. Soc Sci Med. 1995; 41:1403-9.
4. Berzon R, Hays RD, Shumaker SA. International use, application and performance of health-related quality of life instruments. Qual Life Res. 1993;2:367-8.
5. Martinez-Martin P. An introduction to the concept of “quality of life in Parkinson’s disease”. J Neurol. 1998;245(Suppl. 1):2-6.
6. Health Organization. Handbook of Basic Documents. 5th ed. Ginebra: WHO, Palais des Nations; 1952. pp. 3-20.
7. McKeown T. The origins of human disease. Oxford: Basil Blackweil; 1988. 8. Bonfill X, Gabriel R, Cabello J. La medicina basada en la evidencia. Rev Esp Cardiol.
1997;50:819-25.
9. Djulbegovic B, Guyatt GH. Progress in evidence-based medicine: a quarter century on. Lancet. 2017;390(10092):415-23.
10. Cumes D. South African indigenous healing: how it works. Explore (NY). 2013;9(1): 58-65.
11. Omonzejele PF. African concepts of health, diasease, and treatment. An ethical in-quiry. Explore (NY). 2008;4(2):120-6.
12. Burton A. Plugging epilepsy knowledge gaps in Cameroon. Lancet Neurol. 2015;14(10):980-1.
13. Mellis C. Evidence-based medicine: what has happened in the past 50 years? J Paediatr Child Health. 2015;51(1):65-8.
14. The African Regional Health Report: The Health of the People. Bulletin of the World Health Organization [Internet]. Ginebra: World Health Organization [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: https://www.who.int/bulletin/africanhealth/en/
15. Cooperación española [Internet]. España: Ministerio de Asuntos Exteriores, Unión Europea y Cooperación [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: http://www.exteriores.gob.es
16. Declaración de París sobre la eficacia de la ayuda al desarrollo y Agenda de Acción de accra. Declaración de París sobre la eficacia de la ayuda al desarrollo (2005). Programa de acción de accra (2008) [Internet]. Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos ; 2005-2008. Disponible en: https://www.oecd.org/dac/effectiveness/34580968.pdf
17. V plan director de la cooperación española (2018/2021) [Internet]. España: Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: http://www.aecid.es/Centro-Documentacion/Docu-mentos/Planificación/PD%202018-2021.pdf
18. García M. Conceptos sobre cooperación internacional [Internet]. Centro para la In-vestigación y el Desarrollo del Sector no Lucrativo en España y Latinoamérica (PROADE) [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: https://www.asociacionproade.org/blog/conceptos-b%C3%A1sicos-sobre-cooperaci%C3%B3n-internacional/
19. Estrategia de Salud de la Cooperación Española. Resumen ejecutivo [Internet]. Es-paña: Ministerio de Asuntos Exteriores y Cooperación [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: http://www.aecid.es/Centro-Documentacion/Documentos/Planificación estratégica por sectores/estrategia_salud_resumen_esp.pdf
20. Índices e indicadores de desarrollo humano. Actualización estadística de 2018 [In-ternet]. Nueva York: Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo; 2018 [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: http://hdr.undp.org/sites/default/files/2018_human_development_statistical_update_es.pdf
21. Salud en África [Internet]. Fundación Recover. Hospitales para África [fecha de consulta: 1 de mayo de 2019]. Disponible en: https://fundacionrecover.org/salud-en-africa-fundacion-recover/
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección Reacciones adversas, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Gilenya 0,25 mg cápsulas duras. Gilenya 0,5 mg cápsulas duras. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Gilenya 0,25 mg cápsulas duras: Cada cápsula de 0,25 mg contiene 0,25 mg de fingolimod (en forma de hidrocloruro). Gilenya 0,5 mg cápsulas duras: Cada cápsula de 0,5 mg contiene 0,5 mg de fingolimod (en forma de hidrocloruro). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Cápsula dura. Gilenya 0,25 mg cápsulas duras: Cápsula de 16 mm con una tapa y cuerpo opacos de color marfil, con una marca de impresión “FTY 0,25mg” radial negra en la tapa y una banda radial negra en el cuerpo. Gilenya 0,5 mg cápsulas duras: Cápsula de 16 mm con una tapa opaca de color amarillo brillante y un cuerpo opaco de color blanco; con una marca de impresión negra «FTY0.5 mg» en la tapa y dos bandas radiales marcadas en el cuerpo con tinta amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas: Gilenya está indicado en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa para los siguientes grupos de pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años y en adelante(*): - Pacientes con enfermedad muy activa a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con al menos una terapia modificadora de la enfermedad (para excepciones e información sobre periodos de aclaramiento (lavado), ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas) ó - Pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente. 4.2. Posología y forma de administración: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en esclerosis múltiple. Posología: En adultos, la dosis recomendada de Gilenya es una cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día. En pacientes pediátricos (de 10 años y en adelante), la dosis recomendada depende del peso corporal: - Pacientes pediátricos con peso corporal ≤40 kg: una cápsula de 0,25 mg por vía oral una vez al día. - Pacientes pediátricos con peso corporal >40 kg: una cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día. A los pacientes pediátricos que empiezan el tratamiento con cápsulas de 0,25 mg y posteriormente alcanzan un peso estable superior a 40 kg se les debe cambiar a cápsulas de 0,5 mg. Cuando se cambie de una dosis diaria de 0,25 mg a una de 0,5 mg, se recomienda repetir la misma monitorización de la primera dosis, como al inicio del tratamiento. Gilenya puede tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas siempre se deben tragar intactas, sin abrirlas. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento cuando se interrumpa el tratamiento durante: • 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento. • más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento. • más de 2 semanas después de un mes de tratamiento. Si la interrupción del tratamiento es de duración inferior a la descrita, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Poblaciones especiales. Población de edad avanzada: Gilenya debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 o más años de edad debido a que no se dispone de suficientes datos de eficacia y seguridad (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: Gilenya no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal en los ensayos pivotales de esclerosis múltiple. En base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Insuficiencia hepática: Gilenya no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) (ver sección Contraindicaciones). Aunque no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, en estos pacientes debe tenerse precaución durante el inicio de tratamiento (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Gilenya en niños menores de 10 años. No se dispone de datos. Se dispone de datos muy limitados en niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Reacciones adversas y Propiedades farmacodinámicas). Forma de administración: Este medicamento se administra por vía oral. 4.3. Contraindicaciones: - Síndrome de inmunodeficiencia. - Pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes inmunocomprometidos (incluyendo aquellos que actualmente reciben tratamiento inmunosupresor o aquellos que están inmunocomprometidos por tratamientos previos). - Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis). - Procesos cancerígenos activos. - Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). - Pacientes que en los 6 meses previos hayan tenido infarto de miocardio (IM), angina de pecho inestable, infarto/accidente isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés), insuficiencia cardíaca descompensada (que requiere tratamiento hospitalario del paciente), o insuficiencia cardíaca clase III/IV según la New York Heart Association (NYHA) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). - Pacientes con arritmias cardíacas graves que requieren tratamiento antiarrítmico con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). - Pacientes con un bloqueo atrioventricular (AV) de segundo grado Mobitz tipo II o bloqueo AV de tercer grado, o síndrome del seno enfermo, si no llevan un marcapasos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). - Pacientes con un intervalo QTc basal ≥500 mseg (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con Gilenya produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular, incluyendo la aparición de notificaciones aisladas de bloqueo AV total y transitorio, y que se resolvieron espontáneamente (ver secciones Reacciones adversas y Propiedades farmacodinámicas). Después de la primera dosis, la disminución del ritmo cardiaco empieza durante la primera hora y alcanza el valor máximo dentro de las primeras 6 horas. Este efecto post-dosificación persiste a lo largo de los siguientes días, aunque normalmente de alcance más moderado, y se reduce a lo largo de las siguientes semanas. Con la administración continuada, de media el ritmo cardiaco vuelve hacia valores basales en aproximadamente un mes. No obstante, algunos pacientes pueden no volver al ritmo cardíaco basal al final del primer mes. Las anomalías en la conducción fueron típicamente transitorias y asintomáticas. Normalmente no requieren tratamiento y se resuelven durante las primeras 24 horas de tratamiento. Si es necesario, la disminución del ritmo cardiaco inducido por fingolimod puede ser revertido por dosis parenterales de atropina o isoprenalina. A todos los pacientes se les debe realizar un ECG y se debe controlar su presión arterial antes de administrar la primera dosis de Gilenya y trascurridas 6 horas de la administración. Se debe monitorizar los signos y síntomas de bradicardia en todos los pacientes durante un período de 6 horas, con el control de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial cada hora. Durante este periodo la monitorización electrocardiográfica continua a tiempo real está recomendada. Cuando a los pacientes se les cambie de una dosis diaria de 0,25 mg a una de 0,5 mg, se recomienda tener las mismas precauciones que con la primera dosis. Si aparecen síntomas post-administración relacionados con bradiarritmia, deben iniciarse las medidas adecuadas en cada caso y monitorizar al paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. Si un paciente requiere intervención farmacológica durante la monitorización de la primera dosis, se debe establecer la monitorización del paciente durante toda la noche en un centro médico y la monitorización de la primera dosis debe repetirse después de la segunda dosis de Gilenya. Si a las 6 horas el paciente presenta la frecuencia cardiaca más baja de las observadas desde que se le administró la primera dosis del medicamento (que sugiere que el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón todavía no se ha manifestado), se debe prolongar la monitorización durante al menos 2 horas y hasta que la frecuencia cardiaca aumente de nuevo. Adicionalmente, si después de las 6 horas, la frecuencia cardiaca es <45 lpm en adultos, <55 lpm en pacientes pediátricos de 12 años y en adelante, o <60 lpm en pacientes pediátricos de 10 años hasta menores de 12 años, o el ECG muestra la aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥500 mseg, la monitorización se debe prolongar (al menos durante toda la noche), y hasta la resolución de estas condiciones clínicas. La aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también conlleva tener que prolongar la monitorización (al menos durante toda la noche). Con la reanudación del tratamiento con Gilenya pueden repetirse los efectos en el ritmo cardiaco y la conducción auriculoventricular dependiendo de la duración de la interrupción y del tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con Gilenya. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis, de la misma forma que con el inicio del tratamiento, cuando se interrumpa el tratamiento durante: - 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento. - más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento. - más de 2 semanas después de un mes de tratamiento. Si la interrupción del tratamiento es de una duración inferior a la descrita, el tratamiento se debe continuar con la siguiente dosis según lo prescrito. Se han notificado casos muy raros de inversión de la onda T en pacientes adultos tratados con fingolimod. En el caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurar que no existen signos ni síntomas de isquemia miocárdica asociada. Si hay sospecha de isquemia miocárdica, se recomienda consultar con un cardiólogo. Debido al riesgo de alteraciones del ritmo graves o de bradicardia significativa, Gilenya no debe utilizarse en pacientes con bloqueo cardiaco sinoauricular, antecedentes de bradicardia sintomática, síncope recurrente o paro cardíaco, o en pacientes con prolongación significativa de QT (QTc>470 mseg [mujeres adultas], QTc >460 mseg [niñas] o >450 mseg [hombres adultos y niños]), hipertensión no controlada o apnea del sueño grave (ver también sección Contraindicaciones). En estos pacientes, solo se debe considerar el tratamiento con Gilenya si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales, y antes del inicio del tratamiento se debe pedir consejo a un cardiólogo para determinar la monitorización más adecuada. Al menos para el inicio del tratamiento se recomienda prolongar la monitorización durante toda la noche (ver también la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Gilenya no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (por. ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (por ej. amiodarona, sotalol). Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III en pacientes con bradicardia se han asociado con casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes (ver sección Contraindicaciones). En pacientes que reciben tratamiento concomitante con betabloqueantes, antagonistas del canal de calcio que disminuyen el ritmo cardiaco (tales como verapamilo o diltiazem) u otras sustancias que pueden disminuir el ritmo cardiaco (p. ej. ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) la experiencia con Gilenya es limitada. Dado que el inicio del tratamiento con Gilenya también se asocia con una disminución de la frecuencia cardiaca (ver también sección Reacciones adversas, Bradiarritmia) el uso concomitante de estas sustancias durante el inicio del tratamiento con Gilenya puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardiaco. El tratamiento con Gilenya no debe iniciarse en pacientes que actualmente están en tratamiento con estas sustancias (ver también sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) debido al efecto añadido potencial sobre el ritmo cardiaco. En estos pacientes, el tratamiento con Gilenya solo se debe considerar si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Si se considera el tratamiento con Gilenya, antes del inicio del tratamiento se debe pedir consejo a un cardiólogo en relación al cambio a medicamentos que no disminuyan el ritmo cardiaco. Si los medicamentos que disminuyen el ritmo cardiaco no pueden ser interrumpidos, se debe pedir el consejo del cardiólogo para determinar la monitorización adecuada de la primera dosis. Se recomienda prolongar la monitorización durante toda la noche (ver también sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Intervalo QT: En un amplio estudio con dosis de 1,25 ó 2,5 mg de fingolimod sobre el intervalo QT en el estado estacionario, el tratamiento con fingolimod produjo una prolongación del intervalo QTcI cuando todavía persistía el efecto cronótropo negativo del fármaco, con el límite superior del intervalo de confianza del 90% inferior o igual a 13,0 ms. No se observa una correlación entre la dosis o exposición y el efecto del fingolimod y la prolongación del QTcI. El tratamiento con fingolimod no se asoció con una señal persistente de un aumento de incidencia de valores atípicos del QTcI, ya fuese éste absoluto o relativo con respecto al inicio. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. En los ensayos en esclerosis múltiple, no se han observado efectos clínicamente relevantes en la prolongación del intervalo QTc pero los pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT no se incluyeron en los ensayos clínicos. Es preferible evitar los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc en los pacientes con factores de riesgo relevantes, por ejemplo, hipocalemia o prolongación congénita del intervalo QT. Efectos inmunosupresores: Fingolimod posee un efecto inmunosupresor que predispone a los pacientes a un riesgo de infección, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser mortales y aumentos del riesgo de desarrollar linfomas y otros procesos cancerígenos, sobre todo de la piel. Los médicos deben hacer un seguimiento cuidadoso de los pacientes, especialmente aquéllos con afecciones concomitantes o factores de riesgo conocidos, tales como un tratamiento inmunosupresor previo. Si se sospecha este riesgo, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento caso por caso (ver también sección Advertencias y precauciones especiales de empleo “Infecciones” y “Neoplasmas cutáneos” y sección Reacciones adversas “Linfomas”). Infecciones: Un efecto farmacodinámico importante de Gilenya es la reducción dosis dependiente del recuento de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, debe estar disponible un recuento sanguíneo completo (CSC) (p. ej, dentro de un periodo de 6 meses o tras la interrumpción de la terapia anterior). Durante el tratamiento también se recomienda realizar evaluaciones de forma periódica a los 3 meses y posteriormente al menos de forma anual, y cuando exista signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0,2x109/l debe interrumpirse el tratamiento hasta su resolución, ya que en los ensayos clínicos se interrumpió el tratamiento con fingolimod en los pacientes coun un recuento absoluto de linfocitos <0,2x109/l. El inicio del tratamiento con Gilenya debe posponerse en pacientes con infección activa grave hasta su resolución. Debe evaluarse la inmunidad frente a varicela de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Gilenya. Se recomienda que aquellos pacientes sin antecedentes de varicela confirmada por un profesional sanitario o que no hayan completado la vacunación antivaricela se sometan a una prueba de anticuerpos frente al virus varicela-zóster (VZV) antes de comenzar el tratamiento con Gilenya. Para los pacientes que no presenten anticuerpos, se recomienda seguir un ciclo de vacunación completo antes de ser tratados con Gilenya (ver sección Reacciones adversas) El tratamiento con Gilenya debe posponerse 1 mes para permitir que la vacunación alcance su efecto máximo. Los efectos de Gilenya sobre el sistema inmune pueden aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección Reacciones adversas). En los pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento, debe realizarse un diagnóstico efectivo y deben utilizare estrategias terapéuticas efectivas. En la evaluación de un paciente con sospecha de una infección que puede ser grave, se debe considerar la derivación a un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones. Durante el tratamiento los pacientes que reciben Gilenya deben ser entrenados para notificar de inmediato a su médico síntomas de infección. En pacientes que desarrollan una infección grave debe considerarse la suspensión de Gilenya y antes de reiniciar el tratamiento debe considerarse la evaluación beneficio-riesgo. Se han notificado casos de meningitis criptocócica (una infección fúngica), a veces mortal, en la experiencia poscomercialización después de aproximadamente 2-3 años de tratamiento, aunque se desconoce la relación exacta con la duración del tratamiento (ver sección Reacciones adversas). Los pacientes que presenten signos y síntomas consistentes con una meningitis criptocócica (p. ej. dolor de cabeza acompañado por cambios mentales tales como confusión, alucinaciones y cambios en la personalidad) deben someterse a una evaluación diagnóstica rápidamente. Si se diagnostica una meningitis criptocócica, se debe suspender el tratamiento con fingolimod e iniciar un tratamiento adecuado. En el caso que esté justificado reiniciar el tratamiento con fingolimod, se debe realizar una consulta multidisciplinar (p. ej. a un especialista en enfermedades infecciosas). Se ha notificado
FT GILENYA MAYO 2019 21x28.indd 1 7/6/19 14:17
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con fingolimod desde la autorización de comercialización (ver sección Reacciones adversas). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (VJC), que puede ser mortal o producir discapacidad grave. Se han observado casos de LMP después de aproximadamente 2-3 años de tratamiento en monoterapia sin exposición previa a natalizumab, aunque se desconoce la relación exacta con la duración del tratamiento. Además se han observado casos de LMP en pacientes que habían sido tratados previamente con natalizumab, cuya asociación con la LMP es conocida. La LMP sólo puede ocurrir en presencia de una infección por el VJC. Si se realiza una prueba de detección de VJC, se debe tener en cuenta que no se ha estudiado la influencia de la linfopenia sobre la precisión de la determinación de anticuerpos anti-VJC en pacientes tratados con fingolimod. También cabe destacar que un resultado negativo en el análisis de anticuerpos anti-VJC no excluye la posibilidad de una infección por VJC posterior. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, se debe disponer de una RM basal (normalmente de menos de 3 meses) como referencia. Durante las RM rutinarias (de conformidad con las recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar atención a las lesiones indicativas de LMP. En los pacientes que se considera que tienen un riesgo elevado de LMP, la RM se puede considerar como parte de la vigilancia incrementada. Si se sospecha la existencia de LMP, se debe realizar una RM inmediatamente con fines de diagnóstico y se debe interrumpir el tratamiento con fingolimod hasta que se haya descartado una LMP. Se ha notificado infección por el virus del papiloma humano (VPH) incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado a VPH durante el tratamiento con fingolimod en la experiencia poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod se debe considerar la vacunación contra el VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod teniendo en consideración las recomendaciones sobre vacunación. Se recomienda realizar pruebas de detección del cáncer incluyendo la prueba de Papanicolau, de acuerdo con las prácticas habituales. La eliminación de fingolimod después de la interrupción del tratamiento puede durar hasta 2 meses, y por consiguiente la vigilancia de las infecciones debe continuar durante este periodo. Los pacientes deben ser instruidos para la notificación de los síntomas de infección hasta 2 meses después de la interrupción de fingolimod. Edema macular: Se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales, predominantemente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento, en el 0,5% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg (ver sección Reacciones adversas). También se recomienda una evaluación oftalmológica 3-4 meses después de iniciar el tratamiento. Si los pacientes notifican alteraciones visuales en cualquier momento durante el tratamiento, debe realizarse la evaluación del fondo del ojo, incluyendo la macula. Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de desarrollar edema macular (ver sección Reacciones adversas). Gilenya no se ha estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus concomitante. Se recomienda que a los pacientes de esclerosis múltiple y que también presenten diabetes mellitus o tengan antecedentes de uveítis, se les realice una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento. No se ha evaluado la continuación del tratamiento con Gilenya en pacientes con edema macular. Si un paciente desarrolla edema macular se recomienda interrumpir el tratamiento con Gilenya. La decisión de reiniciar o no el tratamiento con Gilenya después de la resolución del edema macular debe evaluarse teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en particular. Función hepática: En pacientes con esclerosis múltiple tratados con Gilenya, se han descrito incrementos de las enzimas hepáticas, en particular, la alanina aminotransferasa (ALT) pero también la gamma-glutamiltransferasa (GGT) y la aspartato transaminasa (AST). En los ensayos clínicos, en el 8,0% de los pacientes adultos tratados con fingolimod 0,5 mg la ALT incrementó 3 o más veces el límite superior normal (LSN) comparado con el 1,9% de los pacientes del grupo placebo. Incrementos de 5 veces el LSN ocurrieron en el 1,8% de los pacientes que recibían fingolimod y en el 0,9% de pacientes que recibían placebo. En los ensayos clínicos el tratamiento con fingolimod se interrumpió si el incremento excedía de más de 5 veces el LSN. En algunos pacientes, con la reexposición se observó la reaparición del incremento de las transaminasas hepáticas, lo que apoya una relación con fingolimod. En los ensayos clínicos, los incrementos de transaminasas hepáticas ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de transaminasas séricas volvieron a la normalidad en aproximadamente 2 meses después de la interrupción de fingolimod. Gilenya no se ha estudiado en pacientes con daño hepático preexistente grave (Child-Pugh clase C) y no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección Contraindicaciones). En pacientes con hepatitis viral activa el inicio del tratamiento debe ser demorado hasta su resolución, debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod. Los niveles de transaminasas y bilirrubina recientes (p.ej. de los últimos 6 meses) deben estar disponibles antes de iniciar el tratamiento con Gilenya. En ausencia de síntomas clínicos las transaminasas hepáticas deben controlarse a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 durante el tratamiento y de forma periódica después de los 6 meses. Si las transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces el LSN, los controles deberán realizarse de forma más frecuente, incluyendo el control de la bilirrubina sérica y de la fosfatasa alcalina (ALP). Con la confirmación repetida de las transaminasas hepáticas por encima de 5 veces el LSN, el tratamiento con Gilenya debe interrumpirse y solo debe reiniciarse una vez que los valores de las transaminasas hepáticas se hayan normalizado. En pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, tales como náuseas de origen desconocido, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, o ictericia y/o orina oscura, debe realizarse un control de las enzimas hepáticas y si se confirma daño hepático significativo (por ejemplo nivel de transaminasas hepáticas mayor de 5 veces el LSN y/o elevaciones de bilirrubina sérica) el tratamiento con Gilenya debe ser interrumpido. La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina o no otra causa de daño hepático y en los beneficios del paciente con la reanudación del tratamiento versus el riesgo de recurrencia de la disfunción hepática. A pesar de que no existen datos para establecer aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente que tiene mayor riesgo de desarrollar elevaciones en las pruebas de función hepática con el uso de Gilenya, debe tenerse precaución cuando Gilenya se utilice en pacientes con historia de enfermedad hepática significativa. Interferencia con las determinaciones serológicas: Dado que fingolimod reduce el recuento sanguíneo de linfocitos mediante redistribución en órganos linfoides secundarios, en los pacientes tratados con Gilenya el recuento de linfocitos sanguíneos periféricos no puede ser utilizado para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos. Las pruebas de laboratorio que utilizan células mononucleares circulantes requieren un mayor volumen de sangre debido a la reducción en el número de linfocitos circulantes. Efectos en la presión arterial: Los pacientes con hipertensión no controlada mediante medicación fueron excluidos para la participación en los ensayos clínicos previos a la comercialización y debe tenerse precaución si los pacientes con hipertensión no controlada son tratados con Gilenya. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, fingolimod 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión diastólica manifestada aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento, y este incremento persistía con la continuación del tratamiento. En el ensayo clínico controlado con placebo de dos años de duración, se notificó hipertensión en el 6,5% de los pacientes que recibían fingolimod 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibían placebo. Por tanto, durante el tratamiento con Gilenya la presión arterial debe controlarse de forma regular. Efectos respiratorios: Con el tratamiento con Gilenya, en el mes 1 se observaron leves disminuciones dosis dependientes en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV1
) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que después permanecieron estables. Gilenya debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ver también sección Reacciones adversas). Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han descrito casos raros del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) a la dosis de 0,5 mg tanto en ensayos clínicos como en la experiencia poscomercialización (ver sección Reacciones adversas). Los síntomas notificados incluyen un inicio repentino de dolor de cabeza intenso, náuseas, vómitos, estado mental alterado, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR son normalmente reversibles pero pueden derivar hacia un infarto isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede acarrear secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha un SEPR, debe interrumpirse el tratamiento con Gilenya. Tratamiento previo con inmunosupresores o terapia inmunomoduladora: No se han llevado a cabo ensayos para evaluar la eficacia y seguridad de Gilenya cuando se cambia a los pacientes en tratamiento con teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a Gilenya). Cuando se cambia a los pacientes de otra terapia modificadora de la enfermedad a Gilenya, se debe tener en cuenta la semi-vida y el mecanismo de acción de la otra terapia para evitar un efecto inmune aditivo y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda disponer de un CSC antes de iniciar Gilenya para comprobar que se han resuelto los efectos inmunes de la terapia anterior (p. ej: citopenia). En general, se puede iniciar Gilenya inmediatamente después de la interrupción de interferón o acetato de glatiramero. El periodo de aclaramiento (lavado) de dimetilfumarato debe ser suficiente para la recuperación del CSC antes de iniciar el tratamiento con Gilenya. Debido a la larga semivida de natalizumab, la eliminación normalmente es de hasta 2-3 meses después de la interrupción . Teriflunomida en plasma también se elimina lentamente. Sin un procedimiento de eliminación acelerado, el aclaramiento de teriflunomida del plasma puede llevar desde varios meses hasta 2 años. Se recomienda un procedimiento de aclaramiento (lavado) acelerado tal y como se define en la ficha técnica de teriflunomida o un perido de aclaramiento (lavado) alternativo de duración mínima de 3,5 meses. Se debe prestar especial precaución a los potenciales efectos inmunes concomitantes cuando se cambia a los pacientes de natalizumab o teriflunomida a Gilenya. Alemtuzumab tiene efectos inmunosupresores más pronunciados y prolongados. Dado que la duración de estos efectos se desconoce, no se recomienda iniciar el tratamiento con Gilenya tras alemtuzumab a menos que los beneficios de dicho tratamiento claramente sobrepasen los riesgos para el paciente. La decisión de utilizar corticosteroides de forma concomitante y prolongada se debe tener en cuenta tras una cuidadosa consideración. Tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP450: Se debe usar con precaución la combinación de fingolimod con inductores potentes de CYP450. No se recomienda la administración concomitante con hierba de San Juan (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Neoplasmas cutáneos: Se han notificado casos de carcinoma de células basales y otros neoplasmas cutáneos, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de células de Merkel, en pacientes que estaban recibiendo Gilenya (ver sección Reacciones adversas). Se requiere un seguimiento de las lesiones de la piel y se recomienda una evaluación médica de la piel al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6 a 12 meses, según criterio clínico. En el caso que se detecten lesiones dudosas, se debe derivar al paciente a un dermatólogo. Debido al riesgo potencial de neoplasias cutáneas, se debe advertir a los pacientes tratados con fingolimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir fototerapia concomitante con radiación UVB ni fotoquimioterapia PUVA. Lesiones tumefactas: En la experiencia poscomercialización se notificaron casos raros de lesiones tumefactas asociadas a brotes de la EM. En el caso de brotes graves, se debe realizar una RM con el fin de descartar lesiones tumefactas. Teniendo en consideración los beneficios y riesgos individuales, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento con Gilenya caso por caso. Reactivación de la enfermedad (efecto rebote): Durante la experiencia poscomercialización, se ha observado raramente exacerbación grave de la enfermedad en algunos pacientes tras la interrupción del tratamiento con fingolimod. Se debe considerar la posibilidad de recurrencia de la actividad de la enfermedad excepcionalmente elevada (ver el siguiente apartado “Interrupción del tratamiento”). Interrupción del tratamiento: Si se decide interrumpir el tratamiento con Gilenya es necesario un intervalo de 6 semanas sin recibir ningun tratamiento, en base a la semivida, para el aclaramiento de fingolimod de la circulación (ver sección Propiedades farmacocinéticas). En la mayoría de pacientes, el recuento de linfocitos vuelve progresivamente a los valores normales en aproximadamente 1-2 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección Propiedades farmacodinámicas), aunque en algunos pacientes puede ser necesario un periodo de tiempo significativamente superior para la recuperación completa. El inicio de otros tratamientos durante este intervalo de tiempo supondría la exposición concomitante con fingolimod. El uso de inmunodepresores poco tiempo después de la interrupción del tratamiento con Gilenya puede llevar a un efecto añadido en el sistema inmune, y por ello se debe tener precaución. Debido al riesgo de un efecto rebote, se requiere precaución cuando se interrumpe el tratamiento con fingolimod (ver apartado anterior “Reactivación de la enfermedad (efecto rebote)”). Si se considera necesario interrumpir el tratamiento con Gilenya, se debe hacer un seguimiento de los pacientes durante este periodo para detectar signos indicativos de un posible efecto rebote. Población pediátrica: El perfil de seguridad en la población pediátrica es similar al de los adultos y por tanto las advertencias y precauciones para los adultos también aplican a los pacientes pediátricos. En particular, cuando se recete Gilenya a pacientes pediátricos, se debe tener en cuenta lo siguiente: - En el momento de la primera dosis se deben seguir una serie de precauciones (ver el apartado anterior “Bradiarritmia”). Cuando a los pacientes se les cambie de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg, se recomienda tener las mismas precauciones que con la primera dosis. - En el ensayo pediátrico controlado D2311, se han notificado casos de convulsiones, ansiedad, ánimo depresivo y depresión, con una mayor incidencia en pacientes tratados con fingolimod comparado con los pacientes tratados con interferón beta-1a. En este subgrupo de población se requiere precaución (ver sección Reacciones adversas “Población pediátrica”). - Se han descrito incrementos de bilirrubina aislados leves en pacientes pediátricos en tratamiento con Gilenya. - Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, se recomienda que los pacientes pediátricos completen todas las inmunizaciones de conformidad con las guías de inmunización vigentes (ver apartado anterior “Infecciones”). - Se dispone de datos muy limitados en niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años, con un peso inferior a 40 kg o con una escala de Tanner <2 (ver secciones Reacciones adversas y Propiedades farmacodinámicas). En estos subgrupos se requiere precaución dado que se dispone de un conocimiento muy limitado procedente del ensayo clínico. - No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en la población pediátrica. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores: Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no deben coadministrarse debido al riesgo de efectos añadidos sobre el sistema inmune (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo). También se debe tener precaución cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento de larga duración con efectos inmunes, tales como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de los brotes con un ciclo corto de corticosteroides no se asoció a un aumento de la tasa de infecciones. Vacunación: Durante y hasta los dos meses después del tratamiento con Gilenya la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas de microorganismos vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infecciones, y por ello debe evitarse su uso (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Sustancias inductoras de bradicardia: Se ha estudiado fingolimod en combinación con atenolol y diltiazem. Cuando fingolimod se utilizó con atenolol, en un ensayo de interacción con voluntarios sanos, al iniciar el tratamiento con fingolimod hubo una reducción adicional del 15% del ritmo cardiaco, un efecto no observado con diltiazem. El tratamiento con Gilenya no se debe iniciar en pacientes que reciben beta-bloqueantes, u otras sustancias que pueden reducir el ritmo cardiaco, tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de los canales de calcio (tales como verapamilo o diltiazem), ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina debido a los potenciales efectos añadidos sobre el ritmo cardiaco (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Si se considera el tratamiento con Gilenya en estos pacientes, se debe pedir consejo a un cardiólogo en relación al cambio a medicamentos que no disminuyan el ritmo cardiaco o la monitorización adecuada para el inicio del tratamiento. Se recomienda prolongar la monitorización al menos durante toda la noche, si no se puede interrumpir el tratamiento con los medicamentos que disminuyen el ritmo cardiaco. Interacciones farmacocinéticas de otras sustancias con fingolimod: Fingolimod se metaboliza predominantemente por la CYP4F2. Otras enzimas como la CYP3A4 también podrían contribuir a su metabolismo, especialmente en el caso de inducción potente de CYP3A4. No se espera que
FT GILENYA MAYO 2019 21x28.indd 2 7/6/19 14:17
los inhibidores potentes de las proteínas transportadoras tengan influencia sobre la disposición de fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol causó un incremento de 1,7 veces de la exposición de fingolimod y fingolimod fosfato (AUC) por inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución con sustancias que pueden inhibir la CYP3A4 (inhibidores de proteasa, antifúngicos azoles, algunos macrólidos tales como claritromicina o telitromicina). La administración concomitante de carbamazepina 600 mg dos veces al día en el estado estacionario y una dosis única de fingolimod 2 mg redujo el AUC de fingolimod y sus metabolitos en aproximadamente un 40%. Otros inductores potentes de la enzima CYP3A4, por ejemplo rifampicina, fenobarbital, efavirenz y hierba de San Juan, pueden reducir el AUC de fingolimod y de sus metabolitos al menos hasta este alcance. Dado que esto potencialmente podría afectar a la eficacia, la administración concomitante se debe hacer con precaución. Sin embargo, no se recomienda la administración concomitante de hierba de San Juan (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Interacciones farmacocinéticas de fingolimod sobre otras sustancias: Fingolimod es improbable que interaccione con sustancias que predominantemente se aclaran mediante las enzimas CYP450 o mediante sustratos de las principales proteínas transportadoras. La administración concomitante de fingolimod con ciclosporina no produce ningún cambio en la exposición de ciclosporina o de fingolimod. Por ello, no se espera que fingolimod altere la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de CYP3A4. La administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no causó ningún cambio en la exposición del anticonceptivo oral. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales conteniendo otros progestágenos, sin embargo no se espera que fingolimod tenga un efecto sobre su exposición. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil/ Anticoncepción en mujeres: Antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, es necesario disponer del resultado negativo de un test de embarazo y se les debe advertir del riesgo grave potencial para el feto y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Gilenya. Como la eliminación de fingolimod del organismo dura aproximadamente dos meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo), el riesgo potencial sobre el fetos puede persistir, y por ello la contracepción debe continuarse durante este periodo. Embarazo: Durante el tratamiento, las mujeres no deben quedarse embarazadas y se recomienda una anticoncepción activa. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento con Gilenya, se recomienda la interrupción de Gilenya. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo pérdida fetal y defecto en los órganos (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Además, el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor esfingosina 1-fosfato) se sabe que interviene en la formación vascular que tiene lugar durante la embriogénesis. Hay datos limitados relativos al uso de fingolimod en mujeres embarazadas. No hay datos de los efectos de fingolimod sobre el parto y el alumbramiento. Lactancia: Durante la lactancia fingolimod se excreta en la leche de los animales tratados (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Debido a la posibilidad de que fingolimod pueda causar reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que reciben Gilenya deben interrumpir la lactancia. Fertilidad: Los dados de los estudios preclínicos no sugieren que fingolimod pueda estar asociado con un riesgo incrementado de reducción de la fertilidad (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Gilenya sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al iniciar el tratamiento con Gilenya ocasionalmente puede aparecer mareo o somnolencia. Al inicio del tratamiento con Gilenya, se recomienda observar a los pacientes durante un periodo de 6 horas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, Bradiarritmia). 4.8. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad: A continuación se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos D2301 (FREEDOMS) y D2309 (FREEDOMS II) con Gilenya 0,5 mg. También se notifican las reacciones adversas procedentes de la experiencia poscomercialización con Gilenya mediante informes de casos espontáneos o casos de la bibliografía. Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Infecciones: En los ensayos clínicos de esclerosis múltiple la incidencia global de infecciones (65,1%) a la dosis de 0,5 mg fue similar a placebo. Sin embargo, en los pacientes tratados con Gilenya fueron más frecuentes las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor grado, infección por herpes y neumonía, comparado con placebo. Se han notificado algunos casos de infección por herpes diseminada, incluyendo casos mortales, incluso a dosis de 0,5 mg. En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de infecciones con patógenos oportunistas, como los virales (p. ej. virus varicela zóster [VVZ], virus John Cunningham [VJC] que causa la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, virus hérpes simplex [VHS]), fúngicos (p. ej. criptococos incluyendo meningitis criptocócica) o bacterianos (p. ej. micobacteria atípica), algunos de los cuales han sido mortales (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se ha notificado infección por el virus del papiloma humano (VPH) incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado a VPH durante el tratamiento con fingolimod en la experiencia poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod se debe considerar la vacunación contra el VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod teniendo en consideración las recomendaciones sobre vacunación. Se recomienda realizar pruebas de detección del cáncer incluyendo la prueba de Papanicolau, de acuerdo con las prácticas habituales. Edema macular: En ensayos clínicos de esclerosis múltiple el 0,5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0,5 mg y el 1,1% de los pacientes tratados con la dosis alta de 1,25 mg presentaron edema macular. La mayoría de los casos aparecieron dentro de los primeros 3-4 meses de tratamiento. A algunos pacientes se les manifestó con visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero en otros fue asintomática y se les diagnosticó en un control oftalmológico de rutina. Generalmente el edema macular se mejoró o resolvió espontáneamente después de la interrupción del tratamiento con Gilenya. El riesgo de recurrencia después de la reexposición no ha sido evaluado. La incidencia de edema macular es superior en pacientes con historia de uveítis (17% con historia de uveítis vs. 0,6% sin historia de uveítis). Gilenya no ha sido estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus, una enfermedad que está asociada a un riesgo incrementado de edema macular (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). En estudios clínicos de trasplante renal donde se incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2,5 mg y 5 mg incrementó 2 veces la incidencia de edema macular. Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con Gilenya produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple la disminución máxima en el ritmo cardiaco apareció durante las 6 primeras horas del inicio del tratamiento, con una disminución media del ritmo cardiaco de 12-13 latidos por minuto en Gilenya 0,5 mg. En los pacientes que recibieron tratamiento con Gilenya 0,5 mg
raramente se observó una frecuencia cardiaca por debajo de 40 latidos por minuto en adultos y por debajo de 50 latidos por minuto en pacientes pediátricos. De media el ritmo cardiaco volvió hacia los valores basales en aproximadamente 1 mes de tratamiento crónico. La bradicardia fue generalmente asintomática pero algunos pacientes experimentaron síntomas leves a moderados, incluyendo hipotensión, mareo, fatiga y/o palpitaciones, que se resolvieron durante las primeras 24 horas del inicio del tratamiento (ver también secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacodinámicas). En ensayos clínicos de esclerosis múltiple se detectó bloqueo auriculoventricular de primer grado (prolongación del intervalo PR en el ECG) tras el inicio del tratamiento en pacientes adultos y en pacientes pediátricos. En los ensayos clínicos en adultos, ésto ocurrió en el 4,7% de los pacientes que recibían tratamiento con fingolimod 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes que recibían interferón beta-1a intramuscular, y en el 1,6% de los pacientes que recibieron placebo. En menos del 0,2% de los pacientes adultos con tratamiento con Gilenya 0,5 mg se detectó bloqueo auriculoventricular de segundo grado. En la experiencia postcomercialización, durante el periodo de monitorización de 6 horas después de la primera dosis con Gilenya, se han observado casos aislados de bloqueo AV total y transitorio y que se resolvieron espontáneamente. Los pacientes se recuperaron espontáneamente. Las anormalidades en la conducción observadas tanto en los ensayos clínicos como durante la post-comercialización fueron típicamente transitorias, asintomáticas y se resolvieron durante las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibía tratamiento con Gilenya 0,5 mg se le administró isoprenalina por un bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático. Durante la experiencia postcomercialización, ha habido casos aislados de aparición tardía dentro de las 24 horas de la primera dosis, incluyendo asístole transitoria y muerte por causa desconocida. Estos casos han sido confundidos por medicamentos concomitantes y/o enfermedad preexistente. La relación de estos casos con Gilenya es incierta. Presión arterial: En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, Gilenya 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión diastólica manifestada aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento. Este incremento persistía con la continuación del tratamiento. En el 6,5% de los pacientes que recibían fingolimod 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibían placebo se notificó hipertensión. En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipertensión durante el primer mes del inicio del tratamiento y en el primer día de tratamiento, que pueden requerir tratamiento con agentes antihipertensivos o la interrupción de Gilenya (ver también sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos en la presión arterial). Función hepática: En pacientes adultos y pediátricos con esclerosis múltiple tratados con Gilenya, se ha descrito incremento de las enzimas hepáticas. En ensayos clínicos el 8,0% y 1,8% de los pacientes adultos tratados con Gilenya 0,5 mg presentaron una elevación asintomática en
Infecciones e infestacionesMuy frecuentes: Gripe
SinusitisFrecuentes: Infecciones por virus herpes
BronquitisTiña versicolor
Poco frecuentes: NeumoníaFrecuencia no conocida: Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)**
Infecciones criptocócicas**Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)Frecuentes: Carcinoma de células basalesPoco frecuentes: Melanoma maligno****Raras: Linfoma***
Carcinoma de células escamosas****
Muy raras: Sarcoma de Kaposi****Frecuencia no conocida: Carcinoma de células de Merkel***Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: Linfopenia
LeucopeniaPoco frecuentes: TrombocitopeniaFrecuencia no conocida: Edema periférico***Trastornos del sistema inmunológicoFrecuencia no conocida: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción,
urticaria y angioedema al inicio del tratamiento***Trastornos psiquiátricosFrecuentes: DepresiónPoco frecuentes: Ánimo depresivoTrastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabezaFrecuentes: Mareo
Bloqueo auriculoventricularMuy raras: Inversión de la onda T***Trastornos vascularesFrecuentes: HipertensiónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosMuy frecuentes: TosFrecuentes: DisneaTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: DiarreaPoco frecuentes: Náuseas***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Eczema
AlopeciaPrurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMuy frecuentes: Dolor de espaldaFrecuentes: Mialgia
ArtralgiaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: AsteniaExploraciones complementariasMuy frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas (incrementos de ALT,
gamma glutamiltransferasa, aspartato transaminasa) Frecuentes: Incremento de triglicéridos sanguíneosPoco frecuentes: Disminución del recuento de neutrófilos* No notificado en los ensayos FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. La frecuencia se basa en una exposición estimada a fingolimod de 10.000 pacientes en el total de ensayos.** En la experiencia poscomercialización se han notificado LMP e infecciones criptocócicas (incluyendo casos de meningitis criptocócica) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).*** Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y bibliografía**** La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en una exposición estimada a fingolimod 0,5 mg de más de 24.000 pacientes en todos los ensayos clínicos.
Tabla de reacciones adversas
FT GILENYA MAYO 2019 21x28.indd 3 7/6/19 14:17
los niveles séricos de ALT de ≥3x ULN (límite superior de la normalidad) y de ≥5x ULN, respectivamente. Después de la reexposición, algunos pacientes experimentaron recurrencia en la elevación de las transaminasas hepáticas, que podría estar relacionada con el medicamento. En los ensayos clínicos las elevaciones de transaminasas ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de ALT volvieron a los valores normales aproximadamente 2 meses después de la interrupción del tratamiento con Gilenya. En un pequeño número de pacientes (N=10 en 1,25 mg, N=2 en 0,5 mg) que experimentaron elevaciones de ALT de ≥5x ULN y que continuaron el tratamiento con Gilenya, los niveles de ALT volvieron a los valores normales en aproximadamente 5 meses (ver también sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, Función hepática). Trastornos del sistema nervioso: En los estudios clínicos, raramente se notificaron acontecimientos relacionados con el sistema nervioso, en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1,25 ó 5,0 mg) incluyendo accidentes cerebrovasculares isquémicosy trastornos neurológicos atípicos, tales como casos parecidos a encefalomielitis aguda diseminada (EMAD). Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estatus epiléptico, con el uso de Gilenya en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización. Eventos vasculares: Raramente se han notificado casos de enfermedad oclusiva arterial que ocurrieron en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1,25 mg). Sistema respiratorio: Con el tratamiento con Gilenya, en el mes 1 se observaron disminuciones dosis-dependiente leves en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV
1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que después permanecieron estables. En el mes 24, la disminución de los valores
basales en porcentaje del valor de referencia previsto de FEV1 fue de 2,7% para fingolimod 0,5 mg, y 1,2% para placebo, una diferencia que se resolvió después de la interrupción del tratamiento. Para la DLCO las
disminuciones en el mes 24 fueron de 3,3% para fingolimod 0,5 mg y 2,7% para placebo. Linfomas: Ha habido casos de linfoma de tipos heterogéneos, tanto en estudios clínicos como durante la experiencia post-comercialización, incluyendo un caso mortal de linfoma de células B positivo a virus Epstein-Barr (EBV). La incidencia de casos de linfoma (por células B y células T) fue mayor en los ensayos clínicos que lo esperado en la población general. También se notificaron algunos casos de linfoma de células T en la experiencia poscomercialización, incluyendo casos de linfomas de células T cutáneos (micosis fungoide). Síndrome hemofagocítico: Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (SHF) con desenlace mortal asociado a pacientes tratados con fingolimod en el curso de una infección. El SHF es una enfermedad rara que se ha descrito asociada a infecciones, inmunosupresión y a diferentes enfermedades autoinmunes. Población pediátrica: En el ensayo pediátrico controlado D2311 (ver sección Propiedades farmacodinámicas), el perfil de seguridad en los pacientes pediátricos (de 10 años a menores de 18 años) que recibieron fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg una vez al día fue en general, similar al observado en pacientes adultos. Sin embargo, en el ensayo se observaron más trastornos psiquiátricos y neurológicos. En este subgrupo se requiere precaución dado que se dispone de un conocimiento muy limitado procedente del ensayo clínico. En el ensayo pediátrico, los casos de convulsiones se notificaron en un 5,6% de los pacientes tratados con fingolimod y en un 0,9% de los pacientes tratados con interferón beta-1a. Se sabe que la población con esclerosis múltiple tiene depresión y ansiedad con mayor frecuencia. También se ha notificado depresión y ansiedad en los pacientes pediátricos tratados con fingolimod. Se han descrito incrementos de bilirrubina aislados leves en pacientes pediátricos en tratamiento con fingolimod. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9. Sobredosis: En voluntarios adultos sanos, dosis únicas de hasta 80 veces la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas. A la dosis de 40 mg, 5 ó 6 sujetos experimentaron una ligera opresión en el pecho o molestia, que fue clínicamente compatible con una pequeña reactividad de la vía respiratoria. Fingolimod puede inducir bradicardia al inicio del tratamiento. La disminución del ritmo cardiaco generalmente empieza en la primera hora tras la administración de la primera dosis, y alcanza el valor mínimo durante las primeras de 6 horas. El efecto cronotrópico negativo de Gilenya persiste más allá de las 6 horas y se atenúa progresivamente en los días posteriores del tratamiento (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo para detalles). Ha habido notificaciones de conducción auriculoventricular lenta, con notificaciones aisladas de bloqueo AV total y transitorio, que se resolvieron espontáneamente (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Si la sobredosis constituye la primera exposición a Gilenya, es importante monitorizar a los pacientes con un ECG continuo (a tiempo real) y controlar la frecuencia cardiaca y la presión arterial cada hora, al menos durante las primeras 6 horas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Adicionalmente, si después de las 6 horas el ritmo cardiaco es <45 lpm en adultos, <55 lpm en pacientes pediátricos de 12 años y en adelante, o <60 lpm en pacientes pediátricos de 10 años y hasta menores de 12 años o si el ECG a las 6 horas después de la primera dosis muestra un bloqueo AV de segundo grado o superior, o si muestra un intervalo QTc ≥500 mseg, la monitorización se debe prolongar al menos durante toda la noche y hasta la resolución de estas condiciones clínicas. La aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también conlleva tener que prolongar la monitorización incluyendo la monitorización durante toda la noche. Fingolimod no puede eliminarse del organismo ni con diálisis ni con intercambio de plasma. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5.1. Lista de excipientes: Gilenya 0,25 mg cápsulas duras. Contenido de la cápsula: Manitol, Hidroxipropilcelulosa, Hydroxipropilbetadex, Estearato de magnesio. Cubierta de la cápsula: Gelatina, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro amarillo (E172). Tinta de impresión: Goma laca (E904), Óxido de hierro negro (E172), Propilenglicol (E1520), Solución de amonio, concentrado (E527). Gilenya 0,5 mg cápsulas duras. Contenido de la cápsula: Manitol, Estearato de magnesio. Cubierta de la cápsula: Gelatina, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro amarillo (E172). Tinta de impresión: Goma laca (E904), Etanol, anhidro, Alcohol isopropílico, Alcohol butílico, Propilenglicol (E1520), Agua purificada, Solución de amonio, concentrado (E527), Hidróxido de potasio, Óxido de hierro negro (E172), Óxido de hierro amarillo (E172), Dióxido de titanio (E171), Dimeticona. 5.2. Incompatibilidades: No procede. 5.3. Periodo de validez: Gilenya 0,25 mg cápsulas duras: 18 meses. Gilenya 0,5 mg cápsulas duras: 2 años. 5.4. Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 5.5. Naturaleza y contenido del envase: Gilenya 0,25 mg cápsulas duras: Envases con blísteres de PVC/PVDC/aluminio que contienen 28 cápsulas duras. Envases con blísteres unidosis perforados de PVC/PVDC/aluminio que contienen 7x 1 cápsulas duras. Gilenya 0,5 mg cápsulas duras: Envases con blísteres de PVC/PVDC/aluminio que contienen 7, 28 ó 98 cápsulas duras ó envases múltiples que contienen 84 (3 envases de 28) cápsulas duras. Envases con blísteres unidosis perforados de PVC/PVDC/aluminio que contienen 7x 1 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 5.6. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Novartis Europharm Limited. Vista Building. Elm Park, Merrion Road. Dublin 4, Irlanda. 7. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Gilenya 0,25 mg cápsulas duras: EU/1/11/677/007-008. Gilenya 0,5 mg cápsulas duras: EU/1/11/677/001-006. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 17/marzo/2011. Fecha de la última renovación: 23/noviembre/2015. 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 12/2018. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. 10. PRECIO Y CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Envase con 28 cápsulas, PVL: 1.600 € y PVP (IVA): 1.722,15 €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso Hospitalario. Reembolsado por el Sistema Nacional de Salud.
(*) Se halla pendiente de resolución de precio y financiación la indicación en pacientes pediátricos (10 años y en adelante)
FT GILENYA MAYO 2019 21x28.indd 4 7/6/19 14:17
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso
central que interrumpe el funcionamiento normal del cerebro, los nervios ópticos y la
médula espinal a través de la inflamación y la pérdida de tejido neuronal1
Edad en la que es más frecuente que se diagnostique la EM2,3
10-17 AÑOS
~2,3 MILLONESde personas en todo el mundo están afectadas por EM, de las cuales el 3–5% se estima que son niños2,3
Los niños y los adolescentes experimentan una EM más activa que la de los adultos, con dos o tres veces más brotes4
En pacientes pediátricos, la EM puede afectar:
La movilidad, el equilibrio y la coordinación; los pacientes pueden presentar debilidad muscular, dificultades al caminar, temblores y mareos2
Los síntomas debilitantes de la EM, incluida la fatiga, limitan la capacidad de niños y adolescentes para realizar sus actividades diarias, como ir a la escuela7
Las consecuencias de la EM afectan seriamente el rendimiento académico en más de un tercio de los niños6
Los niños y adolescentes pueden tener dificultades para afrontar los síntomas, lo que a menudo causa agresividad, depresión y ansiedad: el 50% de los pacientes muestra signos de depresión en los dos primeros años del inicio de la enfermedad7,8
EL 22 de noviembre de 2018, la EMA autorizó el primer tratamiento modificador de la enfermedad, específicamente estudiado en un ensayo clínico realizado en niños y adolescentes para el tratamiento de la EM recurrente en pacientes de entre 10 y 17 años en EE.UU.9
El 30% de los pacientes experimenta un deterioro cognitivo significativo (p. ej., la memoria) que puede afectar la atención, el rendimiento en la escuela y las relaciones sociales y familiares5,6
La sensibilidad, provocando sensación de hormigueo y entumecimiento en la cara, brazos, piernas y dedos2
La función visual, pudiendo provocar visión borrosa, doble o pérdida de visión2
Referencias: 1. PubMed Health. Multiple Sclerosis (MS). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0024311. Último acceso: junio 2019. 2. Patel Y, et al. Pediatric multiple sclerosis. Ann Indian Acad Neurol. 2009;12(4):238-245. 3. Multiple sclerosis international federation. Atlas of MS 2013. https://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf. Último acceso: junio 2019. 4. Gorman MP, et al. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009;66:54-59. 5. Amato MP, et al. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology. 2008;70:1891-1897. 6. MacAllister WS, et al. Cognitive functioning in children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology. 2005;64:1422-1425. 7. MS Society UK. MS in children. https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms/ms-in-children. Último acceso: junio 2019. 8. Bigi S y Banwell B. Pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol. 2012;27(11):1378-1383. 9. European Medicines Agency. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/gilenya Último acceso: junio 2019.
1905
0669
83
AF PRENSA EM JUVENIL 28X21.indd 1 11/6/19 15:39
Estudios FREEDOMS y TRANSFORMS
Las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) son un potencial biomarcador para monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta a tratamientos en la esclerosis múltiple (EM). Además,
los niveles de NfL en suero pueden ser pronósticos de empeoramiento futuro de la enfermedad.1
A nivel basal, los pacientes con EMRR presentan un nivel más elevado de NfL que los sujetos sanos. Se observa una correlación entre los niveles de NfL y las variables radiológicas (volumen lesional
en T2 y lesiones T1 Gd+).1
NfL como potencial marcador de actividad en la EMRR
A partir de los 6 meses de tratamiento con GILENYA®, los niveles de NfL en sangre fueron significativamente inferiores respecto a placebo y AVONEX®1
GILENYA® reduce de forma significativa los niveles de NfL en sangre desde el mes 6 de tratamiento en comparación con placebo (FREEDOMS) y AVONEX® (TRANSFORMS) (***p<0,0001). Esta disminución
se mantiene a lo largo del seguimiento en ambos estudios.1
Efecto de GILENYA® en los niveles de NfL en sangre vs. placebo en el estudio FREEDOMS2
GILENYA®
Placebo40
30
20
10
Nivel basal(n=256)
NfL
(pg/
mL)
Controles sanos
Mes 6(n=239)
*** *** *** ***
Mes 12(n=241)
Mes 18(n=219)
Mes 24(n=225)
Efecto de GILENYA® en los niveles de NfL ensangre vs. AVONEX® en el estudio TRANSFORMS2
En este análisis exploratorio se midieron las concentraciones de NfL en sangre en pacientes con EMRR tratados con GILENYA® en los estudios de fase 3 FREEDOMS y TRANSFORMS.1
GILENYA®
AVONEX®
40
30
20
10
Nivel basal(n=286)
NfL
(pg/
mL)
Controles sanos
Mes 6(n=228)
p=0,002 p=0,0001
Mes 12(n=230)
NfL, cadenas ligeras de neurofilamentos; EMRR, esclerosis múltiple remitente recurrente; n, número de pacientes; Gd, gadolinio.
AVONEX®: medicamento titularidad de Biogen Netherland B.V.
Referencia: 1. Kuhle J, Kropshofer H, Haering DA, et al. Neurology. 2019;92:e1007-e1015. 2. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, et al. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018;14(10):577-589.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
1905
0668
81
AF PRENSA FREEDOMS 28x21.indd 1 7/6/19 14:16
1904
0656
84
1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia.2018;38(1):1–211.CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Ellos conocen el dolor.
Nosotros conocemos la ciencia.
Estamos comprometidos conReimaginar la Migraña.
Actualmente, la evidencia disponible sobre el CGRP ayuda a una mayor comprensión sobre
la ciencia por detrás de la Migraña.1
EditorialBiomarcadores en neurología 35David Ezpeleta
Artículos de revisiónBiomarcadores en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias 37Guillermo Amer Ferrer
Biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento 45Rocío García-Ramos
Biomarcadores en esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes 52Lucienne Costa-Frossard França
Presente y futuro del tratamiento de la migraña: del conocimiento al paciente 60Sonia Santos Lasaosa y Marta Marín Gracia
NeurohumanidadesNeurología y cooperación:¿utopía o realidad? Experiencia de un proyecto pionero de neurocooperación en África 67Patricia Gómez-Iglesias, Mariana Hernández González-Monje, Irene García Morales, María Molina Sánchez, Celia Delgado Suárez, David García Azorín, Inmaculada Navas Vinagre y Mónica Kurtis Urra
KranionVolumen XIV
Número 2, 2019
ISSN: 1577-8843
www.kranion.es
PERMANYERwww.permanyer.com
Dirección
David Ezpeleta
Colaboradores de este número
Guillermo Amer FerrerLucienne Costa-Frossard França
Celia Delgado SuárezDavid Ezpeleta
David García AzorínIrene García MoralesRocío García-Ramos
![VOLUMEN 1[Marcelo Alonso, Edward J. Finn] Física - Volumen(BookZZ.org)](https://static.documents.pub/doc/80x56/577c80c91a28abe054aa2a6a/volumen-1marcelo-alonso-edward-j-finn-fisica-volumenbookzzorg.jpg)
