Vos et al

NASPGHAN Ръководство за диагноза и лечение на неалкохолната мастна чернодробна болест при деца в клиничната практика: Препоръки от

Експертната Комисия по НАМЧБ и Северно Американското общество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (NASPGHAN).

Miriam B. Vos, MD, MSPH, FAHA1,2, Stephanie H. Abrams, MD3,4, Sarah E. Barlow, MD, FAAP3,4, Sonia Caprio, MD5, Stephen R. Daniels, MD, PhD, FAAP6,7, Rohit Kohli, MBBS, MS8,9, Marialena Mouzaki, MD, MSc10,11, Pushpa Sathya, MD, FRCPC12,13, Jeffrey B. Schwimmer, MD14,15, Shikha S. Sundaram, MD,

MSCI6,7, and Stavra A. Xanthakos, MD, MS, FAAP8,9

1School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA2Children’s Healthcare of Atlanta, Atlanta, GA3Texas Children’s Hospital, Houston, TX4Baylor College of Medicine, Houston, TX5School of Medicine, Yale University, New Haven, CT6School of Medicine, University of Colorado, Denver, CO7Children’s Hospital Colorado, Aurora, CO8Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH9Department of Pediatrics, University of Cincinnati, Cincinnati, OH10Hospital for Sick Children, Toronto, CAN11School of Medicine, University of Toronto, Toronto, CAN12Janeway Children’s Health and Rehabilitation Centre, St. John’s, NL, CAN13Discipline of Pediatrics, Faculty of Medicine, Memorial University of Newfoundland, St. John’s, NL, CAN14School of Medicine, University of California San Diego, San Diego, CA15Rady Children’s Hospital, San Diego, CA

Контакт: за информация Miriam B. Vos, MD, MSPH, FAHA, 1760 Haygood Drive, Atlanta, GA, 30322. mvos@emory.edu; Phone: 404-727-1463; Fax: 404-727-4069.

Подкрепено от Американската академия по педиатрия (ААП)

Авторски мнения: Всички автори участваха в прегледа на литературата, обобщавайки литературата, формулирайки и преразглеждайки препоръките. MV синтезира обобщенията и написа първата чернова. Всички автори разгледахаха и коригираха черновите и дадоха окончателно одобрение на представената версия.

ПОТЕНЦИАЛЕН КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕС / ФИНАНСОВО РАЗКРИВАНЕ

MV има финансиране за изследвания от Resonance Health Inc, служи за DSMB за Aegerion и като консултант за Shire, Immuron, Intercept и Target Pharmasolutions. SD служи за DMC за Novo Nordisk и консултира за Sanofi. RK разполага с финансиране на изследвания от Raptor. Останалите автори нямат лични или финансови конфликти на интереси за деклариране.

АБСТРАКТ:

Неалкохолната мастна чернодробна болест (НАМЧБ) е често срещано хронично заболяване на черният дроб, което се наблюдава на фона на инсулинова резистентност и повишено отлагане на мастна тъкан. Заболяването бързо се установи като една от най-често срещаните етиологични причини за хроничната чернодробна болест в детската възраст и представлява диагностична и лечебна трудност, както за педиатри и детски гастроентеролози, така и за здравните системи. В това ръководство, експертната комисия по НАМЧБ прегледа и обобщи достъпната литература, формулирайки препоръки относно скринирането и клиничните грижи необходими на децата с НАМЧБ.

ВЪВЕДЕНИЕ

Неалкохолната мастна чернодробна болест (НАМЧБ) е хронично чернодробно заболяване в резултат от натрупване на масти в чернодробната тъкан. Поради близката си асоциация със затлъстяването, заболяването се установи като най-честата форма на чернодробна болест при децата в САЩ. НАМЧБ може да доведе до прогресивна фиброза на черния дроб, а в по-късен етап и до краен стадий на чернодробна недостатъчност. През последното десетилетие, заболяването се превръща във водеща причина за чернодробна трансплантация при възрастни (1).

Препоръките за справяне с детската НАМЧБ са все още не точно определени. Ръководство, предимно фокусирано върху грижата и лечението за възрастни пациенти с НАМЧБ, е публикувано през 2011 година (2). Препоръки, свързани с диагностичния подход при детската форма на НАМЧБ, са публикувани през 2013 година (3), които за съжаление не

включват скриниране, лечение и последици за общественото здраве. Северно Американското общество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (NASPGHAN) упълномощава Експертната Комисия по НАМЧБ (ECON), с цел да запълни тази празнина. В комитета са включени специалисти по педиатрия, хепатология, гастроентерология, хранене, кардиология, ендокринология и специалисти по справянето с детското затлъстяване.

Настоящите препоръки са базирани върху официален преглед и анализ на съвременната световна литература (търсене в Pubmed и EMBASE от май 2015г.), препоръки от други общества и опитът на експертната комисия. Тези препоръки са предназначени за употреба от педиатри, здравни специалисти грижещи се за деца, детски гастроентеролози, хепатолози, ендокринолози и кардиолози. Те съветват подходи за клинична грижа на деца, страдащи от НАМЧБ, основани на доказателствата, като оставят място за отклонения и адаптация в грижата при всеки индивидуален пациент и клиничен случай. В области, в които не съществуват достатъчно доказателства, комитетът се позовава на колективния опит на своите членове с цел да предостави насоки за справяне с НАМЧБ.

Качеството на доказателствата и силата на препоръките са класифицирани чрез система за Градация на Препоръки, Преценка, Развитие, и Оценка (GRADE – Таблица 1). Силата на препоръките по GRADE системата се класифицират като 1) силни или 2) слаби. Качеството на доказателствата за всяка препоръка биват характеризирани като А) високо, B) средно, С) ниско качество. GRADE системата оценява качеството на наличните доказателства и по- специално, преценява методологическите ограничения на проучванията, в зависимост от това дали те са съвместими или обобщими, или възможните

Vos et alлечебни подходи са доказани като ефективни (clinicalevidence.bmj.com). В тези препоръки, терминът „дете“ включва индивиди в периода от 0 – 18 годишна възраст.

ДЕФИНИЦИЯ НА НЕАЛКОХОЛНАТА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ И НЕЙНИТЕ ПОДГРУПИ

НАМЧБ в детската възраст се дефинира като хронична хепатална стеатоза при деца (до 18г.), която не е вследствие на генетично/метаболитно заболяване, инфекция, употреба на стеатогенни медикаменти, консумация на етанол или екстремно недохранване. При повечето деца, НАМЧБ се асоциира с инсулинова резистентност, централно или генерализирано затлъстяване и дислипидемия характеризираща се с високи нива на триглицеридите и ниски нива на липопротеините с висока плътност (HDL ).

Основавайки се на хистологията, НАМЧБ може да бъде разделена в две групи – неалкохолна чернодробна стеатоза (НАЧС), при която се наблюдава омазняване без възпалителни изменения в паренхима и неалкохолен стеатохепатит (НАСХ), при който се наблюдава паренхимно омазняване, лобуларно възпаление и хепатоцелуларна увреда (Taбл. 2). Друга характеристика е наличието на фиброза, което може да показва по-тежък фенотип дори при отсъствие на НАСХ. При някои деца съществува уникален перипортален патологичен модел на увреда, който е наречен „НАСХ с преобладаващо портално засягане“. Значението на перипорталния модел за бъдещи клинични прояви е неизвестно и рядко се наблюдава при възрастни. В този документ термините за фенотиповете на НАСХ са дефинирани в Табл. 2.

ЧЕСТОТА И РАЗПРОСТРАНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧНАТА ПОПУЛАЦИЯ. РИСКОВИ КЛИНИЧНИ ФАКТОРИ:

По времето на разработването на препоръките не съществуват проучвания, описващи честотата на НАМЧБ при деца. Разпространението на НАМЧБ е описано както в САЩ, така и в международен план. Разпространението на заболяването варира в зависимост от метода на скриниране, който може да включва скрининг чрез АЛАТ, образни методи за стеатоза или потвърждение чрез чернодробна биопсия. В северноамерикански проучвания, разпространението на НАМЧБ варира по честота от 0,7% при много малки деца на възраст 2-4 години (диагноза потвърдена при аутопсия) до 29-38% при затлъстели деца (чрез изследвания на АЛАТ, както и изследване при аутопсия) (4-8). Освен това разпространението на НАМЧБ се увелиава 2.7 пъти от края на 80-те години до сега (2007-2010 г.) и с по-висок темп от това на детското затлъстяване, въз основа на лабораторни анализи на повишението на АЛАТ в серийните кохорти на NHANES (7).

Разпространението варира по раса и етническа принадлежност. Изследванията в САЩ показват 4-кратно повишен риск от чернодробна стеатоза при тийнеиджъри от испански произход, в сравнение с други етноси (на възраст 11-22 години) (8). Децата от европейски и азиатски произход също имат високо разпространение в сравнение с афро-американските деца (5). Разпространението също се различава по пол, като повечето проучвания показват по-висока честота сред децата от мъжки пол в сравнение с децата от женски пол (5, 9, 10). Заболяването преобладава при затлъстелите деца в сравнение с тези с нормалното тегло, въпреки че не всички деца с НАМЧБ страдат от затлъстяване (5).

Няколко съпътстващи заболявания са свързани с повишеното разпространение и/или тежестта на педиатричната НАМЧБ, въпреки че патофизиологията на тези асоциации остават не напълно изяснени. Обструктивната сънна апнея (ОСА) е свързана с наличието на НАСХ в 2 педиатрични проучвания, независимо от Индекс на телесна маса (BMI) и стандартните метаболитни рискови фактори (11, 12). Не е известно дали лечението на ОСА би подобрило НАСХ. Сред децата от испански произход, ново диагностицирани със захарен диабет тип 2 (T2DM), по-често се наблюдава повишаване на нивата на серумните трансаминази в сравнение с афро-американските деца (13). Освен това, децата страдащи от панхипопитуитаризъм изглежда имат повишен риск от НАМЧБ, НАСХ и дори цироза (14,15), подобно на увеличеното разпространение (77%) и тежест на НАМЧБ, съобщени при възрастни пациенти с хипопитуитаризъм (16).

В обобщение, НАМЧБ е силно разпространена сред педиатричната популация, като по-голям риск има при някои субпопулации; деца страдащи от затлъстяване; деца от мъжки пол; деца от европейски, азиатски и испански произход; и тези с предиабет, диабет, ОСА и панхипопитуитаризъм.

ЕСТЕСТВЕНА ПРОГРЕСИЯ НА НЕАЛКОХОЛНАТА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ В ДЕТСКАТА

ВЪЗРАСТ

Две малки ретроспективни изследвания съобщават резултатите от повторни чернодробни биопсии, направени по клинични показания при деца, които получават обичайно лечение за НАМЧБ. Първото проучване показва, че фиброзата остава стабилна или се подобрява при 11 от 18 пациенти след средно 28 месеца (17). Влошаване на фиброзата е съобщено при 4 от 5 пациента, прегледани в ретроспективно проучване със средна продължителност от 41 месеца (18).

Естествената прогресия на педиатричната НАМЧБ в условия на консултиране и корекция на начина на живот е представена в плацебо групата на TONIC проучването, двугодишно рандомизирано контролно проучване, с основна цел да сравни ефекта на витамин Е, метформин и плацебо чрез чернодробни биопсии направени при изходно състояние и след 2-годишното проследяване. И трите групи получават консултации относно подобряване на храненето и физическата активност (начин на живот). В плацебо групата, 28% от децата имат преустановяване на възпалителната активност на НАСХ, 40% подобрение във фиброзата, 40% подобрение в стеатозата и 43% подобрено състояние на лобуларното възпаление. Прогресията на заболяването се наблюдава при 25% от децата. Средната промяна в нивото на АЛАТ спрямо изходното до 96 седмица е - 35 (- 57 до - 14).

Лонгитудинални проучвания при възрастни показват, че пациентите с НАМЧБ имат повишена смъртност в сравнение със съответстващите контролни популации (20). Повишената смъртност сред възрастните е в резултат от сърдечно-съдови заболявания, цироза, хепатоцелуларен карцином. При възрастните, стадият на фиброзата в началото на заболяването, е показателят с най-голяма прогностична стойност за бъдещата смъртност, свързана с чернодробното заболяване (21). Педиатричната НАМЧБ може да бъде по-тежка в сравнение с тази установена в зряла възраст (22). Ограничени данни показват, че децата, диагностицирани с НАМЧБ, имат увеличена заболеваемост и смъртност в зряла възраст (18).

Vos et alВъпреки че са ограничени, данните за естествената

прогресия на педиатричната НАМЧБ подкрепят някои изводи. Петнайсет процента от децата с НАМЧБ имат фиброза в стадий 3 или по-висока при поставяне на диагнозата (23), като заболяването при децата изглежда по-тежко в сравнение с възрастните (22). Като се има предвид, че детското заболяване по дефиниция, е с ранно начало на НАМЧБ, при децата може да представлява агресивен фенотип на заболяването. Научни наблюдения показват, че някои от децата имат бърза прогресия към клиничен изход, свързан с НАМЧБ (смърт, трансплантация, диабет, ССЗ). Поради факта, че тези състояния не се наблюдават при заболелите под 21 годишна възраст, проучванията, проследяващи в дългосрочен план клиничните резултати на пациентите с педиатрична НАМЧБ ще трябва да обхващат и зряла възраст. Екстраполатацията на данни от проучвания, проследяващи естествената прогресия на заболяването при възрастни, не може да бъде достатъчна, тъй като днешните деца са по-склонни към ранно начало на затлъстяване, повишена тежест на затлъстяване, експозиция на майчиното затлъстяване в утробата и инсулинова резистентност в сравнение с децата от предходни десетилетия.

СКРИНИНГ ЗА НЕАЛКОХЛНА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ

Подобно на други хронични чернодробни заболявания, НАМЧБ често е асимптоматична. В исторически план, НАМЧБ често се е откривала случайно поради завишени биохимични показатели на черния дроб или абдоминални образни изследвания, като ултразвук или компютърна томография (CT), назначени по други показания. Идентифицирането на деца с НАМЧБ е важно, защото е налице ефективно лечение (управление на теглото чрез подобряване на начина на живот), чрез което може да бъде предотвратено достигането на необратима чернодробна недостатъчност в краен стадии. Въпреки че е по-трудно да се приложи, отколкото да се предпише медикаментозно лечение, интервенцията в начина на живот може да доведе до преустановяване на прогресията и възстановяване на промените при НАМЧБ и дори при НАСХ, особено, ако се започне по-рано в хода на заболяването, преди развитие на фиброза.

Скрининг тестове

Текущият препоръчителен скринингов тест - АЛАТ е евтин и универсално наличен неинвазивен кръвен тест с приемлива чувствителност. Анализът е стандартизиран между различните лабораторни заведения, нормалните стойности все още не са ясно дефинирани. Съществуват няколко проучвания, оценяващи горните граници на нормалните стойности на АЛАТ при деца. В САЩ специфичните за пола гранични стойности са определени от национално представителни данни и са валидирани в достатъчно разнообразна кохорта (25). Тези гранични стойности са 22 mg/dl за момичетата и 26 mg/dl за момчетата. Канадското проучване установи, че горната граница на нормата за ALT е 30 mg/dl при деца на възраст 1-12 години и 24 mg/dl при тези между 13-19 години (26). За диагностицирането на НАМЧБ, двукратното завишаване на полово специфичната гранична стойност на АЛАТ (АЛАТ≥50 за момчетата и ≥44 за момичета) при деца с наднормено тегло и със затлъстяване, на възраст ≥ 10 години, има чувствителност 88% и специфичност 26% (27 ). НАСХ е по-чест при деца с АЛАТ ≥ 80 U/L в сравнение с тези с АЛАТ <80 U/L (41% в сравнение с 21% съответно) (27).

Аспартат аминотрансферазата (АСАТ) и гама глутамил трансферазата (ГГТ) към този момент не са тествани независимо като скринингови инструменти за НАМЧБ при деца. В контекста на повишените нива на АЛАТ, по-високите нива на АСАТ и ГГТ са свързани с по-променена патологично хистология (27). Въпреки това, в случаите на увеличени нива на АСАТ или ГГТ в контекста на нормален АЛАТ, може да бъде състояние, различно от НАМЧБ.

Различни образни методи се използват като инструменти за скриниране на НАМЧБ. Ехографското изследване на черния дроб се представя като не достатъчно добър метод за установяване на стеатоза в детската възраст поради ниските си чувствителност и специфичност, особено при деца с по-ниска степен на мастно натрупване (обхващаща по-малко от 33% от хепатоцитите) (28). В допълнение, ултразвукът е също неточен инструмент за количествено определяне на стеатозата при деца с НАМЧБ. По-прецизна ултразвукова методология е разработена (29) - тя обаче не е широко достъпна. Ограниченията на AЛАT и ултразвуковото изследване като инструменти за скрининг за НАМЧБ могат да доведат до несъответствия в резултатите, тъй като пациентите с НАМЧБ могат да имат АЛАТ<40 U/L при ехография, която предполага наличие на стеатоза и обратно (27). Ядрено-магнитният резонанс и спектроскопията (MRI и MRS) са валидирани и показани за точни методи за откриване и количествено определяне на чернодробната стеатоза при възрастни и деца (30, 31). Клиничните приложения на MRI и MRS-базирано измерване на чернодробната стеатоза бързо стават достъпни в педиатричните центрове. Към този момент, методите базирани на MRI, не се използват широко за скрининг поради високите разходи, липсата на наличност и липсата на валидирани данни за определяне на НАМЧБ. Тази област, обаче се равива много бързо и вече има педиатрични центрове, които използват MRI в клиничната практика за количествена оценака на стеазтозата. Чернодробната стеатоза понякога се идентифицира чрез компютърно томографско (CT) сканиране, често извършвано по други клинични показания. Комбинираните данни за възрастни и деца показват, че СТ открива стеатозата с чувствителност 46-72% и специфичност 88-95%, но обикновено не се провежда като скринингов тест за НАМЧБ поради опасения от ефекта на радиационната експозиция (32). Когато чернодробната стеатоза е случайно идентифицирана при образни изследвания, проведени по повод други клинични показания, е необходимо провеждането на допълнителни изследвания за определяне на причината за стеатоза (вж. Раздел "Диагноза").

Сравнителната ефективност и цената на тези различни видове скрининг (AЛAT срещу образна диагностика) не е проучена. Изследването на АЛАТ е значително по-евтино в сравнение с образните изследвания, поради което е метод на избор за първа стъпка при скриниране на НАМЧБ, въпреки неговите ограничения.

Рискови популации, подлежащи на скриниране

Децата с наднормено тегло и затлъстяване са изложени на повишен риск от НАМЧБ. Рискът се увеличава при наличието на сърдечно-метаболитни рискови фактори, включително инсулинова резистентност, пре-диабет, диабет, дислипидемия, централно затлъстяване, както и при определени раси и етнически групи, както е описано по-горе. Децата без наднормено тегло сописаните кардиометаболитни рискови фактори също са изложени на повишен риск за НАМЧБ. Генетичната предразположеност силно влияе върху риска от

Vos et alразвитие на НАМЧБ, като наднормени родители и сибси на пациенти с НАМЧБ са с висок риск от развитие на болестта (33), особено братя и сестри на възраст над 10 години и с BMI ≥ 85-тия персентил.

Оптималната възраст за скрининг на НАМЧБ и необходимостта от повторно изследване са неопределени поради липсата на педиатрични проучвания върху честотата и естествената история на заболяването. Трансверзално проучване, основано на аутопсии, разкрива голяма разлика в болестността от НАМЧБ при деца на възраст между 5–9 години и деца от 10 до 15 години (5). Ограничението на това изследване е относително малкият брой участници в средната възраст и моментното естество на проучването. Според проучването, някои групи, като например латиноамериканци, може да са в риск от по- ранно начало на заболяването (34).

Препоръки

1. Избраните деца трябва да бъдат изследвани за НАМЧБ. Сила - 1, Доказателство – В

Скринингът трябва да се има предвид, като се започне от 9 до 11 години за всички деца със затлъстяване (BMI ≥ 95-тия персентил) и за децата с наднормено тегло (BMI ≥ 85 и <94-тия персентил) с допълнителни рискови фактори (централно затлъстяване, инсулинова резистентност, преддиабет или диабет), дислипидемия, сънна апнея или фамилна анамнеза за НАМЧБ / НАСХ). Сила - 1, Доказателство – В

По-ранен скрининг може да се обсъди при по-млади пациенти с рискови фактори като тежко затлъстяване, фамилна анамнеза за НАМЧБ НАСХ или хипопитуитаризъм. Сила - 2, Доказателство – В

Трябва да се мисли за скрининг на рродителите и сибси (братя и сестри) на деца с НАМЧБ, ако имат известни рискови фактори за заболяването (затлъстяване, испанска етническа принадлежност, инсулинова резистентност, преддиабет, диабет, дислипидемия). Сила - 2, Доказателство - C.

2. Понастоящем най-добрият скрининг тест за НАМЧБ при децата е АЛАТ, но той има съществени недостатъци. Сила - 1, Доказателство – Б

Интерпретацията на АЛАТ трябва да се основава на специфични за пола горни граници на нормата при деца (22 U/L за момичета и 26 U/L за момчета), а не на индивидуалните горни граници на нормата. Сила - 1, Доказателство – А

Постоянно повишените нива АЛАТ (> 3 месеца) повече от два пъти над горната граница на нормата трябва да бъдат индикация за по-натаъшна оценка за НАМЧБ или други причини за хроничен хепатит. Сила 1, Доказателство – С

АЛАТ > 80 U/L изисква повишено внимание и навременна оценка, тъй като вероятността от значимо чернодробно заболяване е по-висока. Сила - 2, Доказателство – С

Достъпното рутинно ултразвуково изследване не се препоръчва като скринингов тест за НАМЧБ при деца поради недостатъчна чувствителност и специфичност. Сила - 1, Доказателство – Б

3. Препоръчват се допълнителни скринингови тестове за НАМЧБ. Сила - 2, Доказателство – С

Когато първоначалният скрининг тест е нормален, да се помисли за повтаряне на АЛАТ на всеки 2-3 години, ако рисковите фактори останат непроменени. Сила - 2, Доказателство – С

Да се поомисли за повторен скрининг по-рано, ако рисковите фактори на НАМЧБ се увеличат по брой или тежест. Примерите включват прекомерно наддаване на тегло или развитие на други медицински проблеми, които повишават риска от НАМЧБ, като диабет тип 2 или ОСА. Сила - 2, Доказателство - С

ДИАГНОСТИКА НА НАМЧБ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ

Първоначална оценка

Диагнозата НАМЧБ се поставя чрез метода на изключването, изискващ присъствие на чернодробна стеатоза и изключване на други причини за чернодробна стеатоза освен НАМЧБ (Табл. 3.). Важно е да се уточни, че дете със затлъстяване или наднормено тегло и хронично повишени нива на чернодробните ензими не трябва да се счита за страдащо от НАМЧБ. Установяването на причината за хронично повишените чернодробни ензими е много важно, защото изключва други чернодробни състояния, които могат да изискват специфично лечение, различно от лечението на НАМЧБ. Ефективността на този подход е неизвестна, но последиците от пропускане на друго чернодробно заболяване, което изисква алтернативно лечение, могат да бъдат значителни и сериозни. Докато не бъде разработен тест специално за НАМЧБ, тя остава диагноза за изключване.

Използването на неинвазивни средства за диагностициране на НАМЧБ се оценява спрямо референтния клиничен метод в момента, който е чернодробна хистология. Прегледът на литературата показва, че досегашните сурогатни маркери и точкови системи, разработени за предсказване на стеатоза (напр. „Точкова оценка на чернодробните мазнини при НАМЧБ“, „мастни чернодробни индекси“, „индекс на чернодробна стеатоза“ и „педиатричен прогностичен резултат“) не са достатъчно точни или достатъчно валидирани, за да бъдат полезни в клиничната практика (35). Други точкови системи също не са подходящи за предвиждане наличието на стеатоза (36) или остава да бъдат валидирани (37).

Подобно на проблемите, отбелязани при скрининга, клинично наличната ултразвукова технология не е точна за диагностициране на чернодробна стеатоза поради ниската чувствителност и специфичност (28, 38). Въпреки, че ултразвукът е широко достъпен и може да изключи обемни процеси в черния дриб, кисти или патология на жлъчния мехур, нормалното чернодробно ултразвуково изследване не може да изключи наличието на НАМЧБ и следователно не е приложимо за диагностициране или проследяване. Въпреки, че CT е достатъчно чувствителен и специфичен за чернодробната стеатоза, не се препоръчва за диагностика поради радиационен риск. Когато са налични, MRI и MRS са много точни за оценка на стеатозата (31, 39, 40). Необходими са по-нататъшни проучвания при децата за идентифициране и валидиране на лимитиращи стойности, които да имат диагностична точност за НАМЧБ.

Оценка на тежестта на Неалкохолната мастна чернодробна болест

Vos et alПонастоящем не е известно дали тежестта на стеатозата при

деца с НАМЧБ определя развитието й , в кратко- или дългосрочен план. Неинвазивните техники за количествено определяне степента на стеатоза включват изследователски техники за ултразвуково изследване и технологии на базата на MRI, но те не са широко достъпни. (31, 41). Стеатоза, включваща повече от 5% хепатоцити или от теглото на чернодробната тъкан, се счита за абнормна (42, 43). Валидираната точкова оценка на активността на НАМЧБ (NAS) е полуколичествена оценка на хистопатологията на НАМЧБ, която често се използва при клинични изпитвания и изследвания (44, 45). NAS използва полуколичествена скала от 0 до 3 за оценка на стеатозата, наблюдавана при хистологично изследване (<5% от хепатоцитите, 5–33%, 34–66% и> 67%).

Диагностициране на стеатохепатит и определяне тежестта на НАСХ

НАСХ се дефинира като чернодробна стеатоза с некровъзпаление и хепатоцелуларно увреждане с или без фиброза (45). Идентифицирането на фиброзата при деца с НАСХ и НАМЧБ е важно, тъй като се очаква тези фенотипове да са по-склонни към развитие на цироза (46). Клиничните параметри, като например степента на затлъстяване или тежестта на метаболитната дисрегулация (47), както и неинвазивните маркери на хепатоцелуларно увреждане (например кератин 18) не разграничават адекватно пациентите с НАЧБ от тези с НАСХ (48-55). АЛАТ не е достатъчно чувствителен, за да предскаже със сигурност фенотипа или тежестта на НАМЧБ; въпреки това НАСХ е по-чест при деца с АЛАТ ≥ 80 U/L в сравнение с тези с АЛАТ <80 U/L (41% в сравнение със съответно 21%) (27).

Чернодробната биопсия е настоящият стандарт за определяне на присъствието и тежестта на НАМЧБ, включително наличието на НАСХ и елиминиране на алтернативни и/ или съпровождащи диагнози. Чернодробната биопсия има присъщи ограничения за поставяне на диагнозата НАМЧБ, поради нееднородност на мастното натрупване в черният дроб и малкото количество тъкан, което се взима при биопсията. Проба с адекватна дължина (2 см) и ширина намалява риска от неправилна диагноза, но не го елиминира. Оценката на активността на НАМЧБ (NAS) е изследователски инструмент за полуколичествените характеристики на хистологичното изследване и неговото използване не е предназначено да включва потвърждение на клинична диагноза (56).

Чернодробната биопсия обикновено е безопасна при деца (57-60), включително тези с наднормено тегло или затлъстяване (61), тъй като е свързана с нисък риск от усложнения. Деца, които са изключително затлъстели (BMI ≥ 120% от 95-тия пeрцентил или BMI > 35 kg m2, където се отчита по-ниската стойност) могат да представляват специално предизвикателство поради трудност при оценката на положението на черния дроб и увеличената подкожна мастна тъкан, което може да наложи консултация с интервенционален радиолог. Не е установен оптимален момент за извършването на диагностична чернодробна биопсия и повторна за проследяване на прогресията на заболяването. Понастоящем препоръките варират в широки граници и ползите и рисковете от пристъпване към чернодробна биопсия трябва да бъдат обсъдени и съгласувани с обгрижващия детето. Предимствата на чернодробната биопсия включва установяването на пациенти с по-тежка и склонна към прогресия НАМЧБ, които

биха се повлияли по-добре от интензифицирана форма на лечение ако препоръките за промяна начина на живот се окажат неуспешни. По-интензифицираните варианти за редукция на теглото могат да включват насочване към интердисциплинарни интервенции на начина на живот или дори пристъпване към хирургична редукция на тегло с цел контрол на теглото при тежко затлъстели подрастващи, които отговарят на допълнителни клинични критерии. Основното значение на чернодробната биопсия е разграничаването на други хронични чернодробни заболявания, например автоимунен хепатит, които трудно могат да бъдат изключени неинвазивно.

Оценка на фиброзата

Понастоящем фиброзата при установяване на НАМЧБ се определя от чернодробната хистология и се стадира въз основа на полуколичествена скала от 0 до 4 (56). Деца с НАМЧБ могат да имат фиброза без НАСХ. Клиничните признаци и симптоми на напреднала фиброза и цироза могат да включват умора, спленомегалия, тромбоцитопения, съотношение AСАT / AЛАT> 1, паяжиновидни телеангиектазии и палмарен еритем. Декомпенсираната цироза може да се прояви и чрез абнормни синини, кръвоизливи от езофагеални варици, асцит, жълтеница, пруритус и енцефалопатия. Все пак, явни признаци и симптоми на напреднала фиброза или цироза са много редки при деца с НАМЧБ и НАСХ. Ограничени данни показват, че клиничните маркери, като по-висок BMI и повишена обиколка на талията, са свързани с наличието на фиброза при пациенти с НАМЧБ/НАСХ (62, 63). При преобладаващо възрастна популация, стадирането на фиброзата при НАМЧБ предсказва наличието на фиброза с умерена точност (64). Педиатричното фиброзно стадиране на НАМЧБ е по-неточно, въпреки, че това стадиране очаква своята валидизация. Ограничените данни показват, че комбинираният педиатричен индекс на фиброзата на НАМЧБ (PNFI) и подобрениятточков резултат за чернодробна фиброза (ELF) са точни методи за оценка на фиброзата при деца с НАМЧБ, при условие, че биват използвани в комбинация (65-67). Точността на изследваните в момента фиброзни биомаркери при децата, като отношение на АСАТ към брой тромбоцити и ниво на хиалуроновата киселина (и техните оптимални нива), остават да бъдат уточнени (68-72). В предимно испанска група от деца, постъпваща в амбулатоерн гастроентерологичен центъс по повод предполагаема стеатоза на черния дроб, АЛАТ ≥ 80 се свързва с напреднала фиброза (мостова фиброза или цироза) с чувствителност 76% и специфичност 59% (27).

От гледна точка на образната диагностика за оценка на фиброзата, транзиторната еластография и ядреномагнитната еластография (ЯМЕ) са оценени основно при възрастни и стават все по-широко достъпни в много центрове. Педиатричната литература се характеризира с малък размер на извадката и с малък брой пациенти с клинично значима фиброза (≥2). Показано е, че транзиторната еластография има ефективност от 0.79 до 1.0 за предсказване на клинично значима фиброза (73-75). ЯМР открива клинично значима фиброза с крива на операционната характеристика на приемника от 0.92 и е независима от скенера и четеца (76). Тези технологии биха се възползвали от по-нататъшни валидиращи проучвания за определяне на оптимални гранични нива и способност за проследяване на фиброзата при деца.

Препоръки

Vos et al4. При оценяване на дете, за което има съмнение, че има

НАМЧБ се препоръчва да се изключат други етиологични причини за повишена АЛАТ и/или чернодробна стеатоза и да се изследва наличието на хронични чернодробни заболявания (Фиг. 1). Сила - 1, Доказателство - А.

5. Биопсията на черния дроб трябва да се вземе предвид при оценката на НАМЧБ при деца с повишен риск от НАСХ и / или напреднала фиброза. Потенциалните клинични признаци на повишен риск от фиброза при деца с НАСХ могат да включват по-високи стойности на AЛАT (> 80 U/L), спленомегалия и АСАТ/ АЛАТ > 1. Известни клинични рискови фактори за НАСХ и напреднала фиброза включват панхипопитуитаризъм и диабет тип 2. Сила - 1, Доказателство - B.

6. Употребата на абдоминален ултразвук не се препоръчва за установяване или количествено определяне на стеатоза поради лоша чувствителност и специфичност. Ултразвукът може да бъде полезен за оценяване на други чернодробни заболявания, като обемни процеси, болести на жлъчния мехур, промени, свързани с портална хипертония, и други. Сила - 1, Доказателство - B.

7. Използването на КТ не се препоръчва за оценка или количествено определяне на стеатозата, поради радиационния риск. Сила - 1, Доказателство - B.

ЛЕЧЕНИЕ НА НЕАЛКОХОЛНАТА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ ПРИ ДЕЦА

В прегледа на литературата относно лечението на НАМЧБ при деца се установяват 42 клинични проучвания. Ограниченията на проучванията включват липса на стандартизация на използваните диагностични критерии, нерандомизиране или липса на адекватни контролни групи, недостатъчно лечение (напр. Интервенция на начина на живот с кратка продължителност или субтерапевтична лекарствена доза), непоследователни или недостатъчно дефинирани резултати и различни подходи към анализиране на данните. Провеждането на проучвания за лечение на НАМЧБ при деца остава предизвикателство поради липсата на валидизирани неинвазивни биомаркери и недостатъчно познаване на естествената история на заболяването. Висококачествените проучвания за лечение изискват хистологична оценка на чернодробната тъкан или, най-малкото, количествено неинвазивно измерване на чернодробното мастно натрупване и/или фиброза и биохимично измерване на чернодробното възпаление (АЛАТ). Значителното намаляване на АЛАТ (ако е повишено при влизане в проучването) или нормализиране може да бъде приемлив заместител в проучванията за лечение на НАМЧБ, особено в ранните фази на проучванията, но е по-малко точен от хистологичния резултат или образните изследвания.

Популации подлежащи на лечение

Всички деца с НАМЧБ трябва да получат консултации за промяна на начина на живот, ако са с наднормено тегло или затлъстяване. Не е известно как да се даде приоритет на това, кои деца с НАМЧБ трябва да получат по-интензифицирано лечение. Поради недостатъчно данни за естествената прогресия на заболяването, все още не е известно дали деца със стеатоза имат по-малък риск от развитие на НАСХ или фиброза в бъдеще, както обикновено е случаят при възрастни със стеатоза. Поради същата причина не е известно дали или до каква степен децата с НАСХ са по-склонни към прогресираща фиброза или повишен риск от ССЗ. Прогресията на НАМЧБ може да бъде линейна или

ондулираща и да намалява в зависимост от подходящи промени в околната среда, промени в растежа или загуба на тегло. Като се има предвид тази несигурност, повечето проучвания за лечение на педиатричната НАМЧБ включват широк спектър пациенти с различна тежест на заболяването.

Цели на личението

Най-често приеманата цел на лечението е регресия на НАМЧБ, дефинирано като намаление на стеатозата, възпалението и/или фиброзата. Втората общоприета цел е резолюцията на НАСХ. Трайността на тези хистологични промени при деца е неизвестна. Намалението на стойностите на АЛАТ обикновено се използва като заместител на подобряването на хистологичните промени при НАМЧБ, тъй като има някои доказателства в подкрепа на използването им в педиатрични клинични проучвания (19,77). Въпреки че измерването на АЛАТ, в една-единствена точка във времето, има лоша корелация с фенотипа, намаляването на АЛАТ с 10 U/ L в продължение на 96 седмици се свързва с 1.28 относителни вероятности за подобрение на хистологичните промени и 1.37 относителни вероятности за резолюция на НАСХ (77). В проучвания на НАМЧБ, диагностицирани при възрастни, се установява, че наличието на фиброза предсказва по-тежка клинична прогресия в сравнение с наличието на НАСХ (46,78). Както стеатозата, така и НАСХ са доказани да прогресират в по-напреднали фиброзни стадии. (79). Докато проучванията върху естественият ход на заболяването при деца не бъдат завършени, гореспоменатите данни са най-добрата налична информация и могат да помогнат в насоката на текущата практика.

Абдоминалният ултразвук не е надежден метод за проследяване на промени в стеатозата и следователно няма място в продължителната оценка на стеатозата. По същия начин, моделите на КТ и ЯМР не са адекватно проучени при деца с НАМЧБ като сурогатни маркери за подобрение на НАМЧБ или НАСХ. Чернодробната биопсия остава златен стандарт за определяне на подобрението на чернодробната хистология след лечение, но честотата и времето на последваща биопсия трябва да се претеглят спрямо рисковете от процедурата.

Допълнителна цел на лечението на пациентите с НАМЧБ е да се намали прекомерното затлъстяване, да се подобри дислипидемията, инсулиновата резистентност, високото кръвно налягане и централното затлъстяване, които са тясно свързани с НАМЧБ, диабет тип 2 и риск от ССЗ. При деца съпътстващите заболявания на НАМЧБ (диабет, ССЗ и хипертония) са важни съображения при лечението за подобряване на бъдещите клинични резултати.

Препоръки

8. До разработването на по-точни биомаркери, които да оценяват подобрението на НАМЧБ, може да се използва трайното намаляване на АЛАТ от изходното ниво като заместителен показател на реакцията към лечението, особено при продължителност от 1 година. Сила - 2, Доказателство - В.

9. Оценка на чернодробната фиброзата във времето е показана при деца подложени на лечение за по-дълги периоди от време (≥2 години) и към момента включва чернодробна биопсия за стадиране. Сила- 2, Доказателство - C.

Vos et alЛечение на педиатричната неалкохолна мастна чернодробна болест чрез промяна в начина на живот

Към този момент, основното лечение за педиатричната НАМЧБ е корекция на хранителните навици и повишена физическа активност (промяна в начина на живот), поради силната асоциация на заболяването с наднорменото тегло и затлъстяването. Седемнадесет проучвания за интервенция върху начина на живот са идентифицирани при преглед на литературата. За съжаление, тези проучвания са хетерогенни по отношение на дизайна, включващи различна продължителност (1 месец до 1 година), различни критерии за влизане, изходни цели и подходи към корекция на начина на живот. Въпреки това, съществуват редица нерандомизирани, неконтролирани кохорти, които съвместно демонстрират тенденция към подобрение в неинвазивните маркери на НАМЧБ (АЛАТ и стеатоза) при условие на корекция на начинът на живот и повишена физическа активност (80-96). Мултидисциплинарните клиники, предназначени за лечение на затлъстяването, също съобщават за подобрени чернодробни ензими и хистологични промени при деца с НАМЧБ (81,97,98). Мултидисциплинарните подходи към корекция на начина на живот с умерен до висок интензитет (>25 контактни часа в продължение на 6 месеца) показват, че са най-ефективни в управлението на теглото в детската възраст (99). За съжеление в тези проучвания липсват достатъчно доказателства, за да се определи дали или до каква степен е необходимо подобряване на BMI или загуба на тегло, за да се подобри състоянието на деца с НАМЧБ. Въпреки това, проучванията проведени върху възрастни показват, че загубата на тегло с ≥10% от изходното е свързано с ≥90% подобрение в състоянието на НАСХ.

Няма достатъчно данни, за да се препоръчва специфичен тип диета спрямо друга при лечението на НАМЧБ (напр. диета с нисък гликемичен индекс спрямо диета бедна на мазнини). Две големи рандомизирани контролирани проучвания (РКИ) показват, че намаляването на подсладените със захар напитки намалява отлагането на мазнини при деца (100, 101) като това може да бъде от полза за децата с наднормено тегло и затлъстяване с НАМЧБ. Друго РКИ определя, както аеробиката, така и силовите упражнения като полезни за намаляване на чернодробните мазнини при децата. Пациентите са разпределени в 3 групи: с аеробични упражнения, със силови упражнения и група без физическо натоварване. Резултатите показват значително намаляване на чернодробната мастна тъкан, измерена чрез MRS, в групите подложени на физическо натоварване. Едва няколко от децата са имали НАМЧБ при старта на проучването. Сред тези от тях със заболяването се наблюдава, както намаляване на чернодробните мазнини, така и подобрение в нивата на общата и висцерална мазнина. Съществуват ясни ползи за здравето от по-здравословна диета и повишена физическа активност (102) и те остават първи метод за лечение на НАМЧБ при деца (фиг. 2).

Препоръки

10. Промени в начина на живот, с цел подобряване на диетата и увеличаване на физическата активност се препоръчват като лечение от първа линия за всички деца с НАМЧБ. Сила- 1, Доказателство- B.

11. Избягването на подсладените със захар напитки се препоръчва като стратегия за намаляване на затлъстяването. Сила - 1, Доказателство - А.

12. Препоръчва се умерен до висок интензитет на физическата активност и ограничаване на дейностите пред екрана на технологични устройства до <2 часа на ден за всички деца, включително тези с НАМЧБ. Сила - 1, Доказателство - В.

Лекарства и хранителни добавки

Редица различни лекарства и хранителни добавки се проучват за употреба при деца с НАМЧБ. Няколко клинични или кохортни проучвания се фокусират върху метформин (19,103-106) или витамин Е (19,107-110) като потенциално лечение на НАМЧБ. Метформин и промяна в начина на живот или витамин Е и промяна в начина на живот са тествани срещу плацебо и промяна в начина на живот в голямо, многоцентрово, 3-групово РКИ – TONIC trial (19). Трайно намаляване на АЛАТ е първата цел, а промяна в хистологията е втората крайна цел в настоящото проучване, което включва 173 деца на възраст от 8 до 17 години. Въпреки че първият резултат, продължително намаляване на АЛАТ, не се различава между двете лекарства и плацебо групата, лечението с витамин Е е свързано със статистически значимо подобрение в хистологията на чернодробната стеатоза (чрез подобряване на балонната трансформаци на чернодробни клетки) и по-голяма степен на резолюция на НАСХ. Последното е показано в по-малка подгрупа от участници, които имат потвърдена чрез биопсия НАСХ. Съществуват опасения относно безопасността на високи дози витамин Е сред възрастни, след мета-анализи на клинични проучвания, които показват увеличаване на неблагоприятните сърдечно-съдови събития, рак на простатата и повишена смъртност след продължителен прием на витамин Е (111,112). Интересното е, че други мета-анализи нямат сходни резултати (113). Въпреки че не е наблюдаван значително по-голям риск от нежелани събития сред децата, получаващи високи дози витамин Е в продължение на 2 години, дългосрочните ползи и рискове остават неизвестни.

Проучването TONIC установи, че приемът на метформин два пъти дневно с доза 500 mg в комбинация с консултации за промяна на начина на живот не се различава от плацебо по отношение на оценка NAS или подобряване на нивата на АЛАТ (19). Също така няма значимо понижение в оценката на хомеостатичния модел - инсулинова резистентност (HOMA-IR) в групата с метформин. Остава неизвестно дали подобряването на инсулиновата чувствителност при деца с НАМЧБ би довело до подобрение на тяхното чернодробно заболяване или дали някои подгрупи пациенти с НАМЧБ могат да се възползват от метформин, когато се прилага в типични клинични дози.

Витамин Е, като лечение за НАМЧБ, потвърдена чрез биопсия, е тестван в малко РКИ в комбинация с консултации за промяна в начина на живот и Витамин С; за съжаление, двата антиоксиданта приемани в комбинация, се оказват с не по-добър ефект от единствено консултации (109). Високи стойности на витамин D дефицит са регистрирани при деца с НАМЧБ (114-116), но няма налични проучвания при деца, оценяващи добавката на витамин D като лечение за НАМЧБ. В малко проучване на урзодезоксихолевата киселина при деца, диетата сама в сравнение с урсодезоксихоловата киселина плюс диета или урсодезоксихолевата киселина без диета, не се доказа полза от лекарството (117). Това съвпада с данните при възрастни, които не подкрепят неговото използване при НАМЧБ (118).

Vos et alВ обобщение, нито един медикамент или хранителна

добавка не са доказани да имат значителен положителен ефект върху състоянието на деца с НАМЧБ.

Препоръки

13. Към момента няма налични лекарства или добавки препоръчвани за лечение на НАМЧБ в детската възраст, тъй като няма доказателства за положителен ефект сред по-голямата част от пациентите с НАМЧБ. Сила - 2, Доказателство - C

Хирургични интервенции,като метод за лечение при пациенти с НАМЧБ и/или НАСХ

Бариатричната хирургия може да доведе до клинично значима загуба на тегло при тежко затлъстели юноши (минимален BMI ≥ 35 kg / m2) със средно намаление на BMI приблизително 30% за 1 година след операция тип Roux-en-Y стомашен байпас или операция тип Вертикална гастропластика според голяма мултицентрова юношеска кохорта (123). Три години след операцията, кохортата поддържа средно 28% намаление на теглото. Това намаление на BMI обикновено се свързва със значително подобрение и дори разрешаване на много съпътстващи заболявания, свързани с наднорменото тегло, включително диспилидемия, високо кръвно налягане, инсулинова резистентност, диабет и сънна апнея, в рамките на 1 до 2 години след операцията (124,125). Проучвания при възрастни, подложени на бариатрична хирургия, предполагат висока степен (до 89%) на разрешаване на НАСХ от 1 до 2 години след операцията (126). Поради това, тежък НАСХ е предложен като критерий за бариатрична операция в няколко публикувани препоръки по юношеска бариатрична хирургия (127).

Има оскъдни данни относно естествената история на НАМЧБ и НАСХ при юноши, подложени на бариатрична хирургия. В тази популация има само 4 проучвания относно резултатите от бариатрична хирургия, които са включили оценка на статуса на НАМЧБ преди операцията (128-132), а сред тези само в едно проучване е включена хистологична оценка на НАМЧБ (130). От гледна точка на резултата след бариатрична хирургия, само едно проучване предоставя данни за прогресията на чернодробното заболяване, като проследява промяната в нивата на АЛАТ и АСАТ при 81 юноши, подложени на Roux-en-Y гастрален байпас, за период от 2 години. Средните стойности на АЛАТ и АСАТ се подобрили значително на 1ва и 2ра година (средно намаление с приблизително 50%); въпреки това, не са предоставени данни за промяна в АЛАТ/АСАТ за групата, подложена на конвенционална грижа (контроли); следователно, не е известно дали бариатричната хирургия превъзхожда интервенцията в начина на живот. Трябва да се отбележи, че подобно на кохортите за възрастни, делът на пациентите с тежка НАСХ сред юноши, подложени на бариатрична хирургия, обикновено е нисък (130). Не е ясно дали това е свързано с пристрастие по време на селекцията / насочването или поради потенциални биологични разлики между по-тежко затлъстелите. Поради това е трудно да се прехвърлят положителните изводи, направени върху възрастни с НАМЧБ и върху деца с хистологично напреднал НАСХ.

Препоръки

14. Бариатричната хирургия не се препоръчва като специфична терапия за НАМЧБ поради липса на данни за

резултатите при юноши. Бариатричната хирургия може да се обсъди за подрастващи с BMI ≥ 35 kg/m2, които имат нециротичен НАМЧБ и други сериозни съпътстващи заболявания (напр. T2DM, тежка сънна апнея, идиопатична интракраниална хипертония), които биха могли да се подобрят с бариатрична операция. Сила - 1, Доказателство - В.

РИСК ОТ КАРДИОВАСКУЛАРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ СРЕД ЗАБОЛЕЛИТЕ ДЕЦА С НАМЧБ

Продължителни проучвания при възрастни, показват независимо увеличаване на ССЗ, при пациенти с маркери за НАМЧБ (133-136). Този риск (вариращ от 1,23 до 4,82 увеличаване на шансовете за събития или заболявания) изглежда независим от класическите рискови фактори като BMI, затлъстяване или други компоненти на метаболитния синдром (136). В няколко проучвания при възрастни е установено, че ССЗ са водещата причина за смъртност при пациенти с доказана чрез биопсия НАМЧБ (20,137). Към днешна дата няма проучвания, докладващи за ефекта на диагностицираната в детска възраст НАМЧБ върху риска от ССЗ в зряла възраст. Много доказателства показват, че рисковите фактори за ССЗ, и по-специално дислипидемията, обикновено се свързват и с НАМЧБ при деца (138, 139). Най-често срещаният модел на дислипидемия са високите триглицериди и ниските нива на HDL, типични за инсулин-резистентното състояние. Проучвания, оценяващи сурогатни маркери и аутопсични находки на атеросклероза, потвърждават, че децата, страдащи от НАМЧБ, често имат ранна атеросклероза (140–144).

Към този момент, няма проучвания сред педиатричната популация, използващи лекарства за понижаване на липидите, като лечение на НАМЧБ. Ефектът от този тип медикаменти върху хистологията на НАМЧБ също е неизвестен. При възрастни, статините се препоръчват като безопасни за лечение на дислипидемия при наличието на НАМЧБ; те обаче не се използват като лечение на самото заболяване (2). Няколко проучвания при деца оценяват отговора на плазмените липиди по време лечение на НАМЧБ. В двугодишно проучване, изследващо ефекта на омега-3 (декозахексоеноева киселина) спрямо плацебо за лечение на НАМЧБ при деца, триглицеридите се подобряват в групата на омега-3 в сравнение с плацебо (145). В TONIC проучването, резолюцията на НАСХ се свързва с подобрение на LDL и не-HDL холестерола, но не и с подобрение на триглицеридите (19,146). В допълнение, малко пилотно проучване, фокусирано върху диета бедна на фруктоза, демонстрира намалени нива на окислен LDL сред пациентите си, което е маркер за риск от ССЗ сред децата с НАМЧБ.

Въпреки липсата на специфични педиатрични данни относно НАМЧБ, съществуват достатъчно доказателства, които подкрепят подхода за намаляване на сърдечно-съдовият риск сред децата. „Експертната група по интегрирани насоки за сърдечно-съдово здраве и намаляване на риска при деца и юноши: Обобщен доклад“ описва настоящите препоръки за скрининг и лечение на деца в клиничната практиката (147). Към момента на издаване на този документ се препоръчва универсален скрининг с липиден панел за всички деца на възраст от 9 до 11 години (147). За възраст от 2 до 8 години се препоръчва липиден панел, ако съществуват рискови фактори или има фамилна анамнеза за дислипидемия или ССЗ. Алгоритмите за подход при тези пациенти са описани подробно в обобщаващия доклад и са полезни при оценката на дислипидемията при деца с НАМЧБ.

Vos et alДеца с НАМЧБ са с повишен риск от хипертония в сравнение

със затлъстелите деца без заболяването, риск, който продължава с течение на времето (23,139). Съществуват препоръки за мониториране и лечение на хипертония при деца с наднормено тегло, които са приложими при деца с НАМЧБ (148).

Препоръки

15. Децата с НАМЧБ трябва да бъдат изследвани за дислипидемия при диагноза и периодично, както е посочено от настоящите препоръки за дислипидемия при деца. Сила - 1, Доказателство - В.

16. Препоръчително е да се следи кръвното налягане при деца с НАМЧБ. Сила - 1, Доказателство - В.

ПРЕДИАБЕТ И ДИАБЕТ СРЕД ДЕЦАТА С НЕАЛКОХОЛНА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ

Съществуват ограничени педиатрични данни за разпространението на предиабет или ЗД тип 2 при пациенти с НАМЧБ. Ретроспективен анализ на педиатрична кохорта с ЗД тип 2 показва, че разпространението на повишените серумни трансаминази е 48%, като 60% от тези повишения са два или повече пъти над горната граница на нормата (149). Скорошни лонгитудинални и срезови проучвания описват асоциация между НАМЧБ и нарушена регулация на глюкозата (150). В кохорта от 677 деца с потвърдена чрез биопсия НАМЧБ, предиабетът и диабетът са свързани със значително по-високи шансове за наличие на НАСХ (коефициент на вероятност съответно 1,8 и 2,6) (151). Оценката на сравнително голяма мултиетническа група от затлъстели юноши разкрива, че разпространението на предиабет и метаболитен синдром корелира значително с чернодробна стеатоза, измерена чрез MRI (152).

Лонгитудинални изследвания също показват, че чернодробната стеатоза е свързана с определени метаболитни параметри. Кохорта от 76 деца с наднормено тегло показа, че както глюкозата (на гладно и 2 часа постпрандиално), така и инсулиновата чувствителност (индекс на инсулиновата чувствителност на цялото тяло) при средно проследяване от 1,9 години значително корелират с изходното съдържание на чернодробна мазнина (150). По-важното е, че по време на проследяването се наблюдава значително подобрение на функцията на В-клетките при пациенти с ниско съдържание на мазнините в черния дроб. Тези корелации са допълнително потвърдени от многократния, поетапен, линеен регресионен анализ, показващ независима връзка между количеството изходна чернодробна мастна тъкан и метаболитни параметри проследени във времето (2-часова кръвна глюкоза и индекс на чувствителност към инсулин на цялото тяло), дори след коригиране на смущаващи фактори (възраст, пол, етническа принадлежност, z-score на BMI, промяна в z-score на BMI и продължителност на проследяването).

Препоръки

17. Препоръчва се да се скринира за диабет при поставяне на диагнозата НАМЧБ и ежегодно (или по-рано ако съществува клинично подозрение), като се използва серумна глюкоза на гладно или нива на гликираният хемоглобин (HbA1). Глюкозо-толерантният тест може да бъде полезен в случаи, когато глюкозата на гладно или HbA1 са в предиабетни граници. (Табл. 4.). Сила - 1, Доказателство - А

ДЪЛГОСРОЧНА ГРИЖА ЗА ДЕЦАТА С НЕАЛКОХОЛНА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ

Клинични грижи

Клиничната грижа и интензивността на проследяване могат да зависят от тежестта на заболяването (по-напреднал НАСХ срещу стеатоза), подобно на други хронични чернодробни заболявания, които се срещат в същата възрастова група (автоимунен хепатит, хепатит В, хепатит С и първичен склерозиращ холангит). Оптималната честота на проследяване или повторна лабораторна/биопсична оценка не е проучвана при деца с НАМЧБ. Въпреки това, за по-честите посещения е известно, че са полезни за консултирането на храненето и физическата активност при деца с наднормено тегло и затлъстяване (97,153) и могат също да допринесат за успеха на лечението при НАМЧБ (97,153), както е показано при възрастни (154). Намаляването на АЛАТ обикновено се използва като заместителен показател за подобрение в хистологията на НАМЧБ и има някои доказателства в подкрепа на използването му в педиатрични клинични проучвания (19,77). Трябва да се спомене, че АЛАТ не корелира надеждно с подобрение или влошаване в заболяването. Към този момент, няма неинвазивни модалности, адекватно валидизирани за откриване на прогресията или регресията на фиброзата при деца. Следователно, за сега чернодробната биопсия остава най-добрият наличен метод за оценка на промяната във фиброзата при деца с НАМЧБ.

Препоръки

18. Препоръчва се ежегодното проследяване на деца с НАМЧБ, за да се следи развитието на заболяването и да се осигури лечение. Сила - 1, Доказателство - C.

19. При предоставяне на консултации за начина на живот, по-честите посещения (повече часове за контакт с персонала по програмата) са свързани с по-добри резултати при управление на теглото на децата с наднормено тегло и затлъстяване с НАМЧБ /НАСХ. Сила - 1, Доказателство - В.

20. Повторна чернодробна биопсия за оценка на прогресията на заболяването и за насочване на лечението, е разумно да се обмисли 2 до 3 години след първата чернодробна биопсия, особено при пациенти с нови или продължаващи рискови фактори, като ЗД тип 2, НАСХ или фиброза при диагноза. Сила - 2, Доказателство - C.

Експозиция на чернодробни токсини

Юношеството е свързано, както с високорискови поведения, така и с едновременни възможности за установяване на по-здравословни навици. Въпреки че съществуват епидемиологични проучвания, които твърдят, че леката до умерена консумация на алкохол може да има благоприятен ефект върху НАМЧБ (155), консумацията на алкохол от непълнолетни не се препоръчва. Може да възникне прагово въздействие, в случаи на тежко, епизодично пиене при възрастни, свързано с повишен риск от развитие на фиброза (156). Епизодичната употребата на големи количества алкохол е често срещано явление сред подрастващите, с потенциален отрицателен ефект при засегнатите от НАМЧБ. Продължителното тютюнопушене е свързано с по-тежки хистологични резултати сред възрастни с НАМЧБ (157). В срезово проучване на 355 американски деца е установено, че

Vos et alекспозицията на вторичен дим е свързана с повишена честота на ултразвукови данни за чернодробна стеатоза (158).

Препоръки

21. В допълнение към стандартното консултиране на юношите, предоставящите здравни услуги трябва да се съветват юношите по отношение на потенциалните ефекти на епизодичен прием на голямо количество алкохол върху прогресията на чернодробната фиброза. Сила - 1, Доказателство - B.

22. Семействата на деца с НАМЧБ трябва да се съветват относно рисковете от вторична експозиция на тютюнев дим, а юношите да бъдат съветвани да не използват тютюневи изделия или електронни устройства за прием на никотин. Сила - 1, Доказателство - В.

Превенция срещу вирусни хепатити А и В (ХА/ХВ)

Децата с хронично чернодробно заболяване са изложени на повишен риск от заболеваемост и смъртност, ако са заразени с хепатит А или В - заболявания, предотвратими с ваксина. Въпреки че липсват данни, специфични за педиатричната НАМЧБ, децата с други хронични чернодробни заболявания сероконвертират след 2 ваксинални дози срещу хепатит А (159,160). Към момента Червената книга препоръчва всички деца с чернодробни заболявания да получават ваксина срещу хепатит А (161).

Универсалната ваксинация на новородените с ХВ ваксина започва през 1991г., така че по-голямата част от децата и юношите с НАМЧБ са ваксинирани. Деца, ваксинирани за ХВ като кърмачета, често имат ниски нива на антитялото срещу повърхностният антиген на ХВ вируса (anti-HBs) (162). Въпреки това, те обикновено имат наличието на имунната памет, както е доказано от проучването на Spradling et al (163), при което от пациентите, които нямат откриваеми Anti-HBs, 82% са имали имунна защита. Червената книга не препоръчва да се провежда рутинен постиммунизационen тест за анти-HBs, освен ако детето не попада в специфични рискови групи.

Препоръки

23. Децата с НАМЧБ трябва да се ваксинират рутинно срещу хепатит А. Сила - 1, Доказателство - B.

24. Деца с НАМЧБ трябва да имат доказателство от ваксинация срещу ХВ и да бъдат имунизирани, ако няма такова. Сила - 1, Доказателство - А.

Предписване и мониториране на потенциално хепатотоксични лекарства

Децата страдащи от НАМЧБ понякога се нуждаят от лекарства за други състояния като диабет, инфекции, синдром на хиперактивност с дефицит на вниманието, психично заболяване или други хронични заболявания. Някои лекарства, често използвани за тези състояния, са потенциално хепатотоксични и изискват по-често клинично наблюдение. Често срещан пример е използването на метформин за ЗД тип 2 при пациенти, които имат едновременно и НАМЧБ. Настоящите препоръки са за оценка на трансаминазите преди започване на метформин и за проверка на чернодробните ензими при поставяне на диагнозата ЗД тип 2. Към момента липсват доказателства, колко често да се следят чернодробните ензими след започване на лечението. Атипичните антипсихотични

лекарства могат също да причинят бързо и тежко нарастване на теглото и поява на кардиометаболитни рискови фактори и повишени чернодробни ензими при деца с нормално тегло. Следователно чернодробните ензими трябва да се проверяват преди започване на атипични антипсихотици и да се наблюдават по време на терапията.

Препоръки

25. Трябва да се изследват изходни нива на чернодробните ензими при деца с НАМЧБ преди започване на лечение с хепатотоксични лекарства. Няма достатъчно доказателства, които да насочват честотата на мониториране на трансаминазите след започване на потенциално хепатотоксични лекарства и мониторингът трябва да се ръководи от изходната тежест на чернодробното заболяване и относителния потенциал за хепатотоксичност на лекарството. Сила - 1, Доказателство - C.

26. Ако се обмисля предписването на потенциално хепатотоксични лекарства при пациенти с НАМЧБ, разумно е да се обмисли извършването на чернодробна биопсия, с цел оценка на тежестта на чернодробното заболяване преди започване на лечението. Сила - 2, Доказателство - C.

Качество на живот

Тъй като НАМЧБ е хронично заболяване, тя има потенциалът да повлияе физическото здраве на децата. Качеството на живот е намалено сред децата със затлъстяване с НАМЧБ в сравнение с децата със затлъстяване без НАМЧБ (164). Индиректните ефекти като емоционалната заплаха от притеснения за хронично чернодробно заболяване също може би допринасят.

Препоръки

27. Предоставящите лечение следва да имат повишено внимание към психосоциални проблеми сред децата с НАМЧБ и когато е показано, да скринират за тях. Сила - 1, Доказателство - В.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И НАСОКИ ЗА БЪДЕЩИ ПРОУЧВАНИЯ

Появата на НАМЧБ е важна промяна в пейзажа на хроничните чернодробни заболявания при децата. Препоръките в това ръководство са обобщени в Табл. 5. Все още съществуват значителни пропуски в знанието за това заболяване, които трябва да бъдат приоритети на бъдещи научни изследвания. Тези пропуски включват:

1. Очертаване на естествената история на педиатричната НАМЧБ и идентифициране на рисковите фактори в детството, които предвиждат прогресия спрямо регресия в заболяването и идентифицират тези пациенти, които са изложени на по-голям риск от неблагоприятни резултати.

2. Неинвазивно откриване на НАМЧБ и НАСХ, и количествено определяне на стеатоза, възпаление, хепатоцелуларно увреждане и фиброза. Необходими са лонгитудинални проучвания включващи образни изследвания и биомаркери, за да се определи по-добре тяхната роля в клиничната практика.

3. Добре разработени клинични проучвания за определяне на оптимални подходи за лечение, включително ролята на специфичните хранителни интервенции, вида и продължителността на физическите упражнения, валидизиране на пилотни проучвания включващи обещаващи нови терапии,

Vos et alидентифициране на нови лекарства и ролята на бариатричната хирургия.

4. Икономически ефективни стратегии за скрининг, диагностика и дългосрочно проследяване, включително честота на посещенията, лабораторна оценка срещу повторна биопсия при проследяване на НАМЧБ.

Благодарности: Тези практически насоки са разработени като сътрудничество с научния съвет на NASPGHAN, комисията по хепатология на NASPGHAN и комисията по хранене на

NASPGHAN. В допълнение, ръководството е разгледано от Американската академия по педиатрия (ААП), отдел по гастроентерология, хепатология и хранене, изпълнителен комитет на ААП, комитет по хранене на ААП, комисията по медицинска отговорност и управление на риска на ААП, комисията на ААП за практиката и амбулаторната медицина, комисията AAП по въпросите на детското здравеопазване, комитета по инфекциозни болести и секцията на AAP за контрол на тютюнопушенето. Авторите са благодарни на всички тези хора за внимателните им прегледи и предложения.

Vos et al

Фиг. 1.

Алгоритъм, предложен от групата ECON. По-нататъшни изследвания вероятно ще променят алгоритъма. Стъпките предлагат метод на действие и трябва да се интерпретират в рамките на клиничната презентация на отделните пациенти.

Допълнителни тестове при хронични чернодробни заболявания: Скриниращи изследвания: Периферна кръвна картина с диференциално броене, AСAT, билирубин (тотален, конюгиран),

алкална фостаза, ГГТ, INR, албумин, общ белтък, HbA1c Изключване на инфекция (напр. anti-HAV IgM, HBs antigen, anti HCV IgG, други хронични хепатити) Изключване на ендокринно заболяване (TSH, свободен Т4) Изключване на автоимунни причини за повишаване на АЛАТ (тотално количество IgA, IgG и имунология за глутенова

ентеропатия, анти-нуклеарни антитела, анти-гладкомускулни антитела, анти – чернодробно-бъбречно-микрозомални антитела)

Изключване на генетични причини за повишаване на АЛАТ (церулоплазмин и / или мед в 24ч. урина, лизозомална кисела липаза, алфа-1-антитрипсин дефицит)

Образни изследвания: Абдоминална ехография, ЯМР или ЯМС Чернодробна биопсия (хистология, количество мед, оцветяване за микровезикуларни мазнини, оценка на фиброзата)

Повишено внимание за напредноло чернодробно заболяване - хронична умора, кървене от стомашно-чревния тракт, жълтеница, спленомегалия, твърд черен дроб при палпация, увеличен ляв лоб на черния дроб, ниски тромбоцити, нисък брой на левкоцити, повишен директен билирубин, повишено INR, продължителна история на повишени чернодробни ензими (> 2 години).

Vos et al

Фиг. 2.

Лечение на НАМЧБ в детската възраст

Vos et alКритерии

Сила на препоръкитеСилни 1 Факторите, влияещи върху силата на препоръката, включват качеството на

доказателствата, предполагаеми резултати за пациента и разходиСлаби 2 Променливост в предпочитанията и стойностите или повече несигурност.

Препоръката се прави с по-малка сигурност, по-висока консумация на разходи или ресурси

Качество на доказателстватаВисоко А Малко вероятно е по-нататъшните изследвания да променят доверието в

оценката на клиничния ефектСредно В По-нататъшни изследвания могат да променят доверието в оценката на

клиничния ефектНиско С Много вероятно е по-нататъшно изследване да промени доверието в

оценката на клиничния ефектТабл. 1. - Градация на Препоръки, Преценка, Развитие, и Оценка (GRADE).

Vos et alФенотип ДефиницияНАМЧБ Обобщаващ термин, отнасящ се до пълния спектър на заболяването

Включва мастна инфилтрация на черния дроб при липса на значим прием на алкохол, генетични заболявания или лекарства, причиняващи стеатоза Мастната инфилтрация обикновено се определя като мастно натрупване в повече от 5% от чернодробната тъкан, чрез изобразяване, директно количествено определяне или хистологична оценка

Чернодробна стеатоза Стеатоза без специфични промени предполагащи стеатохепатит, със или без фиброза

Педиатричен НАСХ Чернодробна стеатоза с възпаление, с или без балониране на хепатоцитите и фиброзаo Зона 3 (венозен), центриран модел на нараняване или сливане, обикновено с балониранеo Зона 1, преобладаващо порталноцентрирана форма на нараняване често без балониране

НАМЧБ с фиброза Чернодробна стеатоза или НАСХ с перипортална, портална, синусоидална или мостова фиброза

НАМЧБ с цироза Цироза в хода на НАМЧБТабл. 2. – НАМЧБ дефиниции и фенотипове

Vos et alГенетични/Метаболитни заболявания

Медикаменти Нарушения в храненето Инфекции

Неалкохолна мастна чернодробна болест

Амиодарон Белтъчно – енергийно недохранване (Квашиоркор)

Хепатит С (генотип 3)

Нарушения в окислението на мастните киселини и митохондриалната функция

Кортикостероиди Алкохолизъм

Дефицит на цитрин Метотрексат Бърза загуба на тегло в следствие хирургична интервенция

Болест на Уилсън Някой антипсихотици Парентерално храненеНеконтролиран захарен диабет Някой антидепресантиЛиподистрофии Антиретровирусни медикаменти с

висока активностДефицит на лизозомална кисела липаза

Валпроева киселина

Фамилна хиперлипидемияАбета / хипобета-липопротеинемия

Табл. 3. – Деференциална диагноза на педиатричната чернодробна стеатозаз

Vos et alHgA1c Кръвна глюкоза на гладно 2ч. след ОГТТ Случайна кръвна глюкоза

Предиабет 5,7% - 6,4% 100 *125mg/dL (5.6-6.9 mmol/l) 140 – 199 mg/dL (7.8 – 11.0 mmol/l)

Диабет ≥6,5% ≥ 126mg/dL (7.0 mmol/l) ≥200mg/dL (11.1 mmol/L) ≥200mg/dL (11.1 mmol/L)Табл. 4. – Дефиниции за предиабет и диабет според Американската Диабетна Асоциация

Vos et alТабл. 5. – Обощение на препоръките

1. Избраните деца трябва да бъдат изследвани за NAFLD. Сила - 1, Доказателство – В

Скринингът трябва да се обмисли, като се започне от 9 до 11 години за всички деца със затлъстяване (BMI ≥ 95%) и за децата с наднормено тегло (BMI ≥ 85 и <94-тия персентил) с допълнителни рискови фактори (централен затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет или диабет), дислипидемия, сънна апнея или фамилна анамнеза за НАМЧБ / НАСХ). Сила - 1, Доказателство – В

По-ранен скрининг може да се обсъди при по-млади пациенти с рискови фактори като тежко затлъстяване, фамилна анамнеза за НАМЧБ / НАСХ или хипопитуитаризъм. Сила - 2, Доказателство – В

Да се помисли за скрининг на родственици 1ва линия на деца с НАМЧБ, ако имат известни рискови фактори за заболяването (затлъстяване, испанска етническа принадлежност, инсулинова резистентност, преддиабет, диабет, дислипидемия). Сила - 2, Доказателство - C.

2. Понастоящем най-добрият скрининг тест за НАМЧБ при децата е АЛАТ, но той има съществени ограничения. Сила - 1, Доказателство – Б

Интерпретацията на АЛАТ трябва да се основава на специфични за пола горни граници на нормата при деца (22 U / L за момичета и 26 U / L за момчета), а не на индивидуалните горни граници на нормата. Сила - 1, Доказателство – А

Постоянно повишените нива АЛАТ (> 3 месеца) повече от два пъти над горната граница на нормата трябва да бъдат оценени за НАМЧБ или други причини за хроничен хепатит. Сила - 1, Доказателство – С

АЛАТ > 80 U/L изисква повишено внимание и навременна оценка, тъй като вероятността от значимо чернодробно заболяване е по-висока. Сила - 2, Доказателство – С

Достъпното рутинно абдоминално ултразвуково изследване не се препоръчва като скринингов тест за НАМЧБ при деца поради недостатъчна чувствителност и специфичност. Сила - 1, Доказателство – Б

3. Препоръчва се допълнителни скринингови тестове за НАМЧБ. Сила - 2, Доказателство – С

Когато първоначалният скрининг тест е нормален, да се помиси за повтаряне на АЛАТ на всеки 2-3 години, ако рисковите фактори останат непроменени. Сила - 2, Доказателство – С

Да се помисли за повторен скрининг по-рано, ако рисковите фактори на НАМЧБ се увеличат по брой или тежест. Примерите включват прекомерно наддаване на тегло или развитие на други медицински проблеми, които повишават риска от НАМЧБ, като диабет тип 2 или обструктивна сънна апнея. Сила - 2, Доказателство - С

4. При оценяване на дете, за което има съмнение, че има НАМЧБ се препоръчва да се изключат други етиологични причини за повишена АЛАТ и / или чернодробна стеатоза и да се изследва наличието на хронични чернодробни заболявания (Фиг. 1). Сила: 1, Доказателство: А.5. Биопсията на черния дроб трябва да се вземе предвид при оценката на НАМЧБ при деца с повишен риск от НАСХ и / или напреднала фиброза. Потенциалните клинични признаци на повишен риск от фиброза при деца с НАСХ могат да включват по-високи стойности на ALT (> 80 U / L), спленомегалия и АСАТ / АЛАТ > 1. Известни клинични рискови фактори за НАСХ и напреднала фиброза включват панхипопитуитаризъм и диабет тип 2. Сила - 1, Доказателство - B.6. Употребата на абдоминален ултразвук не се препоръчва за установяване или количествено определяне на стеатоза поради лоша чувствителност и специфичност. Ултразвукът може да бъде полезен за оценяване на други чернодробни заболявания, като маси, болести на жлъчния мехур, промени, свързани с портална хипертония, и други. Сила - 1, Доказателство - B.7. Използването на КТ не се препоръчва за определяне или количествено определяне на стеатозата, поради радиационния риск. Сила - 1, Доказателство - B.8. Промени в начина на живот, с цел подобряване на диетата и увеличаване на физическата активност се препоръчват като лечение от първа линия за всички деца с НАМЧБ. Сила - 1, Доказателство - B.9. Избягването на подсладените със захар напитки се препоръчва като стратегия за намаляване на затлъстяването. Сила - 1, Доказателство - А.10. Препоръчва се умерен до висок интензитет на физическата активност и ограничаване на дейностите пред екрана на технологични устройства до <2 часа на ден за всички деца, включително тези с НАМЧБ. Сила - 1, Доказателство - В.11. Към момента няма налични лекарства или добавки препоръчвани за лечение на НАМЧБ в детската възраст, тъй като няма доказателства за положителен ефект сред по-голямата част от пациентите с НАМЧБ. Сила - 2, Доказателство - C12. Бариатричната хирургия не се препоръчва като специфична терапия за НАМЧБ поради липса на данни за резултатите при юноши. Бариатричната хирургия може да се обсъди за подрастващи с BMI ≥ 35 kg/m2, които имат нециротичен НАМЧБ и други сериозни съпътстващи заболявания (напр. T2DM, тежка сънна апнея, идиопатична интракраниална хипертония), които биха могли да се подобрят с бариатрична операция. Сила - 1, Доказателство - В.13. Децата с НАМЧБ трябва да бъдат изследвани за дислипидемия при диагноза и периодично, както е посочено от настоящите препоръки за дислипидемия при деца. Сила - 1, Доказателство - В.14. Препоръчително е да се следи кръвното налягане при деца с НАМЧБ. Сила - 1, Доказателство - В.15. Препоръчва се да се скринира за диабет при поставяне на диагнозата НАМЧБ и ежегодно (или по-рано ако съществува клинично подозрение), като се използва серумна глюкоза на гладно или нива на гликираният хемоглобин (HbA1). Глюкозо-

Vos et alтолерантният тест може да бъде полезен в случаи, когато глюкозата на гладно или HbA1 са в предиабетни граници. (Табл. 4.). Сила- 1, Доказателство - А16. Препоръчва се ежегодното проследяване на деца с НАМЧБ, за да се следи развитието на заболяването и да се осигури лечение. Сила - 1, Доказателство - C.17. При предоставяне на консултации за начина на живот, по-честите посещения (повече часове за контакт с персонала по програмата) са свързани с по-добри резултати при управление на теглото на децата с наднормено тегло и затлъстяване с НАМЧБ /НАСХ. Сила - 1, Доказателство - В.18. Повторна чернодробна биопсия за оценка на прогресията на заболяването и за насочване на лечението, е разумно да се обмисли 2 до 3 години след първата чернодробна биопсия, особено при пациенти с нови или продължаващи рискови фактори, като ЗД тип 2, НАСХ или фиброза при диагноза. Сила - 2, Доказателство - C.19. В допълнение към стандартното консултиране на юношите, предоставящите здравни услуги трябва да съветват юношите по отношение на потенциалните ефекти на епизодичен прием на голямо количество алкохол върху прогресията на чернодробната фиброза. Сила - 1, Доказателство - B.20. Семействата на деца с НАМЧБ трябва да се съветват относно рисковете от вторична експозиция на тютюнев дим, а юношите да бъдат съветвани да не използват тютюневи изделия или електронни устройства за прием на никотин. Сила - 1, Доказателство - В.21. Децата с НАМЧБ трябва да се ваксинират рутинно срещу хепатит А. Сила - 1, Доказателство - B.22. Деца с НАМЧБ трябва да имат доказателство от ваксинация срещу ХВ и да бъдат имунизирани, ако няма такова. Сила - 1, Доказателство - А.23. Трябва да се получат изходни нива на чернодробните ензими при деца с НАМЧБ преди започване на лечение с хепатотоксични лекарства. Няма достатъчно доказателства, които да насочват честотата на мониториране на трансаминазите след започване на потенциално хепатотоксични лекарства и мониторингъът трябва да се ръководи от изходната тежест на чернодробното заболяване и относителния потенциал за хепатотоксичност на лекарството. Сила - 1, Доказателство - C.24. Ако се обмисля предписването на потенциално хепатотоксични лекарства при пациенти с НАМЧБ, разумно е да се обмисли извършването на чернодробна биопсия, с цел оценка на тежестта на чернодробното заболяване преди започване на лечението. Сила- 2, Доказателство - C.25. Предоставящото лечение следва да има повишено внимание към психосоциални проблеми сред децата с НАМЧБ и когато е показано, да скринират за тях. Сила - 1, Доказателство - В.

Vos et alБиблиография

1. Wong RJ, Aguilar M,Cheung R, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in theUnitedStates. Gastroenterology 2015;148:547–55.

2. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and manage- ment of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005–23.

3. Vajro P, Lenta S, Socha P, et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:700–13.

4. Louthan MV, Theriot JA, Zimmerman E, et al. Decreased prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in black obese children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:426–9.

5. Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388–93.6. Strauss RS, Barlow SE, Dietz WH. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents. JPe- diatr

2000;136:727–33.7. Welsh JA, Karpen S, Vos MB. Increasing prevalence of nonalcoholic fatty liver disease among United States adolescents, 1988–1994 to

2007–2010. J Pediatr 2013;162:496.e1–500.e1.8. Rehm JL, Connor EL,Wolfgram PM, et al. Predicting hepatic steatosis in a racially and ethnically diverse cohort of adolescent girls. J

Pediatr 2014;165:319.e1–25.e1.9. Wiegand S, Keller KM, Robl M, et al. Obese boys at increased risk for nonalcoholic liver disease: evaluation of 16,390 overweight or

obese children and adolescents. Int J Obesity 2010;34:1468–74.10. Malespin M, Sleesman B, Lau A, et al. Prevalence and correlates of suspected nonalcoholic fatty liver disease in Chinese American chil-

dren. J Clin Gastroenterol 2015;49:345–9.11. Nobili V, Cutrera R, LiccardoD, et al. Obstructive sleep apnea syndrome affects liver histology and inflammatory cell activation in

pediatric nonalcoholic fatty liver disease, regardless of obesity/insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:66–76.12. SundaramSS, SokolRJ, Capocelli KE, et al.Obstructive sleep apnea and hypoxemia are associated with advanced liver histology in

pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2014;164:699.e1–706.e1.13. Hudson OD, Nunez M, Shaibi GQ. Ethnicity and elevated liver transaminases among newly diagnosed children with type 2 diabetes.

BMC Pediatr 2012;12:174.14. Adams LA, Feldstein A, Lindor KD, et al. Nonalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction.

Hepatology 2004;39:909–14.15. Nakajima K, Hashimoto E, Kaneda H, et al. Pediatric nonalcoholic steatohepatitis associated with hypopituitarism. J Gastroenterol

2005;40:312–5.16. Nishizawa H, Iguchi G, Murawaki A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in adult hypopituitary patients with GH deficiency and the

impact of GH replacement therapy. Eur J Endocrinol 2012;167:67– 74.17. A-Kader HH, Henderson J, Vanhoesen K, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in children: a single center experience. Clin Gastroenterol

Hepatol 2008;6:799–802.18. Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, et al. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a

follow-up study for up to 20 years. Gut 2009;58:1538–44.19. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in

children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659–68.20. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology

2006;44:865–73.21. Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33

years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547–54.22. Holterman AX, Guzman G, Fantuzzi G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese adolescent and adult patients. Obesity

2013;21:591–7.23. Schwimmer JB, Zepeda A, Newton KP, et al. Longitudinal assessment of high blood pressure in children with nonalcoholic fatty liver

disease. PLoS One 2014;9:e112569.24. Kelly AS, Barlow SE, Rao G, et al. Severe obesity in children and adolescents: identification, associated health risks, and treatment

approaches: a scientific statement from the American Heart Associa- tion. Circulation 2013;128:1689–712.25. Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, et al. Treatment of non- alcoholic fatty liver disease in children: TONIC trial design. Contemp

Clin Trials 2010;31:62–70.26. Colantonio DA, Kyriakopoulou L, Chan MK, et al. Closing the gaps in pediatric laboratory reference intervals: a CALIPER database of 40

biochemical markers in a healthy and multiethnic population of children. Clin Chem 2012;58:854–68.27. Schwimmer JB, Newton KP, Awai HI, et al. Paediatric gastroenterol- ogy evaluation of overweight and obese children referred from

primary care for suspected non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharma- col Ther 2013;38:1267–77.28. Awai HI, Newton KP, Sirlin CB, et al. Evidence and recommendations for imaging liver fat in children, based on systematic review. Clin

Gastroenterol Hepatol 2014;12:765–73.29. Lin SC, Heba E, Wolfson T, et al. Noninvasive diagnosis of nonalco- holic fatty liver disease and quantification of liver fat using a new

quantitative ultrasound technique. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1337.e6–45.e6.30. Murphy P, Hooker J, Ang B, et al. Associations between histologic features of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and quantitative

diffusion-weighted MRI measurements in adults. J Magn Reson Imaging 2015;41:1629–38.31. Schwimmer JB, Middleton MS, Behling C, et al. Magnetic resonance imaging and liver histology as biomarkers of hepatic steatosis in

children with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2015;61:1887–95.32. Bohte AE, Van Werven JR, Bipat S, et al. The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evaluation of hepatic steatosis

compared with liver biopsy: a meta-analysis. Eur Radiol 2011;21:87– 97.33. Schwimmer JB, Celedon MA, Lavine JE, et al. Heritability of non- alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2009;136:1585–92.34. Leung DH, Williams K, Fraley JK, et al. Age- and ethnic-specific elevation of ALT among obese children at risk for nonalcoholic

steatohepatitis (NASH): implications for screening. Clin Pediatr 2009;48:50–7.

Vos et al35. Koot BG, Van der Baan-Slootweg OH, Bohte AE, et al. Accuracy of prediction scores and novel biomarkers for predicting nonalcoholic

fatty liver disease in obese children. Obesity (Silver Spring) 2013;21:583–90.36. Walker RW, Sinatra F, Hartiala J, et al. Genetic and clinical markers of elevated liver fat content in overweight and obese Hispanic

children. Obesity 2013;21:E790–7.37. Maffeis C, Banzato C, Rigotti F, et al. Biochemical parameters and anthropometry predict NAFLD in obese children. J Pediatr Gastro-

enterol Nutr 2011;53:590–3.38. El-Koofy N, El-Karaksy H, El-Akel W, et al. Ultrasonography as a non-invasive tool for detection of nonalcoholic fatty liver disease in

overweight/obese Egyptian children. Eur J Radiol 2012;81:3120–3.39. Lee MJ, Bagci P, Kong J, et al. Liver steatosis assessment: correlations among pathology, radiology, clinical data and automated image

ana- lysis software. Pathol Res Pract 2013;209:371–9.40. Tang A, Desai A, Hamilton G, et al. Accuracy of MR imaging- estimated proton density fat fraction for classification of dichotomized

histologic steatosis grades in nonalcoholic fatty liver disease. Radi- ology 2015;274:416–25.41. Vos MB. Is it time to advance pediatric NAFLD diagnosis to the magnetic resonance imaging era? Hepatology 2015;61:1779–80.42. Ralli EP, Paley K, Rubin SH. The liver lipids and their distribution in disease. An analysis of 60 human livers. J Clin Invest 1941;20:413–7.43. Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Oliver D, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: histologic features and clinical correlations with 30

blinded biopsy specimens. Hum Pathol 2004;35:1070–82.44. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. He-

patology 2005;41:1313–21.45. Kleiner DE, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical research. Semin Liver Dis

2012;32:3–13.46. Loomba R, Chalasani N. The hierarchical model of NAFLD: prog- nostic significance of histologic features in NASH. Gastroenterology

2015;149:278–81.47. Singh DK, Sakhuja P, Malhotra V, et al. Independent predictors of steatohepatitis and fibrosis in Asian Indian patients with non-alcoholic

steatohepatitis. Dig Dis Sci 2008;53:1967–76.48. Puri K, Nobili V, Melville K, et al. Serum bilirubin level is inversely associated with nonalcoholic steatohepatitis in children. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2013;57:114–8.49. Feldstein AE, Alkhouri N, De Vito R, et al. Serum cytokeratin-18 fragment levels are useful biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis

in children. Am J Gastroenterol 2013;108:1526–31.50. Fitzpatrick E, Mitry RR, Quaglia A, et al. Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in

paediatric NAFLD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:500–6.51. Miele L, Forgione A, La Torre G, et al. Serum levels of hyaluronic acid and tissue metalloproteinase inhibitor-1 combined with age

predict the presence of nonalcoholic steatohepatitis in a pilot cohort of subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Transl Res 2009;154:194–201.

52. Nobili V, Donati B, Panera N, et al. A 4-polymorphism risk score predicts steatohepatitis in children with nonalcoholic fatty liver dis- ease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:632–6.

53. Eng K, Lopez R, Liccardo D, et al. A non-invasive prediction model for non-alcoholic steatohepatitis in paediatric patients with non-alcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2014;46:1008–13.

54. Adams LA, Lindor KD, Angulo P. The prevalence of autoantibodies and autoimmune hepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2004;99:1316–20.

55. Niwa H, Sasaki M, Haratake J, et al. Clinicopathological significance of antinuclear antibodies in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatol Res 2007;37:923–31

56. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings.

Hepatology2011;53:810–20.57. Govender P, Jonas MM, Alomari AI, et al. Sonography-guided percu- taneous liver biopsies in children. AJR Am J Roentgenol

2013;201:645–50.58. Matos H, Noruegas MJ, Goncalves I, et al. Effectiveness and safety of ultrasound-guided percutaneous liver biopsy in children. Pediatr

Radi- ol 2012;42:1322–5.59. Scheimann AO, Barrios JM, Al-Tawil YS, et al. Percutaneous liver biopsy in children: impact of ultrasonography and spring-loaded biopsy

needles. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:536–9.60. Westheim BH, Aagenaes I, Ostensen AB, et al. Effect of operator experience and frequency of procedure performance on complication

rate after ultrasound-guided percutaneous liver biopsies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57:638–43.61. Harwood J, Bishop P, Liu H, et al. Safety of blind percutaneous liver biopsy in obese children: a retrospective analysis. J Clin

Gastroenterol 2010;44:e253–5.62. Iacobellis A, Marcellini M, Andriulli A, et al. Non invasive evaluation of liver fibrosis in paediatric patients with nonalcoholic

steatohepatitis. World J Gastroenterol 2006;12:7821–5.63. Manco M, Bedogni G, Marcellini M, et al. Waist circumference correlates with liver fibrosis in children with non-alcoholic steatohe-

patitis. Gut 2008;57:1283–7.64. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with

NAFLD. Hepatology 2007;45:846–54.65. Alkhouri N, Mansoor S, Giammaria P, et al. The development of the pediatric NAFLD fibrosis score (PNFS) to predict the presence of

advanced fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 2014;9:e104558.66. Alkhouri N, Carter-Kent C, Lopez R, et al. A combination of the pediatric NAFLD fibrosis index and enhanced liver fibrosis test identifies

children with fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:150–5.67. Nobili V, Alisi A, Vania A, et al. The pediatric NAFLD fibrosis index: a predictor of liver fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver

disease. BMC Med 2009;7:21.

Vos et al68. Kim E, Kang Y, Hahn S, et al. The efficacy of aspartate aminotrans- ferase-to-platelet ratio index for assessing hepatic fibrosis in

childhood nonalcoholic steatohepatitis for medical practice. Korean J Pediatr 2013;56:19–25.69. Flores-Calderon J, Moran-Villota S, Ramon-Garcia G, et al. Non- invasive markers of liver fibrosis in chronic liver disease in a group of

Mexican children. A multicenter study. Ann Hepatol 2012;11:364–8.70. Kaneda H, Hashimoto E, Yatsuji S, et al. Hyaluronic acid levels can predict severe fibrosis and platelet counts can predict cirrhosis in

patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:1459–65.71. Nobili V, Alisi A, Torre G, et al. Hyaluronic acid predicts hepatic fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Transl Res

2010;156:229–34.72. Lebensztejn DM, Wierzbicka A, Socha P, et al. Cytokeratin-18 and hyaluronic acid levels predict liver fibrosis in children with non-

alcoholic fatty liver disease. Acta Biochim Pol 2011;58:563–6.73. Alkhouri N,Sedki E,Alisi A, et al. CombinedpaediatricNAFLDfibrosis index and transient elastography to predict clinically significant

fibrosis in children with fatty liver disease. Liver Int 2013;33:79–85.74. Fitzpatrick E, Quaglia A, Vimalesvaran S, et al. Transient elastography is a useful noninvasive tool for the evaluation of fibrosis in

paediatric chronic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:72–6.75. Nobili V, Vizzutti F, Arena U, et al. Accuracy and reproducibility of transient elastography for the diagnosis of fibrosis in pediatric non-

alcoholic steatohepatitis. Hepatology 2008;48:442–8.76. Xanthakos SA, Podberesky DJ, Serai SD, et al. Use of magnetic resonance elastography to assess hepatic fibrosis in children with chronic

liver disease. J Pediatr 2014;164:186–8.77. Vuppalanchi R, Jain AK, Deppe R, et al. Relationship between changes in serum levels of keratin 18 and changes in liver histology in

children and adults with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:2121.e1–2–30.e1–2.78. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of

patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149:389.e10–97.e10.79. Singh S, Allen AM,Wang Z, et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and

meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643.e1–9–54.e1–9.80. Nobili V, Manco M, Devito R, et al. Effect of vitamin E on amino- transferase levels and insulin resistance in children with non-alcoholic

fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1553–61.81. Nobili V, Marcellini M, Devito R, et al. NAFLD in children: a prospective clinical-pathological study and effect of lifestyle advice.

Hepatology 2006;44:458–65.82. Lee S, Bacha F, Hannon T, et al. Effects of aerobic versus resistance exercise without caloric restriction on abdominal fat, intrahepatic

lipid, and insulin sensitivity in obese adolescent boys: a randomized, con- trolled trial. Diabetes 2012;61:2787–95.83. Gronbaek H, Lange A, Birkebaek NH, et al. Effect ofa 10-week weight loss camp on fatty liver disease and insulin sensitivity in obese

Danish children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:223–8.84. Ramon-Krauel M, Salsberg SL, Ebbeling CB, et al. A low-glycemic- load versus low-fat diet in the treatment of fatty liver in obese

children. Child Obes 2013;9:252–60.85. Jin R, Welsh JA, Le NA, et al. Dietary fructose reduction improves markers of cardiovascular disease risk in Hispanic-American adoles-

cents with NAFLD. Nutrients 2014;6:3187–201.86. Wang CL, Liang L, Fu JF, et al. Effect of lifestyle intervention on non- alcoholic fatty liver disease in Chinese obese children. World J

Gastroenterol 2008;14:1598–602.87. Van Der Heijden GJ,Wang ZJ, Chu Z, et al. Strength exercise improves muscle mass and hepatic insulin sensitivity in obese youth. Med

Sci Sports Exerc 2010;42:1973–80.88. Tazawa Y, Noguchi H, Nishinomiya F, et al. Effect of weight changes on serum transaminase activities in obese children. Acta Paediatr

Jpn 1997;39:210–4.89. Reinehr T, Schmidt C, Toschke AM, et al. Lifestyle intervention in obese children with non-alcoholic fatty liver disease: 2-year follow-up

study. Arch Dis Child 2009;94:437–42.90. Pozzato C, Verduci E, Scaglioni S, et al. Liver fat change in obese children after a 1-year nutrition-behavior intervention. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2010;51:331–5.91. Vajro P, Fontanella A, Perna C, et al. Persistent hyperaminotransfer- asemia resolving after weight reduction in obese children. J Pediatr

1994;125:239–41.92. Campos RM, De Piano A, Da Silva PL, et al. The role of pro/anti- inflammatory adipokines on bone metabolism in NAFLD obese ado-

lescents: effects of long-term interdisciplinary therapy. Endocrine 2012;42:146–56.93. Koot BG, Van der Baan-Slootweg OH, Tamminga-Smeulders CL, et al. Lifestyle intervention for non-alcoholic fatty liver disease:

prospective cohort study of its efficacy and factors related to improve- ment. Arch Dis Child 2011;96:669–74.94. De Piano A, De Mello MT, Sanches Pde L, et al. Long-term effects of aerobic plus resistance training on the adipokines and

neuropeptides in nonalcoholic fatty liver disease obese adolescents. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24:1313–24.95. Tock L, Prado WL, Caranti DA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease decrease in obese adolescents after multidisciplinary therapy. Eur J

Gastroenterol Hepatol 2006;18:1241–5.96. Vos MB,Weber MB,Welsh J, et al. Fructose and oxidized low-density lipoprotein in pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a pilot

study. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:674–5.97. DeVore S,Kohli R, LakeK, et al. Amultidisciplinary clinical program is effective in stabilizingBMI and reducing transaminase levels in

pediatric patients with NAFLD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57:119–23.98. Sylvetsky A, Welsh JA, Walsh SM, Vos MB. Action-oriented counsel- ing attains weight stabilization and improves liver enzymes among

overweight and obese children and adolescents. Open J Pediatr 2012;2:236–43.99. Force USPST, Barton M. Screening for obesity in children and adolescents: US Preventive Services Task Force recommendation

statement. Pediatrics 2010;125:361–7.100. De Ruyter JC, Olthof MR, Seidell JC, et al. A trial of sugar-free or sugar-sweetened beverages and body weight in children. NEngl JMed

2012;367:1397–406.101. Ebbeling CB, Feldman HA, Chomitz VR, et al. A randomized trial of sugar-sweetened beverages and adolescent body weight. NEngl J

Med 2012;367:1407–16.

Vos et al102. Waters E, De Silva-Sanigorski A, Hall BJ, et al. Interventions for preventing obesity in children. Cochrane Database Syst Rev

2011;12:CD001871.103. Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, et al. A phase 2 clinical trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric non-

alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:871–9.104. Nadeau KJ, Ehlers LB, Zeitler PS, et al. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease with metformin versus lifestyle intervention in

insulin-resistant adolescents. Pediatr Diabetes 2009;10:5–13.105. Freemark M. Liver dysfunction in paediatric obesity: a randomized, controlled trial of metformin. Acta Paediatr 2007;96:1326–32.106. Nobili V, Manco M, Ciampalini P, et al. Metformin use in children with nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, 24-month,

observa- tional pilot study. Clin Ther 2008;30:1168–76.107. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000;136:734–8.108. Vajro P, Mandato C, Franzese A, et al. Vitamin E treatment in pediatric obesity-related liver disease: a randomized study. J Pediatr

Gastro- enterol Nutr 2004;38:48–55.109. Nobili V, Manco M, Devito R, et al. Lifestyle intervention and antioxidant therapy in children with nonalcoholic fatty liver disease: a

randomized, controlled trial. Hepatology 2008;48:119–28.110. Akcam M, Boyaci A, Pirgon O, et al. Therapeutic effect of metformin and vitamin E versus prescriptive diet in obese adolescents with

fatty liver. Int J Vitam Nutr Res 2011;81:398–406.111. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Meta-regression analyses, meta- analyses, and trial sequential analyses of the effects

ofsupplementation with beta-carotene, vitamin A, and vitamin E singly or in different combinations on all-cause mortality: do we have evidence for lack of harm? PLoS One 2013;8:e74558.

112. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, et al. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD007176.

113. Gerss J, Kopcke W. The questionable association of vitamin E supple- mentation and mortality–inconsistent results of different meta-analytic approaches. CellMol Biol (Noisy-le-grand) 2009; 55(suppl):Ol1111–20.

114. Black LJ, Jacoby P, She Ping-Delfos WC, et al. Low serum 25- hydroxyvitamin D concentrations associate with non-alcoholic fatty liver disease in adolescents independent of adiposity. J Gastroenterol Hepatol 2014;29:1215–22.

115. Hourigan SK, Abrams S, Yates K, et al. Relation between vitamin D status and nonalcoholic fatty liver disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015;60:396–404.

116. Nobili V, Giorgio V, Liccardo D, et al. Vitamin D levels and liver histological alterations in children with nonalcoholic fatty liver dis- ease. Eur J Endocrinol 2014;170:547–53.

117. Vajro P, Franzese A, Valerio G, et al. Lack of efficacy of ursodeoxy- cholic acid for the treatment of liver abnormalities in obese children. J Pediatr 2000;136:739–43.

118. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004;39:770–8.

119. Nobili V, Bedogni G, Alisi A, et al. Docosahexaenoic acid supple- mentation decreases liver fat content in children with non-alcoholic fatty liver disease: double-blind randomised controlled clinical trial. Arch Dis Child 2011;96:350–3.

120. Dasarathy S, Dasarathy J, Khiyami A, et al. Double-blind randomized placebo-controlled clinical trial of omega 3 fatty acids for the treat- ment of diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2015;49:137–44.

121. Alisi A, Bedogni G, Baviera G, et al. Randomised clinical trial: the beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:1276–85.

122. Vajro P, Mandato C, Licenziati MR, et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;52:740–3.

123. Inge TH, Courcoulas AP, Jenkins TM, et al. Weight loss and health status 3 years after bariatric surgery in adolescents. N Engl J Med 2016;14:113–23.

124. Messiah SE, Lopez-Mitnik G,Winegar D, et al. Changes in weight and co-morbidities among adolescents undergoing bariatric surgery: 1- year results from the Bariatric Outcomes Longitudinal Database. Surg Obes Rel Dis 2013;9:503–13.

125. Alqahtani AR, Elahmedi MO, Al Qahtani A. Co-morbidity resolution in morbidly obese children and adolescents undergoing sleeve gas- trectomy. Surg Obes Relat Dis 2014;10:842–50.

126. Barker KB, Palekar NA, Bowers SP, et al. Non-alcoholic steatohepa- titis: effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery. Am J Gastroenterol 2006;101:368–73.

127. Nobili V, Vajro P, Dezsofi A, et al. Indications and limitations of bariatric intervention in severely obese children and adolescents with and without nonalcoholic steatohepatitis: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 60:550–61.

128. Boza C, Viscido G, Salinas J, et al. Laparoscopic sleeve gastrectomy in obese adolescents: results in 51 patients. Surg Obes Relat Dis 2012;8:133–7.

129. Holterman AX, Browne A, Tussing L, et al. A prospective trial for laparoscopic adjustable gastric banding in morbidly obese adolescents: an interim report of weight loss, metabolic and quality of life out- comes. J Pediatr Surg 2010;45:74–8.

130. Holterman AX, Holterman M, Browne A, et al. Patterns of surgical weight loss and resolution of metabolic abnormalities in superobese bariatric adolescents. J Pediatr Surg 2012;47:1633–9.

131. Jarvholm K, Olbers T, Marcus C, et al. Short-term psychological outcomes in severely obese adolescents after bariatric surgery. Obesity 2012;20:318–23.

132. Olbers T, Gronowitz E, Werling M, et al. Two-year outcome of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with severe obesity: results from a Swedish Nationwide Study (AMOS). Int J Obes (Lond) 2012;36:1388–95.

133. Stepanova M, Younossi ZM. Independent association between non- alcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the US population. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:646–50.

134. Wong VW, Wong GL, Yip GW, et al. Coronary artery disease and cardiovascular outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2011;60:1721–7.

135. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J Gastro- enterol 2007;13:1579–84.

Vos et al136. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G, et al. Alanine aminotransfer- ase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of

the Hoorn Study. Atherosclerosis 2007;191:391–6.137. Soderberg C, Stal P, Askling J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepa-

tology 2010;51:595–602.138. Nobili V, Alkhouri N, Bartuli A, et al. Severity of liver injury and atherogenic lipid profile in children with nonalcoholic fatty liver

disease. Pediatr Res 2010;67:665–70.139. Schwimmer JB, Pardee PE, Lavine JE, et al. Cardiovascular risk factors and the metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver

disease. Circulation 2008;118:277–83.140. Schwimmer JB, Behling C, Newbury R, et al. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42: 641–9.141. Pacifico L, Anania C, Martino F, et al. Functional and morphological vascular changes in pediatric nonalcoholic fatty liver disease.

Hepa- tology 2010;52:1643–51.142. Pacifico L, Cantisani V, Ricci P, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and carotid atherosclerosis in children. Pediatr Res 2008;63:423–7.143. Caserta CA, Pendino GM, Amante A, et al. Cardiovascular risk factors, nonalcoholic fatty liver disease, and carotid artery intima-media

thickness in an adolescent population in southern Italy. Am JEpidemiol 2010;171:1195–202.144. Gokce S, Atbinici Z, Aycan Z, et al. The relationship between pediatric nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk factors

and increased risk of atherosclerosis in obese children. Pediatr Cardiol 2013;34:308–15.145. Nobili V, Alisi A, Della Corte C, et al. Docosahexaenoic acid for the treatment of fatty liver: randomised controlled trial in children. Nutr

Metab Cardiovasc Dis 2013;23:1066–70.146. Corey KE, Vuppalanchi R, Vos M, et al. Improvement in liver histology is associated with reduction in dyslipidemia in children with

nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015;60:360–7.147. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents, National Heart L,

Blood I. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011;128(suppl 5):S213–56.

148. Barlow SE, Expert C. Expert committee recommendations regarding the prevention, assessment, and treatment of child and adolescent overweight and obesity: summary report. Pediatrics 2007;120(suppl 4):S164–92.

149. Nadeau KJ, Klingensmith G, Zeitler P. Type 2 diabetes in children is frequently associated with elevated alanine aminotransferase. JPediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:94–8.

150. Kim G, Giannini C, Pierpont B, et al. Longitudinal effects of MRI- measured hepatic steatosis on biomarkers of glucose homeostasis and hepatic apoptosis in obese youth. Diabetes Care 2013;36:130–6.

151. Newton KP, Hou J, Crimmins NA, et al. Prevalence of prediabetes and type 2 diabetes in children with nonalcoholic fatty liver disease. JAMA Pediatr 2016;170:e161971.

152. Cali AM, De Oliveira AM, Kim H, et al. Glucose dysregulation and hepatic steatosis in obese adolescents: is there a link? Hepatology 2009;49:1896–903.

153. Svetkey LP, Stevens VJ, Brantley PJ, et al. Comparison of strategies for sustaining weight loss: the weight loss maintenance randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1139–48.

154. Dudekula A, RachakondaV, Shaik B, et al.Weight loss in nonalcoholic Fatty liver disease patients in an ambulatory care setting is largely unsuccessful but correlates with frequency of clinic visits. PLoS One 2014;9:e111808.

155. Dunn W, Sanyal AJ, Brunt EM, et al. Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Hepatol 2012; 57:384–91.

156. Ekstedt M, Franzen LE, Holmqvist M, et al. Alcohol consumption is associated with progression of hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol 2009;44:366–74.

157. Zein CO, Unalp A, Colvin R, et al. Smoking and severity of hepatic fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2011;54:753–9.158. Lin C, Rountree CB, Methratta S, et al. Secondhand tobacco exposure is associated with nonalcoholic fatty liver disease in children.

Environ Res 2014;132:264–8.159. El-Karaksy HM, El-Hawary MI, El-Koofy NM, et al. Safety and efficacy of hepatitis A vaccine in children with chronic liver disease. World

J Gastroenterol 2006;12:7337–40.160. Majda-Stanislawska E, Bednarek M, Kuydowicz J. Immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in children with chronic liver

disease. Pediatr Infect Dis J 2004;23:571–4.161. Diseases AAoPCoI. Red Book1: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. 30th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy

of Pediatrics; 2015.162. Leuridan E, Van Damme P. Hepatitis B and the need for a booster dose. Clin Infect Dis 2011;53:68–75.163. Spradling PR, Kamili S, Xing J, et al. Response to challenge dose among young adults vaccinated for hepatitis B as infants: impor- tance

of detectable residual antibody to hepatitis B surface antigen. Infect Control Hosp Epidemiol 2015;36:529–33.164. Kistler KD, Molleston J, Unalp A, et al. Symptoms and quality of life in obese children and adolescents with non-alcoholic fatty liver

disease. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:396–406.

DisclaimerThis advice guide is an adaptation of original guidelines published by ESPGHAN, http://www.espghan.org. ESPGHAN take no responsibility for the accuracy of translation or any changes made in this adaptation.