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RotarixTM 1WHO Package insert (June 2009)

WHO PACKAGE INSERT

GlaxoSmithKline Biologicals

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Annual Review for WHO

Rotarix Volume 1 of 2

Rotarix WHO leaflet_EN (highlighted) 1Doc ID 1

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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Rotarix�, powder and solvent for oral suspensionRotavirus vaccine, live

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

After reconstitution, 1 dose (1 ml) contains:Human rotavirus RIX4414 strain (live attenuated)* not less than 106.0 CCID50*Produced on Vero cells

Excipients:This product contains sucrose 9 mg and sorbitol 13.5 mg (see section 4.4)For a full list of excipients, see section 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM

Powder and solvent for oral suspension.The powder is white.The solvent is a turbid liquid with a slow settling white deposit and a colourless supernatant.

4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Rotarix� is indicated for the active immunisation of infants from the age of 6 weeks for prevention ofgastro-enteritis due to rotavirus infection (see section 4.2).In clinical trials, efficacy was demonstrated against gastro-enteritis due to rotavirus of types G1P[8],G2P[4], G3P[8], G4P[8] and G9P[8] (see sections 4.4 and 5.1).The use of Rotarix� should be based on official recommendations.

4.2 Posology and method of administration

PosologyThe vaccination course consists of two doses. The first dose may be administered from the age of 6 weeks.There should be an interval of at least 4 weeks between doses. The vaccination course should preferably begiven before 16 weeks of age, but must be completed by the age of 24 weeks.

In clinical trials, spitting or regurgitation of the vaccine has rarely been observed and, under suchcircumstances, a replacement dose was not given. However, in the unlikely event that an infant spits out orregurgitates most of the vaccine dose, a single replacement dose may be given at the same vaccination visit.

It is recommended that infants who receive a first dose of Rotarix� complete the 2-dose regimen withRotarix�. There are no data on safety, immunogenicity or efficacy when Rotarix� is administered for thefirst dose and another rotavirus vaccine is administered for the second dose or vice versa.

Method of administrationRotarix� is for oral use only.ROTARIX™ SHOULD UNDER NO CIRCUMSTANCES BE INJECTED.

4.3 Contraindications


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Rotarix WHO leaflet_EN (clean) 2Doc ID 1

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Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.Hypersensitivity after previous administration of rotavirus vaccines.Previous history of intussusception.Subjects with uncorrected congenital malformation of the gastrointestinal tract that would predispose forintussusception.

Infants who have known or suspected immunodeficiency. Asymptomatic HIV infection is not expected toaffect the safety or efficacy of Rotarix�. However, in the absence of sufficient data, administration ofRotarix� to asymptomatic HIV subjects is not recommended.

Administration of Rotarix� should be postponed in subjects suffering from acute severe febrile illness.The presence of a minor infection is not a contra-indication for immunisation.The administration of Rotarix� should be postponed in subjects suffering from diarrhoea or vomiting.

4.4 Special warnings and precautions for use

It is good clinical practice that vaccination should be preceded by a review of the medical history especiallywith regard to the contraindications and by a clinical examination.

There are no data on the safety and efficacy of Rotarix� in infants with gastrointestinal illnesses or growthretardation. Administration of Rotarix� may be considered with caution in such infants when, in theopinion of the physician, withholding the vaccine entails a greater risk.

Excretion of the vaccine virus in the stools is known to occur after vaccination with peak excretion aroundthe 7th day. Viral antigen particles detected by ELISA were found in 50% of stools after the first dose and4% of stools after the second dose. When these stools were tested for the presence of live vaccine strain,only 17% were positive.Cases of transmission of this excreted vaccine virus to seronegative contacts of vaccinees have beenobserved without causing any clinical symptom.

Rotarix� should be administered with caution to individuals with immunodeficient close contacts, suchas individuals with malignancies, or who are otherwise immunocompromised or individuals receivingimmunosuppressive therapy.

Contacts of recent vaccinees should observe personal hygiene (e.g. wash their hands after changing child�snappies).

Limited data in 140 premature children indicate that Rotarix� can be given to premature children, howevera lower immune response may be observed and the level of clinical protection remains unknown.

The potential risk of apnoea and the need for respiratory monitoring for 48-72h should be considered whenadministering immunisation series to very premature infants (born ≤ 28 weeks of gestation) and particularlyfor those with a previous history of respiratory immaturity.As the benefit of the vaccination is high in this group of infants, vaccination should not be withheld ordelayed.

A protective immune response may not be elicited in all vaccinees (see section 5.1).In clinical trials, efficacy was demonstrated against gastro-enteritis due to rotavirus of types G1P[8],G2P[4], G3P[8], G4P[8] and G9P[8]. The extent of protection that Rotarix� might provide against otherserotypes is unknown. Clinical studies from which efficacy data were derived were conducted in Europeand Central and South America (see section 5.1).

Rotarix� does not protect against gastro-enteritis due to other pathogens than rotavirus.


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No data are available on the use of Rotarix� for post-exposure prophylaxis.

ROTARIX™ SHOULD UNDER NO CIRCUMSTANCES BE INJECTED.

The vaccine contains sucrose and sorbitol as excipients. Patients with rare hereditary problems of fructoseintolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take thisvaccine.

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Rotarix� can be given concomitantly with any of the following monovalent or combination vaccines[including hexavalent vaccines (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: diphtheria-tetanus-whole cell pertussis vaccine(DTPw), diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine (DTPa), Haemophilus influenzae type b vaccine(Hib), inactivated polio vaccine (IPV), hepatitis B vaccine (HBV), pneumococcal conjugate vaccine andmeningococcal serogroup C conjugate vaccine. Clinical studies demonstrated that the immune responsesand the safety profiles of the administered vaccines were unaffected.

Concominant administration of Rotarix and oral polio vaccine (OPV) does not affect the immune responseto the polio antigens. Although concomitant administration of OPV may slightly reduce the immuneresponse to rotavirus vaccine, clinical protection against severe rotavirus gastro-enteritis was shown to bemaintained in a clinical trial involving more than 4200 subjects who received Rotarix concomitantly withOPV.

There are no restrictions on the infant�s consumption of food or liquid, either before or after vaccination.

4.6 Pregnancy and lactation

Rotarix� is not intended for use in adults. Thus human data on use during pregnancy or lactation are notavailable and animal reproduction studies have not been performed.

Based on evidence generated in clinical trials, breast-feeding does not reduce the protection against rotavirusgastro-enteritis afforded by Rotarix�. Therefore, breast-feeding may be continued during the vaccinationschedule.

4.7 Effects on ability to drive and use machinesNot relevant.

4.8 Undesirable effects• Clinical trials:In a total of eleven placebo-controlled clinical trials, approximately 77800 doses of Rotarix� wereadministered to approximately 40200 infants.

In two clinical trials (Finland), Rotarix� was administered alone (administration of routine paediatricvaccines was staggered). The incidence of diarrhoea, vomiting, loss of appetite, fever and irritability was notdifferent in the group receiving Rotarix� when compared to the group receiving placebo. No increase in theincidence or severity of these reactions was seen with the second dose.

In the remaining nine trials (Europe, Canada, USA, Latin America, Singapore, South-Africa), Rotarix�was co-administered with routine paediatric vaccines (see section 4.5). The adverse reaction profileobserved in these subjects was similar to the adverse reaction profile observed in subjects receiving thesame paediatric vaccines and placebo.

Adverse reactions are listed below per system organ class and frequency.


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Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.

Frequencies are reported as:Very common (≥1/10)Common (≥1/100, <1/10)Uncommon (≥1/1,000, <1/100)Rare (≥1/10,000, <1/1,000)

Nervous system disordersUncommon: somnolence

Respiratory, thoracic and mediastinal disordersRare: hoarseness, rhinorrhoea

Gastrointestinal disordersVery common: loss of appetiteCommon: diarrhoea, vomiting, abdominal pain, flatulence, regurgitation of foodUncommon: constipation

Skin and subcutaneous tissue disordersRare: dermatitis, rash

Musculoskeletal and connective tissue disordersRare: muscle cramp

Infections and infestationsRare: upper respiratory tract infectionGeneral disorders and administration site conditionsCommon: fever, fatigue

Psychiatric disordersVery common: irritabilityUncommon: sleep disorder, crying

The risk of intussusception has been evaluated in a large safety trial conducted in Latin America and Finlandwhere 63225 subjects were enrolled. This trial gave evidence of no increased risk of intussusception in theRotarix group when compared with the placebo group as shown in the table below.Intussusception within 31 daysafter administration of:

RotarixN=31673

PlaceboN=31552

Relative risk (95% CI*)

First dose 1 2 0.50 (0.07;3.80)Second dose 5 5 0.99 (0.31;3.21)Intussusception up to one year ofage

N=10159 N=10010

First dose up to one year of age 4 14 0.28 (0.10;0.81)*CI: confidence interval

• Post marketing surveillance:Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:Apnoea in very premature infants (≤ 28 weeks of gestation) (see section 4.4)

4.9 Overdose

No case of overdose has been reported.


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5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIESPharmaco-therapeutic group: rotavirus diarrhoea vaccines, ATC code: J07BH01

5.1 Pharmacodynamic properties

Protective efficacyClinical studies have been conducted in Europe and Latin America to evaluate the protective efficacy ofRotarixTM against any and severe rotavirus gastro-enteritis.After two doses of RotarixTM, the protective vaccine efficacy observed during the first and second year oflife combined is presented in table 1 and table 2.

Table 1: Study conducted in Europe: 1st and 2nd year of life combined(RotarixTM N=2,572; Placebo N=1,302 (§))

Vaccine efficacy (%) against any and severe rotavirus gastro-enteritis[[[[95% CI]]]]

Type Any severity Severe�

G1P[8] 89.5[82.5;94.1]

96.4[90.4;99.1]

G2P[4] 58.3[10.1;81.0]

85.5[24.0;98.5]

G3P[8] 84.8[41.0;97.3]

93.7[52.8;99.9]

G4P[8] 83.1[55.6;94.5]

95.4[68.3;99.9]

G9P[8] 72.5[58.6;82.0]

84.7[71.0;92.4]

Strains with P[8] genotype 81.8[75.8; 86.5]

91.9[86.8;95.3]

Circulating rotavirusstrains

78.9[72.7;83.8]

90.4[85.1;94.1]

Vaccine efficacy (%) against rotavirus gastro-enteritis requiring medical attention[[[[95% CI]]]]


83.8[76.8;88.9]

Vaccine efficacy (%) against hospitalisation due to rotavirus gastro-enteritis[[[[95% CI]]]]


96.0[83.8;99.5]

(§) ATP cohort for efficacy� Severe gastro-enteritis defined as a score ≥11 on the Vesikari scale

Table 2: Study conducted in Latin America: 1st and 2nd year of life combined(RotarixTM N=7205; Placebo N=7081(§))

Type Vaccine efficacy (%) against severerotavirus gastro-enteritis

[[[[95% CI]]]]All RVGE 80.5

[71.3; 87.1]G1P[8] 82.1

[64.6;91.9]


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G3P[8] 78.9[24.5;96.1]

G4P[8] 61.8[4.1;86.5]

G9P[8] 86.6[73.0;94.1]

Strains with P[8]genotype

82.2[73.0;88.6]

(§) ATP cohort for efficacyThe vaccine efficacy against severe rotavirus gastro-enteritis was 38.6% (95% CI: <0.0;84.2) for G2P[4] type. Thenumber of cases, on which the estimates of efficacy against G2P[4] were based, were very small.

A pooled analysis of five efficacy studies, showed a 71.4% (95% CI:20.1;91.1) efficacy against severerotavirus gastro-enteritis caused by rotavirus G2P[4] type during the first year of life.

Immune responseIn different clinical studies conducted in Europe and Latin America, 1180 infants received Rotarix and761 infants received a placebo according to different vaccination schedules. The percentage of subjects withantibody titers ≥ 20U/ml (by ELISA) one to two months after the second dose of vaccine or placebo rangesfrom 77.9% to 94.4% and from 2.2% to 15.1% respectively, depending on the vaccination schedule used.

5.2 Pharmacokinetic properties

Evaluation of pharmacokinetic properties is not required for vaccines.

5.3 Preclinical safety data

Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of repeated dosetoxicity.

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1 List of excipients

PowderSucroseDextranSorbitolAmino acidsDulbecco�s Modified Eagle Medium (DMEM)

SolventCalcium carbonateXanthan gumSterile water

6.2 Incompatibilities

In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinalproducts.

6.3 Shelf life


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The expiry date of the vaccine is indicated on the label and packaging. (see also section 6.4)

6.4 Special precautions for storage

The powder must be stored at +2°C/+8°C (in a refrigerator).The solvent may be stored at either +2°C/+8°C or at ambient temperature (the storage temperature must notexceed 37°C).Freezing is not recommended for storage. Nevertheless if the powder or the solvent has been accidentallystored for a maximum of 12 hours at -20°C, stability data generated indicate that the vaccine retains itspotency after reconstitution.

Store in the original package, in order to protect from light.

After reconstitution:After the reconstitution, the vaccine should be administered immediately.According to WHO recommendations, once the vaccine has been reconstituted, it should be maintainedbetween +2°C to +8°C and protected from the sunlight; the oral applicator must be discarded at the end ofeach immunisation session or after 6 hours from reconstitution, whichever comes first.

6.5 Nature and contents of container

1 dose of powder in a glass container (type I glass) with a stopper (rubber butyl).1 dose of solvent (1 ml) in an oral applicator (type I glass) with a plunger stopper and a protective tip cap(rubber butyl).Transfer adapter for reconstitution (1/dose).

Pack sizes of 1 or 10:- one pack containing 1 glass container of powder, 1 oral applicator of solvent and 1 transfer adapter- one pack containing 10 glass containers of powder, 10 oral applicators of solvent and 10 transfer

adaptersPack size of 25:This presentation consists in two packs:1) one pack containing 25 glass containers of powder2) one pack containing 25 oral applicators of solvent and 25 transfer adapters

Not all pack sizes may be marketed.

6.6 Special precautions for disposal and other handling

The powder for Rotarix™ (contained in the glass container) must be reconstituted exclusively withthe solvent for Rotarix™ (contained in the oral applicator) using the transfer adapter.A white deposit and clear supernatant is observed upon storage of the oral applicator containing the solvent.The solvent should be inspected visually both before and after shaking for any foreign particulate matterand/or abnormal physical appearance prior to reconstitution.The reconstituted vaccine is slightly more turbid than the solvent and is milky white in appearance.The reconstituted vaccine should also be inspected visually for any foreign particulate matter and/orabnormal physical appearance prior to administration. In the event of either being observed, discard thevaccine. Any unused vaccine or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.


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Instructions for reconstitution and administration of the vaccine:

If the reconstituted vaccine is to be stored temporarily before administration, replace the protective tip cap on the oralapplicator. The oral applicator containing the reconstituted vaccine should be shaken gently again before oraladministration. Do not inject.

1. Remove the plastic cover from theglass container containing the powder

Transferadapter

Oralapplicator

OralapplicatorTip-Cap

2. Connect the transfer adapteronto the glass container bypushing it downwards until thetransfer adapter is properly andsecurely placed

3. Shake the oral applicatorcontaining the solvent vigorously.The shaken suspension will appearas a turbid liquid with a slowsettling white deposit

4. Remove the protective tip capfrom the oral applicator

5. Connect the oral applicator intothe transfer adapter by pushing itfirmly on this device

6. Transfer the entire content of theoral applicator into the glasscontainer containing the powder

7. With the oral applicator still attached,shake the glass container and examineit for complete suspension of thepowder. The reconstituted vaccine willappear more turbid than the solventalone. This appearance is normal

8. Withdraw the entire mixture backinto the oral applicator

9. Remove the oral applicator fromthe transfer adapter

10. This vaccine is for oraladministration only. The child shouldbe seated in a reclining position.Administer the entire content of theoral applicator orally (byadministering the entire content ofthe oral applicator on the inside of thecheek)

Glasscontainer

11. Do not inject.


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6.7 Vaccine Vial Monitor (see VVM pictogram at the end of the leaflet)

The Vaccine Vial Monitor (VVM) is part of the cap used for all Rotarix� batches supplied byGlaxoSmithKline Biologicals. The colour dot that appears on the cap of the glass container is a VVM.This is a time-temperature sensitive dot that provides an indication of the cumulative heat to whichthe glass container has been exposed. It warns the end user when exposure to heat is likely to havedegraded the vaccine beyond an acceptable level.

The interpretation of the VVM is simple. Focus on the central square. Its colour will changeprogressively. As long as the colour of this square is lighter than the colour of the ring, then thevaccine can be used. As soon as the colour of the central square is the same colour as the ring or of adarker colour than the ring, then the glass container should be discarded.

It is absolutely critical to ensure that the storage conditions specified above (in particular the coldchain) are complied with. GlaxoSmithKline Biologicals will assume no liability in the eventRotarix� has not been stored in compliance with that storage instructions. FurthermoreGlaxoSmithKline Biologicals assumes no responsibility in case a VVM is defective for any reason.

Inner square lighter than outer circle. If the expiry date has not been passed, USE the vaccine.

At a later time, inner square still lighter than outer circle. If the expiry date has not been passed,USE the vaccine.

Discard point: Inner square matches colour of outer circle. DO NOT use the vaccine.

Beyond the discard point: Inner square darker than outer ring. DO NOT use the vaccine.

For further information, please contact the manufacturer.

Rotarix is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies.

WHO Package InsertVersion number: [GDS06/WHO Insert02] / Date of issue: 04/06/09 [2009] GlaxoSmithKline Group of CompaniesManufacturer:GlaxoSmithKline Biologicals s.a.Rue de l�Institut 89, B-1330 Rixensart, Belgium.Tel : (32.2) 656 81 11 Fax : (32.2) 656 80 00


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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rotarix�, poudre et solvant pour suspension buvableVaccin vivant anti-rotavirus

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution, 1 dose (1 ml) contient :

Souche de rotavirus humain RIX4414 (vivant atténué)* pas moins de 106,0 DICC50*produit sur cellules Vero

Excipients:Ce produit contient 9 mg de saccharose et 13,5 mg de sorbitol (voir rubrique 4.4).Pour une liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension buvable.La poudre est blanche.Le solvant est un liquide trouble qui sédimente lentement pour former un dépôt blanc et un surnageantincolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rotarix� est indiqué dans l�immunisation active des nourrissons dès l�âge de 6 semaines pour laprévention des gastro-entérites dues à une infection par rotavirus (voir la rubrique 4.2).Dans les essais cliniques, l�efficacité a été démontrée contre la gastro-entérite due aux rotavirus dessérotypes G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8] (voir les rubriques 4.4 et 5.1).L�emploi de Rotarix� doit reposer sur les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

PosologieLe protocole de vaccination comprend deux doses. La première dose peut être administrée dès l�âgede 6 semaines. Les doses doivent être espacées d�au moins 4 semaines. Le protocole vaccinal doit depréférence être mis en �uvre avant l�âge de 16 semaines et doit être terminé au plus tard à l�âge de24 semaines.

Lors des essais cliniques, le vaccin a été recraché ou régurgité dans de rares cas. Aucune dose deremplacement n�a été administrée dans ces circonstances. Toutefois, dans le cas peu probable où unnourrisson recrache ou régurgite la plus grande partie de la dose de vaccin, il est possibled�administrer une dose de remplacement lors de la même consultation pour vaccination.

Il est recommandé d�utiliser RotarixTM pour terminer le protocole à deux doses chez les nourrissonsayant reçu une première dose de RotarixTM. Il n�existe pas de données sur l�innocuité,l�immunogénicité ou l�efficacité lorsque Rotarix� est administré pour la première dose et un autrevaccin anti-rotavirus est administré pour la deuxième dose, ou vice versa.

Mode d’administrationRotarixTM est destiné à être administré par voie orale uniquement.ROTARIXTM NE DOIT EN AUCUN CAS ETRE INJECTE.


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Rotarix WHO leaflet_ FR (clean) 1Doc ID 1

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4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l�un des excipients.Hypersensibilité après une administration antérieure de vaccins contre le rotavirus.Antécédents d�invagination intestinale.Sujets présentant une malformation congénitale non corrigée du tractus gastro-intestinal qui lesprédisposerait à l�invagination intestinale.

Nourrissons ayant une immunodéficience connue ou suspectée. L�infection asymptomatique par leVIH ne devrait pas altérer l�efficacité ou l�innocuité de Rotarix�. Cependant, en l�absence dedonnées suffisantes, il n�est pas recommandé d�administrer Rotarix� aux sujets porteursasymptomatiques du VIH.

L�administration de Rotarix� doit être différée chez les sujets atteints de pathologies sévèresaiguës s�accompagnant de fièvre. La présence d�une infection bénigne ne constitue pas unecontre-indication à la vaccination.L�administration de RotarixTM doit être différée chez les sujets souffrant de diarrhée ou devomissements.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Selon les bonnes pratiques cliniques, la vaccination doit être précédée d�un examen des antécédentsmédicaux, notamment ceux concernant les contre-indications et d�un examen clinique.

Il n�existe pas de données concernant l�efficacité et l�innocuité de RotarixTM chez les nourrissonssouffrant d�une pathologie gastro-intestinale ou d�un retard de croissance. L�administration deRotarixTM peut être envisagée avec précaution chez ces nourrissons lorsque le médecin considère quele fait de différer le vaccin comporte un plus grand risque.

Une excrétion du virus vaccinal dans les selles se produit après la vaccination avec un pic d'excrétionaux alentours du 7e jour. Des particules antigéniques virales détectées par la méthode ELISA ont étéretrouvées dans 50 % des selles après la première dose et 4 % des selles après la deuxième dose. Larecherche de la présence d�une souche vaccinale vivante dans ces selles s�est avérée positive dans17 % des cas.

Des cas de transmission de ce virus vaccinal excrété aux contacts séronégatifs des sujets vaccinés ontété observés, sans provoquer de symptômes cliniques.

Rotarix� doit être administré avec précaution aux individus en contact étroit avec des sujetsimmunodéprimés, comme les personnes atteintes d�une tumeur ou autrement immunodéprimées oules personnes recevant un traitement immunosuppresseur.

Les personnes ayant des contacts avec des sujets récemment vaccinés doivent adopter une bonnehygiène personnelle (comme par exemple se laver les mains après avoir changé les couches dunourrisson).

Les rares données obtenues chez 140 enfants prématurés indiquent que RotarixTM peut être administréaux prématurés. Toutefois, la réponse immunitaire observée peut être plus faible et le niveau deprotection clinique n'est pas encore connu.

Le risque potentiel d�apnée et la nécessité d�une surveillance respiratoire pendant 48 à 72 heuresdoivent être pris en compte lors de l�administration de la primovaccination chez les grands prématurés(nés à 28 semaines de grossesse ou moins) et en particulier chez les enfants ayant des antécédentsd�immaturité respiratoire.


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En raison du bénéfice élevé de la vaccination chez ces nourrissons, l'administration ne doit pas êtresuspendue ou reportée.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés (voirrubrique 5.1).

Dans les études cliniques, l�efficacité a été démontrée contre les gastro-entérites causées à rotavirusde sérotypes G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8]. Le niveau de protection que RotarixTM

pourrait conférer contre d�autres sérotypes est inconnu. Les données d�efficacité sont issues d�étudescliniques menées en Europe et en Amérique Centrale et du Sud (voir rubrique 5.1).

RotarixTM ne protège pas contre les gastro-entérites provoquées par des pathogènes autres que lerotavirus.Il n�existe pas de données sur l�utilisation de RotarixTM en prophylaxie post-exposition.

ROTARIXTM NE DOIT EN AUCUN CAS ETRE INJECTE.

Le vaccin contient du saccharose et du sorbitol en tant qu�excipients. Les sujets qui ont de raresproblèmes héréditaires d�intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou dedéficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas recevoir ce vaccin.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

RotarixTM peut être administré en même temps que l�un quelconque des vaccins monovalents oucombinés suivants [y compris les vaccins hexavalents (DTPa-VHB-VPI/Hib)] : vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche à germes entiers (DTPw), vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire(DTPa), vaccin Haemophilus influenzae type b (Hib), vaccin poliomyélitique inactivé (VPI), vaccinhépatite B (VHB), vaccin pneumococcique conjugué et vaccin méningocoque C conjugué. Desétudes cliniques ont montré que les réponses immunitaires et les profils d�innocuité des vaccinsadministrés n�étaient pas altérés.

L�administration concomitante de RotarixTM et du vaccin antipoliomyélitique oral (VPO) ne modifiepas la réponse immunitaire aux antigènes du virus de la polio. Bien que l�administration concomitantedu VPO puisse réduire légèrement la réponse immunitaire au vaccin contre le rotavirus, une étudeclinique menée chez plus de 4 200 enfants recevant de façon concomitante RotarixTM et le VPO amontré que la protection clinique contre les gastro-entérites à rotavirus sévères était maintenue.

Il n�y a pas de restrictions concernant la consommation par le nourrisson d�aliments ou de liquideavant ou après la vaccination.

4.6 Grossesse et allaitement

RotarixTM n�est pas destiné à être administré aux adultes. Pour cette raison, il n�existe pas de donnéescliniques concernant l�utilisation du vaccin pendant la grossesse ou l�allaitement et aucune étude dereproduction n�a été menée chez l�animal.

Selon les données issues des études cliniques, l�allaitement ne diminue pas la protection contre lesgastro-entérites à rotavirus conférée par RotarixTM. L�allaitement peut donc être poursuivi pendant leschéma de vaccination.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.


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4.8 Effets indésirables• Etudes cliniquesApproximativement 77 800 doses de RotarixTM ont été administrées à environ 40 200 nourrissonsdans le cadre de onze essais cliniques au total, contrôlés contre placebo.

Dans deux essais cliniques (Finlande), RotarixTM a été administré seul (l�administration des vaccinspédiatriques systématiques a été échelonnée). L�incidence des cas de diarrhée, vomissements, perte del�appétit, fièvre et irritabilité n�a pas été différente dans le groupe recevant RotarixTM par rapport augroupe recevant un placebo. Aucune augmentation de l�incidence ou de la gravité de ces réactions n�aété observée avec la deuxième dose.

Dans les neuf autres études cliniques (menées en Europe, Canada, Etats-Unis, Amérique Latine,Singapour, Afrique du Sud), RotarixTM sous forme lyophilisée a été co-administré avec les vaccinspédiatriques usuels (voir rubrique 4.5). Le profil de tolérance observé chez ces enfants a étécomparable à celui observé chez les enfants recevant les mêmes vaccins pédiatriques avec leplacebo.

Les effets indésirables sont énumérés ci-après par classe de système / organe et par fréquence.Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Les fréquences sont définies ainsi :Très fréquent (≥ 1/10)Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100)Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000).

Affections du système nerveuxPeu fréquent : somnolence

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesRare : enrouement, rhinorrhée

Affections gastro-intestinalesTrès fréquent : anorexieFréquent : diarrhée, vomissement, douleur abdominale, flatulence, régurgitation de nourriturePeu fréquent : constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutanéRare : dermatite, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiquesRare : crampes musculaires

Infections et infestationsRare : infections des voies respiratoires supérieures

Troubles généraux et anomalies au site d�administrationFréquent : fièvre, fatigue

Affections psychiatriquesTrès fréquent : irritabilitéPeu fréquent : pleurs, troubles du sommeil


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Le risque d�invagination intestinale a été évalué dans le cadre d�un essai de tolérance de grandeenvergure, réalisé en Amérique latine et en Finlande et dans lequel 63 225 sujets ont été inclus. Cetessai n�a mis en évidence aucun risque accru d�invagination intestinale dans le groupe RotarixTM parrapport au groupe placebo comme le montre le tableau ci-après.Invagination intestinale dans les31 jours suivant l�administrationde la :

Rotarix�N = 31 673

PlaceboN = 31 552

Risque relatif (IC* à95 %)

Première dose 1 2 0,50 (0,07 ; 3,80)Deuxième dose 5 5 0,99 (0,31 ; 3,21)Invaginations intestinalesjusqu�à l�âge d�un an

N = 10 159 N = 10 010

Première dose administréejusqu�à l�âge d�un an

4 14 0,28 (0,10-0,81)

*IC : intervalle de confiance

• Données de pharmacovigilanceAffections respiratoires, thoraciques et médiastinales :Apnée chez les grands prématurés (≤ 28 semaines de grossesse) (voir rubrique 4.4)

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n�a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccins contre les diarrhées à rotavirus, code ATC : J07BH01

Efficacité protectriceDes études cliniques ont été réalisées en Europe et en Amérique latine afin d�évaluer la protectionconférée par RotarixTM contre les gastro-entérites de tout grade et contre les gastro-entérites sévères àrotavirus.Après deux doses de RotarixTM, l�efficacité protectrice du vaccin observée pendant la première et ladeuxième année combinées est présentée dans la table 1 et la table 2:

Table 1: Etude conduite en Europe: 1ère et 2ème année combinées(RotarixTM N=2,572; Placebo N=1,302 (§))

Efficacité du vaccin (%) contre les gastro-entérites à rotavirussévères et de tout grade

[[[[IC à 95%]]]]Sérotype Tout grade Sévère�

G1P[8] 89.5[82.5;94.1]

96.4[90.4;99.1]

G2P[4] 58.3[10.1;81.0]

85.5[24.0;98.5]

G3P[8] 84.8[41.0;97.3]

93.7[52.8;99.9]

G4P[8] 83.1[55.6;94.5]

95.4[68.3;99.9]

G9P[8] 72.5[58.6;82.0]

84.7[71.0;92.4]

Souches contenant legénotype P[8]

81.8[75.8; 86.5]

91.9[86.8;95.3]


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Souches de rotaviruscirculantes

78.9[72.7;83.8]

90.4[85.1;94.1]

Efficacité du vaccin (%) contre les gastro-entérites à rotavirusnécessitant une prise en charge médicale

[[[[IC à 95%]]]]Souches de rotavirus circulantes 83.8

[76.8;88.9]Efficacité du vaccin (%) contre les hospitalisations causées

par une gastro-entérite à rotavirus[[[[ IC 95% ]]]]

Souches de rotavirus circulantes 96.0[83.8;99.5]

(§) Cohorte per protocole pour l�efficacité� Gastro-entérite sévère définie par un score ≥11 sur l�échelle de Vesikari

Table 2: Etude conduite en Amérique Latine: 1ère et 2ème année combinées(RotarixTM N=7205; Placebo N=7081(§))

Sérotype Efficacité du vaccin (%) contre lesgastro-entérites à rotavirus

sévères[[[[IC à 95%]]]]

Toute gastro-entérite àrotavirus

80.5[71.3; 87.1]

G1P[8] 82.1[64.6;91.9]

G3P[8] 78.9[24.5;96.1]

G4P[8] 61.8[4.1;86.5]

G9P[8] 86.6[73.0;94.1]

Souches contenant legénotype P[8]

82.2[73.0;88.6]

(§) Cohorte per protocole pour l�efficacitéL�efficacité du vaccin contre les gastro-entérites à rotavirus sévères était de 38.6% (IC à 95%: <0.0;84.2) pour lesérotype G2P[4]. Le nombre de cas sur lequel repose l�estimation de l�efficacité contre le sérotype G2P[4] étaitfaible.

Une analyse groupée de cinq études d�efficacité a montré une efficacité de 71,4 % (IC à 95 % :20,1 ;91,1) contre les gastro-entérites sévères dues au Rotavirus de type G2P[4] pendant la 1ère annéede vie.

Réponse immunitaireDans différentes études cliniques conduites en Europe et en Amérique Latine, 1 180 nourrissons ontreçu RotarixTM et 761 nourrissons ont reçu un placebo selon différents schémas de vaccination. Lespourcentages de sujets ayant des titres d�anticorps ≥ 20 UI/ml (par la méthode ELISA) un ou deuxmois après la seconde dose de vaccin ou de placebo sont respectivement de 77,9 % à 94,4 % et de2,2 % à 15,1 % selon le calendrier de vaccination utilisé.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L�évaluation des propriétés pharmacocinétiques n�est pas requise pour les vaccins.

5.3 Données de sécurité précliniques


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Les données précliniques obtenues aux cours d'études classiques de toxicité par administrationsrépétées ne révèlent aucun danger spécifique chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

PoudreSaccharoseDextranSorbitolAcides aminésMilieu d�Eagle modifié par Dulbecco (DMEM)

SolvantCarbonate de calciumGomme xanthiqueEau stérile

6.2 Incompatibilités

En l�absence d�études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d�autresmédicaments.

6.3 Durée de conservation

La date de péremption du vaccin figure sur l�étiquette et sur l�emballage (voir également la rubrique6.4).

6.4 Précautions particulières de conservation

La poudre doit être conservée entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).Le solvant peut être conservé entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (à une température nedépassant pas 37°C).La congélation n�est pas recommandée pour la conservation. Néanmoins, si la poudre ou le solvantont été conservés par inadvertance à -20°C pendant 12 heures au maximum, les données de stabilitégénérées indiquent que le vaccin conserve son efficacité après reconstitution.

Conserver dans l�emballage d�origine, afin de protéger de la lumière.

Après reconstitution :Après reconstitution, le vaccin doit être administré immédiatement.Conformément aux recommandations de l�OMS, le vaccin reconstitué doit être conservé entre +2°C et+8°C, à l�abri de la lumière du soleil ; l�applicateur oral doit être jeté à la fin de chaque séance devaccination ou bien dans les 6 heures suivant la reconstitution, selon l�événement qui survient enpremier.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

1 dose de poudre dans un flacon en verre (verre de type I) muni d�un bouchon (caoutchouc butyle).1 dose de solvant (1 ml) dans un applicateur oral (verre de type I) avec un bouchon piston et unembout protecteur (caoutchouc butyle).Dispositif de transfert pour la reconstitution (1/dose).

Présentation par 1 ou 10 :


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- une boîte contenant 1 flacon en verre contenant la poudre, 1 applicateur oral contenant le solvantet 1 dispositif de transfert.

- une boîte contenant 10 flacons en verre contenant la poudre, 10 applicateurs oraux contenant lesolvant et 10 dispositifs de transfert.

Présentation par 25 :Cette présentation est composée de deux boîtes :1) une boîte contenant 25 flacons en verre contenant la poudre2) une boîte contenant 25 applicateurs oraux contenant le solvant et 25 dispositifs de transfert

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières pour l’élimination et autres manipulations

La poudre du vaccin RotarixTM (contenue dans le flacon de verre) doit être reconstituéeexclusivement avec le solvant pour RotarixTM (contenu dans l’applicateur pour administrationorale) en utilisant le dispositif de transfert.Durant le stockage, on peut observer un dépôt blanc avec un surnageant limpide dans l�applicateuroral contenant le solvant. Le solvant doit être inspecté visuellement avant et après agitation pourdétecter la présence de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique avant lareconstitution.Le vaccin reconstitué est légèrement plus trouble que le solvant et présente un aspect blanc laiteux.Le vaccin reconstitué doit également être inspecté visuellement afin de détecter la présence de touteparticule étrangère et/ou altération de l'aspect physique avant administration. Dans le cas contraire,jeter le vaccin. Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigenceslocales.


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Instructions pour la reconstitution et l�administration du vaccin:

Si le vaccin reconstitué doit être conservé temporairement avant d�être administré, replacer le capuchon protecteur surl�embout de l�applicateur pour administration orale. Agitez de nouveau doucement l�applicateur pour administrationorale contenant le vaccin reconstitué avant son administration ORALE. Ne pas injecter.

Dispositif detransfert

Applicateur pouradministrationorale

Capuchon del�applicateur

2. Connectez le dispositif de transfertsur le récipient en verre en lepoussant vers le bas, jusqu�à ce quele dispositif de transfert soit placéconvenablement et de façon sûre.

1. Retirez la capsule en plastique durécipient en verre contenant la poudre.

3. Agitez vigoureusement l�applicateurpour administration orale contenant lediluant. Une fois agitée, la suspensionprend l�aspect d�un liquide trouble,avec un dépôt blanc qui précipitelentement.

4. Retirez le capuchon protecteur del�embout de l�applicateur pouradministration orale.

5. Connectez l�applicateur pouradministration orale sur le dispositifde transfert en la poussant fermementsur ce dispositif.

6. Transférez la totalité du contenu del�applicateur pour administration oraledans le récipient en verre contenant lapoudre.

7. L�applicateur pour administration oraleétant toujours fixé, agitez le récipient enverre et vérifiez la mise en suspensioncomplète de la poudre. Une foisreconstitué, le vaccin apparaît plus troubleque le diluant seul. Cet aspect est normal.

8. A l�aide de l�applicateur pouradministration orale, retirez la totalitédu mélange du récipient en verre.

9. Retirez l�applicateur pouradministration orale du dispositif detransfert.

10. Ce vaccin est destiné uniquement àl'administration orale. L�enfant doit êtreassis dans une position inclinée.Administrer ORALEMENT la totalité ducontenu de l�applicateur pouradministration orale (en administrant latotalité du contenu de l�applicateur pouradministration orale à l�intérieur de lajoue).

Récipienten verre

11. Ne pas injecter.


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6.7 Pastille de contrôle du vaccin (voir le pictogramme PCV à la fin de la notice)

La pastille de contrôle du vaccin (PCV) est intégrée au bouchon utilisé pour tous les lots de Rotarix�fournis par GlaxoSmithKline Biologicals. Le cercle coloré qui apparaît sur le bouchon du flacon enverre est une PCV. Il s�agit d�un cercle sensible au temps et à la température qui indique l'expositioncumulée du flacon en verre à la chaleur. Il avertit l�utilisateur final lorsque l�exposition à la chaleurest susceptible d�avoir dégradé le vaccin au delà d�un niveau acceptable.

L�interprétation de la PCV est simple. S�intéresser au carré central. Sa couleur va changerprogressivement. Tant que la couleur de ce carré est plus claire que celle du cercle, le vaccin peut êtreutilisé. Dès que la couleur du carré central est la même que celle du cercle ou plus sombre que celledu cercle, le flacon en verre doit être jeté.

Il est extrêmement important de s�assurer que les conditions de conservation indiquées précédemment(en particulier la chaîne du froid) soient respectées. GlaxoSmithKline Biologicals n�endossera aucuneresponsabilité si Rotarix� n�a pas été conservé conformément aux instructions de conservation. Deplus, GlaxoSmithKline Biologicals ne peut être tenu responsable si la PCV est défectueuse quelquesoit la raison.

Le carré interne est plus clair que le cercle externe. Si la date de péremption n’est pas dépassée,UTILISER le vaccin.

Plus tard, le carré interne est toujours plus clair que le cercle externe. Si la date de péremption n’estpas dépassée, UTILISER le vaccin.

Point où il faut jeter le vaccin : Le carré interne est de la même couleur que le cercle externe.NE PAS utiliser le vaccin.

Au-delà du point où il faut jeter le vaccin : Le carré interne est plus foncé que le cercle externe.NE PAS utiliser le vaccin.

Pour de plus amples renseignements, veuillez contacter le fabricant.

Rotarix est une marque déposée du groupe GlaxoSmithKline.



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RotarixTM 1Inserto del envase OMS (June 2009)

1. DENOMINACIÓN DEL PRODUCTO MEDICINAL

Rotarix�, polvo y disolvente para la suspensión oralVacuna viva contra el rotavirus

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Después de la reconstitución, 1 dosis (1 ml) contiene:

Cepa humana de rotavirus RIX4414 (viva atenuada)* no menos de 106.0 DICC50

*Producida en células Vero

Excipientes:Este producto contiene 9 mg de sacarosa y 13,5 mg de sorbitol (ver sección 4.4)En la Sección 6.1 encontrará una lista completa de los excipientes.

3. PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión oral.El polvo es blanco.El disolvente es un líquido turbio con un depósito blanco que se deposita lentamente y unsobrenadante incoloro.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rotarix� está indicado en la inmunización activa de niños a partir de las 6 semanas de edad para laprevención de gastroenteritis causada por la infección con rotavirus (ver sección 4.2).En investigaciones clínica, se demostró su eficacia contra la gastroenteritis causada por rotavirus delos tipos G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8] (ver secciones 4.4 y 5.1).El empleo de Rotarix� deberá basarse en las recomendaciones oficiales.

4.2 Posología y método de administración

PosologíaEl esquema de vacunación primaria consiste en dos dosis. La primera podrá administrarse a partir delas 6 semanas. Deberá observarse un intervalo de al menos 4 semanas entre las dosis.Preferiblemente, el esquema de vacunación deberá iniciarse antes de las 16 semanas de edad, perodeberá terminarse a las 24 semanas de edad.

En investigaciones clínicas, es poco común que se escupa o regurgite la vacuna y, en estascircunstancias, no se administró una dosis de reemplazo. Sin embargo, en el caso improbable de queel niño escupa o regurgite la mayoría de la dosis de la vacuna, podría administrarse una dosis única dereemplazo durante la misma visita de vacunación.

Se recomienda que los niños que reciben la primera dosis de Rotarix� terminen el régimen de 2 dosiscon Rotarix�. No se tienen datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o eficacia cuando seadministra Rotarix� como la primera dosis y otra vacuna contra el rotavirus como la segunda dosis oviceversa.

Método de administraciónRotarix� sólo está indicada para el uso oral.BAJO NINGUNA CIRCUNSTANCIA DEBERÁ INYECTARSE ROTARIX™.


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Rotarix WHO leaflet_ SP (clean) 1Doc ID 1

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4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de los excipientes.Hipersensibilidad después de una administración previa de vacunas contra el rotavirus.Historial previo de invaginación.Los pacientes con deformaciones congénitas no corregidas del tracto gastrointestinal que pudiesenestar predispuestos a la invaginación.

Niños con inmunodeficiencia conocida o sospechada. No se espera que la infección asintomática conVIH afecte la seguridad o eficacia de Rotarix�. Sin embargo, en ausencia de datos suficientes, no serecomienda la administración de Rotarix� a los pacientes con VIH asintomático.

Deberá posponerse la administración de Rotarix� en aquellos pacientes que padecen enfermedadesfebriles agudas graves. La inmunización no está contraindicada en presencia de una infecciónmenor.

Deberá posponerse la administración de Rotarix� en aquellos pacientes que padecen diarrea ovomito.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es buena práctica clínica preceder la vacunación por una revisión del historial médico, especialmenteen cuanto a las contraindicaciones, y por un examen clínico.

No se tienen datos sobre la seguridad y eficacia de Rotarix� en niños con enfermedadesgastrointestinales o retardo en el crecimiento. Podría considerarse con precaución la administraciónde Rotarix� en estos niños cuando, en la opinión del médico, la no administración de la vacunarepresenta un riesgo superior.

Se sabe que después de la vacunación ocurre la excreción del virus de la vacuna en heces, con unaexcreción pico alrededor del 7º día. Se encontraron partículas antígenas virales con ELISA en 50% delas heces después de la primera dosis y en 4% de las heces después de la segunda dosis. Cuando seanalizaron estas heces para determinar la presencia de la cepa viva de la vacuna, sólo 17% dieronresultados positivos.

Se han observado casos de transmisión de este virus excretado de la vacuna a contactos seronegativosde los vacunados sin causar síntomas clínicos.

Deberá administrarse Rotarix� con precaución en personas con contactos estrechos coninmunodeficientes, como personas con tumores malignos, o aquellas inmunocomprometidas oindividuos que están siendo tratados con terapias inmunosupresoras.

Las personas en contacto con vacunados recientes deberán seguir las reglas de higiene personal (porejemplo, lavarse las manos después de cambiarle los pañales al bebé).

Datos limitados obtenidos con 140 niños prematuros, indican que Rotarix� puede administrarse aesta población; sin embargo, podría observarse una respuesta inmune inferior y se desconoce el nivelde protección clínica.

Deberá considerarse un riesgo potencial de apnea y la necesidad de supervisión respiratoria durante48-72 h al administrarse la serie de inmunización primaria a neonatos muy prematuros(nacidos ≤ 28 semanas de gestación) y, especialmente, para los que presenten antecedentes previos deinmadurez respiratoria.


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Debido a que el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no deberáomitirse o retrasarse.

Puede ser que no se induzca una respuesta inmunológica protectora en todos los vacunados (véase lasección 5.1).

En estudios clínicos, se demostró la eficacia frente a la gastroenteritis causada por rotavirus de losserotipos G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]. Se desconoce el nivel de protección queRotarix podría proporcionar frente a otros serotipos. Los estudios clínicos de los que se derivaronlos datos de eficacia clínica fueron realizados en Europa y América Central y del Sur (véase lasección 5.1).

Rotarix� no protege contra la gastroenteritis causada por patógenos diferentes al rotavirus.No se tienen datos sobre el empleo de Rotarix� en la profilaxis postexposición.

BAJO NINGUNA CIRCUNSTANCIA DEBERÁ INYECTARSE ROTARIX™.

Esta vacuna contiene sacarosa y sorbitol como excipientes. Los pacientes con intolerancia hereditariaa la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no debenusar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rotarix� puede administrarse concomitantemente con cualquiera de las siguientes vacunasmonovalentes o de combinación [incluyendo vacunas hexavalentes (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: Vacunadifteria-tétanos-tosferina de células completas (DTPw), difteria-tétano-tosferina acelular (DTPa),vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna inactivada contra la poliomielitis (IPV),vacuna contra la hepatitis B (HBV), vacuna anti-neumocócica conjugada y vacuna anti-meningocócica conjugada del serogrupo C. En estudios clínicos se ha demostrado que las respuestasinmunológicas y los perfiles de seguridad de las vacunas administradas no fueron afectados.

La administración concomitante de Rotarix� y la vacuna oral contra la polio (OPV) no afectan larespuesta inmunológica a los antígenos de la polio. Aunque la administración concomitante de lavacuna antipoliomielítica oral (OPV) puede reducir ligeramente la respuesta inmunológica a la vacunaantirrotavirus, se demostró que se mantiene la protección clínica frente a la gastroenteritis severa porrotavirus en un estudio clínico en el que participaron más de 4200 sujetos que recibieron el Rotarixconcomitantemente con la OPV.

No es necesario restringir el consumo de alimentos o bebidas del niño, ya sea antes o después de lavacunación.

4.6 Embarazo y lactancia

Rotarix� no está proyectado para el uso en adultos. Por lo tanto no hay datos disponibles sobre el usodurante el embarazo o la lactancia en humanos y no se han realizado estudios de reproducción enanimales.

En base a la evidencia generada en los ensayos clínicos, la lactancia materna no reduce la protecciónfrente a la gastroenteritis por rotavirus conferida por Rotarix . Por consiguiente, podrá continuarse lalactancia durante el esquema de vacunación.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es pertinente.


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4.8 Reacciones indeseables• Estudios clínicosEn un total de once investigaciones clínicas controladas con placebo, se administraronaproximadamente 77800 dosis de Rotarix� a aproximadamente 40200 niños.

En dos investigaciones clínicas (Finlandia), se administró Rotarix� sola (se alternó con laadministración de las vacunas pediátricas rutinarias). La incidencia de diarrea, vómito, pérdida delapetito, fiebre e irritabilidad no fue diferente en el grupo tratado con Rotarix� cuando se comparócon el grupo control tratado con placebo. No se observó un aumento en la frecuencia o la severidad deestas reacciones con la segunda dosis.

En los nueve estudios restantes (Europa, Canadá, EE.UU., Latinoamérica, Singapur, Sudáfrica),Rotarix formulación liofilizada se coadministró con vacunas pediátricas rutinarias (véase lasección 4.5). El perfil de reacciones adversas observado en estos sujetos fue similar al perfil dereacciones adversas observado en los sujetos tratados con las mismas vacunas pediátricas y placebo.

Las reacciones adversas se dan a continuación clasificadas por clase del sistema de órganos yfrecuencia.Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Las frecuencias se definen como:Muy común (= 1/10)Común (=1/100, <1/10)Poco común (=1/1,000, <1/100)Rara (=1/10,000, <1/1,000)

Trastornos del sistema nerviosoPoco común: somnolencia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosRara: ronquera, rinorrea

Trastornos gastrointestinalesMuy comunes: pérdida del apetitoComunes: diarrea, vómito, dolor abdominal, flatulencia, regurgitación de alimentosPoco común: estreñimiento

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneosRara: dermatitis, sarpullido

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conectivoRara: calambre muscularInfecciones e infestaciones:Rara: infección de las vías respiratorias altas

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administraciónComún: fiebre, fatiga

Trastornos siquiátricosMuy común: irritabilidadPoco común: llanto, trastornos del sueño


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En un gran estudio de seguridad con 63225 pacientes hecho en Latinoamérica y Finlandia se evaluó elriesgo de invaginación. En este estudio no se encontró evidencia de un aumento en el riesgo de lainvaginación en el grupo tratado con Rotarix� al compararse con el grupo tratado con placebo, comose muestra en la siguiente tabla.Invaginación en menos de 31días después de laadministración de:

Rotarix�N=31673

PlaceboN=31552

Riesgo relativo (IC*95%)

Primera dosis 1 2 0.50 (0.07;3.80)Segunda dosis 5 5 0.99 (0.31;3.21)Invaginación hasta un año deedad

N=10,159 N=10,010

Primera dosis hasta un año deedad

4 14 0.28 (0.10;0.81)

*IC: intervalo de confianza

• Vigilancia de postcomercializaciónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Apnea en neonatos muy prematuros (≤ 28 semanas de gestación) (véase la sección 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han reportado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacunas frente a la diarrea por rotavirus, código ATC: J07BH01

Eficacia protectoraSe han hecho investigaciones clínicas en Europa y Latinoamérica con el fin de evaluar la eficaciaprotectora de Rotarix� contra cualquier gastroenteritis, incluyendo la severa, causada por rotavirus.Después de dos dosis de Rotarix , la eficacia protectora de la vacuna que se observa durante elprimer y el segundo año de vida combinados se presenta en el siguiente tabla 1 y tabla 2:

Table 1: Estudio clínico realizado en Europa: 1er y 2º años de vida combinados(RotarixTM N=2,572; Placebo N=1,302 (§))

Eficacia de la vacuna (%) frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente agastroenteritis severa por rotavirus

[[[[IC 95%]]]]Tipo Cualquier severidad Severa�

G1P[8] 89.5[82.5;94.1]

96.4[90.4;99.1]

G2P[4] 58.3[10.1;81.0]

85.5[24.0;98.5]

G3P[8] 84.8[41.0;97.3]

93.7[52.8;99.9]

G4P[8] 83.1[55.6;94.5]

95.4[68.3;99.9]

G9P[8] 72.5[58.6;82.0]

84.7[71.0;92.4]

Cepas con genotipo P[8] 81.8[75.8; 86.5]

91.9[86.8;95.3]

Cepas circulantes de rotavirus 78.9 90.4


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[72.7;83.8] [85.1;94.1]Eficacia de la vacuna (%) frente a la gastroenteritis por rotavirus

que requiera de atención médica[[[[IC 95%]]]]

Cepas circulantes de rotavirus 83.8[76.8;88.9]

Eficacia de la vacuna (%) frente a la hospitalización debidaa gastroenteritis por rotavirus

[[[[IC 95%]]]]Cepas circulantes de rotavirus 96.0

[83.8;99.5](§) Cohorte ATP (conforme a protocolo) para la eficacia� Se define la gastroenteritis severa como una puntuación ≥11 en la escala de Vesikari

Table 2: Estudio clínico realizado en Latino américa: 1er y 2º años de vida combinados(RotarixTM N=7205; Placebo N=7081(§))

Tipo Eficacia de la vacuna (%) frente agastroenteritis grave por rotavirus

Todas las GE por RV 80.5[71.3; 87.1]

G1P[8] 82.1[64.6;91.9]

G3P[8] 78.9[24.5;96.1]

G4P[8] 61.8[4.1;86.5]

G9P[8] 86.6[73.0;94.1]

Strains with P[8]genotype

82.2[73.0;88.6]

(§) Cohorte ATP (conforme a protocolo) para la eficaciaLa eficacia de la vacuna frente a gastroenteritis grave por rotavirus era 38.6% (IC à 95%: <0.0;84.2) por el tipoG2P[4]. El número de casos, sobre los que se basaban los estimados de eficacia frente a G2P[4], era muypequeño.

En un análisis reunido de cinco estudios de eficacia, se encontró una eficacia de 71,4% (95% IC:20,1;91,1) contra la gastroenteritis grave causada por rotavirus tipo G2P[4].Respuesta inmunológicaEn diferentes estudios clínicos realizados en Europa y Latinoamérica, 1180 lactantes recibieronRotarixTM y 761 lactantes recibieron un placebo, conforme a diferentes esquemas de vacunación. Elporcentaje de sujetos con títulos de anticuerpos > 20 U/ml (por ELISA) de uno a dos meses tras lasegunda dosis de vacuna o placebo oscila entre 77.9% y 94.4% y entre 2.2% y 15.1%respectivamente, en función del esquema de vacunación usado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En vacunas no es necesario evaluar las propiedades farmacocinéticas.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los datos no clínicos no indican riesgos especiales en seres humanos con base en los estudiosconvencionales de toxicidad con dosis repetida.

6. PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

6.1 Lista de excipientes


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PolvoSacarosaDextranoSorbitolAminoácidosMedio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)

DisolventeCarbonato de calcioGoma xantanaAgua estéril

6.2 Incompatibilidades

En la ausencia de estudios de compatibilidad, Rotarix� no debe mezclarse con otros productosmedicinales.

6.3 Período de validez

La fecha de caducidad de la vacuna se indica en la etiqueta y en el envase (ver también sección 6.4)

6.4 Precauciones especiales de conservación

El polvo debe conservarse a +2°C/+8°C (en un refrigerador).El disolvente puede conservarse ya sea a +2°C/+8°C o a temperatura ambiente (la temperatura dealmacenamiento no debe exceder 37°C).No se recomienda la congelación para el almacenamiento. No obstante si el polvo o el disolvente seha almacenado accidentalmente durante un máximo de 12 horas a -20 °C, los datos de estabilidadgenerados indican que la vacuna mantiene su potencia después de la reconstitución.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Después de la reconstitución:Después de la reconstitución, la vacuna deberá administrarse inmediatamente.La OMS recomienda que una vez que la vacuna se haya reconstituido, deberá mantenerse entre +2°Cy +8°C protegida de la luz del sol; el aplicador oral deberá desecharse después de cada sesión deinmunización o después de 6 horas de la reconstitución, la que ocurra primero.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

1 dosis de polvo en un envase de vidrio (vidrio tipo I) con tapón (goma de butilo).1 dosis de disolvente (1 ml) en un aplicador oral (vidrio tipo I) con un tapón émbolo y tapón protectorde la punta (goma de butilo).Adaptador de transferencia para la reconstitución (1/dosis).

Tamaños de paquete de 1 o 10:- un paquete contiene 1 envase de vidrio con el polvo, 1 aplicador oral del disolvente y 1 adaptador

de transferencia- un paquete contiene 10 envases de vidrio con el polvo, 10 aplicadores orales del disolvente y 10

adaptadores de transferencia

Tamaño de paquete de 25:Esta presentación consta de dos paquetes:1) un paquete que contiene 25 envases de vidrio con el polvo2) un paquete que contiene 25 aplicadores orales del disolvente y 25 adaptadores de transferencia


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Es posible que no se vendan todos los tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de desecho y otros usos

Rotarix™ en polvo (envasado en el recipiente de vidrio) debe reconstituirse exclusivamente conel disolvente de Rotarix™ (envasado en el aplicador oral) usando el adaptador de transferencia.Durante el almacenamiento del aplicador oral que contiene el disolvente, se observará un depósitoblanco y un sobrenadante transparente. Antes de reconstituirse, el disolvente deberá revisarsevisualmente antes y después de la agitación para comprobar que no contenga partículas extrañas niuna apariencia física anormal.La vacuna reconstituida es ligeramente más turbia que el disolvente y su apariencia es blanca lechosa.Antes de la administración, la vacuna reconstituida también deberá revisarse visualmente paracomprobar que no contenga partículas extrañas ni una apariencia física anormal. En caso que seobserve alguna de estas circunstancias, la vacuna deberá desecharse. Cualquier vacuna no usada omaterial de desecho deberá desecharse de acuerdo con los reglamentos locales.


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Instrucciones para la reconstitución y administración de la vacuna:

Si la vacuna reconstituida va a almacenarse temporalmente antes de su administración, vuelva acolocar el tapón protector al aplicador oral. El aplicador oral que contiene la vacuna reconstituidadeberá agitarse nuevamente con cuidado antes de la administración ORAL. No se inyecte.

1. Quite el tapón del envase de vidrioque contiene el polvo.

Dispositivo detransferencia

Aplicadororal

Tapón del aplicadororal

2. Inserte el dispositivo detransferencia al envase de vidrio,empujándolo hacia abajo hasta queel dispositivo quede colocado deforma firme y segura.

3. Agite vigorosamente el aplicadororal que contiene el diluyente. Lasuspensión agitada tendrá laapariencia de un líquido turbio con undepósito blanco que se asientalentamente.

4. Quite el tapón del aplicador oral. 5. Inserte el aplicador oral en eldispositivo de transferencia,empujándolo firmemente hacia eldispositivo.

6. Transfiera el contenido total delaplicador oral en el envase de vidrioque contiene el polvo.

7. Con el aplicador oral todavía conectado,agite el envase de vidrio y examínelo paraver si la suspensión del polvo es completa.La vacuna reconstituída tendrá unaapariencia más turbia que el diluyentesólo. Esta apariencia es normal.

8. Extraiga toda la mezcla del envasede vidrio con el aplicador oral

9. Retire el aplicador oral deldispositivo de transferencia.

Envase devidrio

11. No se inyecte.10. Esta vacuna es sólo para laadministración oral. El niño deberáestar sentado en posición reclinada.Administre ORALMENTE el contenidototal del aplicador oral (administrando elcontenido total del aplicador oral en laparte interna de la mejilla).


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6.7 El monitor del envase de la vacuna (ver pictograma del MEV al final del folleto)

El Monitor del Envase de la Vacuna (MEV) forma parte del tapón usado con todos los lotes deRotarix� suplidos por GlaxoSmithKline Biologicals. El círculo de color que aparece en la tapa delenvase de vidrio es un MEV. Éste es un círculo sensitivo al tiempo-temperatura que indica el caloracumulativo al que se ha sujeto el envase de vidrio. Le avisa al usuario final si es probable que laexposición al calor haya degradado la vacuna por debajo de un límite aceptable.

La interpretación del MEV es sencilla. Concéntrese en el cuadrado central. Su color cambiaráprogresivamente. Mientras el color de este cuadrado sea más pálido que el color del anillo, la vacunapuede usarse. Tan pronto como el color del cuadrado central sea el mismo que el del anillo o másoscuro que éste, deberá desecharse el envase de vidrio.

Esto es absolutamente crítico para asegurar que se ha cumplido con las condiciones de conservaciónespecificadas antes (en especial la cadena de refrigeración). GlaxoSmithKline Biologicals no aceptaráresponsabilidad alguna en el caso en que Rotarix� no se haya conservado de acuerdo con esasinstrucciones de conservación. Más aún, GlaxoSmithKline Biologicals no acepta responsabilidad sipor alguna razón el MEV es defectuoso.

Cuadrado interno de color más pálido que el círculo externo. Si la fecha de caducidad no ha pasado,USE la vacuna.

Posteriormente, el cuadrado interno sigue siendo más pálido que el círculo exterior. Si la fecha decaducidad no ha pasado, USE la vacuna.

Punto de desecho: El cuadrado interno tiene el mismo color que el círculo externo. NO use lavacuna.

Pasado el punto de desecho: El cuadrado interno es más oscuro que el círculo externo. NO use lavacuna.

Para mayor información, póngase en contacto con el fabricante.

Rotarix es una marca comercial del grupo de compañías GlaxoSmithKline.



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