+ All Categories
Home > Documents > Carotid Intima-Media Thickness (Imt): A Surrogate Marker of Atherosclerosis

Carotid Intima-Media Thickness (Imt): A Surrogate Marker of Atherosclerosis

Date post: 20-Nov-2023
Category:
Upload: miami
View: 0 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
7
"# Acta Clin Croat 2006; 45:45-51 Review CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS (IMT): A SURROGATE MARKER OF ATHEROSCLEROSIS Tanja Rundek 1 and Vida Demarin 2 1 Department of Neurology, Division of Stroke and Critical Care, Columbia University in the City of New York, NY, USA 2 University Department of Neurology, Sestre milosrdnice University Hospital; SUMMARY Atherosclerosis is chronic, progressive disease of the arterial wall with onset decades prior to its clinical manifestations. Carotid intima-media thickness (IMT) measurement by ultrasound is an important tool for evaluation of early stages of atherosclerosis. Also, carotid intima-media thickness can be used for assessment of therapeutic effect of various regimens. Carotid IMT is sensitive marker of atherosclerosis. The causal relationship between carotid IMT and the clinical endpoint has been established on the basis of epidemiological studies and clinical trials. The strength of carotid IMT as a marker of atherosclerosis is enhanced by the fact that it may yield pathophysiological information at an early stage of atherogenic process. Key words: Carotid arteries pathology; Cerebrovascular disorders pathology; Cerebrovascular disorders etiology; Arteriosclerosis diagnosis Correspondence to: Tanja Rundek Department of Neurology, Division of Stroke and Critical Care, Columbia University in the City of New York, NY, USA Received July 12, 2005, accepted January 3, 2006 Introduction Carotid intima-media thickness (IMT) assessed by B-mode ultrasound is a validated surrogate marker for atherosclerosis that can efficiently identify and describe populations at cardiovascular risk and investigate thera- peutic effect of various regimens. Carotid IMT is also a substitute for clinical endpoints, and therefore an im- portant surrogate endpoint. Carotid IMT is sensitive and more readily available than the clinical endpoint, easy to evaluate, and the causal relationship between carotid IMT and the clinical endpoint has been established on the basis of epidemiological studies and clinical trials. In intervention studies, the anticipated clinical bene- fits were deducible from the observed changes in carot- id IMT. Moreover, the strength of carotid IMT as a sur- rogate marker is enhanced by the fact that it may yield pathophysiological information at an early stage of the disease process. Atherosclerosis and Carotid IMT as a Surrogate Endpoint Atherosclerosis progression with clinical endpoints requires prospective epidemiological studies or inter- vention clinical trials with long follow up time and par- ticipation of large populations. These requirements have to be met in order to provide data from which valid con- clusions about determinants of the disease or efficacy of a therapeutic intervention can be drawn. As a conse- quence, such studies consume precious time and finan- cial resources. To overcome these challenges surrogate markers are currently the focus of intense attention. Such markers might be used to investigate determinants of atherosclerosis at an early stage of the process and can, subsequently, assess disease modifiers of athero- sclerosis progression such as lifestyle and pharmacolog- ical interventions. Criteria for the validity of such mark- ers as a substitute for clinical endpoints have been pro- posed 1 . Three conditions for the validity ascertainment are stipulated. First, a surrogate marker should be more sensitive and more readily available (sensitivity and availability) than the clinical endpoint. Also, the surro- gate marker should be easy to evaluate (convenient),
Transcript

���������������� ��������������������� ��

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ����������������������������������� !!"#�$%�$%�%& ��'��(

���)�����*������+�����,��-*+..�������

��./��)0��+����-+��)1���,+�).�2+�).�.

��3������&���������� ���

&��4�� �������*�������56���'���������.�������������������6����� 7��/��'�����5�����������5����*�(�8��6�*86�/.� /��'�����5���4�� �������*�������56�.������ �����������/��'�����5�,��4���#

./����8�9���������������������������6�4��������'�����������������������(���(�����������������4����

��� ������������ �������������������� ���� � ������������������� ����� ����75����������� ����

� 4����������������'�������������5������������������������������6������������ � ���������������

7������� ���� ����� ������� ����4����������������'������ ���� ������������ ���� ��� �������'�� ������

�������������������� ����� ����������4�7��(���� ������� ������� ���� �������� ���4����� ��� 7���

���7��������������7��������4��� ����������������������������������������������������������������

���������������������������������75���������������� 5�5�����4���4�5��������������� ��������

���5��������������������4�������

-�5�(������������������������� �������������������������������� �������������������������������������

���������������������

������4��������������������������4�� �������*�������56���'�����

���.�������������������6����� 7��/��'�����5�����������5����*�(

8��6�*86�/.�

�����'���:��5�& 6� !!%6����4����:���5�;6� !!"

�����������

����������� � ���������������������������75

<� ������������������'���������������� �������

��������������������������������5��������5����������7�

4�4���������������'���������������'�������������

4����������������'���������� �����������������������

��7�����������������������4�����6����������������� �

4������������������4���������������������������'����

���������5�'��7����������������������4����6���5

����'����6�����������������������4�7��(����������

����������������������4��������7�������7���������

����7��������4��� ����������������������������������

��������'��������������6����������4������������7����

�����(����������7������ ������7���'������������������

�������������'��6�����������������������������������

������ ���������������75���������������� 5�5����

4���4�5��������������� ������������5������������

�������4�������

����� ����� ����������������� ������������

�������

����������������4�����������(���������������4�����

��=������4���4����'���4��� ��������������������������

'���������������������(��������������(��4��� �����4��

����4�������������4�4�����������������=���� ������'�

���7�� ���������������4��'���������� �(�����'��������

���������7��������� �����������������������������5

��������4�����������'����������7����(�������������

=�����6������������������� ��4���������� ����������

�������������������'���� ��������������������������

����� �����������5� ���� ��������� �����������������

.���� ����� �����7������������'������������� �����

�������������������������5�������������4���������

��6���7��=�����56�������������� ������������������

����������4������������������������5������4�� ������

���������'�������������������������'�����5��������� ��

���������7�����������������������4�������'��7����4���

4����&���������������������������'�����5�������� ���

������4�������1����6����������� �����������7�� ���

�������'�� ��� ���� �����5� '��7��� ��������'��5� ��

'��7����5���������������������4����������6�����������

���� �����������7����5�����'���������'�������6

�� ���������������� ���������������������

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ���������������������

4�����7�5�75������'��'�� ����� .�����6� ���� ����

����������4�7��(����������������� ����������������

�������4������4��>� ��5���������7�����7�������������

7��������4��� ��������6�4���4�5�������������������

�������������������������4����=�����������4�������(���

���(�������'��������������>��7����������������������

������ ���� ����� �������4��������5�����������

���6���������'��������������6����������4������������7���

������������ �������7���������������7��������7������

�����7���'�������������������������� ������������

������� ����� 4�������������������3�������������� �

�����'����������'���4 ���������������� ����������

�������������� �������7�������� �������4�� ���

������(����������������'��5�������4����������� ����

�����'��5���(�������� 4�������������������� �� ���

����6�������7'������������������(������������ ����

���������'���75����������'���� �������'��6�������������

������������� ���������������75���������������� 5

5�����4���4�5��������������� ������������5��������

�����������4��������.�������� ����6����������6��'�

�����������'��������������(��

+��5���������� ������'��������������� ������

��=����'��7������������������������ �������4������

(����'������������6��������������4�5������44���

�����������������������=�����'��������������������

����'����7������5��������4��'���������������� �������

�������5�����������������(�������������4�����������

�������� ��������44�����������������������4�5���

���5�'�����?���� ������������������'��5�������������

�����������4��������1������ ���6�7����������=������

����=��������������������0���'������������������������

��(����� ����������������������������������������4���

��������;6$�������������6�<� ��������������� ����������

�����5�����'��'��������������>�������������(������

��4�������������������7��� ���������'��'��56�������

�� ������������������������/�����������4�5����@���

������5A6������������ ��������'�����?������������

(��������������'��5�����������������������6���� �@����

�A������ 4�������������������������������(��������

������������������7�� ���������������������'���

7������ ����������������������6����4���������(��������

�����5���������%�

.������������'�������������������������� ��������

���� �����'����������������������������������

�������������������� �������(������������������5��'�

�� �������������������������7��(����������������

���������������������� � ������ 4��>�������=�����

�56��������������������������������������� � ���������

����6�77��'��������"6B�������������4��'�����������

����� ���������������5�����������������(����������

����4������������������ �����������������������������

��������������(����� �������������������������������

�����������.�����<� ����������������������'��'�6������

���� ����� ��������7�����������7���'�����������

������������5�4�4����������(�����������������������

����������������6���������� ���������������5��������4

����������������>4������'���������5����������� ��

������������������������'���������������������������

������ ��������� ������� �������� �������7��'�����

�����������������������������6���������� �� ���

��������7���'������������������������������6�������

4�����������������������4������C�

����������������� ���������������

����������� �������75�<� ��������������(�

��'����������������� �����������������������������

��������������4�4��������+> 4���������������������

��(��4� �������� ��� ���������'������,�����.���5

��,.�6������������ �.���5�����������������������

��������� ��������.���5�������D�& �

����,.6� ����$$B"�4�����4�����'���"%�5������

���(��������������������'������������6�����������

(�����(�����7�����������(������������������'�����

�'������'���� ����������(��4��� �����"�5���D�����

��E��>��3�����������'��������� 5����������������

�������������������������=����������������������5����

(��;�CB��� 4����(����������(����=�������&;��������

������� �.���56����������������4���4����'�������(��4

����5����C!!!�����'�����������'���%%6������������7��

�(�����������������������6������4�������6� 5����

�������������6������ �����������������������������

�54����������(������������������ ��������(��4���� �B

5���&&���������6������5����&%6C!!�4�����4���6�����

�����������<� ��������������(�����(�����7��7�����

��������������������������������������� ����5�� ��

�����������!� !� �������� ��������������(�����(�

��������������5������������������'��������� 5������

�����������;;F������������ CF�& �

����������������������������������

<� �������������� ����� ������������������

�'��7����������>�����'��5������ ������������������5

���G�������������������������H����'���������� ���6�4���

�� �����5���4������7�����4����������(����������4����

����$�5���������������2�(����������������������.���5

��2�.��������������������������������4��������������

���������������� ��������������������� ��

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ���������������������

45���� ���(����4��'�����������5�75�4���������5���

���(�������������5���������������� ����������������

����$�5�����������45&;�����������5 4�� ����������

�����5�I�����������.���5�����I.�6��;�5���������������

�������'����������5 4�� ��������'������7��(����$!

���BD�5����������(�������5����������������������6

��'�������� 4�������4���7�� �������������� 7����

�������& ������������5�(������ ����&$������-��4��

����������������I��'�������.���5��-�I.����'��������

����;�5���������5����4�'����������54�������������� ��

���7��(����$$����"%�5�����������������������6����

4�� �5������ �� ��������� 7������������$�������

�������(������ ���������(����������������������

�����5������������������������ �������������&%����

���������������0��(���+'�������.�����.���5���+�

0�+..�6�� �5���������������������������������6� ���

������5����$!� ��4�'������(���� ���������75�<�

�����������������4���4������������6�(�����(�����

�7����������5��������������5�������4����4� �����

��������+0�+..�������&"�

����.+�/�+�������.���5����+'������������/����

����������������4��������������(����� �4�������'��

� ���+�6����7����5��������,)I+��,����)���� ���I���

'�������+'������������6��'��������������������������

��� ����� �����$�%�5�����(����������������������'����

������?5 �����+������7������ �4�������'�� ���+���

���������������4����������� ����B; ����������4������

�'������%%&B������.+�/�+�����5��� ��������������

�������������������������4�����������(����� �4�����;"F�6

(���������������7���>4������75�������������������7����

4�������� ��(����������������4��������������4����� ���

��� >� � ������������(��!�! &B� E5���������

4���7������46����!�!&;B� E5����������� �4����&!� �E

������4��4J!�!;;������ ���+��$!!��/E�5������������

���������������������

���� �5�������5�����������'���������'�������

��4�����(������������������������4�������������.�I�6����

�����������C!� �����'���������$!� ���� '������(���

��'������������; %�4�������(����� ������54���������

������ �� �1,�&C�� ��� ����� ����6� �������'�� �����������

��(������(�����������(�� �����������'���������'���

���������������� �����.4��������56���������5����(��

������������������������������������ ����������

��'��5������������4��K�%&F�2�2���������������(������6

(����������������������'������ �����K�$&F�2�2��

��(����������5����(�������7������������������������4���

������������������� ���������&�5�����<��+�6������

����5�4��'�����������5����&"&�4�������(���������'��

���������������2�2������&!!� �E�26�(����������(���

�����.�I���������&D���������4�'����������4��������

7���?���(����� ��� ���� ���'������ ����4� ���� �������

�������������(������������������������������1������

2�2�����(�����6��'���7�5��������4�����������������6

5�4����7�5��'����'��7��������������������(������

�����=�����5����������������������������������'����

����������

�����������5��� 4������L�<������������������2�(�

��������5 4�� ����.���5��<��I.�����(������������

�����������������4��������������������������������7��7

�����������������L�7������ ���4������������������

4���7�6�(�����(��44����������&�5��������������

��;�5��� !�

����+���4���2����4����.���5�������������������

�+2.��6������ �?��6����7���7������������� ;;$�4�

�������(�����54���������6��� 4�������������������$�5��

���� ����7�������������������4����������� ������

�������������������L�7�������������������� &��2��

���4���������������������5���������������4�������

���������� 7������4�=�������4���������4������ ���

��� 7�����5�7�����4�����������������6������������

���������������������������������4��������4���������

��������54�������'��������

�������I���4����'������ �?���+'�������������

�������+����������*��'���������I�+�+*��6������

� �?���4���7�������������������������6� ����4�����

����� ��������7�����������������������������������(�

��������;"� �����4������������������������6�(�����

����������� �����7�������������������4����4�������

��������������5��������������� �

������������������������ �����������

������������ ������!�������

��������� ���������������������������������������

���?������������� ����=��������������������4���

������������������5������.������?��������� �����

=�������������������4������������������������������

����������� ����� ������M��4���������������������

�������<� ��������������������������������������

4��������������������� ���������4��� �����5��������

��� �������� �����D6&!6& 6&$�&C6 ;� %�

����������� ���������������

����������� �

.�73��������4����������4����4��������(�����������

�������75�$%N��������������������$%N�����4����(�����

3������'������������������5�����������������������

�� ���������������� ���������������������

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ���������������������

'�����'��(�(��������3������'����'�����?���7�'�����

�����������5���������������� ��� ����� �������75�D!N

���������������������������������'������ ���������

3������'���������������5�����7������������������ �

���(����� �������������'�������������� �����4����

������������������������3������'����7�'������������

����56����� �������������� ������� ����������

4���������4��7�����������6�����������'�����?�������

�����������7��7��1�����������'����6�������4���������

�����6����6� ���������������5��������6�����������������

���������� ������������������������7��������> ���

�������� ��������������� �����(��4��> ����������

�����45������������'����A��7�������� ������������

���������� ����������4���� ����������7�������� �

��������������������'�������� ������������4��������

4��7������������������������������������������������

��������� ����� ����'��7����5�7��(��������D6&!6 ;� %�

�����> ���������������������������������4�������

���'����������� ����� ���������� ����� ��4����/����

������������������������������������ �6��� 4������

����'�����:I+0��������� ����=������������� ��

����� ��� ������?��� ��������� ������)�� �������6

(��������(����������=����5������������ ����4����6

����7����5������������ ����� �������� �� ����=���

������������������5���������������������������������� �

���7���� ����� ����������4������

����������� ���������������

���������������4�������������������������������

���������������������������5������������� ����6������

�����������>���������������������� �������������

�����'�����������4�����������(���'����6�(����������� ��5

���� ���������5������������ ���� ���������� ������

4��>� ��5���������������7��������������������������

�������������������&������(���������(���������

��� �����>����������� �&!���� !� �4��>� ��������

��4�����������(���'���������������� ��������������5

�����#� ������(���������(�����������������7������

�����7�����������������4�����������(���'���������>�����

����&!� �4��>� ������������(���'�������4#����;�����

(���������(����������4��>� ��&!� ���������������

�����������5��������/�����������������������������

��������5����4�5�7��������7��������� ���� ������

'�������7������������7������������������(����������

����56������������������ �'�����(�������� ���7��

������������ ���������������(��������44��������

�����������7���������6���������5�������������������

����5����'�����?�����������������4����������������$!�

���4������������������������(�����4�������������

�4�� �?���� ����������������������

��������������������������

������ ����������������������4����� �����������

������ �� ����� ���� ��� ��� ���� ��������������

� �����5��������(�������������� �����=���������

��'��(����� ��75��� ����������������7����=����5�� �

�������� ����� �����)�������� �6�����'�����?��

7��������� � ��� �����'������� 7��������� ��

����(����� �������������������4���(�������������

��������� �����2���������������������(������������

4�������� ���������������(���6��������������������

���������� ����������������(�����1������&���

��������������������������������� 4������ ���

����� ����������& �������������� 7���������������

�������(���������� >� ���������6����� >� ��7��

������������6�������� >� �������������7���������

�����������

�������������� ����������������������� ��������

�������4��4����������4�=��������4�=�������4���������

�5� ��� ����4����4�������� ������� ���� ��� ����6� ���

>� �� �������4�=��� ��������� ���I��� ��� ���

���� ;� %������������������4�=���������������������

����������������������

������ ����

�������

���������������� ��������������������� ��

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ���������������������

��������(���4����������������������������75� �������

%!F����������������������������(�����������������

��� ����������I����� ����4����� ��������������

����4�=���4�� �����������5�������������������������5

��� ���������������� ����� ������������ ����

����������������������������������������

����"���#���$

���� ����������� 4�����?��������������� �����

�� ��4�������������<� ��������������� ������4���

���������������������'������������� ������������

�� ������(����� ��������(�����������44���7����5���

�����'��'��� ���������������������� "� C��1������ ���

���� 44�������� ��� ���� �� 4�����?��� ������ �

� ���4������������+�� �������������������4�������

7����� ���������������=���������������������������

����6���+��4�������������<� ��������������� ������

������5���4������7��6������5�'��7���� 4��'��� ����

��������'����������6�4�=��������������� ���� D6;!�

�������������� �������� ��

����������7���'�������������7���'���'��7����5���

��������������� ����� �����������4��������� 4���

������)�������7����5��������������������������������

�� ����� �������� ����� ����������=�����(���

��������� ��������������������5��� �(�����������

���5������� 4������CC�������������� ����5���73����

��� �����*���������������.���5��*)��.�6����

���7��������������������������������7��(�����(�

������4�����(��!�&DK!�;"� 6�'������������������

B�%F6������������������������!�CB6����4�������������C�"F�

���������������4���� ���7���������������������

(��!�!BK!�!$� 6�'�������������������%�$F6��������

�����������������!�D$6����4�������������%�"F %�������

��������(������ �������������4�7���������������������

��� D6;!�� ���4������7����5� ��� ���� ����� �����(�6

��(�'��6�(����������������(�������������� ����� ����

��������������7��7����44������������������ ��������5

����������D6&!6& 6&$�&C6 D�;&�������������������� 4�����?��

������������������ ������ ��� ���4���������� ����

���� 4��'���������4������7����5���������� ����� �����

����� 4������ �*)��.6����� ���7��������������

�������������������7��(�����(���������(��!�!DK!�!$

����'�������������������&�%F�

������ ��

��������������������4����������������4�������������

�������(���(�����������������4�������������������� ��

���������������������������������� �������������4����

������������'���4�����4������44���������=�����������

����������(��4���������������4���������������������

44������������>�����'���� ����������������������

�����'���������������� ���������������������������

�������������5��������5����������7��4�4�������������

���'���������������'������������4���������� ���

�'����(�� ���������� ����������<� �������������

���� � ������������� ����� ���������� 4�����

����� ��!����"��������

����������#���� ����"

��������$!�

�� ���������������� ���������������������

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ���������������������

����������'�����������������(����� ����������� 5

7����������'������������� ������������������������

��������4�������������������������4��������������

'����������������������

�%������

��&� <)�..+2� :�I6� �)22+�� :�I6��)2+/�� I6� ,�/0,���

.�����������4��������7����������������44������+���:�����

I�� ����&DD #$;� ;%�$$�

�� � �+�)2�I6�M+�,��/�,�����.�����������4������������

������5������'�����������4������������5��������������������44�

�����������&DDC#B�$%�%"�

��;� 02�0)��.6�M+�.+*<+�0�+6�O���*.��-6�.��*-/*�

�����/.��6�-)2+���.�0:���� 4������5������� ������

�� �����������������������5����������*�+����:�����&DCB#

;&"�&;B&�%�

��$� I�)<.�1�+2��:26�<8�*0�)*��I6�+0�*���6�+.I+2�*�

��6� ���0����� .+6� ��2+8� M�� :�6� 1/�<+�0� ���

�����������������������������������������������������������

�����������&DD;#CB���B$���C&�

��%� <2�*-+*,)�*��,6�,)��.�,*���������� � �������

�����������������'����������������������� 7�&DD$#&$�&BB�D �

��"� I�0*)2��I6���+�)2��+6�I)2���6�)�+.�+�I6�I�)2+���

������� ��4���� ����������������������������(�����������

����� ����(��������������� �����������������&DC"#

B$�&;DD�$!"�

��B� I)2���6���+�)2��+6��)2)�<)��6�.���)����6�I�0*)2�

I6�I�)2+�������/���������4���� ����� ������� ���

�� ��������������5�(����������������54�������������� ��

4������������(� �������������=������������������(��4���

4������������������������������'������ ����73�������������

����������&DCC#B!� %;�"&�

��C� �)/<)/2�I:6�,+**+������06��+���.�.6�����.�,6

����+*�)�I6��+.����+/P��6�+<��,���.6�1������6

,+�*�*�+O�,+�*�*�+O��6�-)M*��)��.6�I�����I6

�/*�+-��6���82)���6�<)�*.�+�*�*6��.�<��26�����/�

+6�M))�-.6�O�**���1�������� ����� � ������������

�����������)��7��������������'����5�<�����������;���M������

��������.5 4���� � !!$6�&;���+���4���.���������������6

������ 6� 0�� �56� �5� &$6� !!$�� ����7��'��� ���

!!$#&C�;$"�D;$�

��D� )A2+��8��,6�I)2�-�:16�-�)*��2���6���*�)2)���6

</�-+�026�M)21.)*�.-������������������5����� ���

������������������������������ 5�������������������

����������������������*�+����:�����&DDD#;$!�&$� �

&!� -/22+�� 26� <)�,�*�� *6� 1/�<+�0� �6� 0����*� :6

��*)2�)��6�)A2+��8���������I��'�����������7�������

�����������������������'��������������������������(���

�����������������������'������,�����.���5��� �:�+4��� ���

&DD$#&;D�&&"$�BD�

&&� <)�.��26�,)+.��M6�-)/�.���2�I:6�,)1��*��6

0�)<<++��+���� �������������� � ���������������

���������������� 5����������������������������� �.���5�

�����������&DDB#D"�&$; �B�

& � �,��<2+..�2+6�,+�..�06�1)2.)����6��).��)*��M6

.O-2)��6�.,���+��������������������������������5�����

�����������������(������������������(��������������� 3��

����������������������������������������� ��������������

.���56�&DCB�&DD;��� �:�+4��� ����&DDB#&$"�$C;�D$�

&;� <2�*-+*,)�*��,6�.+2O+���,6����M1)����M6

<���,�:�6�2�/���6�2�/��,� ������<�������������������

�������4�������������45���������� ��������������5���(��

��������5�������������������� � ������������� �������75

����������������������&DD;#CC� !�C�

&$� 1/�<+�0���6�����.�,I�:�6��II2+0��+�M<6�<8�*0�

�)*��I6�+.I+2�*����6�,���M+22���������+��������

��'������������5�������������������������������'�����

�'��������5 4�� ����������������5�I�����������.���5

����I.����������0���4�������������&DD$#D!�&"BD�CB�

&%� .�2)*+*��6�*88..)*+*�-6�I)�--�2��+6��/��/�

-��*+*�:6�<+2�+���6�I��-�:.�������-��4������������������

I��'�������.���5� �-�I.�����4�4�������7����4�� �5

4��'����'������������������������2�2���(�����������������������

4�������������������������� ������������������������&DD%#

D �&B%C�"$�

&"� :/-+���:M6�<�/.�,-+���6�'��<)�+*��:6��+�<+��:,6

<�2�+�6�OM�*�+���*��,�������+������������4�����(������75

4�'���������4����������������������������������5�����5

�����������5 4�� ���� ���(������� ����� �������5����'���

���� ���������������'��������������������0��(���+'������

.�����.���5���+0�+..��������������&DD%#D&� % C�$!�

&B� 2)**�+6�8/./1�.6��O���-��6��)��.��6�8��Q6�.���,�.������

+����������� �4�������'�� ���+����������������������������5���

�'��������������������������������4��������������(���

� �4�������'�� ���+��.+�/�+�������������� !!&#&!;�D&D� %�

&C� .��2�+��:6�'��M�..+*�.6�M)22+�.,+���,6����I���6

-�.�+2+�*�::6�.��2+*,)+1��1��+����������������'�����

���'����������4�����(������������������������4�������������

� ������54�������������� ����.�I���4���4����'�6������

����6����7���7�����������2����� !!&#;%B�D %"��%BB�C&�

&D� ��82)�� �:6� -+*�� .�6� 12�,+��8� I:6� �)82+� 2�6

���-M))����6��+�*�2�.��*����<��+�����������<�����5

����������'��������������������� ����+������������������

�������������� ���� �?���������� 4�������������������

���'���������4�'�������������������� � ��������������

����������� !! #&!"� !%%�"!�

!� M�-2/*��)6�,/2�,+�:6�M�-.���*��:6�.�,������6

)2)1..)*�.)6�<)*�:+�.�0��+��������������������������E

�>�������������� ���4�������������������� � ������������

���4�������(�����54�������������� ����;�5������� �?��

����5��.����� !! #;;�%B �B�

&� O�*�,+���� �6� <)*�� �06� ,+**�0� �6� *+�..� �6

��*����06���2�I�2/�������������� ���������������4���

���(����(��4���������������5 4�� ��������������������������

4�����4�� �������� ��� ����+���4���2����4����.���5� ��

�����������������+2.��6������ �?��6����7���7����6���������

����������������� !! #&!"� $ �B�

���������������� ��������������������� ��

����������������� ��� ����������� � ������������������������������� ���������������������

� I����<6�<8�*0�)*��I6�1/�<+�0���6�,/**�*0,�-+

�<6���*��*��0<6���22+���+�������+��������� ����4������

����4���������������������������������������������������������

�'������I�+�+*����'���������������������� !!!#&! �&%!;�

&!�

;� �+.����+/P��6��+��+����6��/*�+-��6�<�<)�+*�

�2<�2��<6�:��)<.�:����6�.���)��26��I�I�I�*)/�I*�

I���������� ����7������������������ � �����������������

)�������������������������������+4��� �����5�.���5

��*�+.��������������� !!%#&&&�%B"�C �

$� +2-�*���.6��/*�+-��6�.���������6�����.��6��,+*

,:6� <)�+*��2<�2�� <6� ��<<�*�� 26� .���)� �2�

����������� ���'����������������(���������������5����� �

������������������������������ !!%#&C!�&C&�B�

%� �/*�+-��6�+2-�*���.6�I�����*�:6�<)�+*��2<�2�

<6������*�.6�,/�I,��+.�.+������������������ � ���

���������������������(�����������'������������� ��5����&6

�����������"6� ��� ��4���� ��4��� ������� ���� *�������

�������I���4����'���������.���5��.����� !! #;;�&$ !�;�

"� .+2O+���,6�,)��.�,*6�-M)*0�1/�,6����-�M:6�2++

I26�2�/����������+'������������ 4�����?������������������

=�����5�������� � ���������������������� ���������

����5���� �<� ��������������� ���������������������&DD$#

&&&�&�&&�

.R��

�+<2:�*���*���+��+��:+�-��)���*�,����+��:���O��:+*.-��<�2:+0���+�).-2+�)O+

�����������%��&�����

����������?�3������S��4�������'��7���������3���������3��3�4�S��3��������3�T� �4��3������S��� ��������3�

�3����3��?��7�3�3����� ���� ���3����������������3�����?'�� �3��?�S3�� �����?�4���3�������3�������3

����������?���)�� ����6� 3����3��?��7�3�3����� ���� ���3����������������3� �4R��4����R����?�4���3�����S����?��S����

���4��3���4����4��O��7�3�3������ ���� ���3����������������3�3����3���3�'�4�?���3����������?���/�'�U���3���?��S�

4�'�?�����?��7�3�3����� ���� ���3����������������3�������S����������� ��3� ��4��� ����V��������3�������S���4����

O�S3�?��7�3�3����� ���� ���3����������������3���4�?���3����������?��3��4�'�T��S��3����� ��� �R��4��R���

4����?����V��4���������� �����3� �����������4�����6�

-�3�S�����3�S���'������������������������������������������������������������������������������������������������

����������(���������������

B� �)/<)/2�I:6�I�����I6�.����<�*�I86��������6��,�<)/�

+6��/���+��+�+�I��/������ ��������������(������� 4��'�

���� ����� ��������������(������������75�<� ����� �����

:�,54�������.�44��&DD #&!�.;B�.$&�

C� O/�+�-� �6� �)/<)/2� I:6� <)*��,)*�-)II� �6

�)/�<)*��6�<+����6�2+�)/P��������������������������

$�5��������������������������7��(����7������4�����4�������

����� ���������� ���� � ������������� ����������

4�4������������+�������5��.�����&DDD#;!�%%!�%�

D� <�2��..���+��6�M+�<�� :I6���+�)2��+6�I)2���6

I�OO/��)*��16�.���)��������� �������������� �

������������� ����� ������� ���������� 4��'�������5

���4����������.�����&DD$# %�&%CC�D �

;!� ��2+8�M�6�<��*+.��M6��II2+0��+�M<6��+�I.+8��6

,���M+22��6�����.��0���������4������7����5���������'��'�

���������� ����� ������������������������������������5 4�

�� ����������������5�I�=���.���5��.�����&DD # ;��&!" �C�

;&� <)�.��26�+��*.�0M6���2+8�M�6�0�)<++��+��������

���� � ������������� ����� �������������'���������������

��������4�����6�4�������������������� 4�����?�����������

��������4��������'��(��.����� !!;#;$� DC%�D$�


Recommended