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DossierJ Pharm Clin 2011 ; 30 (4) : 229-34

Complication de l’insuffisance rénalechronique : l’anémie et ses traitementsComplication related to chronic renal insufficiency:anemia and its treatmentsNicolas Janus, Vincent Launay-VacherService ICAR, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris<nicolas.janus@psl.aphp.fr>

Résumé. L’anémie est fréquente en néphrologie et peut s’observer chez le patient insuffisant rénal chronique dèsque le débit de filtration glomérulaire devient inférieur à 60 mL/min/1,73 m2. Les principales étiologies de cetteanémie chez ces patients consistent en un déficit de production d’érythropoïétine endogène (EPO) et une carencemartiale. La prise en charge de l’anémie passe donc tout d’abord par le dépistage de l’insuffisance rénale, puis parl’exploration de cette anémie avec notamment la recherche d’une carence martiale en fonction des recomman-dations disponibles. Il est alors ensuite possible de traiter les patients, traitement qui comprend la correction dela carence martiale, l’utilisation des ASE (agents stimulant l’érythropoïèse) en prenant soin d’atteindre les ciblesrecommandées d’hémoglobinémie, de ferritinémie et de coefficient de saturation de la transferrine. Le recours auxASE et/ou aux complexes injectables de fer constituent alors la base de la stratégie thérapeutique, mais ces produitsne sont pas équivalents entre eux en termes d’efficacité, de tolérance et de maniement.

Mots clés : anémie, insuffisance rénale chronique, agents stimulant l’érythropoïèse (ASE), carence martiale,complexes injectables de fer

Abstract. Anemia is frequent in nephrology and can be observed in chronic renal insufficiency patients whenthe glomerular filtration rate falls under 60 mL/min/1.73m2. The main causes of anemia in these patients are adeficit of endogenous erythropoietin EPO production by the kidney and iron deficiency. Thus, the managementof anemia includes first the diagnosis of chronic renal insufficiency, and then the exploration of anemia, with

the iron deficiency according to the available recommendations. Treatments include the correction of the irondeficiency with IV iron complexes and the use of ESA (erythropoiesis stimulating agent) in order to reach therecommended target of hemoglobinemia, ferritinemia and transferrin saturation coefficient. Therefore, ESA and/orIV iron complexes is the basement of the therapeutic strategy, but these products are not equivalent to each other

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in terms of efficacy, safety and handling.

Key words: anemia, chronic renal insufficiency, erythcomplexes

Pour citer cet article : Janus N, Launay-Vacher V. Complication de l’insuffisance réna229-34 doi:10.1684/jpc.2011.0195

armi les complications rencontrées chez le patientinsuffisant rénal, l’anémie est l’une des plus fré-quentes. Cette complication est principalement

due à un déficit de synthèse d’érythropoïétine endogèneet est responsable d’un certain nombre de symptômes,dont la fatigue chronique est le plus fréquent. De plus,

Tirés à part : N. Janus

esis stimulating agent (ESA), iron deficiency, IV iron

la présence d’une carence martiale peut également être

le chronique : l’anémie et ses traitements. J Pharm Clin 2011 ; 30(4) : 229

responsable d’une anémie. Elle doit donc être priseen compte dans le diagnostic et l’exploration d’uneanémie.

À l’origine, le seul moyen de corriger l’anémie étaitde recourir à des transfusions répétées. Mais depuis unevingtaine d’années, les agents stimulant l’érythropoïèse(ASE) ont permis de considérablement améliorer la prise

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. Janus, V. Launay-Vacher

n charge de l’anémie et de ses symptômes, et de réduiree nombre de transfusions chez les patients insuffisantsénaux chroniques.

De plus, la présence d’une carence martiale nécessitee recourir à des complexes injectables de fer pour laraiter, en association si nécessaire à un ASE. En effet,’utilisation d’un ASE chez un patient qui présenterait unearence martiale non corrigée expose à une inefficacitéu traitement de l’anémie.

Anémie : définitionset mécanismes

’anémie se définit classiquement selon les critères de’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 1968 avecne hémoglobinémie inférieure 12 et 13 g/dL chez laemme et l’homme respectivement.

Toutefois, cette définition a été remise en question auours des années par différentes publications. En effet,es European Renal Best Practice Guidelines (ERBP) ontroposé en 2004 de poser le diagnostic de l’anémie pourne hémoglobinémie inférieure à 11,5 et 13,5 g/dL chez’homme et la femme, respectivement, ainsi que pour uneémoglobinémie inférieure à 12 g/dL pour les plus de 70ns [1].

Puis en 2006, le groupe de travail Kidney Disease Out-ome Quality Initiative de la National Kidney FoundationNKF-KDOQI) aux États-Unis a proposé de ne pas tenirompte de l’âge chez l’homme et de poser le diagnostic’anémie à partir de 13,5 g/dL [2]. Enfin en 2009, l’ERBPproposé la même définition [3].

L’érythropoïétine est principalement synthétisée pare rein. Le déficit en érythropoïétine est donc consi-éré comme une des principales causes de l’anémie cheze patient insuffisant rénal chronique dont les fonctionsndocrines rénales sont lésées. Mais d’autres étiologiesont avancées : une diminution de la durée de vie desématies, l’inhibition de l’érythropoïèse par des toxinesrémiques, un hypersplénisme et également une carenceartiale.

La carence martiale est fréquente en néphrologie etl en existe deux types, la carence martiale absolue et laarence martiale fonctionnelle. La carence absolue se défi-it par une diminution des stocks de fer et une absence deer coloré dans la moelle, alors que la carence fonction-elle se caractérise par des stocks en fer normaux, mais

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n défaut de mobilisation du fer à partir des stocks (rate,oie, moelle osseuse) et de transport.

Selon les recommandations de l’ERBP (Europeanenal Best Practice) et des KDIGO (Kidney Disease Impro-ing Global Outcomes), la supplémentation martiale doithercher à atteindre une ferritinémie ≥100 ng/mL et unST > 20 % chez le patient insuffisant rénal non dialysé ou

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n dialyse péritonéale, ou une ferritinémie ≥ 200 ng/mLt un CST > 20 % chez le patient hémodialysé chronique2, 4].

Anémie et insuffisance rénalechronique

a première description d’une association entre l’anémiet l’insuffisance rénale remonte à 1836. Mais ce n’estu’au vingtième siècle qu’un lien sera véritablement établintre l’hémoglobinémie et l’insuffisance rénale. En effet,’après une étude américaine, le risque d’anémie aug-ente lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG)escend au-decà de 60 mL/min/1,73m2 [5, 6]. Bien que% des patients ayant un DFG compris entre 30 et

0 mL/min/1,73m2 présentaient une anémie dans cettetude, près de la moitié (44 %) des patients ayant un DFGompris entre 15 et 30 mL/min/1,73m2 présentaient uneaisse de l’hémoglobinémie.

Si la bonne prise en charge de l’anémie chez le patientnsuffisant rénal passe d’abord par une bonne définitione l’anémie, elle passe également par une bonne défini-ion de l’insuffisance rénale. En effet, cette dernière a étéodifiée au cours des années pour aboutir à l’actuelleéfinition et classification, internationale, de l’insuffisanceénale des KDOQI-K/DIGO (Kidney Disease Outcomesuality Initiative - Kidney Disease : Improving Global Out-omes) [7, 8].

Cette anémie est responsable d’un certain nombre deymptômes, mais elle semble aussi contribuer à une accé-ération de la détérioration de la fonction rénale et à uneggravation des maladies cardiovasculaires préexistantes9].

Carence martiale et insuffisancerénale chronique

a carence martiale est fréquente chez les patients insuffi-ants rénaux chroniques [10]. En effet, moins de 33 % desatients insuffisants rénaux chroniques et présentant unenémie avaient un statut martial adéquat pour assurer unerythropoïèse optimale [10]. Par ailleurs, une carence mar-iale a été observée chez 26-29 % des patients à l’initiatione la dialyse, traités ou non par ASE [11]. Enfin, dans diffé-entes études, 10-30 % des patients dialysés présentaient

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ne carence martiale (absolue et fonctionnelle) [1], 52 %es patients hémodialysés sous ASE avaient un statut mar-ial inadéquat et parmi les 9 % de patients qui avaient uneéficience absolue en fer à l’inclusion, 60 % n’étaient tou-

ours pas traités à la fin de l’étude [12]. Il semble donc quea gestion de la carence martiale chez ces patients ne soitas optimale.

Pourtant, le fer est un composé essentiel à l’hémo-globine que le corps ne peut synthétiser. En particu-lier, le fer est utilisé par l’hémoglobine pour transporterl’oxygène qui est fixé au niveau de l’atome fer de la molé-cule d’hème.

Les motifs de cette carence martiale sont multiples. Lesprincipales causes chez les patients insuffisants rénauxchroniques sont : une absorption intestinale de fer dimi-nuée, une perte sanguine chronique lors des séancesd’hémodialyse [13], ainsi que les saignements gastro-intestinaux [14] et l’utilisation des ASE qui augmente lesbesoins en fer chez ces patients.

L’utilisation croissante des ASE depuis la fin du ving-tième siècle a considérablement augmenté les besoins enfer de l’organisme. De plus, il est nécessaire d’avoir unstock de fer adéquat pour obtenir une réponse optimaleaux ASE [15].

Traitement de l’anémie : les ASELes ASE regroupent les érythropoïétines de synthèseissues de la biotechnologie. Cette classe de médica-ments comporte l’époétine alfa (Eprex®, Janssen-Cilag),l’époétine bêta (NéoRecormon®, Roche) et la darbepoe-tin alfa (Aranesp®, Amgen). Plus récemment, deux typesde médicaments ont fait leur apparition sur le marchéfrancais, les biosimilaires de l’époétine alfa et une nou-velle molécule, au mode d’action innovant, la méthoxypolyéthylène glycol-époétine bêta (Mircera®, Roche), ouCERA (continuous eythropoietin receptor activator), enfrancais ACE (activateur continu de l’érythropoïèse).

L’érythropoïétine endogène est principalement pro-duite par le rein, cette protéine agit sur les progéniteursérythroïdes médullaires : les burst formating unit erythro-blasts (BFU-E) et les colony forming unit erythroblasts(CFU-E). L’érythropoïétine endogène agit sur les stadestardifs du développement de ces progéniteurs en stimu-lant leur prolifération. Toutefois, cette stimulation se faiten réalité par l’inhibition d’une apoptose [16].

Les époétines alfa et bêta ont la même composi-tion en aminoacides et en hydrates de carbone quel’érythropoïétine endogène. En revanche, la darbepoetinalfa se distingue des époétines alfa et bêta. En effet, ellepossède cinq chaînes glucidiques au lieu de trois pourles érythropoïétines recombinantes et l’érythropoïétineendogène. Cette particularité lui confère une demi-vieplus longue, permettant ainsi de réduire la fréquence

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d’administration pour les traitements au long cours. Cesmédicaments s’administrent de facon pluri-hebdomadaireou hebdomadaire par voie sous-cutanée ou intraveineuse.Par définition, les biosimilaires présentent le même moded’action que leur princeps, l’époétine alfa.

Dossier

L’utilisation des ASE a permis de considérablementaméliorer la prise en charge des patients insuffisantsrénaux chroniques avec une augmentation significative del’hémoglobinémie moyenne en Europe et aux États-Unis[17] avec un gain de 1,5 g/dL en six ans chez des patientsinsuffisants rénaux terminaux [18]. Cette meilleure priseen charge a donc permis de réduire le recours auxtransfusions, d’améliorer la qualité de vie, les capaci-tés cognitives/physiques et les fonctions cardiovasculairesdes patients [17]. Par ailleurs, l’utilisation des ASE chezles patients dialysés chroniques permettrait d’améliorer lasurvie des patients [10].

Cependant, comme tout médicament, les ASE nesont pas dépourvus d’effets indésirables. L’hypertensionest l’un des effets secondaires les plus fréquents [19]et des troubles neurologiques peuvent également sur-venir, favorisés par une augmentation trop rapide del’hémoglobinémie ainsi que par une hypertension.

Des thromboses peuvent également se produire avecune incidence de 29-39 % [20]. Ces thromboses semblentdues à une augmentation de la viscosité sanguine ainsiqu’à l’amélioration de l’hémostase primaire sous ASE.

Enfin, des anticorps anti-érythropoïétines peuventapparaître [21] et provoquer une érythroblastopénie : purered cell aplasia (PRCA), dans sa forme la plus sévère.Il s’agit d’un effet indésirable rare, mais qui est apparumajoritairement chez les patients traités par époétine alfa(spécifiquement l’Eprex®, Janssen-Cilag) par voie sous-cutanée, en Europe, à partir de 1998. Des changementsde formulation pour remplacer la serum albumine bovinepar du Tween 80 auraient été responsables de cettecomplication [21]. Ce nouvel excipient interagissait avecle revêtement du piston de la seringue pré-remplie, entraî-nant un relargage de particules fixant l’époétine alfa,formant des agrégats hautement immunogènes, entraînantla formation d’anticorps anti-érythropoïétine. Cet effetindésirable grave souligne la complexité de ces médica-ments et les différences d’innocuité qui peuvent survenirau sein d’une même classe. En effet, même si les dif-férents ASE sont relativement comparables, une simpledifférence dans le processus de fabrication semble avoireu des conséquences très importantes dans le cas des éry-throblastopénies. Cette question est un élément crucialaujourd’hui avec la commercialisation des biosimilaires,aux processus de fabrication et composition différents desmédicaments « princeps » déjà commercialisés.

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Traitement de l’anémie : l’ACEL’ACE est un médicament de l’anémie récent, à longuedurée d’action, du fait de l’addition d’un polymère deméthoxypolyéthylèneglycol. Cette pégylation prolonge la

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emi-vie du médicament (environ 130 heures) [22]. Cetteugmentation de la demi-vie n’est pas la seule caractéris-ique de ce médicament. La modification de la protéineégalement permis d’obtenir un nouveau mode d’action.n effet, il a été montré que c’est la fixation de la moléculeur son récepteur qui génère le message intracellulairendispensable à l’efficacité, et pas la durée de sa fixationur ce dernier. Ainsi l’ACE, dont l’affinité pour le récepteurst faible, lui permet de se fixer sur son récepteur, puise s’en détacher pour se fixer à nouveau sur un autreécepteur. Ce sont ces fixations multiples qui génèrentes stimulations répétées du récepteur, une demi-vie pro-ongée en limitant la dégradation du médicament parnternalisation du couple récepteur-ligand, et une activitérolongée. Ce mode d’action diffère considérablement deelui des ASE, et confère à ce médicament des propriétésui lui sont caractéristiques.

Cette conséquence pharmacocinétique de la pégyla-ion a permis de réduire la fréquence d’administrationvec une injection mensuelle, ce qui pourrait améliorer larise en charge de l’anémie chez les patients insuffisantsénaux. Actuellement, le CERA (Mircera®, méthoxypoly-thylène glycol époétine bêta, Roche) est disponible enrance. Il présente le même profil de tolérance que lesSE et s’administre indifféremment par voie sous-cutanéeu intraveineuse, avec des demi-vies similaires quelleue soit la voie d’administration choisie [22]. En termes’efficacité, plusieurs études ont montré qu’une injectionensuelle de CERA permettait de corriger efficacement

’anémie chez le patient insuffisant rénal chronique, etela de facon stable. L’étude MAXIMA [23] a comparéa stabilité de l’hémoglobine parmi des patients dialy-és chroniques traités par CERA toutes les 4 semainesour un premier groupe, toutes les 2 semaines pour unecond groupe ou traité par un ASE toutes les 2 semainesour le dernier groupe. Les résultats ont montré que laéponse au traitement était similaire entre les trois groupese traitement où l’hémoglobinémie restait stable et à desaleurs comparables selon les groupes. Le profil de tolé-ance du médicament est similaire aux ASE et aucun cas’érythroblastopénie n’a été rencontré lors des essais cli-iques [42, 43].

Traitement de la carencemartiale : les complexes

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injectables de ferl existe deux types de préparations de fer, les fers pers et les complexes injectables de fer. Les fers per osrésentent deux inconvénients, une mauvaise toléranceigestive (même si c’est sans danger) et ils sont inefficaces

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our maintenir l’équilibre en fer en cas de traitement de’anémie par des ASE et notamment chez le patient hémo-ialysé chronique [24-27]. Ces inconvénients semblenttre dus à la mauvaise observance lors de son utilisation,otamment à cause des troubles digestifs présents chezn quart des patients [28] et à une mauvaise absorptionigestive en cas de prise au cours des repas [29].

En France, plusieurs complexes injectables de feront disponibles. Il existe les fer-saccharoses avec leer Actavis® (hydroxyde ferrique-saccharose, Actavis), leer Mylan® (complexe hydroxyde ferrique-saccharose,ylan), le Fer Sandoz® (hydroxyde ferrique-saccharose,

andoz) et le Vénofer® (complexe d’hydroxyde ferrique-accharose, Vifor Pharma). De plus, le fer-dextran avece Ferrisat® (complexe d’hydroxyde ferrique et de dex-ran, HAC Pharma) et plus récemment le Ferinject®

carboxymaltose ferrique, Vifor Pharma) sont égalementisponibles.

En effet, le fer à proprement parler ne peut être injectéel quel. Les atomes de fer doivent être inclus dans unetructure chimique, un polynucléaire d’hydroxyde fer-ique, complexé à un ligand. C’est la raison pour laquellen parle de complexes injectables de fer et non de fersnjectables, d’une part, et que plusieurs produits diffé-ents sont sur le marché, d’autre part. Toute la différencentre ces produits repose donc sur le complexe et non sur’atome de fer, expliquant ainsi que ces produits ne soientas équivalents en termes d’efficacité et de tolérance.

Ainsi, des accidents allergiques plus fréquents et plusraves sont observés et ont été rapportés avec les fer-extrans de haut poids moléculaire, notamment vis-à-vises autres formes injectables [30]. De plus, la FDA a mon-ré que la fréquence des effets indésirables engageant leronostic vital était plus importante pour le fer-dextranInFed® et Dexferum®) que pour les autres complexesnjectables de fer [30]. En effet, les risques de tels effetsndésirables étaient 1,5, 5,5 et 18,8 fois plus importantsour le Ferrlecit®, le InFed® et le Dexferum® respective-ent par rapport au fer-saccaharose (Vénofer®) [30].

En France, plusieurs complexes injectables de feront disponibles, les fer-saccharoses avec le Véno-er (complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose, Viforharma) et ses génériques, le fer-dextran avec le Ferrisat®

complexe d’hydroxyde ferrique et de dextran, HACharma) et plus récemment le Ferinject® (carboxymal-ose ferrique, Vifor Pharma). En plus de leurs différencesn termes d’efficacité et de tolérance, ces produits ne

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e manipulent pas de la même facon. Par exemple, leénofer® s’administre en perfusion IV lente et en auoins 1 heure et 30 minutes alors que le Ferinject® peut

tre administré en 15 minutes et à des doses plus fortesi nécessaire.

ConclusionL’anémie est fréquente en néphrologie, l’étiologie de cettebaisse de l’hémoglobinémie est multiple avec notammentune baisse de la production d’EPO endogène et unecarence martiale. La bonne prise en charge de l’anémieconsiste donc dans un premier temps en une explorationcomplète avec les bonnes définitions.

Les ASE ont très rapidement trouvé leur place ennéphrologie, ils sont très largement utilisés et ont per-mis de considérablement améliorer la prise en chargedes patients insuffisants rénaux chroniques en réduisantnotamment le recours aux transfusions sanguines. Cetteclasse de médicaments présente également l’avantaged’avoir un bon profil de tolérance, à l’exception desérythroblastopénies, effet indésirable rare, mais grave,dont l’incidence a considérablement chuté ces dernièresannées.

Cependant, il est également essentiel d’explorer et trai-ter une éventuelle carence martiale chez ces patients.Dans ce cas, le recours au fer injectable, nettement supé-rieur et mieux toléré que le fer oral, devient prépondérant.Il permet d’obtenir outre un traitement de la carence mar-tiale, une réponse meilleure et plus rapide à l’EPO.

Ainsi, même si cette complication est fréquente chezles patients insuffisants rénaux, les professionnels desanté disposent de moyen pour y pallier, mais pour celason exploration est essentielle afin de pouvoir traiter aumieux ces patients.

Conflits d’intérêts : aucun.

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