Faktor genetik sebagai Faktor Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab Munculnya Penyakit Penyebab Munculnya Penyakit TropisTropis
Oleh:Oleh:Harianto NotopuroHarianto NotopuroBagian I Biokimia F.K.UNAIR.Bagian I Biokimia F.K.UNAIR.
CongenitalCongenital & Acquired Immunodeficiencies & Acquired Immunodeficiencies Infeksi Penyakit TropisInfeksi Penyakit Tropis
Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan terhadap infeksi mikro-organisme dan pertahanan terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan.toksin2 yg dihasilkan.
Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun immun penyakit serius sampai dgn kematian penyakit serius sampai dgn kematian Penyakit Immunedeficiency.Penyakit Immunedeficiency.
Dapat dibagi atas 2, yaitu: Dapat dibagi atas 2, yaitu: 1. Congenital/ Inherrited/Primary 1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency.Immunedeficiency.2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.
1. Congenital/Inherrited/Primary 1. Congenital/Inherrited/Primary ImmunodeficiencyImmunodeficiency
Merupakan cacat genetik Merupakan cacat genetik meningkatkan kepekaan meningkatkan kepekaan terhadap infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa terhadap infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2 pada masa usia yg lebih lanjut.anak-anak, kadang2 pada masa usia yg lebih lanjut.
Faktor genetik Host Faktor genetik Host Congenital/Inherrited Congenital/Inherrited ImmunoImmunodeficiency deficiency kecendrungan infeksi penyakit kecendrungan infeksi penyakit TropisTropis
Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil kelainan sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg memerlu-kan pengobatan yg intensif.dari mereka yg memerlu-kan pengobatan yg intensif.
2.Acquired/Secondary Immunodeficiency2.Acquired/Secondary Immunodeficiency
Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host.genetik host.
Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran kanker, pengobatan dgn (malnutrisi), penyebaran kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi, infeksi pada immunosupresan, khemoterapi/radiasi, infeksi pada sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.
Gambaran umum Penyakit ImmunodefisiensiGambaran umum Penyakit Immunodefisiensi
1. Akibat utama immunodefisiensi 1. Akibat utama immunodefisiensi meningkatnya meningkatnya kepekaan terhadap infeksi.kepekaan terhadap infeksi.
Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam gangguan sistim immun.beratnya/macam gangguan sistim immun.
Defisiensi immunitas humoral Defisiensi immunitas humoral kemudahan infeksi kemudahan infeksi o.k bakteri pyogenik.o.k bakteri pyogenik.
Defisiensi immunitas celular Defisiensi immunitas celular kemudahan infeksi kemudahan infeksi o.k virus, mikroba intraselular.o.k virus, mikroba intraselular.
Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular celular kemudahan infeksi semua mikro- kemudahan infeksi semua mikro-organisme.organisme.
2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker.2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker. Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik
virus, a.l Epstein Barr virus (EBV)virus, a.l Epstein Barr virus (EBV) Nasopharynx Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B virus (HBV)Ca,Lymfoma. Hepatitis B virus (HBV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV)Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV) Cervix Ca.Cervix Ca.
Terutama o.k gangguan sel T Terutama o.k gangguan sel T fungsi surveilance fungsi surveilance terhadap virus onkogenik.terhadap virus onkogenik.
Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T sel T menggangu pengendalian self-tolerance. menggangu pengendalian self-tolerance.
3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan 3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada pada pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme immunitas innate dan adaptive.mekanisme immunitas innate dan adaptive.
Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi mikro-organisme, kurang terhadap infeksi mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan, misalnya spesifik, dimulai pada awal kehidupan, misalnya fagositosis dan reaksi komplemen.fagositosis dan reaksi komplemen.
Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik, memerlukan pematangan, misalnya oleh spesifik, memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas humoral) dan sel T (immunitas sel B (immunitas humoral) dan sel T (immunitas selular).selular).
Tabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel TTabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel T KlinisKlinis Defisiensi Sel B Defisiensi Sel B Defisiensi Sel T Defisiensi Sel T1.Diagnosis1.DiagnosisKadar serum Ig MenurunKadar serum Ig Menurun Normal/menurun Normal/menurunReaksi DTH thd NormalReaksi DTH thd Normal Menurun MenurunAg umum.Ag umum.2.Morfologi jar Berkurang/tidak ada 2.Morfologi jar Berkurang/tidak ada
Normal/berkurang Normal/berkurangLimfoid folikel/germinal (sel B) Limfoid folikel/germinal (sel B)
parafolikel kortikal parafolikel kortikal(sel T)(sel T)
3.Kepekaan thd Bakteri pyogenik (otitis, 3.Kepekaan thd Bakteri pyogenik (otitis, Pneumocystis carinii,Pneumocystis carinii, Pneumonia,osteomyelitis virus,mycobacteria,Pneumonia,osteomyelitis virus,mycobacteria, enteric bact, parasit,virus fungi.enteric bact, parasit,virus fungi.
DTH = Delayed Type Hypersensitivity.DTH = Delayed Type Hypersensitivity.
1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi
Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th 1952, disebut X-link diketemukan th 1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai anak laki-agammaglobulinemia, terutama mengenai anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B. laki, disebabkan gangguan pematangan sel B.
Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan kurangnya produksi Ab dan meningkatnya mengakibatkan kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap infeksi mikroba ekstraselular. kerentanan terhadap infeksi mikroba ekstraselular.
Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B rangsangan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan limfoid, tidak adanya dalam sirkulasi dan jaringan limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan.sel plasma pada jaringan.
Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi mikroba intraselularinfeksi mikroba intraselular
Defisiensi sel T helper juga menyebabkan Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi Abberkurangnya produksi Ab
Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada sirkulasi darah, rendahnya reaksi sel T pada sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn rangsangan proliferasi sel T darah tepi dgn rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin) dan berkurangnya reaksi kulit phytohemagglutinin) dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH) terhadap delayed type hypersensitivity (DTH) terhadap antigen mikroba (mis Ag Candida).antigen mikroba (mis Ag Candida).
Tabel 2: Inherrited ImmunodefisiensiTabel 2: Inherrited ImmunodefisiensiPenyakitPenyakit Cara pewarisan Cara pewarisan*Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR.*Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR.(SCID)(SCID)*Agammaglobulinemia*Agammaglobulinemia XR. XR.*Wiskott Aldrich Sindrom*Wiskott Aldrich Sindrom XR. XR.*Chronic Granulomatous Disease XR.*Chronic Granulomatous Disease XR.*Chediak Higashi sindrom AR.*Chediak Higashi sindrom AR.*Ataxia telangiectasia AR.*Ataxia telangiectasia AR.*DiGeorge sindrom *DiGeorge sindrom
mikrodelesi kromosom.mikrodelesi kromosom.*Properdine defisiensi*Properdine defisiensi XR. XR.*Cacat Opsonik*Cacat Opsonik AD. AD.
Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering dijumpai (50%), kemudian cacat lebih sering dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat sistim fagositosis immunitas selular (40%), cacat sistim fagositosis (6%), dan sistim komplemen (4%)(6%), dan sistim komplemen (4%)
Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan (AD)(AD)
Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita mempunyai 1 penderita orang setiap penderita mempunyai 1 penderita orang tua(parent).tua(parent).
Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50% pewarisan kelainan genetik.resiko 50% pewarisan kelainan genetik.
Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama mewariskan fenotip kepada anak-resiko yg sama mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau perempuan).anaknya (laki-laki atau perempuan).
1.1.Gangguan pematangan limfosit.1.1.Gangguan pematangan limfosit.
Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk menjadi limfosit yg fungsional dan cells) untuk menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses proliferasi sel, matang melibatkan proses proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai spesi-spesi-fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen.fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen.
Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat pada immunitas humoral dan mengakibatkan cacat pada immunitas humoral dan selular selular SCID (Severe Combined SCID (Severe Combined Immunodeficiency).Immunodeficiency).
Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga sering memerlukan Tx.infeksi sehingga sering memerlukan Tx.
Kriteria untuk pewarisan Autosomal resesifKriteria untuk pewarisan Autosomal resesif
Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼.Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼. Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus
mempunyai hubungan keluarga. Terutama bila gen yg mempunyai hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang diketemukan di populasi.terlibat jarang diketemukan di populasi.
Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi penderita.menjadi penderita.
Kriteria pewarisan X-link resesifKriteria pewarisan X-link resesif
Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p perempuan.laki-laki d.p perempuan.
Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak perempuannya. Anak perempuan kepada semua anak perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan mewariskan kepada anak ini mempunyai kemungkinan mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%.laki-lakinya 50%.
Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya, tetapi akan diturunkan kepada anak laki-lakinya, tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya.semua anak perempuannya.
Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada beberapa kasus ekspresi klinisnya tetapi pada beberapa kasus ekspresi klinisnya dapat bervariasi. dapat bervariasi.
Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD)Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD)
Penderita laki-laki dengan istri normal, semua Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya normal, tetapi semua anak anak laki-lakinya normal, tetapi semua anak perempuannya penderita.perempuannya penderita.
Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti resiko mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal dominan.pedigree autosomal dominan.
Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih sering d.p penderita laki. perempuan 2 x lebih sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan klinis Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan klinis lebih lebih ringan.lebih lebih ringan.
1.1.a.X-link Severe Combined 1.1.a.X-link Severe Combined Immunodeficiency karena mutasi pada reseptor Immunodeficiency karena mutasi pada reseptor common common chain. chain.
Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi pada gen penyandi reseptor common karena mutasi pada gen penyandi reseptor common chain untuk interleukin IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, chain untuk interleukin IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15.dan IL-15.
Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer)NK(natural killer) pengurangan jumlah sel T dan pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang. sel NK yg matang.
Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi gangguan produksi Ab o.k kurangnya dapat terjadi gangguan produksi Ab o.k kurangnya sel T helper. sel T helper.
1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin 1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin deaminase)deaminase)
Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari mereka karena defisiensi adenosin deaminase dari mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan (ADA). ADA berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin, mengkatalisa deaminasi adenoasin dan purin, mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2’deoksiadenosin, sehingga terjadi penumpukkan S 2’deoksiadenosin, sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP yg toksik pada sel adenosilhomocystein dan dATP yg toksik pada sel limfosit.limfosit.
Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T.Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T. Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida
phosphorilase (PNP) pada proses katabolisme purin. phosphorilase (PNP) pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg toksik terhadap sel T.Terjadi penumpukan metabolit yg toksik terhadap sel T.
Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase gen).(RAG=rekombinase gen).
1.2.Gangguan pada pematangan sel B 1.2.Gangguan pada pematangan sel B ( X-link Agammaglobulinemia)( X-link Agammaglobulinemia)
Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn rendah/tidak adanya gamma globulin.dgn rendah/tidak adanya gamma globulin.
Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B, yg terlibat pada proses pematangan kinase sel B, yg terlibat pada proses pematangan sel pre-Bsel pre-B
Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig), berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan (Ig), berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid, tidak ada sel plasma dijaringan.jaringan limfoid, tidak ada sel plasma dijaringan.
Pematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normalPematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normal Tx: pooled gamma globulin p.e Tx: pooled gamma globulin p.e
(minggu/bulan),mengandung Ab terhadap mikroba (minggu/bulan),mengandung Ab terhadap mikroba patogen umum (pasif immunitas).patogen umum (pasif immunitas).
1.3.Gangguan pada pematangan sel T1.3.Gangguan pada pematangan sel T(DiGeorge sindrom)(DiGeorge sindrom)
Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2 Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2 hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid mengganggu pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.mengganggu pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.
Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab tidak adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi dapat berkurang pada kasus yg berat. normal tetapi dapat berkurang pada kasus yg berat.
Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi.fungi.
Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya akan membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi jaringan extra thymus untuk membantu pematangan fungsi jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T.sel T.
Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg jaringan fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA identik).cocok (HLA identik).
1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi 1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi limfosit.limfosit.1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype 1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype deficiencydeficiency
Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras kulit putih. (AD/AR).A, insidens 1/700 ras kulit putih. (AD/AR).
Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml), Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml), normal/meningkat kadar IgG dan IgM.normal/meningkat kadar IgG dan IgM.
Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B sel sel plasma yg mensekresi IgAplasma yg mensekresi IgA
Selective IgG subclass deficiency: IgG serum Selective IgG subclass deficiency: IgG serum total = normal, tetapi kadar 1 atau lebih subclas total = normal, tetapi kadar 1 atau lebih subclas berkurang. Misalnya defisiensi IgG3 pada orang berkurang. Misalnya defisiensi IgG3 pada orang dewasa dan IgG2 dan IgA pada anak-anak.dewasa dan IgG2 dan IgA pada anak-anak.
1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom
Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan mengaktivasi sel B dan makrofage.CD40, yg akan mengaktivasi sel B dan makrofage.
Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai kompensasi terjadi peningkatan IgM.sebagai kompensasi terjadi peningkatan IgM.
Cacat pada immunitas selular, sehingga pend Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap infeksi mikroba intraselular, rentan terhadap infeksi mikroba intraselular, Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii
1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T
Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta associated protein of 70 kD).70(Zeta associated protein of 70 kD).
Abnormal ratio CD4 dan CD8.Abnormal ratio CD4 dan CD8.
1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative.1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative.**Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte activation molecule). Molekul ini lymphocyte activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel T.untuk mengaktivasi sel B dan sel T.*Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein *Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus (EBV) Barr virus (EBV) Lymfoma sel B Lymfoma sel B*hypogammaglobulinemia.*hypogammaglobulinemia.
1.6.Cacat ekspresi MHC class II 1.6.Cacat ekspresi MHC class II (Bare lymphocyte sindrom)(Bare lymphocyte sindrom)
Defisiensi Major histocompatibility complex Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya ekspresi /tidak terekspresi class II, rendahnya ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada limfosit B, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada limfosit B, makrofage, sel dendrit.makrofage, sel dendrit.
O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II, AR.MHC class II, AR.
Defisiensi reaksi DTH (delayed type Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab terhadap hypersensitivity), reaksi Ab terhadap rangsangan protein Ag.rangsangan protein Ag.
Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali bila di Tx dgn transplantasi fatal, kecuali bila di Tx dgn transplantasi sumsum tulang.sumsum tulang.
1.7. Cacat ekspresi MHC class I1.7. Cacat ekspresi MHC class I
O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen processing) yg memompa peptida ke with antigen processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk kebutuhan sintesis endoplasmik retikulum untuk kebutuhan sintesis MHC class I.MHC class I.
Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8, kerentanan terhadap infeksi bakteri.CD8, kerentanan terhadap infeksi bakteri.
1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn 1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn penyakit keturunan yg lain.penyakit keturunan yg lain.
1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom**Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, actin cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil neutrofil mengganggu lalulintas lekosit ke mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR.tempat inflamasi, XR.*Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan *Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi bakteri, rendahnya kadar Ab.terhadap infeksi bakteri, rendahnya kadar Ab.
1.8.2. Ataxia Telangiectasia1.8.2. Ataxia Telangiectasia*Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase *Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.pada kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.*Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi *Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular (telangiectasia), gangguan neurologis, vaskular (telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi, kerentanan thd infeksi bakteri immunodefisiensi, kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan, kecendrungan timbul keganasan.saluran pernafasan, kecendrungan timbul keganasan.
1.9. Cacat pada immunitas innate1.9. Cacat pada immunitas innate
1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk 1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit Chronic granulomatous mikrobisidal (penyakit Chronic granulomatous * * Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR, sisanya AR.menujukkan XR, sisanya AR.*O.k mutasi pada enzim fagositik *O.k mutasi pada enzim fagositik oksidaseoksidaseproduksi superokside anion menurun produksi superokside anion menurun kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit menurun.kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit menurun.*Terapi dgn interferon gamma *Terapi dgn interferon gamma meningkatkan meningkatkan transkripsi/translasi fagositik oksidase.transkripsi/translasi fagositik oksidase.
1.9.2. Cacat adhesi lekosit.1.9.2. Cacat adhesi lekosit. *AR*AR*o.k mutasi pada genCD18 *o.k mutasi pada genCD18 ekspresi ekspresi 2 integrin 2 integrin berkurang/ tidak ada berkurang/ tidak ada gangguan adhesi lekosit pada gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi & kemotaksis netrofil, fagositik, endothel, aggregasi & kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T.kemotoksitas oleh sel NK dan sel T.*kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur *kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan gangguan pada penyembuhan luka.dan gangguan pada penyembuhan luka.
1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi 1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom).sindrom). *AR *AR*Mutasi gen pada kromosom 1 *Mutasi gen pada kromosom 1 gangguan fungsi lisosom gangguan fungsi lisosom gangguan fagositik.gangguan fagositik.*Gangguan lisosom netrofil, makrofage *Gangguan lisosom netrofil, makrofage kerentanan thd kerentanan thd infeksi, melanosit infeksi, melanosit albinism, gangguan pada sel albinism, gangguan pada sel syaraf.syaraf.
TerapiTerapi
Mengurangi resiko infeksiMengurangi resiko infeksi Memperbaiki cacat immunitas dgn:Memperbaiki cacat immunitas dgn:
* Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma * Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat bermanfaat pada anak dgn agamma globulin, sangat bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia.globulinemia.*Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan *Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir semua penyakit immuno defisisensi.pada hampir semua penyakit immuno defisisensi.*Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP.*Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP.*Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg *Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk menggantikan fungsi gen yg cacat.normal untuk menggantikan fungsi gen yg cacat.
Infeksi Peny Tropis Infeksi Peny Tropis Host Host EvolusiEvolusimutasi genetik host yg preventif. mutasi genetik host yg preventif.
Infeksi Malaria (plasmodium) Infeksi Malaria (plasmodium) Sickle cell Sickle cell Anemia (HbS) Anemia (HbS) daerah endemisdaerah endemis Ovalositosis(SAO=SoutheastOvalositosis(SAO=SoutheastAsia Ovalositosis)Asia Ovalositosis) Talasemia Talasemia
Def G6-PDDef G6-PD!!!!Proteksi terhdp infeksi PlasmodiumProteksi terhdp infeksi Plasmodium(tidak lengkap)(tidak lengkap)
Sickle cell anemia (HbS)Sickle cell anemia (HbS)
Mutasi pada gen globin Mutasi pada gen globin -kodon ke 6, pada kromosom -kodon ke 6, pada kromosom 11.11.
Diwariskan secara AR.Diwariskan secara AR. Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada
keadaan de-oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi keadaan de-oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi nyeri sampai infarct organ yg dirawat.nyeri sampai infarct organ yg dirawat.
Dx: elektroforesis Hb Dx: elektroforesis Hb Hb S dan analisis DNA untuk Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)Dx genotip mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)
Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.kPlasmodium o.k-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar mempersukar invasi parasit M.invasi parasit M.
SAO=Southeast Asia OvalositosisSAO=Southeast Asia Ovalositosis
Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3.3.
Diwariskan AR.Diwariskan AR. Terjadi bentuk eri oval, mikrositer Terjadi bentuk eri oval, mikrositer ovalositosis ovalositosis
hemolisis dini. hemolisis dini. Klinis: anemia hemolitik ringan Klinis: anemia hemolitik ringan sedang, icterus sedang, icterus
ringan, splenomegali.ringan, splenomegali. Dx: Hapusan darah Dx: Hapusan darah ovalositosis, analisis DNA ovalositosis, analisis DNA
genotipe.genotipe. Heterozigot/homozigot Heterozigot/homozigot lebih resistant thd infeksi lebih resistant thd infeksi
Plasmodium o.kPlasmodium o.k-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar mempersukar invasi parasit Minvasi parasit M
Talasemia alfaTalasemia alfa
Mutasi pada gen globin Mutasi pada gen globin , pd kromosom 16., pd kromosom 16. Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%).Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%). Jenis mutasi terutama makro-delesi gen globinJenis mutasi terutama makro-delesi gen globin..
-Terjadi delesi 1 gen-Terjadi delesi 1 gen Talasemia Talasemia 2.2.-Terjadi delesi 2 gen -Terjadi delesi 2 gen alasemia alasemia 1.1.-Terjadi delesi 3 gen -Terjadi delesi 3 gen Penyakit Hb H.Penyakit Hb H.-Terjadi delesi 4 gen -Terjadi delesi 4 gen ydrops fotalis-Hb Barts.ydrops fotalis-Hb Barts.
Klinis: hemolitik anemia ringan Klinis: hemolitik anemia ringan berat, hepatosplenomegali.berat, hepatosplenomegali. Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl),
elektroforesis Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, elektroforesis Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, analisis DNA.analisis DNA.
Heterozigot trait lebih resistant thdp infeksi Plasmodium Heterozigot trait lebih resistant thdp infeksi Plasmodium o.k:o.k:-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi mempersukar invasi parasit.parasit.
Talasemia betaTalasemia beta
Mutasi pada gen globinMutasi pada gen globin, pd kromosom 11., pd kromosom 11. Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%)Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%) Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi
beberapa nt.beberapa nt. Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E
(heterozigot ganda).(heterozigot ganda). Klinis: anemia hemolitik ringanKlinis: anemia hemolitik ringan berat. berat. Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis
DNA untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi).DNA untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi). Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi
Plasmodium o.k:Plasmodium o.k:-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi mempersukar invasi parasit.parasit.
Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala.Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala. Transplantasi sumsum tulang.Transplantasi sumsum tulang. Terapi gena.Terapi gena.
Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase (G6-PD).(G6-PD).
Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X.Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X. Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%).Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%). Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis
hemolitik bila dipicu dgn bahan2 oksidan.hemolitik bila dipicu dgn bahan2 oksidan. Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk
genotipe.genotipe. Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp
infeksi Plasmodium o.k:infeksi Plasmodium o.k:-Enz G6-PD penting dalam HMP shunt -Enz G6-PD penting dalam HMP shunt oksidatif stress oksidatif stress pada metabolisme parasit M.pada metabolisme parasit M.
Tx: Tidak ada yg spsifik, hanya perlu perhatian pada tx Tx: Tidak ada yg spsifik, hanya perlu perhatian pada tx Malaria o.k obat2 anti Malaria a.l Primaquin,chloroquin, Malaria o.k obat2 anti Malaria a.l Primaquin,chloroquin, quinine, antipiretik: aspirin, parasetamol, pyramidon quinine, antipiretik: aspirin, parasetamol, pyramidon memicu hemolisis eri.memicu hemolisis eri.
Mutan Cyp 450 – Mutan Cyp 450 – asetil transferaseasetil transferase
Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik retikulum mikrosomal hati, sebagian yg endoplasmik retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting utk metab steroid).lain pd klj adrenal (penting utk metab steroid).
Diwariskan AR.Diwariskan AR. Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami
katabolisme didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 katabolisme didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil transferase di hati.dgn dikatalisis enz asetil transferase di hati.
Mutant asetilator lambat Mutant asetilator lambat bersihan isoniazide bersihan isoniazide darah lambat darah lambat cendrung intoksikasi. cendrung intoksikasi.
Mutant asetilator cepat Mutant asetilator cepat bersihan isoniazide darah bersihan isoniazide darah cepat cepat perlu dosis tx yg lebih tinggi untuk efek perlu dosis tx yg lebih tinggi untuk efek terapi yg optimal.terapi yg optimal.
Lain-lain:Lain-lain:
Infeksi Mycbact Leprae Infeksi Mycbact Leprae tipe Lepromatous sering tipe Lepromatous sering pada ras Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro pada ras Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe Tuberculoid.lebih sering tipe Tuberculoid.
Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot HLA-B8, DR3. homozigot HLA-B8, DR3.
HLA klas I : A, B, C . HLA klas II : DR, DQ, DP.HLA klas I : A, B, C . HLA klas II : DR, DQ, DP.
Kepustakaan:Kepustakaan:
Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular immunology, 453-463.and Molecular immunology, 453-463.
Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical Genetics,142-145,165-167.Medical Genetics,142-145,165-167.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The Metabolic and Molecular bases of Textbook The Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: 3367-3453.inherited disease, Vol I: 3367-3453.
Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook Genetics in Medicine, 66-81.Textbook Genetics in Medicine, 66-81.
PertanyaanPertanyaan
1.1. Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ?lebih mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ?
2.2. Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas adaptive.immunitas adaptive.
3.3. Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?. Jelaskan penyebab, cara pewarisan, dijumpai?. Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan terapinya.fenotipe klinis dan terapinya.
4.4. Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?.Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?.5.5. Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum
?.?.6.6. Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah
endemis Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, endemis Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara membedakannya?.bagaimana cara membedakannya?.
7.7. Sickle cell anemia, apa kelainan genotipenya?. Sickle cell anemia, apa kelainan genotipenya?. Bagaimana fenotipe klinisnya dikaitkan dgn infeksi Bagaimana fenotipe klinisnya dikaitkan dgn infeksi Plasmodium?.Plasmodium?.
8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. 8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih resistant thd infeksi Malaria. Mengapa lebih resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx dgn anti Apa yg perlu diperhatikan pada Tx dgn anti malaria pada kelainan ini?.malaria pada kelainan ini?.
9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat 10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat
Isoniazid pada penderita mutan Cyp450, apa yg Isoniazid pada penderita mutan Cyp450, apa yg perlu diperhatikan?.perlu diperhatikan?.
