Kantonalna bolnica Orašje, Centar za srce BiH, Zavod zdravstvenogosiguranja Posavskog kantona, Kliničko bolnički centar Dr Dragišamišović-Dedinje

KARDIOVASKULARNI POREMEĆAJI U SUBKLINIČKOM HIPERTIREOIDIZMU

Said Gazibegović, Sevleta Avdić, Slavko Vukić, Aleksandra Grdinić

Sažetak

Endogeni subklinički hipertireoidizam je laboratorijski sindromkoji se karakterizira niskim ili suprimiranim nivoomtireostimulirajućeg hormona (TSH) uz prisustvo urednih vrednostislobodnih cirkulirajućih hormona štitne žlezde. Uzrokuju garazličite tireoidne bolesti. Udružen je sa simptomima i znacimamanifestne hipertireoze, povećanim rizikom od atrijalnefibrilacije i smanjenom gustinom kostiju žena u menopauzi. Zbogsvega navedenog terapija ovog stanja je još uvek predmetrazličitih diskusija.Svrha ovog rada je utvrditi učestalost kardiovaskularnihabnormalnosti u pacijenata sa endogenim subkliničkimhipertireoidizmom .U studiju je uključeno 29 ispitanika (šest muškaraca i 23 žene)sa laboratorijskim nalazom subkliničkog hipertireoidizma i uzprisustvo jednog ili više simptoma poremećaja kardiovaskularnogsistema. Kontrolnu grupu je sačinjavalo 27 ispitanika ( šestmuškaraca i 21 žena). Svim ispitanicima je učinjenaendokrinološka, klinička i kardiovaskularna procena. Endokrinološka studija je pokazala da su serumske koncentracijeslobodnih tireoidnih hormona (FT3, FT4), iako u normalnimgranicama, značajno više u ispitanika u odnosu na kontrolnu grupu(p=0,0004; p=0,0003), dok su vrednosti TSH bile značajno niže(p=0,0001). Klinička studija je pokazala da su pacijenti sa subkliničkimhipertireoidizmom imali više simptoma u odnosu na kontrolnugrupu, ali bez statistički značajne razlike između ove dve grupe.Dominantan kardiovaskularni simptom je prisustvo palpitacija kojesu zastupljene u 62,06 % ispitanika. Nađeno je značajno povećanjesrednjih vrednosti pulsa i sistolnog arterijskog pritiska uispitanika u odnosu na kontrolnu grupu (p=0,0006; p=0,003).

Kardiološka studija je pokazala značajno učestaliju pojavusinusne tahikardije u ispitanika u odnosu na kontrolnu grupu(p=0,02) dok su ostali kondukcioni poremećaji (TPSV, SVES, iatrijalna fibrilacija) bili češće zastupljeni u ispitanika alibez statistički značajne razlike između ove dve grupe. Nađena jei statistički značajna razlika u prisustvu hipertrofije ihiperkineticizma u ispitanika u odnosu na kontrolnu grupu(p=0,03; p=0,07). Također i srednje vrednosti dijametara levogventrikula u dijastoli, interventrikularnog septuma, posteriornogzida i frakcije skraćenja značajno su više u ispitanika u odnosuna kontrolnu grupu (p<0,0001; p<0,0001; p<0,0001; p<0,0001). Dobijeni rezultati pokazuju da subklinički hipertireoidizamizaziva širok spektar kardiovaskularnih poremećaja i bitno utičena kvalitet života obolelih. Bolesnici sa laboratorijskim nalazomsubkliničkog hipertireoidizma, a uz prisustvo simptoma i znakovaporemećaja kardiovaskularnog sistema zahtevaju primenu malih dozatireostatske terapije.

Ključne riječi: Subklinički hipertireoidizam, kardiovaskularniporemećaji.

Abstract

Endogenous subclinical hyperthyroidism is a laboratory conditionof having a low or supressed level of TSH (thyroid stimulatinghormone) with normal levels of freely circulating thyroidhormones. It is caused by different thyroid diseases and appearsto be associated with symptoms and signs of manifesthyperthyreosis , an increased risk of developing atrialfibrillation and reduced bone mineral density in menopausalwomen. Although it is known that this condition may haveadverse tissue effects, the treatment of this condition remainsto be a matter of controversies. The most important clinicalproblem is to define whether patients with subclinicalhyperthyroidism require thyreostatic therapy or not.The purpose of this stady was to determine the prevalence ofcardiovascular abnormalities in patients with endogenoussubclinical hyperthyroidism.Twenty nine (29) patients (6 males and 23 females) withsubclinical hyperthyroidism having one or numerous symptoms ofcardiovascular disorders were included in the study. All the

2

patients and control group (6 males and 21 females withoutsubclinical hyperthyroidism) underwent endocrinological andcardiovascular screening . Control and patient group findingswere compared. Endocrinological study revealed that serum concentrations of freethyroid hormones (FT3, FT4) although within normal limits, werestatistically signoficantly higher in patients than in controls(p=0.0004; p=0.0003), while TSH levels were statisticallysignificantly lower (p=0.0001).The clinical study demonstrated that the patients withsubclinical hyperthyroidism had more symptoms than the controlsubjects but statistically were no significant differencesbetween these two groups. A dominated cardiovascular symptom waspalpitation found in 62.06 % oh patients. Statisticallysignificantly higher mean pulse and systolic arterial pressurevalues were found in patients compared with controls (p=0.0006;p=0.003).Cardiological screening displayed statistically significantdifferences with respect to sinus tachycardia found in patientscompared with controls (p=0.02).Other disorders (TPSV, SVES and atrial fibrilation) werefrequently found in patients but there were no statisticallysignificant differences between these two groups. Statisticallysignificant differences were found in the prevalence ofhypertrophy and hyperkineticism in patients compared withcontrols (p=0.03; p=0.07). Mean values of the left ventriclediameter in diastole, interventricular septum, shorteningfraction were statistically significntly elevated in patientscompared with controls (p<0.0001; p<0.0001; p<0.0001; p<0.0001).The results of this study indicate that endogenous subclinicalhyperthyroidism, regardless of its etiology, causes a widespectrum of cardiovascular disorders.

Keywords: Subclinical hyperthyroidism, cardiovascular disorders. UVOD

Subklinički hipertireoidizam je laboratorijski sindrom koji sekarakterizira niskim ili suprimiranim nivoom tireostimulirajućeghormona (TSH) uz prisustvo urednih vrednosti slobodnihcirkulirajućih hormona štitne žlijezde. Deli se na endogeni,

3

koji nastaje kao posledica različitih bolesti štitne žlijezde iegzogeni subklinički hipertireoidizam koji je posledicasupresivne ili substitucione terapije L-tiroksinom. Može bitiprolazan ili trajan (2). Subklinički hipertireoidizam je često obolenje, a posebno u osobasrednje životne dobi i starijih (9). Važno je naglasiti da subnormalne vrijednosti TSH ne znače uvek iprisustvo subkliničkog hipertireoidizma. Potrebno je isključitidruge uzroke niskih vrednosti TSH koje se mogu javiti upacijenata sa pituitarnom ili hipotalamičkom insuficijencijom,zatim u netireoidnim patološkim stanjima (eutiroid sick syndrome)ili zbog upotrebe lekova koji suprimiraju lučenje TSH kao što suglukokortikoidi, dopamin ili amiodaron (23). Zbog toga važnuulogu u dijagnostici ovog obolenja ima pažljivo kliničkoispitivanje, iscrpna istorija bolesti kao i određivanje serumskihkoncentracija slobodnih tireoidnih hormona i TSH. Do danas postoje različite zvanične informacije o učestalostiovog stanja u opštoj populaciji. Zavisno o dijagnostičkimkriterijumima kao i senzitivnosti primenjenih metoda za merenjekoncentracije serumskog TSH prevalencija iznosi od 0,6 do 16 %(3). Klinički značaj subkliničkog hipertireoidizma još uvek nijedovoljno razjašnjen. Posledice subkliničkog hipertireoidizma nakardiovaskularni sistem nisu dobro istražene niti dovoljnoopisane u literaturi.Većina molekularnih i celularnih mehanizama odgovornih zakardiovaskularne efekte tireoidnih hormona je poznata.Trijodtironin (T3) dovodi do promena u srčanoj funkciji koje mogubiti rezultat direktnog i indirektnog delovanja ovog hormona.Ovaj proces počinje ulaskom T3 u miocit podsredstvom specifičnihtransportnih proteina koji su smešteni unutar ćelijske membrane.Do danas nema jasnog dokaza o pravoj biološkoj konverzijitiroksina u trijodtironin u kardiomiocitu. Kad dođe u miocit T3ulazi u jedro i reaguje sa specifičnim transkripcionimaktivatorima (nuklearni receptor ά2). Vezivanje T3 sa receptoromu kombinaciji sa kofaktorima dozvoljava da se kompleks tireoidnihormon-receptor veže za specifične sekvence DNA (tireoidniodgovorni element) koji zatim aktiviraju cis-regulatore štodovodi do promene brzine transkripcije specifičnih target gena.Postoji kompleksna interakcija između tireoidnih hormona iadrenergičkog sistema, te mnoga od kliničkih obeležjahipertireoidizma kao što su tahikardija, povećanje pulsnog tlaka

4

i tremor nalikuju povećanoj β adrenergičkoj stimulaciji ufeohromocitomu. Međutim koncentracija kateholamina u serumu imokraći je normalna ili čak snižena u hipertireoidizmu i nepostoji dovoljno dokaza za povećanu sensitivnost na kateholamineuprkos porastu gustoće β 1 adrenergičkih receptora u srčanommišiću. Razlog tomu može biti to što tireoidni hormoni ikateholamini deluju nezavisno na celularnom nivou ali delesignalni put. Ovo može objasniti zašto neselektivni blokatori βadrenergičkih receptora kao što je propranolol poboljšavaju aline ukidaju mnoge od simptoma hipertireoidizma (12).Postoji nekoliko studija koje pokazuju da pojedini poremećajisrčane funkcije direktno nastaju pod uticajem tireoidnih hormonana kalcijum aktiviranu ATP-azu koja je prvenstveno odgovorna zakoncentraciju kalcijuma u miocitu, za vreme sistole ilidijastole. Kalcijum aktivirana ATP-aza u sarkoplazmatskomretikulumu je odgovorna za brzinu ponovnog nakupljanjakalcijuma u lumenu retikuluma za vreme dijastole, a što je glavniuzrok promene brzine nastanka miokardne relaksacije nakonkontrakcije (11). Tireoidni hormoni uzrokuju široki spektarkardiovaskularnih poremećaja. Kratkotrajno delovanje tireoidnihhormona je elektrofiziološkog karaktera i dovodi do nastankasinusne tahikardije, prevremenih atrijalnih udara i atrijalnefibrilacije. Dugotrajno delovanje subkliničkog hipertireoidizmarezultira povećanom masom levog ventrikula (LV) i povećanimopterećenjem srca, zbog čega dolazi do dijastolne i sistolnedisfunkcije za vreme napora (15). Promene pritiska su česte u pacijenata sa subkliničkimhipertireoidizmom. On se karakterizira porastom sistolnogarterijskog tlaka i smanjenjem dijastolnog arterijskog pritiska.Te hemodinamske promene su povezane sa značajnim porastom udarnogvolumena i sa izrazitom redukcijom u perifernoj vaskularnojrezistenciji. Različiti oblici atrijalnih i ventrikularnihporemećaja ritma su opisani u subkliničkom hipertireoidizmu, alinajčešća aritmija je atrijalna fibrilacija (19). Karakterističnatahikardija uzrokovana je kombinacijom brže dijastoličnerepolarizacije i skraćenja akcionog potencijala u stanicamasinoatrijalnog čvora. Refrakterni period atrijskih ćelija jetakođe skraćen što može objasniti dobro poznatu sklonostatrijalnoj fibrilaciji. Oko 5 – 10 % pacijenata sa subkliničkimhipertireoidizmom ima atrijalnu fibrilaciju, koja možepredstavljati ozbiljan problem. Obično je reverzibilna, i

5

prevodi se u sinusni ritam nakon postizanja normalne tireoidnefunkcije. Reverzibilnost se teže postiže u starijoj dobi iovisi o dužini trajanja aritmije (17). U jednoj studiji nađenoje da 13 % od ukupno 613 pacijenata sa „idiopatskom„ atrijalnomfibrilacijom ima laboratorijski nalaz subkliničkoghipertireoidizma. Zaključak je da prisustvo atrijalne fibrilacijeu odsustvu jasnog uzroka zahteva detaljno ispitivanje tireoidnefunkcije. Uredne vrednosti tireoidnih hormona udružene sasniženom ili suprimiranom serumskom koncentracijom TSH(subklinički hipertireoidizam) mogu biti dovoljne za okidanjeatrijalne fibrilacije u podložnih osoba (1). U subkliničkom hipertireoidizmu karakteristično je da postojisinusna tahikardija sa dobrim udarnim volumenom i širokim pulsnimpritiskom. EKG je obično normalan ali u nekih pacijenata mogupostojati značajne promene ST spojnice i T talasa u odsutnostiishemijskog bola u prsima (4).Mehanizam odgovoran za povećanje mase levog ventrikula nije upotpunosti razjašnjen. Općenito, pretpostavka je da razvojhipertrofije levog ventrikula predstavlja odgovor na hroničnohemodinamsko opterećenje zbog blagog hiperkinetskogkardiovaskularnog stanja. Abnormalnosti morfologije i funkcijelevog ventrikula se promptno normalizuju nakon postizanjaeutireoidizma i značajno se smanjuju posle upotrebe blokatora βadrenergičnih receptora (21). Glavni uzroci povećanihperformansi levog ventrikula u miru još uvek nisu dovoljnoispitani. Povećan minutni volumen rezultat je značajno bržesrčane frekvencije i umereno povećanog udarnog volumena, a kojije povratno povezan sa normalnim ili granično uvećanim levimventrikulom (LV) u enddijastoli i normalnom ili graničnosmanjenom veličinom levog ventrikula u endsistoli. Kao rezultattoga, EF levog ventrikula, kao indeks ukupne komorske funkcije,karakteristično raste u pacijenata sa subkliničkimhipertireoidizmom (5). Još uvijek nije jasno da li je taj procesneprekidan uglavnom zbog pravog povećanja miokardnekontraktilnosti ili zbog interakcije hemodinamskih faktora (18).Subklinički hipertireoidizam se karakterizira povećanom EF levogventrikula u miru, ali paradoksalno tome i značajnim padom EF unaporu. Postizanje eutireoidizma je praćeno porastom ejekcionefrakcije levog ventrikula u naporu pri istom radnom opterećenju isrčanoj frekvenciji (13). Ova reverzibilna „kardiomiopatija„ može

6

objasniti smanjenu toleranciju na napor u pacijenata sasubkliničkim hipertireoidizmom.

ISPITANICI I METODE RADA

U prospektivnoj studiji je analizirano 29 ispitnika sanovodijagnosticiranom subkliničkom hipertireozom (koja uključujerazličite tireoidne bolesti: Morbus Graves-Basedow, toksičnumultinodoznu strumu, autonomni funkcionalni nodus). Ispitanici subili oba spola . Prosečna starosna dob ispitanika je bila 48,96 ±12,57 godina. Najmlađi ispitanik je imao 19, a najstariji 67godina. Od toga je 21 ispitanik bio ženskog (79,32 %) i šestmuškog spola (20,68 %). Ispitanici su na osnovu vrednosti TSHpodeljeni u tri grupe:1. ispitanici sa nedetektibilnim TSH ( vrednost TSH je 0,0).2. ispitanici sa niskim vrednostima TSH (vrednosti TSH od 0,1do 0,2).3. ispitanici sa umereno niskim vrednostima TSH (vrednosti TSHod 0,2 do 0,3). Iz studije su isključeni pacijenti sa ranije dijagnosticiranomtireoidnom ili kardiovaskularnom bolešću. Kontrolnu grupusačinjavalo je 27 ispitanika prosečne starosne dobi 42,18 ± 12,76godina. Najmlađi ispitanik je imao 21, a najstariji 67 godina. Odtoga je 21 ispitanik bio ženskog (77,77 %) i šest muškog spola(22,22 %), sa urednim hormonalnim statusom štitne žlezde i kojimaranije nije dijagnosticirana tireoidna ili kardiovaskularnabolest. Svim ispitanicima i kontrolnoj grupi učinjena je klinička,endokrinološka i kardiološka procena. Klinička analiza uključujeklinički pregled, ultrazvučni i scintigrafski prikaz štitnežlezde, nalaz hormona i tireoidnih antitela. Scintigrafija štitnežlezde urađena je pacijentima kod kojih je ultrazvučnimpregledom utvrđena izmenjena struktura tkiva ili prisustvonodusa. Kardiološka procena bazirana je na merenju perifernogpulsa, arterijskog krvnog pritiska, analizi EKG-a (određivanjeprisustva hipertrofije, kondukcionih i repolarizacijskihporemećaja) i na ultrazvučnoj proceni (veličina srčanih šupljina,pokretljivost segmenata srčanog zida, određivanje EF). Serumska koncentracija TSH određena je senzitivnim RIAimunoesejom (Ultrasensitive TSH II, Assay System, Abbott

7

Laboratories, Inc.Abbott Park IL) čija je donja granicadetektovanja 0,03 mU/L. Normalna vrednost serumskog TSH našelaboratorije je 0,32 - 5,2 mU/L.Serumski slobodni hormoni (free T3 i free T4) određeni sufluoroimunoesejom koristeći Delphia tehniku (Farmacia , WallacOy, Turku, Finland) sa normalnim vrednostima od 10,3-24,5 pmol/Lza FT4 i 2,8-6,1 pmol/L za FT3.Serumska antitela na peroksidazu TPOAt određena su direktnom RIAmetodom (RSR Limited, Cardiff, UK) i gornja granica iznosi 50IU/ml. Serumska antitela na tireoglobulin (TgAt) određena suradioreceptorskim esejom (RSR Limited, Cardiff Wales, UK) ivrednosti iznad 70 U/L smatrane su pozitivnim.Ultrazvučni pregled štitne žlezde rađen je „real time“ aparatomToshiba SSA-220A, uz upotrebu linearne sonde od 7,5 MHz. Scintigrafija štitne žlezde rađena je sa 99mTc-pertehnetatom, 30minuta nakon aplikacije 3 mCi 99mTc-pertehnetata. Snimanje jeobavljeno gama kamerom GCA-90B, širokog vidnog polja i saparalelnim kolimatorom.Standardni dvanaestokanalni elektrokardiogram je učinjen svakomispitaniku i kontrolnoj grupi na aparatu Oxford Medical Id,Abingdon, Oxon UK. Svim ispitanicima urađen je ehokardiografskipregled.U statističkoj obradi podataka koriste se standardne metodedeskriptivne statistike. Za testiranje statističke značajnostirazlika među ispitanicima koristili smo Studentov t-test, Chi-kvadrat test(χ2) i test korelacije. Statistička značajnost seuzimala na nivou P<0,05. U statističkoj obradi podataka korištenje statistički program Arcus QuickStat.

REZULTATI

Svim ispitanicima i kontrolnoj grupi učinjen je klinički pregled,utvrđen funkcionalni status štitnjače i u većine određen titartireoidnih antitela. Kliničke karakteristike ispitanika ikontrolne grupe su prikazane u tabeli 1.

Tabela 1. Karakteristike ispitanika i kontrolne grupeParametri Kontrolna

grupaIspitanici

n=29Vrednost

P

8

n=27Dob G 42,18±12,76 48,96±12,57 0,05Spol M/Ž 6/21 6/23 0,85FT3 pmol/L 5,55±1,29 6,63±0,79 0,0004FT4 pmol/L 14,67±3,12 17,84±3,0 0,0003TSH mU/L 1,95±1,05 0,09±0,10 0,0001Parametri su izraženi kao aritmetička sredina istandardnom devijacijom kao merom disperzije, te uapsolutnom broju.

Vrijednosti TSH su podeljene u tri grupe: nedetektibilan odnosnonemerljiv (TSH = 0,0); nizak (TSH = 0,1 - 0,2) i umereno nizak(TSH = 0,2 - 0,3). TSH je bio nemerljiv kod 45 % pacijenata,nizak u 24 %, a umereno nizak u 31 % slučajeva. Prisustvo solitarnog nodusa ili toksične multinodozne strume jepotvrđeno scintigrafijom kao i odsustvom tireoidnih antitela.Graves-ova bolest je definirana prisustvom difuzne strume,homogenom distribucijom radionuklida na scintigramu, znacimaoftalmopatije (egzoftalmus) i prisustvom pozitivnih tireoidnihantitela (antitela na tireoidnu peroksidazu). Uzroci subkliničkoghipertireoidizma u našoj studiji su AFN u 41 % slučajeva,multinodozna struma u 24 %, Morbus Bazedowi u 24 %, a drugiuzroci hipertireoze u 11% slučajeva.

Analiziran je odnos visine TSH i tireoidne bolesti koja jeuzrokovala subklinički hipertireoidizam. Odnos tireoidne bolestii visine TSH je prikazan na slici 1.

Slika 1. Odnos serumskih vrednosti TSH i tireoidnih bolesti

9

46

57

23

31

15

22

23

14

33

0

14

22

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AFN M GB M NG Hiper.

O dnos TSH i tireoidnih bolesti

um jereno nizaknizaknem jerljiv

Kardiovaskularne tegobe ispitanika i kontrolne grupe su prikazaneu tabeli 2.

Tabela 2. Kardiovaskularni simptomi ispitanika ikontrolne grupeKardiovaskularnisimptomi

Ispitanicin=29

Kontrolnagrupan=27

VrednostP

Palpitacije 18 19 0,70Bol u grudima 6 11 0,180Preskakanje srca 17 9 0,10Dispnea 15 10 0,40Parametri su izraženi u apsolutnom broju; χ2 test.

Kliničkim pregledom analizirane su vrednosti perifernog pulsa,sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska. Analizomelektrokardiograma određene su vrednosti srčane frekvencije (HR),prisustvo kondukcionih i repolarizacijskih poremećaja: SVES,sinusna tahikardija, TPSV, AF, RBBB. Kliničke ielektrokardiogramske promene su prikazane u tabelama 3 i 4.

Tabela 3. Klinički nalazi i EKG promene po grupama.Kliničkiznaci i EKGpromene

Ispitanicin=29

Kontrolnagrupan=27

*P vrednost

Puls 85,96±10,29 76,88±8,23 0,0006Sistolni TA 137,48±12,26 125,92±16,11 0,003Dijastolni TA 73,55±9,04 76,44±6,70 0,18HR 86,44±9,22 83,18±10,42 0,21Legenda: HR-srčana frekvencija; TA arterijski pritisak;

10

*T-test.

Analizom EKG-a ispitanika i kontrolne grupe uočeni su sledećikondukcioni poremećaji: supraventrikularne ekstrasistole (SVES),paroksizmalna supraventrikularna tahikardija (TPSV), atrijalnafibrilacija (AF), blok desne grane (RBBB). Kondukcioni poremećajipo grupama su prikazani u tabeli 4.

Tabela 4. EKG verifikovani kondukcioni poremećaji pogrupama.EKG promene Ispitanici

n=29Kontrolnagrupan=27

VrednostP

SVES 10 5 0,29Sinusnatahikardija

15 5 0,02

TPSV 3 0 0,26AF 3 1 0,22RBBB 3 4 0,91Legenda: SVES-supraventrikularne ekstrasistole; TPSV-paroksizmalna supraventrikularna tahikardija; AF-atrijalnafibrilacija; RBBB-blok desne grane; Χ2 test.

Ultrazvučnim pregledom vizuelno su procenjene veličine srčanihšupljina i pokretljivost zidova srčanih komora, a ujedno suodređene i vrednosti ejekcione frakcije (EF), dijametar levogventrikula u dijastoli (LVDd), dijametar interventrikularnogseptuma u dijastoli (IVSd), dijametar posteriornog zida udijastoli (PWd) i frakcija skraćenja (FS) što je prikazano utabeli 5.

Tabela 5. Ultrazvučni nalaz ispitanika i kontrolne grupeUltrazvučninalaz

Ispitanicin=29

Kontrolnagrupan=27

VrednostP

HipertrofijaLV

6 0 *0,03

Hiperkineticizam

7 1 *0,07

EF 57,79±7,40 58,11±6,86 0,86

11

LVDd 5,02±0,54 4,00±0,41 <0,0001IVSd 10,19±0,66 8,43±0,78 <0,0001PWd 10,73±0,80 9,25±0,99 <0,0001FS 38,13±5,93 31,96±5,17 <0,0001Legenda: LV-levi ventrikul; EF-ejekciona frakcija; LVDd-dijametar levog ventrikla u dijastoli; IVSd-dijametarinterventrikularnog septuma u dijastoli; PWd-debljinastražnjeg zida u dijastoli; FS-frakcija skraćenja; T-test;*χ2 test.

DISKUSIJA

Posledice subkliničkog hipertireoidizma još uvek nisu dobroispitane. Klinička važnost ovog sindroma kao i potreba zaevaluacijom, odnosno brzom dijagnozom i terapijom još uvek jepredmet diskusija (10). Osim toga, rasprava se odnosi i na samudefiniciju ove bolesti. Definicija subkliničkog hipertireoidizmabazirana je na laboratorijskim, a ne kliničkim nalazima tako dapojedini autori ovaj naziv smatraju pogrešnim. I rezultati ovestudije podržavaju taj stav i pokazuju da ovo stanje trebadefinirati kao klinički sindrom, jer dovodi do određenihpatoloških promena u ciljnim organima, prvenstveno štetnodelujući na kardiovaskularni sistem. Da bi se tačno definiraloovo stanje potrebno je detaljno istraživanje, procena rizika ikoristi terapije, kao i posledica nastalih zbog nekorištenjatireostatske terapije. Pojedini autori naglašavaju opravdanostupotrebe „screening“ testa u subkliničkom hipertireoidizmu,naročito u starijoj populaciji, čime se naglašava važnost ovogkliničkog sindroma (16).Ova studija dizajnirana je tako da proceni uticaj serumskihkoncentracija TSH na kardiovaskularni sistem u ispitanika saendogenim subkliničkim hipertireoidizmom. Istraživali smo da li unaših ispitanika ova bolest inducira specifične simptome iznakove ekscesa tireoidnih hormona odnosno da li izaziva određenekardiovaskularne abnormalnosti. Ove informacije su takođe važne iza tumačenje potrebe kliničkog praćenja ili terapije ovog stanja.U prospektivnoj studiji analizirali smo 29 ispitnika sanovodijagnosticiranom endogenom subkliničkom hipertireozom (bezobzira na tireoidnu bolest koja ga izaziva uključujući: MorbusGraves-Basedow, toksičnu multinodoznu strumu, autonomnifunkcionalni nodus). Rezultati su pokazali da je subklinička

12

hipertireoidna bolest češća u žena u odnosu na muškarce. To značida ova bolest ima sličnu spolnu distribuciju kao i manifestnahipertireoidna bolest. Slična spolna distribucija ove bolesti jenađena u studiji Woebera (22). Nijedan od naših ispitanika nijeimao dokaz o ranijim tireoidnim, kardiovaskularnim ilirespiratornim bolestima. Ujedno, nijedan od pacijenata nijekoristio lekove koji mogu uticati na primenjene tireoidne ikardiovaskualrne testove. Iz studije su isključeni pacijenti saranije dijagnosticiranim tireoidnim ili kardiovaskularnimbolestima. Kontrolnu grupu sačinjavalo je 27 ispitanika, kojimaranije nije dijagnosticirana tireoidna ili kardiovaskularnabolest. Uočljivo je da su ispitanici i kontrolna grupa sličnestarosne (p=0,05) i spolne distribucije (p=0,85) što je važnozbog utvrđivanje realnih normala. Rezultati ove studije potvrđuju gore navedeno jer kao što je iočekivano bazalne vrednosti TSH bile su značajno niže uispitanika u odnosu na kontrolnu grupu (p<0,0001), dok suvrednosti slobodnih tireoidnih hormona FT3 i FT4, iako unormalnim granicama, bile značajno više u ispitanika u odnosu nakontrolnu grupu (p<0,0004; p<0,0003). U ovoj studiji referentnevrednosti su uzete od proizvođača kitova, što može odgovaratineadekvatno utvrđenim referentnim vrednostima za našu skupinuispitanika. Na to ukazuje i prisustvo kardiovaskularnih tegoba usvih ispitanika u ovoj studiji, a koje su najverovatnije nastalekao posljedica tkivnog hipermetabolizma. Razlika izmeđusubkliničkog i manifestntog hipertireoidizma bazirana samo navrednostima tireoidnih hormona je proizvoljna i veoma zavisna odvrednosti utvrđenih unutar dostupnih laboratorijskih testova. Naosnovu svega gore navedenog možemo zaključiti da je veoma važnoutvrditi normalne vrednosti hormona štitnjače i TSH za svakilaboratorij posebno. Ujedno, potrebno je obezbediti odgovarajućukontrolu kvaliteta izvođenja procedure kao i osigurati dobijanjetačnih i reproducibilnih rezultata s čime se slažu i drugi autori(9). Isti autori smatraju da bi primenjeni esej određivanja TSHtrebao imati funkcionalanu senzitivnost najmanje 0,02 mIU/L i dabi se senzitivnost trebala utvrditi nezavisno za svakilaboratorij posebno. Uzroci nastanka endogenog subkliničkog hipertireoidizma su istikao i kod manifestnog hipertireoidizma (23). Najčešći su Graves-ova bolest, multinodozna struma, autonomni funkcionalni nodus(AFN) i tireoiditisi (20). U studiji Woebera (22) navedno je da

13

su dva najčešća uzroka endogenog subkliničkog hipertireoidizmaGraves Basedow-ljeva bolest i multinodozna struma. Autonomnifunkcionalni nodus i multinodozna struma se često javljaju ustarijih pacijenata i posebno u područjima jodne deficijencije(6). Najučestalija tireoidna bolest u našoj studiji je autonomnifunkcionalni nodus (AFN) koji čini 41,4 % (odnosno 12ispitanika). S obzirom da se nalazimo u području sa umerenimnedostatkom joda ovo bi mogao biti i osnovni razlog ove pojave.Za razliku od rezultata većine drugih autora Graves Basedow-ljeva bolest i multinodozna struma su manje zastupljene u našojgrupi ispitanika i to kod 24,1 % ili sedam ispitanika (22).Manja zastupljenost multinodozne strume u naših ispitanika uodnosu na druge autore je najverovatnije posljedica prosječnestarosne dobi naših ispitanika (48,96 ± 12,57 godina). Stav da pacijenti sa niskim i suprimiranim nivom TSH pate odblaže forme tkivnog hipertireoidizma potvrđen je nalazimaodgovarajućih promena u nekoliko studija koje su ispitivaleuticaj subkliničkog hipertireoidizma na kardivaskularni sistem(16). Naša studija potvrđuje ove navode jer većinakardiovaskularnih tegoba bitno utiče na kvalitet života našihpacijenata, iako ovi parametri nisu bili predmet ovogistraživanja. Svi naši ispitanici su se javili na pregled zbogprisustva različitih kardiovaskularnih tegoba. Neki od njih suimali samo jedan (10,35 %), dok su drugi navodili prisustvo većegbroja tegoba (89,65 %). Potrebno je naglasiti da ispitanici uovoj studiji predstavljaju selektiranu grupu, odnosno izabrani suiz populacije pacijenata sa simptomima i znakovima poremećajakardiovaskularnog sistema. Dominantan kardiovaskularni simptomkod naših ispitanika je prisustvo palpitacija koje čine 62,06 %tegoba, a što se slaže s nalazima drugih autora (16). Osim njih,u ovoj studiji su nađene i druge kardiovaskularne tegobe kojeuključuju: osećaj preskakanja srca (58,62 %), dispneju (51,72%) ibol u grudima (20,68 %). Biondi i sar., (7) su kod pacijenataopisali značajne promjene ST spojnice i T talasa u odsutnostiishemijskog bola u prsima. Miokardijalna ishemija je verovatnouzrokovana povećanim potrebama tireotoksičnog miokarda (21). Zarazliku od njih, naši ispitanici su imali osećaj subjektivnogbola u prsima ali bez promena ST spojnice i T vala uelektrokardiogramu. Taj osećaj je bio prisutan kod šestispitanika (p=0,18).

14

U kliničkoj studiji analizirane su vrednosti perifernog pulsa,sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska. Promene tlaka sučeste u pacijenata sa subkliničkim hipertireoidizmom. One sekarakteriziraju porastom sistolnog i smanjenjem dijastolnogarterijskog pritiska (15). Ovo se slaže sa našim rezultatima jersu srednje vrednosti sistolnog arterijskog pritiska značajno višeu ispitanika u odnosu na kontrolnu grupu (137,48±12,26;125,92±16,11; p=0,003). Međutim, nije bilo statistički značajnerazlike u srednjoj vrednosti dijastolnog arterijskog pritiskaizmeđu ove dve grupe (p=0,18). Te hemodinamske promene supovezane sa značajnim porastom udarnog volumena i sa izrazitomredukcijom u perifernoj vaskularnoj rezistenciji (15). .Većina studija navodi da subklinički hipertireoidizam dovodi doubrzanog rada srca (18), većeg rizika od supraventrikularniharitmija (6) i do hipertrofije levog ventrikula (14). Naširezultati se slažu sa ovim navodima. Ispitanici u ovoj studiji suimali značajno veće vrednosti srčane frekvencije u odnosu nakontrolnu grupu (p=0,0006). Kardološka studija analizomelektrokardiograma potvrdila je prisustvo kondukcionih irepolarizacijskih poremećaja, supraventrikularnih ekstrasistola(SVES), sinusne tahikardije, paroksizmalne supraventrikularnetahikardije (TPSV), atrijalne fibrilacije (AF) i prisustvo blokadesne grane Hiss-ovog snopa (RBBB). Nađena je značajna razlika ujavljanju sinusne tahikardije u naših ispitanika u odnosu nakontrolnu grupu (p=0,02). Ostali kondukcioni poremećaji (TPSV,SVES, i atrijalna fibrilacija) bili su češće zastupljeni uispitanika ali bez statistički značajne razlike u prisutnostiovih poremećaja u odnosu na kontrolnu skupinu (p=0,26; p=0,29; p=0,22). U našoj studiji kod 10,34 % ispitanika nađena je iparoksizmalna supraventrikularna tahikardija. U literaturi nismonašli podatke o prisustvu ove kondukcione abnormalnosti kodispitanika sa endogenim subkliničkim hipertireoidizmom.Uzaključku možemo reći da otkriće atrijalne fibrilacije u odsustvujasnog uzroka zahteva pomno ispitivanje tireoidne funkcije.Kardiološka studija naših ispitanika uključila je i procenusrčane morfologije. Nađena je signifikantna razlika u prisutnostihipertrofije i hiperkineticizma kod ispitanika u odnosu nakontrolnu grupu (p=0,03; p=0,07). Također, prosečne vrednostidijametara levog ventrikula u dijastoli, interventrikularnogseptuma, posteriornog zida i frakcije skraćenja značajno su višeu ispitanika u odnosu na kontrolnu grupu (p<0,0001; p<0,0001;

15

p<0,0001; p<0,0001). Međutim, nije nađena značajna razlika usrednjim vrednostima ejekcione frakcije između ove dve grupe(p=0,86) što se slaže sa rezultatima drugih autora (20).Najčešča kardijalna abnormalnost opisana u pacijanata sasubkliničkim hipertireoidizmom, kako sa egzogenim, tako i saendogenim, bez obzira na etiologiju je povećanje mase levogventrikula. Hipertrofija levog ventrikula je snažan prediktorkardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (14). U našoj studijije hipertrofija uočena u šest ispitanika ili 20,68%, a s obziromda nijedan od pacijenata nije imao pozitivnu kardiološku anamnezumožemo zaključiti da je ova hipertrofija posledica subkliničkoghipertireoidizma.U naših ispitanika nije nađena signifikantna razlika ejekcionihfrakcija između pacijenata i kontrolne grupe (57,79 ± 7,40;58,11± 6,86; p=0,86) što se slaže sa studijom Feldmana i sar.(13). Pojedini autori navode da se subklinički hipertireoidizamkarakterizira povećanom EF levog ventrikula u miru, aliparadoksalno tome značajnim padom EF u naporu (7). Postizanjeeutireoidizma je praćeno porastom ejekcione frakcije levogventrikula u naporu pri istom radnom opterećenju i srčanojfrekvenciji (13). Ova reverzibilna „kardiomiopatija„ možeobjasniti smanjenu toleranciju na napor u pacijenata sasubkliničkim hipertireoidizmom. Ujedno ovaj sindrom je čestopraćen oštećenom dijastolnom funkcijom i povremeno reduciranimsistolnim performansama koje bitno utiču na snagu srca ismanjenje tolerancije pri naporu (6). Ove abnormalnosti moguprethoditi razvoju određenih kardiovaskularnih bolesti tako dabitno doprinose povećanom kardiovaskularnom morbiditetu imortalitetu.Subklinički hipertireoidizam je povezan sa nekoliko efekataštetnih po kardiovaskularni sistem (16). Smatra se da je glavniuzrok kardiovaskularnog morbiditeta atrialna fibrilacija (23).Dugotrajne kliničke implikacije ovih kardijalnih promena sunepoznate, ali su zabrinjavajuće što zahteva buduća ispitivanja.Dalje se debatira dali je subklinički hipertireoidizam povezan sapovećanjem mortaliteta. Za povećanje mortaliteta su bilenajodgovornije kardiovaskularne bolesti. Međutim ove podatketreba uzeti s rezervom, zato što kao što je ranije pomenuto nizakTSH može biti uzrokovan netireoidnim bolestima kao i uzimanjemTSH suprimirajućih lijekova.

16

ZAKLJUČCI

1. Subklinički hipertireoidizam je češće zastupljen uispitanika ženskog u odnosu na ispitanike muškog spola, štosugerira sličnu spolnu distribuciju kao i kod manifestnoghipertireoidizma (79,32 % : 20,68 %).

2. Najčešći uzrok endogenog subkliničkog hipertireoidizma unašoj studiji je autonomni funkcionalni nodus koji jeprisutan u 41,4 % ispitanika.

3. Endogeni subklinički hipertireoidizam dovodi do poremećajakardiovaskularnog sistema štetno delujući na srčanu funkcijui morfologiju.

4. Dominantan kardiovaskularni simptom u naših ispitanika jeprisustvo palpitacija koje su zastupljene u 62,06 %.

5. Kliničkom procenom nađene su statistički značajno povišeneprosječne vrednosti pulsa i sistolnog arterijskog pritiska uispitanika u odnosu na kontrolnu grupu (p=0,0006; p=0,003).

6. Najučestaliji poremećaj ritma u naših ispitanika je sinusnatahikardija koja je signifikantno prisutnija u ispitanika uodnosu na kontrolnu skupinu (p=0,02).

7. Dobijeni rezultati pokazuju da subklinički hipertireoidizamne predstavlja samo laboratorijsku dijagnozu nego je iklinički sindrom koji dovodi do tkivnog hipertireoidizma štonepovoljno utiče na funkciju i morfologijukardiovaskularnog sistema.

17

LITERATURA

1. Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B(2001) Subclinical hyperthyroidism as risk factor for atrialfibrillation. Am heart J 142: 838-842.

2. Biondi B (1993) Cardiac effects of long term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab77: 334-338.

3. Biondi B (1994) Control of adrenergic overactivity by beta-blockade improves the quality of life in patientsreceiving long

18

term suppressive therapy with levothyroxine. J Clin EndocrinolMetab 78:1028-1033.

4. Biondi B (1996) Impaired cardiac reserve and exercise capacityin patients receiving long term thyrotropin suppressive therapywith levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 81: 4224-4228.

5. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA (1999) Effects of chronicsubclinical hyperthyreoidism on cardiac morphology and function.Cardiologia 44: 443-449.

6. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, Lombardi G (2000) Endogenoussubclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiacmorphology and function in young and middle-aged patients. J ClinEndocrinol Metab 85: 4702-4705.

7. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA (2002) Mortality in elderlypatients with subclinical hyperthyroidism. Lancet 359: 799-800.

8. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G (2002) Effects ofsubclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med 137:904-914.

9. Canaris GJ (2000) The Colorado thyroid disease prevalencestudy. Arch Intern Med 160: 526-534.

10. Cooper D (2007) Approach to the potent with subclinicalhyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 92: 3-9.

11. Dillmann WH (1990) Biochemical basis of thyroid hormoneaction in the heart. Am J Med 88: 626-630.

12. Everts ME, Verhoeven FA, Bezstarosti K (1996) Uptake ofthyroid hormone in neonatal rat cardiac myocytes. Endocrinology137: 4235-4242.

13. Feldman T, Borow KM, Sarne DH (1986) Myocardial mechanics inhyperthyroidism: importance of left ventricular loadingconditions,heart rate and contractile state. J Am Coll Cardiol 7:967-974.

19

14. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger Jr RS, Cupples LA (1987)Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study. AmHeart J 113: 1489-1494.

15. Klein I (2001) Thyroid hormone and the cardiovascular system.N Engl J Med 344: 501-509.

16. Mercuro G, Panzuto MG, Bina A (2000) Cardiac function,physical exercise capacity, and quality of life during long-termthyrotropin suppressive therapy with levothyroxine: effect ofindividual dose tailoring. J Clin Endocrinol Metab 85: 159-164.

17. Nordyke RA, Gilbert FI, Harada AS (1988) Graves disease:influence of age on clinical findings. Arch Intern Med 148: 626-631.

18. Petretta M, Bonaduce D, Spinelli L, Vicario MLE, Nuzzo V,Marciano F, Camuso P (2001) Cardiovascular haemodynamics andcardiac autonomic control in patients with subclinical and overthyperthyroidism. European J ournal of Endocrinology 145: 691-696.

19. Samuels MH (1998) Subclinical thyroid disease in the elderly.Thyroid 8: 803-813.

20. Shapiro LE (1997) Minimal cardiac effects in asimptomaticathyreotic patients chronically treated with thyrotropin-suppressive doses of L-thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 82:2592-2595.

21. Wei JY, Genecin A, Greene HL (1979) Coronary spasm withventricular fibrillation during thyrotoxicosis: response toattaining euthyroid state. Am J Cardiol 43: 335-339.

22. Woeber KA (1992) Thyrotoxicosis and the heart. N Engl J Med327: 94-98.

20

23. Yuan Z, Bowlin S, Einstader D (1998) Atrial fibrillation as arisk faktor for stroke. American Journal of public health 88:946-952.

Autor: Mr sci med dr Said GazibegovićAdresa: Hajdarovac br. 10 , Gračanica 75320, Bosna i Hecegovina Tel: 00387 63 43 87 76E mail: Said2008@net.hrUstanova: Opšta bolnica Orašje, BiHTel: 00387 31 76 25 53

21