METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

1. Planteamiento de la Unidad. 2. Lípidos de la dieta 3. Digestión y absorción 3.1. Enzimas que participan 3.2. Hormonas que participan 3.3. Ácidos biliares (su estructura, sitios de síntesis y mecanismo acción. Tipos de ácidos

biliares. 3.3.1. Función de los ácidos biliares en los proceso de digestión y absorción. 3.4. Mecanismo de absorción de los lípidos 3.5. Problemas de la digestión y la absorción.- Esteatorreas 4. Destino de los lípidos absorbidos 4.1. La vía portal y la vía linfática 5. Lipoproteínas (Sus tipos, sustancias que las constituyen, características de cada una,

lugares de síntesis, materiales que transporta cada una. Las enzimas Lipasa pipoproteínica (LPL) y Lecitin colesterol acil transferasa (LCAT).

5.1. Formación de ateromas y la importancia clínica de éstos. Aterosclerosis. 6. Lipólisis 6.1. Hidrólisis de los TAG. 6.2. Activación de los ácidos grasos. 6.3. Beta oxidación. Compuestos inicial y final. Mecanismo que sigue. 6.3.1. Cálculo de la energía obtenida por esta vía 6.3.1.1. Por cortes y por moléculas de acetil CoA 6.4. Cuerpos cetónicos. Mecanismo de producción y utilización en condiciones normales. 6.5. Aumento de cuerpos cetónicos.- Causas. Cetoacidosis Importancia clínica. 7. Lipogénesis.- Mecanismo y control. 8. Fosfolípidos.- Síntesis y degradación. Funciones 9. Colesterol. 9.1. Importancia biológica (Recordar colesterol en las membranas, y las sustancias de

importancia médica sintetizadas a partir del colesterol como . hormonas, Sales biliares y Vitamina D3

9.2. Biosíntesis y regulación del colesterol. 9.3. Sitios de acción de medicamentos hipocolesterolemiantes. Estatinas 9.4. Colesterol y Colelitiasis 10. Bioquímica del hígado graso

Digestión y absorción de los lípidos - info DIGESTIÓN Una vez que los lípidos son ingeridos, desde que llegan al estómago empiezan a ser digeridos y absorbidos gracias a la acción de las enzimas, hormas digestivas y de las sales y ácidos biliares. ENZIMAS

a) Lipasa lingual Los lípidos más comunes de la dieta son: Triacilglicéridos (TAG), (Ver anexo 1), fosfolípidos y colesterol; éstos, al llegar a la boca (como respuesta a la ingesta de grasas), estimulan a las glándulas serosas situadas por debajo de las papilas circunvaladas de la lengua, para que liberen la lipasa lingual (lipasa salival) cuyo pH óptimo es ácido, determinando con esto que su acción sólo se lleve a cabo hasta que el bolo alimenticio llega al estómago, órgano en donde esta lipasa hidroliza los ésteres de los TAG y, a su vez, facilita la absorción de ácidos grasos de cadena corta (con menos de diez carbonos) o mediana (de 10 o 12 carbonos) a través de la mucosa gástrica.

b) Lipasa gástrica.- Se produce en el estómago; su acción lipolítica es en poca escala. Hidroliza TAG que contienen ácidos grasos de cadena corta (tributirinas por ejemplo) que pueden absorberse también en el estómago. NOTA: Los ácidos grasos de cadena corta o mediana que se absorben en el estómago, por la acción de las lipasas lingual y gástrica, toman la vía porta y llegan al hígado.

c) Lipasa pancreática.- Actúa sobre los lípidos que se encuentran en el intestino delgado hidrolizando una o dos de las uniones éster del TAG, separando, por lo tanto, uno o dos ácidos grasos con lo cual los TAG se transforman en diacilglicéridos (DAG) o monoacilglicéridos (MAG), estos últimos son mucho más abundantes.

Anexo 1

GRASAS NEUTRAS Son los lípidos de reserva; están formados por propanotriol (también llamado glicerina o glicerol) y uno, dos o tres ácidos grasos, que pueden ser saturados o insaturados, en unión éster, Dependiendo del número de ácidos grasos esterificados al glicerol, 1, 2 o 3, podrán denominarse monoacilglicéridos (MAG), diacilglicéridos (DAG) o triacilglicéridos (TAG), respectivamente La digestión química de estas grasas se lleva a cabo por la acción de la amilasa pancreática o alguna de las otras, que son enzimas que hidrolizan la unión éster del TAG, donde se señala en el dibujo

d) Colesterol esterasa.- Enzima pancreática que en unión éster agrega un ácido graso al colesterol de la dieta en su carbono 3, (transformándolo en colesterol esterificado) para que pueda formar parte de los quilomicrones.

e) Fosfolipasa A2.- Enzima pancreática que, en el intestino delgado, hidroliza la unión éster del carbono 2 del fosfolípido liberando el ácido graso correspondiente y convirtiendo al fosfolípido en lisofosfolípido.

HORMONAS

Para que se lleven a cabo la digestión y la absorción también se requiere la acción de la Colecistocinina. La presencia de grasas y otros alimentos que llegan al bulbo duodenal así como la distensión que en éste, son el estímulo para que se liberen las hormonas digestivas, de las cuales, la colecistocinina tiene una importante función en la digestión y absorción de los lípidos. La colecistocinina realiza las siguientes acciones:

a. Dilata el esfínter de Oddi y contrae la vesícula biliar. b. Actúa en forma endócrina sobre el páncreas estimulando para que libere un jugo

pancreático rico en enzimas. Logrando con esto

a) Que la vesícula vacíe la bilis al duodeno y b) Que llegue al duodeno el jugo pancreático que contiene a la lipasa.

Secretina Otra hormona es la secretina, que actúa sobre el páncreas para que libere un jugo rico en bicarbonato que neutraliza la acidez proveniente del estómago. También, por el mismo estímulo se libera Acetil colina, que así mismo, estimula la secreción pancreática SALES Y ÁCIDOS BILIARES. Son moléculas anfipáticas sintetizadas en el hígado a partir de colesterol, indispensables para que se realice la digestión y la absorción de los lípidos Síntesis

1. El colesterol de hidroxila en el carbono 7 formar el 7-hidroxi colesterol 2. El 7-hidroxicoloesterol sufre otras reacciones para transformarse en 3, 7, 12 trihidroxi

colestanol 3. Ambos compuestos se oxidan en el carbono 24 hasta carboxilarse, produciendo, así, los

ácidos Cólico y Quenodesoxicólico, respectivamente. (Ver Fig. 1) 4. Estos ácidos se activan con HSCoA produciendo Colil CoA y Quenodesoxicolil CoA

(respectivamente), mismos que después se conjugan con taurina o con glicina para formar lo ácidos taurocólico y glicocólico por una parte y por las otra, los ácidos tauroquenodesoxicólico y glicoquenodesoxicólico

Almacenamiento Sintetizados estos cuatro ácidos biliares, que forman parte de la bilis, se almacenan en la vesícula biliar hasta el momento de ser utilizados Funciones (Ver Fig. 1) Las sales y ácidos biliares, junto con otros productos de la digestión de lípidos se absorben en el intestino delgado y a través de la vía linfática llegan a la sangre. (Ver Absorción) Por los mecanismos enzimáticos y hormonales antes mencionados (Ver Anexo 2), los cuatro ácidos biliares pasan al enterocito junto con los lípidos digeridos y el colesterol esterificado, en donde, los ácidos grasos de 10 carbonos o menos siguen la vía porta para llegar al hígado. Los ácidos grasos de cadena larga son utilizados por la maquinaria metabólica para sintetizar triacilglicéridos (sinónimo de triglicéridos o de grasas neutras) con las características humanas. Estos triglicéridos sintetizados en el enterocito, juntamente con el colesterol esterificado, son “empaquetados” con una monocapa de fosfolípidos y adicionados de una proteína (Apo B -48). Estos “paquetes” se llaman quilomicrones (Ver Figuras de Lipoproteínas) y son exocitados por el enterocito a los linfáticos del intestino y siguen el conducto torácico hasta su desembocadura en la vena subclavia izquierda en su unión con la yugular interna del mismo lado.

Figura 1

3Anexo

3

Lipoproteínas

RESUMEN Al llegar a la boca los alimentos se impregnan de lipasa lingual (salival) la cual no ejerce ninguna acción sobre su sustrato en la boca. Su acción se realiza hasta que el alimento llega al estómago, agregándose, además, la acción de la lipasa gástrica. Ambas lipasas inician la digestión de las grasas neutras, cuyos productos son parcialmente absorbidos en el estómago. Las grasas que pasan al intestino (que son la gran mayoría), forman una emulsión con el contenido acuoso del intestino, dicha emulsión se estabiliza gracias a la acción de las sales biliares y otras moléculas anfipáticas presentes; en estas condiciones ya es posible que las enzimas, (hidrosolubles), puedan actuar sobre sus sustratos (liposolubles). El carácter anfipático de las sales biliares y otras soluciones monomoleculares, también facilita la absorción de los lípidos incluyendo las vitaminas liposolubles. En forma concreta podemos decir que: La digestión y absorción a nivel gástrico son de poca significación. En la digestión intestinal las enzimas, hidrosolubles por naturaleza, deben ponerse en contacto con su sustrato que es liposoluble. Para esto, las grasas deben penetrar al seno del agua y esto solamente se logra mediante la acción de las sales biliares y otras moléculas anfipáticas que permiten la formación de una emulsión, estabilizada. Normalmente se absorbe el 98 % de los lípidos de la dieta por un mecanismo mediado por soluciones monomoleculares ABSORCIÓN (Ver Anexo 2) En la luz intestinal se generan micelas menores de 0.5 nm constituidas por agentes emulsificantes, como las sales biliares, los monoacilglicéridos y los fosfolípidos, así como por ácidos grasos, algo de colesterol y huellas de otros lípidos

BIBLIOGRAFÍA: Bioquímica de Laguna Piña

LIPOPROTEINAS PLASMÁTICAS

El problema de insolubilidad que tienen las grasas en el agua (Lípidos en plasma) se resuelve a través de un mecanismo que permite el transporte de lípidos como complejos miscibles en el agua. Los complejos de referencia son: a) Los ácidos grasos no esterificados (ácidos grasos libres = FFA [free fatty acid]) b) Micelas llamadas lipoproteínas plasmáticas Las lipoproteínas plasmáticas están formadas por grasas neutras (TAG), colesterol esterificado, fosfolípidos y proteínas específicas llamadas apoproteínas Su importancia radica en que un gran porcentaje de personas tienen alteraciones del transporte de los lípidos lo cual se asocia al riesgo de padecer aterosclerosis y su principal complicación cardiopatía coronaria

LIPOPROTEINAS PLASMATICAS

NOMBRES

ABREVIATURAS

LIPIDOS PRINCIPALES

MOVILIDAD ELECTROFORETI

CA

APOPROTEINAS

PRINCIPALES Inglés Español

Quilomicrones

=== === TAG. DIETA ====================

B-48, A-1, A-IV y C-II

LP. DE MUY BAJA

DENSIDAD

VLDL LMBD TAG. HEPAT PRE-BETA B-100; E; C-1, C-C-II y C-III

LP. DE DENSIDAD INTERMEDI

A

IDL LDI TAG. Y COLESTEROL. ESTERIFICAD

O.

BETA B-100, E

LP. DE BAJA DENSIDAD

LDL LBD ESTERES DE COLESTEROL.

BETA B-100

LP. DE ALTA DENSIDAD

HDL LAD FOSFOLIPID. Y

COLESTEROL.

ALFA A-1; A-II

TIPOS DE LIPOPROTEINAS

QUILOMICRONES: (Lipoproteínas de origen) Lugar de síntesis: R. E. L. de células de intestino delgado Función: Transportan TAG del intestino a otros tejidos. Apoproteínas: Apo B-48; Apo A-I, Apo A-IV y Apo C-II que activa a la lipoproteín lipasa (LLP) o lipasa lipoproteínica. Vida media: una hora. Tejidos que captan sus lípidos: adiposo, músculos cardíaco y esquelético Enzima que los degrada: lipasa lipoproteínica. LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD: (VLDL) Lugar de síntesis: Células hepáticas. Función: Transportan TAG del hígado a los tejidos extra hepáticos Apoproteínas: Apo B-100, Apo E, Apo C-I, Apo C-II y Apo C-III

LIPOPROTEINAS DE DENSIDAD INTERMEDIA: (I DL) Lugar de formación: En el plasma, durante la conversión de las VLDL en LDL Función: Siendo un intermediario entre las VLDL y las LDL, transporta colesterol y triglicéridos Apoproteínas: Apo B-100 y Apo E LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD: (LDL) Lugar de síntesis: Células hepáticas. Función: transportan colesterol del hígado a los tejidos Apoproteínas: Apo B-100 LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD: Lugar de síntesis: Células hepáticas e intestinales Función: Eliminan el exceso de colesterol de los tejidos y de las lipoproteínas. Reestructuración de las lipoproteínas. Apoproteínas: Apo A-I y Apo A-II. Existen importantes factores reguladores de la síntesis de lipoproteínas, como son la ingesta de grasas, la de carbohidratos y además la ingesta de alcohol.

APOLIPOPROTEINAS A las proteínas que acompañan a las lipoproteínas se les llama apoproteínas (también se les llama apolipoproteínas y se les designa con una letra y a veces se agrega un numero (Por ejemplo Apo B-100). También suele llamársele en forma más breve mencionando la palabra Apo, luego la letra y el número romano si lo hay. Las apoproteínas más conocidas son las siguientes:

APOPROTEÍNA

PESO MOLECULAR

LIPOPROT.PLASMAT.QUE LAS CONTIENEN EN

CANTIDADES IMPORTANTES

LUGARES DE SINTESIS

FUNCION

A-I

28 300

HDL, QUILOMICRONES

- Activación de la LCAT

A-II

17 400

HDL

Intestino Delg. Hígado

Desconocida

A-IV

44 500 QUILOMICRONES Desconocida

B-1OO

549 000

LDL, VLDL, IDL

Hígado

Reconocimiento para el receptor

de IDL

B-48

264 000 QUILOMICRONES, RESIDUOS DE QUILOMICR.

Hígado Formación de quilomicrones.

C-I

6 630 VLDL, HDL Intestino Delg. Desconocida

C-II

8 840 VLDL, HDL Hígado Activa la lipasa lipoproteínica

C-III

8 760 VLDL, HDL Hígado Inhibición de las VLDL y

absorción hepática

D

22 100 HDL No se conoce Desconocida

E 34 100 VLDL, IDL, RESIDUOS DE QUILOMICR.

Hígado, ma- crófagos

Reconocimiento para las LDL y para el receptor de los residuos de los quilomicrones.

En cuanto a su función sólo se conoce la de algunas apoproteínas. La Apo A-I es la principal proteína estructural de las HDL y es un activador de la Lecitin colesterol acil transferasa. La Apo B-100 es el componente estructural principal de las VLDL, IDL y LDL. Además, la Apo B-100 también interviene en la unión de las LDL a los receptores LDL de alta afinidad de la superficie celular. La apo-B-100 se sintetiza en el hígado. Una molécula más pequeña, la Apo B-48 se sintetiza en el intestino. Es el principal componente B de los quilomicrones. Apo C-II es el activador de la lipasa pipoproteínica. La Apo C-III inhibe la absorción de VLDL por el hígado. La Apo E es factor de reconocimiento para la unión de los residuos de quilomicrones a sus receptores en el hígado y para la unión de las IDL al receptor LDL

LIPÓLISIS

ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO Y BETA OXIDACIÓN Este mecanismo lo podemos considerar como una serie de cuatro reacciones intramitocondriales que sufre un ácido graso, previamente activado, de “X” número de carbonos con producción de una molécula de FADH2, una de NADH+ , una molécula de Acetil CoA y una de ácido graso activado con dos carbonos menos que el inicial. EN EL CITOSOL (Activación del ácido graso). La activación del ácido graso se efectúa en el citosol de la célula. Para esto reacciona el ácido graso de “n” número de carbonos con ATP y Coenzima A (HSCoA). Esta reacción es catalizada por la enzima tioquinasa y el producto se llama Acil coenzima A. (Acil significa solamente que es un ácido graso pero no indica el nombre específico, por eso se dice que tiene “n” carbonos).

Ácido graso de x número de carbonos + ATP + HSCoA Acil CoA + AMP + PPI

Obsérvese que entra ATP y sale AMP, lo que significa que en esta reacción se utilizan dos enlaces de alta energía. EN EL ESPESOR DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL. Si el ácido graso activado tiene 10 carbonos o menos atraviesa la membrana mitocondrial sin dificultad: pero si es de cadena larga, para atravesar esta membrana sustituye la HSCoA por una amina cuaternaria llamada Carnitina, que químicamente corresponde al 4-trimetilamino 3 hidroxibutirato (Sustancia que no debe confundirse con el ácido fólico). La enzima que cataliza esta reacción es una translocasa y la carnitina solamente transporta al ácido graso de la superficie externa de la membrana a la interna, en donde nuevamente se le adiciona HSCoA del interior de la mitocondria.

CARNITINA

EN LA MATRIZ MITOCONDRIAL

Cuadro 1 Ya en la matriz mitocondrial el ácido graso activado, Acil coenzima A (Acil-CoA) pasa por las siguientes reacciones o pasos de la beta oxidación (Cuadros 2, 3, 4 y 5) O II

R–CH2–CH2-CH2-CH2 – CH2 – C-SCoA

BETA ALFA

Acil CoA (Ácido graso activado). Obsérvense los carbonos alfa y beta

Cuadro 2 PRIMER PASO. Acil-CoA se deshidrogena.- Esta reacción es catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa, cuya coenzima es el FAD. El producto es acil acil-CoA alfa-beta insaturado O II

R–CH2–CH2-CH2-CH2=CH2-C-SCoA

BETA ALFA

Acil-CoA alfa-beta insaturado

Cuadro 3 SEGUNDO PASO. Acil-CoA alfa-beta insaturado en reacción catalizada por una hidratasa recibe una molécula de agua, se hidrata y se transforma en Beta hidroxiacil CoA

OH O I II

R–CH2-CH2–CH2-CH - CH2 – C-SCoA

BETA ALFA

Beta hidroxiacil CoA

Cuadro 4 TERCER PASO. Beta hidroxiacil CoA se deshidrogena (por segunda vez). El compuesto resultante es beta cetoacil CoA. Esta reacción es catalizada por la beta hidroxiacil CoA deshidrogenasa cuya coenzima es NAD. O O II II

R–CH2–CH2-CH2-C - CH2-C-SCoA

BETA ALFA

Beta cetoacil CoA

Cuadro 5 CUARTO PASO. La enzima beta cetoacil tiolasa introduce una molécula de HSCoA en el carbono beta ocasionando que el compuesto se rompa y se separe una molécula de acetil CoA quedando el resto como acil CoA de dos carbonos menos que el inicial. O O II II

R–CH2–CH2 - CH2-C - SCoA CH3-C-SCoA

BETA ALFA

A la izquierda se tiene el Ácido graso activado (Acil CoA) con dos carbonos menos que el inicial. A la derecha se tiene la molécula de Acetil CoA resultante.

COMENTARIO: La serie de pasos anteriores forman una vuelta de la espiral que los ácidos grasos activados realizan para su degradación hasta transformarse en moléculas de acetil CoA. Ejemplo: Un ácido graso activado de 16 carbonos (Palmitil CoA), (Figura 6)

a).- 16 carbonos del ácido palmítico en la beta oxidación generan 8 moléculas de acetil CoA

C – C – C – C - C – C - C – C - C - C - C - C - C – C – C – C

1 2 3 4 5 6 7 8

b).- 16 carbonos del ácido palmítico en la beta oxidación requieren 7 “cortes”

C – C /– C – C /- C – C /- C – C /- C - C /- C - C /- C – C /– C – C 1 2 3 4 5 6 7

c).- Por cada “corte” en la espiral arriba mencionada participan dos deshidrogenasas con coenzimas FAD (1.5 ATP) y NAD (2.5 ATP) que conducirán los hidrógenos a la cadena óxidorreductiva y generarán 4 ATP. d) .- Siendo 7 el número de “cortes” y 4 los ATP obtenidos de cada uno, el total será de 28 ATPs, únicamente por “cortes” e).- Por otra parte, cada molécula de acetil CoA produce 10 ATPs al entrar al Ciclo de Krebs: éstos multiplicados por 8 hacen un total de 80 ATPs. f).- Sumando los 28 ATPs por “cortes” y los 80 del Ciclo de Krebs dan un total de 108 ATPs. g).- Para obtener los ATPs netos de la molécula de ácido palmítico, es necesario restar del total, dos ATPs utilizados para su activación en el citosol (Entró ATP y salió AMP) lo cual nos da un TOTAL NETO DE CIENTO SEIS ATPs POR CADA MOLÉCULA DE ÁCIDO PALMÍTICO EN LA BETA OXIDACIÓN

Resumiendo lo anterior, el ácido graso para su oxidación se activa en el citosol con HSCoA (para lo cual utiliza dos ATPs) y entra a la mitocondria En la mitocondria:

1. Se deshidrogena (FAD) 2. Se hidrata 3. Vuelve a deshidrogenarse (NAD) 4. Acepta HSCoA

Activado y con dos carbono menos el nuevo acil CoA repite este ciclo cuantas veces sea necesario hasta su degradación. Es posible calcular el rendimiento neto de ATPs de un ácido graso hasta su total degradación en la beta oxidación

CUERPOS CETÓNICOS NOMBRES DE LOS CUERPOS CETÓNICOS:

a) Acetoacetato b) Acetona c) Beta hidroxi butirato

REFERECIAS “NORMALES”

a) En sangre: 1 mg. /100 ml. b) En orina: ausentes

LUGAR DE SÍNTESIS: Principalmente el hígado Formación: Normalmente la oxidación de los ácidos grasos en el hígado es incompleta y por lo general sólo llega hasta acetoacetil CoA, sustrato que por acción de la enzima hepática, deacilasa, se separa en sus dos componentes: acetoacetato y HSCoA. El acetoacetato sale del hígado y por vía sanguínea llega a los tejidos sobre todo al muscular para ser oxidado. Antes de su oxidación requiere activarse el acetoacetato con HSCoA la cual obtiene de la transformación de succinil CoA en succinato, que se realiza en el ciclo de Krebs. Esta reacción es catalizada por la enzima tioforasa. También es importante mencionar que en los demás tejidos la oxidación de los ácidos grasos se realiza de forma completa hasta obtener solamente Acetil CoA La síntesis de cuerpos cetónicos puede iniciarse a partir del acetoacetato el cual puede transformarse en

a) Acetona cuando se decarboxila de manera expontánea. b) Beta hidroxi butirato (3-OH-butirato) cuando se reduce el acetoacetato, al ganar dos

hidrógenos en la reacción catalizada por la deshidrogenasa del beta hidroxi butirato (Fig. 1)

Es importante hacer énfasis en que la deshidrogenasa del beta hidroxi butirato es una enzima que cataliza la reacción en ambos sentidos (Fig. 1), es decir: deshidrogena al beta hidroxi butirato para transformarlo en acetoacetato y le aporta hidrógenos al acetoacetato para que se transforme en beta hidroxi butirato.

Otra fuente de acetoacetato es el beta hidroxi beta metil glutaril CoA, (3-OH, 3-metil glutaril CoA) compuesto clave en la síntesis de colesterol que por partición produce acetoacetato y Acetil CoA. (Ver síntesis del colesterol) El aumento de cuerpos cetónicos puede presentarse en patologías como la diabetes mellitus (sobre todo del tipo I), o por cualquier otra circunstancia que determine la mavilización de grasas de los adipocitos a las células y por ende al hígado, para ser utilizadas cuando carecen de glucosa. Esta movilización de grasas determina un aumento de los ácidos grasos en sangre El paciente diabético no puede metabolizar la glucosa por falta de insulina o resistencia a ella, y en esta situación, sus células obtienen energía de la oxidación de lípidos. En el ayuno prolongado se presenta el mismo fenómeno y en general, la falta glucosa en las celulas conlleva a la utilización de lípidos para obtener energía; éstos lípidos provienen de las reservas, que se encuentran como triglicéridos en el tejido adiposo, los cuales se hidrolizan y sus ácidos grasos pasan a la sangre para ser distribuidos a las células, incluyendo las hepáticas. Los cuerpos cetónicos son de reacción ácida; la acetona es volátil y se elimina por vía respiratoria ocasionando en el paciente el signo clínico de “aliento con olor a frutas” El aumento en sangre mayor a 1 mg./dL, denominado cetonemia, ocasiona que el pH sanguíneo tienda a bajar de su rango que se le considera normal (7.35 a 7,45) y ocasione cetosis (cetoacidosis) la cual es una de las complicaciones agudas de la Diabetes mellitus. Otra situación importante que se debe considerar es que la disminución del pH obedece al aumento de la concentración de hidrogeniones y éstos estimulan a los centros respiratorios para que, aumenten la frecuencia respiratoria (taquipnea) a fin de eliminar más rápidamente el CO2 para disminuir la concentración de hidrogeniones en sangre y como consecuencia elevar el pH. La taquipnea en este caso es un mecanismo de retroalimentación negativaen donde los mismos hidrogeniones aumentados promueven su eliminación por la vía respiratoria. Es un mecanismo de defensa a corto plazo. Por otra parte, como consecuencia de la cetonemia se presenta la cetonuria, que es la presencia de cuerpos cetónicos en la orina. La eliminacipón de cuerpos cetónicos por orina conlleva a la eliminación de bases y agua, y esto, a deshidratación y aumento de acidosis que generan trastornos en el sistema nervioso central, deprimen la utilización de la glucosa y aumentan los requerimientos de insulina.

LIPOGÉNESIS La lipogénesis es la síntesis de lípidos Nuestro organismo sintetiza para su uso lípidos simples y lípidos compuestos. Los lípidos simples están formados por glicerol (propanotriol) y ácidos grasos. Los lípidos compuestos contienen, además, otra sustancia agregada, que puede ser ácido fosfórico en los fosfolípidos, algún carbohidrato como sucede en los glicolípidos, o bien proteína, para formar las lipoproteínas. Unos fosfolípidos tienen como alcohol al glicerol o al esfingol y, además del fósforo contienen nitrógeno; Ej. Lecitinas, cefalinas, esfingomielinas, plasmalógenos y los fosfátidos de inositol. Otros fosfolípidos contienen fósforo pero no nitrógeno, como los cerebrósidos, los gangliósidos y los sulfolípidos. Las lipoproteínas son lípidos que contienen proteína. De gran importancia es ácido fosfático, que es un diacil glicérido fosforilado en el carbono 3, por ser el precursor tanto de grasas neutras como de varios fosfolípidos. El organismo sintetiza, además, colesterol, que es otro lípido con características muy especiales diferentes a los mencionados y cuya importancia radica en ser precursor de todas las hormonas esteroides, de la vitamina D3, y de las sales biliares, además de proporcionar rigidez a la membrana celular SÍNTESIS DE GRASAS NEUTRAS Las grasas neutras son triésteres en cuya constitución se encuentran el glicerol y tres ácidos grasos (saturados, insaturados o con predomino de dos de ellos) El glicerol se sintetiza a partir de la dihidroxicetona, que es un metabolito de la glicólisis y se fosforila con ATP. La enzima que cataliza esta reacción es la glicerolquinasa Síntesis de ácidos grasos Para la síntesis de ácidos grasos es necesario considerar dos etapas: a) la síntesis de malonil CoA, como unidad alimentadora y b) la elongación de la cadena carbonada. Síntesis de malonil CoA.- (Fig. 1) Se inicia con una molécula de Acetil CoA que se carboxila requiriéndose para esta reacción ATP, CO2, Biotina, y la enzima Acetil CoA Carboxilasa; esta Malonil CoA es la unidad alimentadora de la elongación del ácido graso.

Elongación de la cadena carbonada.- Implica un inicio donde participan Acetil CoA y Malonil CoA para formar un compuesto de cinco carbonos; este compuesto libera una molécula de + HSCoA, se decarboxila, sufre una primera reducción, se deshidrata y se vuelve a reducir para formar un ácido graso de 4 carbonos que, además, se encuentra activado (Acil CoA de 4 carbonos). Es de interés enfatizar que las dos reacciones de reducción mencionadas en este proceso requieren de NADPH + H+) para aportar equivalentes reductores. El conjunto de los pasos mencionados podemos considerarlo como la primera vuelta de una espiral que, en cada vuelta va formando un nuevo ácido graso activado con dos carbonos más, dando todas la vueltas necesarias para alcanzar longitudes de 16 o 18 carbonos. (Ver Fig. 2)

Las enzimas que catalizan las reacciones de esta vía metabólica forman un complejo multienzimático llamado sintetasa de ácidos grasos Una vez que se han sintetizado los ácidos grasos y el glicerol, la síntesis de grasas neutras (lípidos simples) se realiza esterificando tres ácidos grasos al glicerol; para esto, el glicerol debe estar activado con un fosfato (glicerofosfato) que proviene del CTP (Citidín trifosfato) y los ácidos grasos activados con HSCoA (acil CoA). La enzima que cataliza esta unión éster, entre los ácidos grasos activados con el glicerofosfato es la Acil transferasa. SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS La materia prima para la biosíntesis de estos compuestos incluye

a) Sustancias de fuente endógena como glicerol, ácido fosfórico, bases nitrogenadas (colina y serina), esfingosina y etanolamina.

b) Sustancias de fuente exógena como los ácidos grasos esenciales (Linoléico, Linolénico y araquidónico) y el inositol que provienen de la dieta.

En esta síntesis, desempeña un papel muy importante el ácido fosfatídico (que es un diacil glicérido fosforilado en el carbono 3) por ser el precursor de la mayoría de los fosfolípidos de interés en bioquímica médica.

EICOSANOIDES Es una familia de sustancias derivadas del ácido araquidónico, muy difíciles de estudiar por que se producen en cantidades muy pequeñas y duran activas solamente unos segundos o muy pocos minutos. Se sintetizan en la mayoría de los tejidos animales e intervienen en múltiples procesos biológicos. Su degradación los convierte en derivados 15-ceto-13,14-dihidro, ésta se realiza, en forma importante, en los pulmones y pocas veces llegan a dar más de una vuelta por el sistema circulatorio. La familia de los eicosanoides comprende a las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos. Acciones biológicas

1. Los eicosanoides actúan uniéndose a receptores celulares específicos aún no caracterizados en forma detallada, pero es evidente que existe una relación con el metabolismo de los nucleótidos cíclicos.

2. La PGE activa a la adenil ciclasa en algunas células. 3. La PGF2 eleva las concentraciones de CMPC en las células diana. 4. Los AIE actúan como inhibidores de la fosfolipasa A2 5. La aspirina y otros AINE actúa inhibiendo a la ciclooxigenasa. 6. Las PGI2 (Prostaciclinas) actúan inhibiendo la agregación plaquetaria y como

vasodilatadores 7. Los tromboxanos A2 (TXA2) promueven la agregación plaquetaria y causan

vasoconstricción. 8. La PGF2a causa contracción del músculo uterino, inhibe la secreción de progesterona y la

regresión del cuerpo lúteo 9. Los eicosanoides tienen cuando menos tres vías para su síntesis que son la vía de la

ciclooxigenasa, la de la lipooxigenasa y la del citocromo P450 (que forma epóxidos), siendo las dos primeras las más importantes.

10. Es importante recalcar que aún que existen las tres vías mencionadas para la síntesis de eicosanoides, las células solamente poseen la vía o vías que, según su función, generen un solo producto primario.

11. Las células endoteliales sintetizan prostaglandinas en tanto que los neutrófilos sintetizan leucotrienos siguiendo la vía de la lipooxigenasa

12. Las plaquetas sintetizan productos primarios resultantes de las vías de la lipooxigenasa y de la cicloocigenasa

PROSTAGLANDINAS (PG) Los tipos de prostaglandinas que se producen son diferentes en cada órgano o tejido. Se sintetizan en todas las células de los mamíferos, excepto en los eritrocitos. Algunas tienen efectos opuestos en cada órgano o tejido debido a la especificidad de sus receptores (por ejemplo, varias prostaglandinas de la serie E producen relajación de la musculatura lisa en órganos como intestino y útero, mientras que estas mismas estimulan la contracción del músculo liso en el sistema cardiovascular. Su actividad es muy potente (a concentraciones de 1 ng/ml. causan contracción del músculo liso en animales). Se han aislado cuando menos 16 tipos de prostaglandinas

¿Cómo están constituidas? Característicamente son ácidos grasos de 20 carbonos con un anillo de ciclopentano o ciclopenteno entre los carbonos 8, 9, 10, 11 y 12; tienen, además, doble ligadura entre los carbonos 11 y 12 y poseen hidroxilos en su carbono 15. En cuanto al carbono nueve, todas las que pertenecen al tipo E poseen función cetona, en tanto que las del tipo F tienen un hidroxilo. El número de dobles enlaces está indicado con el subíndice que se encuentra al final del nombre. Finalmente, la letra alfa o beta indica la posición del hidroxilo del carbono 9. Síntesis Se sintetizan a partir del ácido araquidónico, cuando actúa sobre él la enzima ciclooxigenasa, quien lo transforma en prostaglandina G2 (PGG2); ésta es un endoperóxido en cuyo carbono 15 se encuentra un radical hidroperoxi. En seguida, PGG2, por la acción de una peroxidasa cambia su radical hidroperoxi por hidroxi, con lo cual se transforma en prostaglandina H2 (PGH2). Por esta razón, ambos endoperóxidos son muy parecidos, diferenciándose solamente por el radical de su carbono 15, como ya se dijo antes. PGH2, por acción de la prostaciclina sintetasa se convierte en PGI2, conocida también como prostaciclina; así mismo, PGH2 también da origen a las prostaglandinas: E (PGE), F (PGF) y D (PGD). También PGH2 da origen a los tromboxanos (TX) Existen cuando menos nueve tipos de prostaglandinas designadas con las letras A, B, C, D, E, F, G, H, I. a las cuales se les abrevia como PG y luego la letra que le corresponde (Ej. PGH). A las PGI2 se les conoce también como prostaciclinas; éstas se producen en las paredes de los vasos sanguíneos y son potentes inhibidoras de la agregación plaquetaria. Tromboxanos (TX) Son sintetizados en las plaquetas y producen vasoconstricción y agregación plaquetaria. Su estructura contiene un anillo etéreo de seis elementos átomos de carbono Leucotrienos (LT) Se sintetizan en los leucocitos, en las plaquetas y en los macrófagos por la vía de la lipooxigenasa en respuesta a estímulos inmunológicos. Hay tres tipos de lipooxigenasas, la 5, la 12 y la 17 pero sólo la 5 es capaz de catalizar la síntesis de leucotrienos. El primero en formarse es el A4 (LT-A4 ) el cual es transformado en leucotrieno B4 (LT-B4) y éste LT-B4, por la adición de glutatión (gama glutamil-cisteinil-glicina) , se transforma en Leucotrieno C4 (LT-C4). La eliminación subsecuente del glutamato y de la glicina genera, sucesivamente los LT-D4 y LT-E4

La sustancia de reacción lenta anafiláctica SRL-A es una mezcla de LT-C4, LT-D4 y LT-E4 y es de 100 a 1000 veces más potente que la histamina como constrictor de la musculatura de las vías respiratorias bronquiales. Estos leucotrienos, junto con los B4 son también responsables de la permeabilidad vascular, la atracción y activación de los leucocitos. También parecen ser reguladores importantes de numerosos trastornos que involucran reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad inmediata como el asma.

OBESIDAD La obesidad es la acumulación de grasa que rebasa el biotipo normal debido a la ingestión calórica que sobrepasa los requerimientos energéticos del organismo. Se debe al predominio entre la ingesta de alimentos sobre el gasto calórico. Cuando una persona come más de lo que utiliza para sus requerimientos, se presenta la obesidad. Es muy importante entender que, así como la materia y la energía no pueden crearse ni destruirse, tampoco puede generarse tejido adiposo de la nada o “desaparecer”. TIPOS DE OBESIDAD: Existen varios tipos entre los cuales podemos mencionar los siguientes: Hiperplásica.- Causada por el aumento en número de células adiposas que alcanza altos índices y puede tener como causa la sobrealimentación en los niños, incluso lactantes. Se sabe que el número de células grasas que se producen durante la lactancia ya no aumenta después; sin embargo, cuando desde la infancia se ha formado una cantidad excesiva de adipocitos, esto repercutirá posteriormente en obesidad. Este tipo de obesidad es renuente al manejo con dieta. Es grave y se inicia desde la infancia Hipertrófica.-Se debe a hipertrofia de los adipocitos por ingesta de alimentos mayor a la necesaria .. Endógena.- Como Consecuencia de endocrinopatías que alteran el metabolismo, como sucede en el hipotiroidismo o en ciertos síndromes que cursan con obesidad (Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, Ahistrom, Cohen, Carpenter) Exógena. Cuando es causada por ingesta de alientos no relacionada causas genéticas, metabólicas, endocrinas, psicológicas. Por su morfología también puede dividirse en androide y ginecoide. La obesidad a expensas del abdomen y las vísceras, está relacionada con cardiopatías, D. M.-II hipertensión arterial, cáncer de mama y colecistopatías. CAUSAS DE OBESIDAD Hasta hoy, las causas de la obesidad no han sido del todo comprendidas, no obstante, es posible identificar las siguientes:

a) Enfermedades de causas genéticas, metabólicas, endocrinas, psicológicas), b) Hábitos: (como sedentarismo, ingesta frecuente de alimentos) c) Alimentación ordinaria con predominio de carbohidratos d) Gusto o necesidad del consumo de alimentos “chatarra”, e) Abuso en el empleo de ciertos medicamentos (Complejo B, cortisol, otros), factores todos

estos, estrechamente vinculados con la obesidad. Para el diagnóstico de la obesidad se emplea el IMC. Este mismo índice también tiene una importancia pronóstica en cuanto a riesgos de mortalidad.

INDICE DE MASA CORPORAL (IMC)

IMC = Peso en Kg. / (Talla en m.)2

INTERPRETACIÓN: PESO SUBNORMAL: Menor de 18.500 Kg. /m

2

PESO NORMAL: De 18. .5 a 24.99 Kg./ m2

SOBREPESO: De 25 a 29. 99 Kg. / m2

OBESIDAD Clase I : de 30 a 34.99 Kg. / m

2

Clase II: de 35 a 39. 99 Kg. / m2

Clase III: mayor de 40 Kg. / m2

VALOR PRONÓSTICO DEL IMC En cuanto a RIESGO DE MORTALIDAD, al IMC se le ha atribuido un valor pronóstico, como puede verse en la figura 1.

Fig. 1 Obsérvese que a mayor grado de obesidad el riesgo de mortalidad es mayor El índice cintura / cadera resulta de gran importancia ya que la distribución de las grasas del organismo (en tórax y abdomen [androide], o en caderas [ginecoide]), va aparejado a padecimientos. La distribución androide está relacionada con DM-II, cardiopatías, hipertensión arterial, gota, infarto del miocardio, cáncer de mama, cáncer de endometrio, muerte prematura. También resulta de gran importancia medir el espesor del panículo adiposo, ya que éste se relaciona notablemente con la obesidad y nos apoya para precisar más el diagnóstico

El riesgo de mortalidad es más frecuente en los varones aumenta a medida que se complica con: 1.- DM 3.- Hipertensión 4.- Hiperlipidemia 5.- A. H. F. de Hipertensión, DM y coronariopatías. 6.- En los varones de menos de 40 años de edad, con factores de riesgo (FR) es más urgente su tratamiento. 7.- Índice cintura-cadera aumentado (Varones: 0..78 a 0.93 . Mujeres: 0.71 a 0.84)

OJO El paciente obeso se encuentra predispuesto a padecer una o más de las siguientes enfermedades: 1.- Arritmia cardiaca, por mayor sobrecarga del trabajo cardíaco 2.- Aterosclerosis, por cursar con hiperlipidemia. 3.- Hipertensión arterial 4.- Diabetes mellitus – II 5.- Muerte súbita, condicionada por hipertensión arterial y arritmias cardíacas. 6.- Cáncer.- La predisposición más frecuente: En la mujer: carcinoma mamario, en el hombre: Cáncer de próstata; en ambos cáncer colorrectal

7.- Insuficiencia cardiaca congestiva, secundaria a hipoxia con hipercapnia ocasionadas por Apnea del sueño obstructiva.

8.- Artrosis en las articulaciones que cargan mucho peso 9.- Artrosis de las articulaciones que no cargan (¿) 10.- Gota.- Cuando las grasas que degrada el diabético aumentan los cuerpos cetónicos los cuales, en su secreción renal, compiten con el ácido úrico, (2, 6,8 triceto purina) pudiendo con esto aumentar la concentración de uratos.

11.- Estasis venosa.- Por problemas mecánicos de retorno sanguíneo. 12.- Cambios dérmicos que predisponen a infecciones. 13.- Resistencia a la insulina, causante de la hiperinsulinemia relacionada con el grado de

Obesidad

14.- Menor secreción de hormona del crecimiento 15.- Disminución de los niveles de testosterona en el varón 16.- Menarca anticipada en la mujer 17.- Irregularidad en los ciclos menstruales anovulatorios. 18.- Colelitiasis TRATAMIENTO: 1.- Por ser desconocida su etiología, su tratamiento resulta ser improbable. 2.- El tratamiento de la obesidad mediante fármacos, soporta el “halo negativo de las anfetaminas”, seguida de drogadicción. Las anfetaminas liberan nor-epinefrina y dopamina, mientras que otros fármacos de este grupo alteran el metabolismo de la serotonina o de la nor-epinefrina o de ambos, pero no influyen en el metabolismo de la dopamina. 3.- La recidiva de la obesidad se da con frecuencia.

4.- Cuando se interrumpen los fármacos que inhiben el apetito, los pacientes vuelven a ganar peso El tratamiento quirúrgico está dando buenos resultados.

EJEMPLO DEL MANEJO DE UN PACIENTE OBESO PARA REDUCIR DE PESO EN UN TIEMPO DADO

Datos necesarios: a) Peso actual b) Peso deseado c) Kg. sobrantes d) Plazo ( Tiempo en días para llegar al peso deseado) e) Fecha de inicio de la dieta (Ej. 1° de enero- 13)

Constantes a) K 7650 (Son las calorías que deben perderse para bajar un Kg.) b) K 24 (Son las calorías requeridas por cada Kg. de peso) c) K 1.3 Constante para sedentaristas. Procedimiento 1.- K 7650 X Kg. Sobrantes / Plazo expresado en días = Calorías que debe perder en un día (1) 2.- (K 24 X Peso actual) X 1. 3 = Requerimiento actual diario de calorías. (2) 3.- A (2) restarle (1) = Requerimiento calórico total diario que debe consumir EJEMPLO: Un sujeto obeso, sedentario, que pesa 132 Kg. desea reducir su peso a 86 Kg. en término de 8 meses. Datos necesarios:

a) Peso actual: 132 Kg. b) Peso deseado: 86 Kg. c) Kg. sobrantes: 46 (132- 86 Kg.) d) Plazo: Aprox. 244 días ( [8 X 30] + 4) e) Fecha de inicio de Tx. (1° de enero – 03

Procedimiento: 1.- K 7650 X 46 / 244 = 1 442 2.- K 24 X 132 X 1.3 = 4 118 3.- 4118 – 1442 = 2676 EL PACIENTE REQUIERE UNA DIETA DIARIA DE 2 676 CALORÍAS

DATOS IMPORTANTES Y CONCEPTOS GENERALES

== La unidad SI de energía nutricional es el kilojulio (k J) == Una cal (caloría) = 4. 185 k J. == La dieta debe satisfacer el requerimiento basal más el requerimiento de la actividad == En situaciones especiales (embarazo, lactancia, crecimiento, convalecencia, carencias nutricionales , etc.) Es necesario agregar complementos dietéticos == Para mantener el metabolismo basal (MB) se requieren 24 cal. Por Kg. de peso (= 100 k J) Aprox. == El sujeto sedentario requiere, en calorías, sus necesidades basales más 30 % de éstas (por sedentarismo) == El sujeto con actividad moderada requiere sus necesidades basales más 40 % por la actividad moderada = El sujeto con actividad intensa requiere sus necesidades basales más 50 % por su actividad. == Calorías producidas por gramo: Carbohidratos: 4 cal. (= 17 k J). Lípidos: 9 cal (37 k J) Proteínas: 4 cal. (17 k J) == Requerimiento aprox. diario para una persona aparentemente sana con actividad entre sedentaria y moderada con IMC normal, con peso de 70 Kg. 70 x 24 x 1.35 = 2 268 cal que deben proporcionarse en la siguiente forma aproximada: Carbohidratos: (57 %) 1 296 cal. Lípidos (31 %) 701 cal. Proteínas: (12 %) 271 cal. Con el consumo aprox. Siguiente 324 g de carbohidratos, 78 g de lípidos y 67g de proteínas.

REQUERIMIENTO DIARIO DE AMINOÁCIDOS EN UNA PERSONA DE 70 Kg. Triptofano: 500 Mg. Treonina: 1 g. Isoleucina: 1. 4 g. Lisina y Valina: 1.6 de cada uno. Fenilalanina, Metionina y Leucina: 2.2 g de cada uno. CLASIFICACIÓN DE LAS OCUPACIONES SEGÚN EL REQUERIMIENTO CALÓRICO Las actividades físicas que el ser humano desempeña son de muy variable consumo energético. la OMS / FAO divide éstas, según el gasto energético de cada una, en las cuatro categorías siguientes: Ligeras (gasto calórico de 2.5 a 4.9 Kcal. / min.) : Permanecer sentado, caminar despacio, lavar trastes, caminar de prisa, trotar. Moderadas (gasto calórico de 5 a 7. 4 Kcal. / min.) : Cargar bultos ligeros, sembrar manualmente, trapear pisos, correr Intensas. (gasto calórico de 7.5 a 9 Kcal. / min.) Cosechar manualmente, cargar bultos pesados, trabajo minero Excesivamente intensas (gasto calórico mayor de 9 Kcal. / min.) : Leñador, perforar pozos petroleros. Hay autores que manejan los siguientes criterios: SEDENTARISMO: Manejo de computadoras y trabajos de oficina, Req. aprox. entre 20 y 45 Cal / h : TRABAJOS MODERADAMENTE ACTIVOS: Caminar despacio, mover los brazos, Req. aprox. entre 90 y 140Cal /h TRABAJOS ACTIVOS: Martillar, cortar con serrucho y otras similares . Req. Aprox. 300 cal / h TRABAJOS DE MUCHA ACTIVIDAD: Cavar la tierra, cortar árboles, otras similares. aprox. 320 a 380 cal / h

RECOMENDACIONES:

a) Para Obesidad grado 1:

Disminuir o no tomar: azucares, refrescos embotellados, almidones en todas sus formas, grasas, chicharrón, quesillo, tocino, otros alimentos que tengan colesterol

Hacer ejercicio 20 min diarios.

Modificar los hábitos de comer (horarios, número de veces, cantidad, etc.)

Comer frutas y verduras

Tomar agua pura o agua de frutas

Cita en tres meses

b) Obesidad grado 2

Dieta de reducción (Ej. 1300 calorías al día)

Ejercicio 5 a 10 min 2 veces al día

Fibra

Algún fármaco indicado

Suspensión de algunos alimentos

Exámenes de sangre (Q. S., perfil de lípidos) (Es muy importante en todo tipo de obesidad o sobrepeso)

c) Obesidad grado 3

Dieta hiposodica,

Calcular calorías al día

Medicamento indicado

Fibra

Ejercicio 5 minutos al día gradual

Modificación estricta de los hábitos alimenticios

Cirugía