Gambar 1. Skema populasi sel tunas hematopoietic

Keterangan :Kematian sel

Perubahan sel

Sel proliferasi adalah sel-sel punca yang memiliki sifat aktif berkembang dan berdiferensiasi. Sel nonproliferasi adalah sel-sel punca yang tidak aktif berkembang dan berdiferensiasi.

Model persamaan matematika yang digunakan adalah persamaan diferensial biasa nonlinier orde 1 dengan waktu perlambatan. Menurut Model Crauste, model matematika dari proses produksi pembentukan sel darah yang terdiri dari 2 persamaan diferensial biasa dengan waktu tunda, yaitu :

(1)

Titik kesetimbangan

Sel tunas nonproliferasi (N(t))

Sel tunas proliferasi (P(t))

Sel tunas hematopoiesis

(S(t))

Kematian alami δ

Introduksi sel (β)

Kematian alami γ

Proses

maturasi (τ )

Reintroduksi sel e−γτ

Sel tunas nonproliferasi

(N-(t-τ ))

Sel tunas hemtopoietik

(S-(t-τ ))

Untuk mencapai setimbang maka dS( t)dt

=0 dan dN (t )dt

=0 Misalkan S* dan N* adalah titik

tetap dari sistem persamaan (1), maka diperoleh:

Titik tetap pertama yang memenuhi persamaan 2 adalah (S*, N*) = (0,0)= E0 sehingga

(2e−γτ−1 )>0, τ= ln 2γ (2)

Karena β merupakan fungsi positif, menurun, dan memiliki limit 0, maka S*>0 yang memenuhi adalah

(2e−γτ−1 ) β (S¿)=δ (3)Jika dan hanya jika

(2e−γτ−1 ) β (0 )>δ (4)Sehingga persamaan persamaan (3) dan (4) ekuivalen dengan β (0 )>δ dan

Teorema 1Apabila berlaku ketidaksamaan (4) maka sistem persamaan (1) mempunyai tepat dua solusi yaitu

E0 = (0,0) (solusi trivial)dan

, dimana S¿

adalah solusi dari persamaan (3).Jika (2 e−γτ−1 ) β (0 ) ≤ δ makas sistem persamaan (1) hanya memiliki satu solusi trivial saja.

Bukti1. Jika berlaku (2 e−γτ−1 ) β (0 )>δ sehingga (2 e−γτ−1 ) β (0 )>0 maka diperoleh kestabilan dari

sistem persamaan (1) :

2. Jika berlaku (2 e−γτ−1 ) β (0 )=δ sehingga (2 e−γτ−1 ) β (0 )−δ =0 maka diperoleh titik kestabilan E0 = (0,0)

3. Jika berlaku (2 e−γτ−1 ) β (0 )<δ sehingga (2 e−γτ−1 ) β (0 )<δ maka diperoleh nilai kestabilan negative

Karena populasi tidak mungkin bernilai negative yang artinya terjadi kekurangan populasi maka titik tetap dengan kondisi (2e−γτ−1 ) β (0 )<δ tidak memenuhi sistem persamaan (1).

LinierisasiLinierisasi merupakan proses aproksimasi persamaan diferensial nonlinier dengan persamaan

diferensial linier dengan cara menghilangkan bagian nonlinear dari persamaan nonlinier menggunakan ekspansi deret Taylor disekitar titik kesetimbangan (S*, N*). Berikut persamaan linier dari persamaan nonlinier (1) adalahdS( t)

dt=−γS ( t )+ (γ−δ ) N (t )+e−γτ β ( S¿ ) N (t−τ )+e−γτ N ¿ β' (S¿)S (t−τ )

dN (t )dt

=−(δ+ β ( S¿ ) )N (t )−N ¿ β ' ( S¿) S (t )+2 e−γτ (β (S¿) N ( t−τ )+N ¿ β ' (S¿)S ( t−τ ))

Persamaan diatas adalah persamaan (5) sehingga sistem persamaan (1) dalam matriks :

(dS ( t )

dtdN ( t )

dt)=A1( S (t )

N ( t ))+ A2( S ( t−τ )N (t−τ ))

Dimana A1=(−γ−α

(γ−δ)−(δ+β (S¿)))dan A2=e−γτ ( α

2 αβ (S¿)

2 β ( S¿ )), dengan nilai α=N ¿ β ' (S¿)

Persamaan karakteristik dari sistem persamaan (1) adalah|(λI−A1−A2e− λτ)|=0 (6)

Analisis kestabilan titik kesetimbangan TrivialSalah satu titik kesetimbangan sistem persamaan (1) adalah kesetimbangan trivial

(E0=(0,0)). Oleh karena itu, dilakukan analisis kestabilan untuk titik kesetimbangan Trivial.

Teorema 2Pada titik kesetimbangan trivial, sistem persamaan (1) adalah

1. Stabil asimtotik local jika (2 e−γτ−1 ) β (0 )<δ2. Stabil jika (2e−γτ−1 ) β (0 )=δ3. Tidak stabil jika (2 e−γτ−1 ) β (0 )>δ

Bukti persamaan karakteristik persamaan (1) adalah persamaan (6) yang ditulis sebagai :

[ ( λ+γ−e−λτ e−γτ α ) (λ+δ+β (S¿ )−2e−λτ e−γτ β ( S¿) )]−[ ( α−2 e−λτ e−γτ α ) (δ−γ−e−λτ e− γτ β (S¿ ) ) ]=0

Untuk titik kesetimbangan E0 =(S*, N*) = (0,0) maka α=N ¿ β ' (S¿)=0 sehingga persamaannya menjadi :( λ+γ ) ( λ+δ+ β (0 )−2 e−λτ e−γτ β (0 ) )=0 (7)Dari persamaan (7) diperoleh akar-akar karakteristik adalahλ=−γ dan (λ+δ+ β (0 )−2 e−λτ e− γτ β (0 ) )=0 (8)

Persamaan (8) memiliki satu solusi akar karakteristik bernilai riil misal λ0dan misal ada akar-akar lain dari persamaan (8) yang dilambangkan λ dimana λ ≠ λ0. Diasumsikan λ=μ+iω≠ λ0 sehingga persamaan (8) menjadi :μ+iω+δ+β (0 )−2e− (μ+iω ) τ e−γτ β (0 )=0μ+iω+δ+β (0 )−2e−μτ e−γτ β (0 )(cos ωτ−i sin ωτ )=0 (9)

Sehingga persamaan untuk akar riil adalahμ− λ0=2e− γτ β (0 )(e− μ τ cos ω τ−e− λ0 τ )

Jika μ= λ0 maka persamaannya menjadi 2 e−γτ β (0 ) ( e−μτ cosω τ−e− λ0 τ )<0 sehingga kontradiksi dengan yang diketahui bahwa μ ≤ λ0. Jika μ= λ0 maka persamaannya menjadi :

λ0−λ0=2 e−γτ β (0 )(e−μτ cos ωτ−e−λ0 τ)

0=e−γτ cosω τ−e− λ0 τ

cos ωτ=1 ∀ τ ≥ 0

Hal ini mengakibatkan sin ω τ=0. Sedangkan persamaan untuk akar imaginer adalahω+2e−μτ e−γτ β (0 )sin ω τ=0

sehingga diperoleh ω=0dan λ=λ0 kontradiksi dengan yang diketahui bahwa λ ≠ λ0 maka pengandaian salah dan μ<λ0.

jika (2 e−γτ−1 ) β (0 )<δ akar riil λ0 akan bernilai negative. Dengan kondisi tersebut akan diperoleh akar-akar riil negative dari sistem persamaan (1) sehingga E0 stabil asimtotik

Jika (2e−γτ−1 ) β (0 )=δ maka akar dari persamaan (9) bernilai nol sehingga diperoleh akar-akar persamaan (1) adalah λ=−γ atau λ=0 maka E0 stabil

Jika (2 e−γτ−1 ) β (0 )>δ maka akar dari persamaan (9) bernilai riil positif sehingga diperoleh satu akar riil dari sistem persamaan (1) bernilai positif sehingga E0 tidak stabil.

Analisis kestabilan titik tetap nontrivialUntuk kestabilan nontrivial sistem pesamaan (1) diperoleh

β (S¿)= δ(2 e−γτ−1 )

β0θn

θn+( S¿)n= δ

( 2 e−γτ−1 )

S¿=θ[ (2e−γτ−1 ) β0

δ−1]

1n

(10)

Sehingga

N=θ [ γ ( 2e− γτ−1 )(e− λτ (2 γ−δ )−(γ−δ)) ] [ (2 e−γτ−1 ) β0

δ−1]

1n

Berdasarkan Teorema 2, untuk menjamin bahwa diperoleh solusi yang nontrivial adalah berlakunya persamaan (4) yang ekivalen dengan β (0 )>δ dan (11)

Teorema 3Jika δ <β (0 ) maka titik kesetimbangan nontrivial adalah stabil asimtotik local.

BuktiPersamaan karakteristik dari sistem persamaan (1) adalah persamaan (6). Jika τ=0, maka persamaan (6) menjadi :

( λ+γ ) ( λ+δ−β (S¿)−α )Maka akar-akarnya adalah

λ=−γ atau λ=−δ +β ( S¿ )+α

Karena βadalah fungsi yang turun, maka untuk menjamin akar λ=−δ +β ( S¿ )+α bernilai riil negative, maka δ <β (0 ) untuk τ ≠ 0. Misalkan akar dari persamaan karakteristik (6) adalah λ=iω sehingga persamaannya menjadi :( iω )2+ (δ +γ+ β ( S¿ )−2 e−iω τ e−γτ β (S¿)−α e−iω τ e−γτ ) iω+α (e−iω τ e−γτ δ−e−iωτ e− γτ γ+γ−δ )+γ (δ+β (S¿)−2e−iω τ e−γτ β ( S¿ ) )=0

(−ω2+αγ−αδ+γδ+γβ ( S¿ ) )2+ (δ+γ+ β ( S¿ ) )2 ω2

¿(2e− γτ β (S¿)+α e−γτ )2ω2−(α e−γτ δ−α e−γτ γ−2e−γτ β (S¿) t)¿¿2

ω4+(δ2+2 δβ (S¿)+β (S¿)2+γ+2αγ−γδ )ω2+( αγ−αδ+γδ (S¿ ) )2

−(α e−γτ δ−α e−γτ γ−2e−γτ β ( S¿ )t )¿¿2=0 (12)

Maka persamaan (12) dapat ditulis menjadiλ2+ pλ+q=0 (13)

Karena β=( S¿ )adalah fungsi yang turun, maka persamaan (13) memiliki nilai p>0 dan q>0. Apabila berlaku ketidaksamaan (11) sehingga persamaan (13) memiliki solusi benilai riil negarif atau bernilai kompleks dengan bagian riilnya negative. Oleh karena itu disebut asimtotik local.

Simulasi numericDigunakan bantuan software matlab dan metode DDE23 untuk menampilkan grafik simulasi numerik dari sistem persamaan (1). Parameter yang digunakan:

δ=0.1 ;γ=0.05 ; β0=1.77 ; n=12Sebagai perbandingan, diberikan variasi perubahan kondisi untuk waktu perlambatan (τ ).

Gambar 2. Grafik model populasi sel punca hematopoietic dengan τ=1Populasi kedua sel pada hari pertama mengalami penurunan. Hari ke-5 sama-sama mengalami kenaikan tajam dan akhirnya stabil pada hari ke-50.

Gambar 3. Grafik model populasi sel punca hematopoietic dengan τ=3.5

Populasi kedua sel mengalami osilasi pada hari ke-20. Osilasi artinya proses produksi sel darah yang terjadi disumsum tulang tidak stabil. Populasi sel punca mulai menuju stabil pada hari ke-140 dan populasi sel nonproliferasi masih mennjukkan osilasi sampai hari ke-200.

Gambar 4. Grafik model populasi sel punca hematopoietic dengan τ=4.25Populasi kedua sel terus menerus mengalami osilasi bahkan sampai hari ke-200.

Gambar 5. Grafik model populasi sel punca hematopoietic dengan τ=5.5Populasi kedua sel mengalami osilasi yang kecil pada hari ke-5 sampai hari ke-50. Populasi sel terlihat menuju stabil lagi pada hari ke-50.

Jadi, dari keempat gambar, proses hematopoietic stabil untuk waktu perlambatan τ<3.5 dan akan mengalami osilasi pada 3.5≤ τ ≤5. model akan kembali stabil pada τ>5.5. Dari hasil tersebut, model dapat direalisasikan dengan penyakit-penyakit yang mempengaruhi sel darah yang dapat dilihat dari osilasi sirkulasi jumlah sel darah dengan lama periode dan durasi siklus sel.