MONOGRAFíA PEDIATRÍA - Congreso IPMA Digital

MONOGRAFíA PEDIATRÍA

PidotimodPrimer inmunoestimulante sintético en IRA recurrente, con actividad sobre la

maduración celular

ORIGINAL

Pidotimod

Pidotimod

3

INFORMACIÓN DEL DEL PRODUCTO- ADIMOD®

EVALUACIÓN PRECLÍNICAEstudios de Toxicidad

Toxicidad Aguda

Toxicidad Subaguda

Toxicidad Crónica

Embriotoxicidad

Función Reproductiva en Machos y Hembras

Toxicidad perinatal y postnatal

Mutagénesis y carcinogénesis

Tolerancia local

FARMACOCINÉTICA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓNAbsorción

Distribución y Metabolismo

Fijación a Proteínas

Eliminación

FARMACOLOGÍA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓNFarmacodinamia

Acción en la Inmunidad Natural

Actividad en Macrófagos

Actividad en Células Asesinas Naturales (NK)

Acción en células sobre la Inmunidad mediada y la formación de anticuerpos

Actividad en linfocitos T

Actividad sobre la formación de los Linfocitos B y de los anticuerpos

Acción Sobre la Producción de Citocinas

Acción protectora en las Infecciones bacterianas inducidas experimentalmente

Interacciones

FARMACOCINÉTICA EN HUMANOSPerfil Farmacocinético

Vida Media

Metabolismo

55556666678999910101010111111151616192020202020

TABLA DE CONTENIDO

Pidotimod

4

Biodisponibilidad (Area Bajo la Curva ABC)

FARMACOLOGÍA EN HUMANOSFarmacodinamia

Acción sobre la inmunidad Natural

Actividad sobre los Fagocitos

Actividad sobre los LT células asesinas naturales

Acción sobre la inmunidad mediada por células y la formación de anticuerpos

Actividad sobre LT

Actividad sobre linfocitos B y formación de anticuerpos

Acción sobre la Producción de Citoquinas

EVIDENCIA ESTUDIOS CLÍNICOSEvidencia clínica Estudios clínicos en niños

Infecciones respiratorias recurrentes (IRRs)

Pidotimod en el Tratamiento y Profilaxis de Infecciones Respiratorias Recurrentes

Pidotimod en el Tratamiento y la Profilaxis de la Amigdalitis y Faringoamigdalitis

Seguridad en pacientes pediátricos

EVALUACIÓN GLOBAL SEGURIDAD CON EL USO DE PIDOTIMODInteracciones Farmacológicas

Seguridad Biológica

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIRBIBLIOGRAFIA

222222222525252626282828293032333535353636

Pidotimod

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INFORMACIÓN DEL PRODUCTO ADIMOD®

Descripción

Pidotimod es un dipéptido sintético con propiedades inmunomoduladoras tanto en la respuesta inmune natural como en la adaptiva evidenciada en estudios in vitro. Ha demostrado inducir la maduración de las células dendríticas (CDs) por el aumento en la expresión de los marcadores de superficie del HLA-

DR y la co-estimulación de los receptores para CD83 y CD86 a fin de estimular la liberación de mediadores pro- inflamatorios desde las CDs, las cuales direcciona los linfocitos T (LTs) hacia la proliferación y diferenciación de fenotipos LTh 1, a fin de mejorar la función de las células Natural Killer, a fin de inhibir la apoptosis de timocitos y promover la fagocitosis. Mediante efectos separados sobre las ERK 1/2 y NF kB, Pidotimod demuestra un incremento en la expresión de las proteína 2 asociada al receptor toll. Pidotimod no afecta la expresión de los I CAM 1 o la liberación de IL-8.

Procedimientos de laboratorio

Para almacenamiento a largo plazo se sugiere que Pidotimod se mantenga a - 20°C, que garantizaría una estabilidad hasta por 2 años.Pidotimod se consigue como un material sólido cristalino. Una solución madre puede obtenerse por disolución en el solvente elegido. Pidotimod es soluble en solventes orgánicos tales como DMSO y dimetil formamida, los cuales pueden ser purgados con un gas inerte. La solubilidad de Pidotimod en estos solventes es de aproximadamente de 5 y 2 mg/mL, respectivamente.

Procedimientos de laboratorio. Para almacenamiento Otras disoluciones en la solución madre pueden obtenerse a partir de soluciones neutralizantes acuosas o en solución salina isotónica previo a la realización de experimentos biológicos

Se debe asegurar que la cantidad de solvente orgánico sea insignificante, ya que los solventes orgánicos pueden presentar efectos fisiológicos a bajas concentraciones. Las soluciones acuosas de Pidotimod libres de solventes orgánicos pueden ser preparadas disolviendo directamente el sólido cristalino en la solución buffer. La solubilidad del Pidotimod en PBS, a pH 7.2 es aproximadamente 2 mg/mL. No se recomienda almacenar las solución acuosa durante más de un día.

HON

O

OS

H

H N

Denominación genérica: Pidotimod

Peso molecular: 244.3

Estabilidad:≥ 2 años a - 20°C

Pureza: ≥ 98%

Entregado como: Sólido cristalino

Fórmula molecular: C9H12N2O4S

Sinónimo: PGT/1A

Nombre químico: 3-[[(2S)-5-oxo-2-pirrolidinil] carbonil]-4R- ácido tiazolidencarboxílico

Pidotimod

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Estudios de Toxicidad

Toxicidad Aguda

Después de la administración de Pidotimod vía oral, intraperitoneal, intramuscular e intravenosa, se realizaron pruebas en roedores, (ratas y ratones) y mamíferos (perros).

La determinación de los valores de Dosis Letal 50 (DL50) tabla 1, muestran una toxicidad del Pidotimod extremadamente baja. La DL50 puede ser calculada únicamente por vía intraperitoneal, cuando se administra Pidotimod como suspensión de goma arábiga al 5%, lo que confirma el alto nivel de seguridad (Coppi y cols., 1994).

La mortalidad posterior a la administración de Pidotimod, ocurrió 7 horas después de su aplicación vía intraperitoneal, exhibiendo una relación dosis respuesta adecuada.

Los valores DL50 comparados con la dosis máxima tolerada en el hombre (1,600 mg/día, equivalente a 23 mg/kg) de Pidotimod administrado V.O., lo que demuestra su alto nivel de seguridad (R = 350), por lo que se infiere una baja incidencia de efectos nocivos.

Tab. 1 - Pidotimod DL50 (g/kg) evaluada en diferentes especies animales (Coppi y cols., 1994)

Los síntomas de toxicidad aguda, aparecieron dentro de los primeros 10-15 minutos y persistieron por cerca de 6-24 horas, afectando principalmente al Sistema Nervioso Central (SNC) como lo indica la detección de hiperexcitabilidad, que se continúa con sedación, palpebral, disnea y cianosis.En el sitio de administración, no se observó lesión local y ninguno de los animales que murieron

o fueron sacrificados presentaron lesiones en órganos o sistemas. Los síntomas en los animales supervivientes después de 24 horas tienden a desaparecer, dada la naturaleza reversible y transitoria de cualquier de los efectos tóxicos.

Toxicidad Subaguda

Igualmente los resultados de las pruebas de toxicidad subaguda encontrados en ratas y perros durante 4 semanas, fueron esperanzadores (Coppi y cols., 1994).

Se administraron dosis vía oral (V.O) de 600, 800 y 1,200 mg/kg/día e intramusculares de 100, 200 y 400 mg/kg/día de Pidotimod en las ratas evaluadas. Posterior a la administración VO, los efectos tóxicos tales como diarrea, sedación e hiper actividad fueron reportados únicamente a la dosis máxima (1,200 mg/kg/día). Un leve aumento en el tamaño de la glándula tímica, sin modificaciones histológicas, se observó en todos los esquemas de dosificación, como expresión de la actividad farmacodinámica del Pidotimod.

Se produjo dolor exclusivamente en el sitio de la inyección en la administración vía intramuscular e hiperexcitabilidad, con aumento en el tamaño del timo ligeramente superior en hembras a dosis máxima. En este caso también, la ausencia de alteraciones histológicas en la glándula son indicativas de que el aumento en el tamaño de la glándula se puede atribuir a la actividad biológica del Pidotimod.

La administración por vía oral de dosis de 500, 1,000 y 2,000 mg/kg/día, no reportó ningún efecto tóxico que pudiera ser detectado clínicamente o por el monitoreo de los parámetros relacionados con la sangre y los estudios histológicos y la administración por vía endovenosa de 125, 250 y 500 mg/kg/día, se evidenciaron algunos efectos transitorios, tales como cólico abdominal, vómito, temblor y rigidez de los miembros, en perros evaluados después de 4 semanas. Sin embargo, no se observó modificación alguna en los hallazgos histológicos y los análisis de sangre realizados después de la administración parenteral.

EVALUACIÓN PRECLÍNICA

Vía de Administración

V.O (solución o suspensión)Intravenosa (solución)Intraperitoneal (suspensión)Intraperitoneal (solución)Intramuscular (solución)

M> 8,0> 4,04,0

> 4,0> 4,0

H> 8,0> 4,03,7

> 4,0> 4,0

M> 8,0> 4,05,8

> 4,0> 4,0

H> 8,0> 4,05,8

> 4,0> 4,0

M+H> 4,0> 2,0

> 2,0

DL50 (g/kg)

Ratón Rata Perro

Pidotimod

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Toxicidad Crónica

La toxicidad crónica, con dosis repetidas a largo plazo, fue evaluada en ratas y perros en tratamientos de 4-6 meses (Coppi y cols., 1994).La administración por vía oral durante 6 meses e intraperitonealmente por 4 meses a dosis de 200, 400, 800 mg/kg/día y 50, 100 y 200 mg/kg/día respectivamente, fueron evaluadas en las ratas.

Con la administración por vía oral, sólamente a la dosis más elevada (800 mg/kg/día) se produjo aumento, en el tamaño del timo, aunque este fue insignificante y no se acompaño de modificación histológica o síntoma alguno de cualquier tipo o grado de severidad. A todas las dosis evaluadas la administración intraperitoneal fue totalmente atóxica.

El medicamento fue administrado oral e intramuscularmente durante 6 meses, a dosis de 250, 500 y 1,000 mg/kg/día y 100, 200 y 300 mg/kg/día respectivamente en perros.

Posterior a la administración oral de la dosis más alta, se observaron vómito, dolor abdominal tipo cólico y estos síntomas desaparecieron en un período de dos horas.

A dosis de 200 mg/kg/día, unos minutos posterior a la administración intramuscular no se observaron síntomas tales como calambres, espasmos abdominales, secuenciales con una duración alrededor de una hora, ni se acompañaron de otros efectos tóxicos.

Además de los síntomas descritos para la dosis de 200 mg/kg/día, a dosis de 300 mg/kg/día, durante el último mes de administración, se observó dificultad para caminar y dolor en el sitio de la inyección.

Con base en las pruebas realizadas en animales de experimentación, el Pidotimod se puede considerar un medicamento bien tolerado incluso después de su administración a largo plazo.

Embriotoxicidad

No hubo hallazgos de efectos teratogénicos en la progenie de las ratas y conejos hembras preñadas a ninguna de las dosis administradas, 150, 300 y 600 mg/kg y 50,150 y 300 mg/kg por vía oral e intramuscular respectivamente (Coppi y cols., 1994).

Función Reproductiva en Machos y Hembras

Sobre la función reproductiva, no se observaron efectos lesivos o señales teratogénicas en dos generaciones de crías, con esquemas de dosis por vía oral idénticas a las usadas para determinar la toxicidad fetal (Coppi y cols., 1994).

Toxicidad Perinatal y Postnatal

No se produjeron en la administración por vía oral a dosis de 150, 300 y 600 mg/kg, efectos sobre el crecimiento perinatal o postnatal en las ratas.

Con base en estos resultados en las pruebas de toxicidad perinatal y postnatal se determinó como dosis tolerada 600 mg/kg (Coppi y cols., 1994).

Mutagénesis y Carcinogénesis

El efecto mutagénico potencial de Pidotimod se ha evaluado en estudios in vitro e in vivo, en especies eucariontes y procariontes, de acuerdo con las disposiciones de la EEC, para determinar la presencia de mutaciones del gen y el cromosoma (Adams y cols., 1994).Se realizaron las siguientes pruebas, (tabla 2) Ninguna de las pruebas antes descritas evidenció actividad mutagénica del Pidotimod.La posibilidad de que el Pidotimod sea carcinógeno no debe ser considerada durante la evaluación de toxicidad crónica, en las pruebas de teratogénesis y de fertilidad, ya que en ninguno de los especímenes estudiados se demostraron alteraciones pre-cancerosas o neoplásicas.

Pidotimod

8

Tolerancia Local

La tolerancia local fue sustancialmente similar a la de solución salina utilizada como control fisiológico posterior a la aplicación IM, en el músculo dorsal latissimus, en el muslo derecho y en vena lateral

auricular en la oreja de los Conejos, posterior a inyección IM en el muslo y de la inyección intracutánea (dermis abdominal) en las ratas, (Coppi y cols., 1994).

Test de Ames en S. typhymurium Prueba de aberración del cromosoma en células obtenidas de ovarios de cobayos chinos Prueba de mutación de genes en las células mamarias Valoración de la reparación imprevista del ADN en células epitelioides humanasPrueba del micronúcleo en ratón

in vitro, con o sin activación metabólica




in vivo

CONCEPTOS CLAVES

Pidotimod es una molécula péptida de origen sintético. La naturaleza sintética del Pidotimod asegura estándares de calidad constantes y una respuesta farmacológica reproducible y fácilmente evaluable. Se encontró que él Pidotimod presenta una baja toxicidad aguda y crónica, incluso en dosificación superior a la terapéutica Pidotimod no afecta la función reproductiva o el crecimiento fetal y no representa ninguna actividad mutagénica o carcinogénica.

Tabla 2 - Pruebas in vitro mutagénesis y carcinogénesis.

Pidotimod

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FARMACOCINÉTICA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN

Dosis y vía de administración

100 mg/kg I.V.100 mg/kg I.M.100 mg/kg V.O.200 mg/kg V.O.400 mg/kg V.O.

T 1/2 dep

(horas)0.9841,0671,0941,1111,016

T½ abs. (horas)

—0.0950.3490,3020,328

*ABC0

(Horas mg/l)

113,837120,97831,54956,000

115,422

**Margen/ F biodisp

[F] + (l/hora)0.1860,184

0,164 ++0,164 ++

•Vd / F (l)

0,2640,2830,2590,2630,238

••MRT (horas)

0,4600,8062,2912,3382,236

%

10010026,924,724,6

* Biodisponibilidad inicial** Margen Biodisponibilidad [F]+ F calculado con base de ABC0 estableciendo el promedio de ABC0 después de la administración I.V. e I.M. en 100.++ Depuración correcta de la biodisponibilidad [F]• Volumen de distribución•• Tiempo promedio de permanencia

En las tablas 3 y 4 se mencionan los parámetros farmacocinéticos obtenidos en los estudios realizados en animales tales como ratas y perros (Coppi y Silingardi, 1994). Particularmente, los estudios conducidos hasta ahora han proporcionado la siguiente información, tabla 3:

En ratas: •Vida media de absorción: corta (aproximadamente 20 minutos); •Tmáx: cerca de 1 hora; •Vida media de eliminación: cerca de 1 hora, con

depuración plasmática alta (0.16-0.18 l/hora); •Volumen de distribución: elevado, entre 0.24 a 0.28 litros, en ratas con un peso promedio (200- 250 g)En perros: •Vida media de absorción: 1 hora o más prolongada; •Tmáx: alrededor 2-2.5 horas; •Vida media de eliminación alrededor de 1.3 horas, con una alta depuración plasmática, igual a 4-4.5 l/hora en perros de peso promedio (12-15 kg) •Volumen de distribución elevado, entre 7 a 8 litros.

Tabla 4 - Principales características farmacocinéticas de Pidotimod después de la administración por vía oral e inyectable en perros

Tabla 3 - Principales características farmacocinéticas de Pidotimod posterior a la administración por vía oral e inyectable en ratas

Dosis y vía deadministración

100 mg/kg I.V.200 mg/kg V.O.400 mg/kg V.O.

*T dep(horas)

1,1471,2831,472

**T abs.(horas)

-0,1641,045

+ABC0

(Horas mg/l )

321,077339,94

120,358

++Margen / • F Biodisp [F]

(l/hora)4,1214,105

••4,434

ºVd / F(l)

6,6077,6489,369

ººMRT(horas)%

1,0561,6444,612

%

100100

37,26* T depuración** T absorción+ Biodisponiblidad inicial++ Margen Biodisponibilidad [F]• F calculado en la base de ABC0 estableciendo el promedio de ABC0 después de la administración I.V e I.M. en 100.•• Depuración correcta de la biodisponibilidad [F]º Volumen de distribuciónºº Tiempo promedio de permanencia

Pidotimod

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Absorción

Evaluaciones en perros y ratas indican una absorción rápida, alcanzando la concentración máxima a los 30 y 15 minutos después de la administración I.M. (Coppi y Silingardi, 1994).

En ratas la absorción es especialmente rápida y esencialmente completa. El medicamento se elimina en la orina sin cambios, es muy similar el porcentaje de administración I.V de eliminación, 92.3% vs 96.7%.

Después de la administración oral, el nivel plasmático máximo fue alcanzado entre 1 y 1.5 horas, confirmando así la absorción rápida también por vía oral (Coppi y Silingardi, 1994).

La vía oral permite sólamente una absorción parcial, como se demuestra por la eliminación de orina en ratas (22.3% - 21%), dependiendo de la dosis administrada.

Dosis de 100, 200 y 400 mg/kg administradas por vía oral en las ratas muestran un patrón de absorción lineal, teniendo en cuenta la relación entre proporción de dosis/ABC.

Los niveles máximos en plasma en perros se obtuvieron después de 30 minutos de la aplicación I.M., mientras que cuando la administración se realiza por vía oral, la Tmax se alcanza aproximadamente a las 2 horas.

El nivel de absorción en perros, obtenido de la comparación entre el ABCVO y el promedio del ABCIV y del ABCIM, es del 37.3%, muy similar al % observado en el hombre (45%) (Coppi y Silingardi, 1994).

Distribución y Metabolismo

El cálculo de las constantes cinéticas realizados en los estudios en ratas y perros, muestra un cambio del patron farmacocinético compartimental “central” al “periférico”, es decir de una distribución tisular limitada (Coppi y Silingardi, 1994).

Fijación a Proteínas

La fijación a proteínas en ratas corresponde a 12.22 ± 0.63%.La unión del Pidotimod con proteínas plasmáticas

no supera el 5%, de esta forma el medicamento no desplaza otras sustancias que se unen a las proteínas circulantes (Coppi y Silingardi, 1994). El grado limitado de metabolismo de Pidotimod, se correlaciona con un alto nivel de eliminación renal del medicamento sin experimentar cambios a través de la orina.

Del bajo nivel de metabolización encontrado en ratas, se puede inferir de los resultados de las pruebas realizadas para determinar la resistencia a la secreción gástrica y pancreática artificial y de la flora intestinal, debido a la resistencia del enlace de CO-NH de la molécula a la acción de la pepsina, de la tripsina, de la quimotripsina y las enzimas liberadas por las bacterias intestinales

Eliminación

Como el pidotimod es una molécula hidrosoluble, se elimina principalmente por vía renal. De hecho, en las ratas, durante las primeras 6 horas después de la administración intravenosa, la eliminación del pidotimod alcanza el 86.9% y a las 24 horas excede el 96%, sin la presencia de metabolitos.

Datos similares se obtuvieron tras la administración intramuscular, eliminación superior al 92% a las 24 horas post administración (Coppi y Silingardi, 1994).

Posterior a la administración por vía oral, Pidotimod se elimina en la orina sin modificaciones metabólicas y alcanza % cercanos al 22% a las 24 horas post administración (Coppi y Silingardi, 1994).

Pidotimod

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Tabla 5. Actividad del pidotimod en la producción de oxígeno por los macrófagos obtenidos de los ratones inmunosuprimidos con prednisolona (Barchielli y Coppi, 1990)

Farmacodinamia

La investigación conducida sobre la actividad inmunoestimulante del Pidotimod ha permitido la identificación de las diferentes aplicaciones de la molécula para regular la inmunorespuesta. Con base a la información disponible actualmente hasta hoy, se ha demostrado que el Pidotimod tiene una acción en la inmunidad natural, esto es en fagocitos y macrófagos, en inmunidad transmitida por células, la producción de citocinas tales como interleucina-2 y finalmente, la inmunidad humoral.

Acción en la Inmunidad Natural

Actividad en Macrófagos

En animales que se ha inducido experimentalmente inmunosupresión, el uso de Pidotimod ha demostrado

FARMACOLOGÍA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN

aumento significativo en la producción de oxígeno (O2) y la quimiostaxis de macrófagos.

De hecho, en experimentos realizados in vivo, Pidotimod incrementa la producción de oxígeno (O2) por macrófagos peritoneales obtenidos de ratones inmunosuprimidos con prednisolona. Este incremento es cuatro a cinco veces después la administración intraperitoneal de 100 y 200 mg/kg y cerca de 1.5-3.5 veces después de la administración vía oral de 200 y 400 mg/kg de Pidotimod, Tabla 5 (Coppi, 1989; Barchielli y Coppi, 1990).

Pidotimod restablece la capacidad migratoria (quimiotaxis) de los macrófagos de los ratones inmunosuprimidos con prednisolona. Esta acción es fundamental para obtener una respuesta celular de los macrófagos conveniente en términos de fagocitosis y eliminación de gérmenes que infectan, ejerciendo por lo tanto una acción de protección contra las infecciones bacterianas (Coppi, 1989; Coppi, y cols., 1994a).

Tratamiento (No.)

Control(solución salina �siológica)Prednisolona (0.5 mg/kg/día SC por 11 días)Pidotimod (0.5 mg /kg IP dos veces al día por 11 días) + prednisolonaPidotimod (100 mg/kg IP dos veces al día por 11 días) + prednisolonaControl (solución salina �siológica)Prednisolona (0.5 mg/kg/día SC por 11 días)Pidotimod (100 mg/kg por VO dos veces al día por 11 días) + prednisolonaPidotimod (200 mg/kg por VO. dos veces al día por 11 días) + prednisolona

Prueba

435

5

535

5

O2, producción reducida en nanomoles de citocromo C /

macrófagos 1013 (promedio ± D. E.)12.84 ± 0.52 **

1.58 ± 0.597.05 ± 0.28 **

8.87 ± 0.75 **

10.19 ± 0.88 **0.77 ± 0.07

2.39 ± 0.11 *

3.13 ± 0.22 **

* p < 0.05** p < 0.01 contra el grupo tratado con prednisolona (prueba de Dunnett´s)

Pidotimod

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Actividad en Células Asesinas Naturales (NK)

Algunos autores han evaluado el efecto del Pidotimod en la actividad citotóxica de las células NK realizando el análisis de la citotoxicidad contra las células blanco NK sensibles, YAC-1 durante cuatro horas. Para hacer esto, los ratones de C3H/HeN de diferentes edades fueron tratados con sólo solvente (controles) o con el Pidotimod administrado I.P. durante 5 días en dosis de 50, 100 y 200 mg/kg. Los animales en los diferentes grupos fueron después sacrificados y las células del bazo se utilizaron como efectores en la prueba de citotoxicidad. Los resultados obtenidos indican que el tratamiento con el medicamento a 200 mg/kg conlleva a un aumento marcado en la citotoxicidad de NK de los animales de 10 semanas de edad, con una alta reactividad espontánea. El tratamiento también estimula la actividad de NK en los animales 28 semanas de edad, con la actividad espontánea baja de NK, Tabla 6 (Migliorati y cols., 1992).

Tabla 6 - Efecto del pidotimod en la actividad de las células NK en los ratones de diferentes edades (Migliorati y cols., 1992)

Acción en células sobre la Inmunidad mediada y la formación de anticuerpos

Actividad en linfocitos T

La actividad inmunoestimulante - inmunoreguladora de los linfocitos T ha sido evaluada in vitro e in vivo. El Pidotimod in vivo estimula en un grado significativo

en recuperación del equilibrio entre los linfocitos destruidos en el bazo y los tomados de los ratones inmunosuprimidos con prednisolona. El incremento en la respuesta esta relacionado con la dosis posterior a la administración intraperitoneal, caso contrario a lo que fue observado después de la administración por vía oral Tabla 7 (Coppi, 1989).

Las prueba de evaluación en los linfocitos T citotóxicos han demostrado un grado significativo en los determinantes de estimulación immune, que participan en la eliminación de las células blanco; los incrementos observados en la recuperación de la homeostasis entre su liberación posterior al tratamiento con el pidotimod son indicativos de la extensión de esta subpoblación de LT, ya que los reajustes se deben a la adición de glóbulos rojos de oveja, las cuales se adicionaron durante el curso de la prueba, como células indicadores de linfocitos, adhiriéndose a la superficie de los linfocitos T.

El Pidotimod también estimula la transformación espontánea de los linfocitos esplénicos en linfoblastos obtenidos de los ratones con inmunosupresión inducida con ciclofosfamida, retornando a los niveles observados en los animales normales. Además, cuando se estimula la proliferación de los LT obtenidos de ratones inmunosuprimidos con concanavilina A (CON - A). El Pidotimod administrado tanto por vía oral como intraperitoneal, causa un incremento significativo en su capacidad proliferativa.

El Pidotimod también estimula la reacción retrasada de hipersensibilidad de la piel (tipo IV) al dinitroclorobenzeno (DNCB) en los ratones inmunosuprimidos con prednisolona. El DNCB actúa como un antígeno débil que desencadena una reacción inmune mediada esencialmente por LT sin ninguna contribución del componente del estímulo humoral. La estimulación con Pidotimod todavía es estadísticamente significativa después de 24 horas, pero es sólamente relacionada a la dosis después de la administración oral Tabla 8 (Coppi, 1989a).

Edad

10 semanas

29 semanas

Pidotimod(mg/kg)

-20010050-

20010050

Citotoxicidad (%)

50:121.935.513.624.96.39.63.77.1

25:1 *12.328.69.5

14.94.97.61.66.4

LU10

6131243**

51042891

150**5440

* = cociente del efecto del blanco** = p < 0,01 LU10 / bazo

Pidotimod

13

Tabla 7 - Actividad del Pidotimod in vivo en el reajuste de células del bazo de ratones inmunosuprimidos con prednisolona (Coppi, 1989)

Tabla 8 - Acción del Pidotimod en la hipersensibilidad cutánea retardada (oido) a Dini troclorobenzina (DNCB) en ratones inmunosuprimidos con prednisolona (Coppi, 1989).

Los LT también median la respuesta de rechazo al injerto versus el huésped, esta reacción citotóxica es disminuida por inmunosupresión por la ciclofosfamida. El plan experimental es que las células del bazo a ratones C57 BL/6 se transplanten ratones BDF1. El tratamiento con el Pidotimod por vía oral e intra peritoneal restaura el potencial de respuesta inmune de las células del bazo obtenidas de animales inmunosuprimidos.

En el tratamiento de ratas adultas (24 meses) con Pidotimod se han diseñado otros experimentos que ha demostrado un aumento proporcionalmente significativo sobre la transformación de las células esplénicas a trofoblastos inducidas por Concanavalin A (Con-A). Es importante subrayar que en las ratas adultas en las cuales la respuesta de la capacidad proliferativa de las células del bazo disminuye con el Con–A, Pidotimod tiene la capacidad de restaurar parcialmente este parámetro a diferencia en ratas jóvenes (6 semanas) en las cuales no es activa.

El Pidotimod también ha sido evaluado para determinar la respuesta de los linfocitos circulantes en ratas jóvenes y ratas adultas con inmunosupresión inducida con Con-A y mitógenos como fitohemoaglutinina (PHA). La tasa de la

Tratamiento

Control (solución salina �siológica) Pidotimod (50 mg/kg I.P. dos veces al día por 7 días)Control (solución salina �siológica)Pidotimod (100 mg/kg I.P. dos veces al día por 7 días)Control (solución salina �siológica) Pidotimod (100 mg/kg V.O. dos veces al día por 7 días)Control (solución salina �siológica) Pidotimod (200 mg/kg V.O. dos veces al día por 7 días)

% de reajuste de células / células

del bazo (promedio ± D. E.)

0.817 ± 0.0711.131 ± 0.093*

0.979 ± 0.1191.416 ± 0.129*

0.979 ± 0.1191,390 ± 0.140*

1.397 ± 0.0641.758 ± 0.099**

Variación(%)

-+ 38.4

-+ 44.6

-+ 42.0

-+ 25.8

* = p < 0.05 (Prueba t - Student´s)* * = p < 0.01 (Prueba t - Student´s)

Tratamiento

Control (solución salina �siológica I.P.)Pidotimod (100 mg/kg I.P.)

Control (solución salina �siológica I.P.)Pidotimod (200 mg/kg I.P..)

Control (solución salina �siológica V.O.)Pidotimod (200 mg/kg/día V.O.

Control (solución salina �siológica)Pidotimod (400 mg/kg/día V.O.)

Peso del oído izquierdo/derecho°

(después de 24 horas)

1.343 ± 0,0601.566 ± 0,087*

1.427 ± 0.0401.635 ± 0.090*

1.427 ± 0.0401.626 ± 0.083*

1.346 ± 0.0581.579 ± 0.089*-

Variación(%)

-+ 16.6

-+ 14.6

-+ 13.9

-+ 17.3

* = p < 0.05 (Prueba t - Student)° = Los datos son expresados como el cociente entre el peso del oído izquierdo sensibilizado y el peso del oído derecho sin sensibilizar.

incorporación de timidina [3H] fue más baja en las ratas adultas que en las ratas jóvenes, en las que se observó una capacidad inmune reducida en la medida que aumenta su edad (24 meses versus 6-8 semanas). En animales de edad avanzada, Pidotimod indujo una recuperación considerable de su respuesta inmune, debido a la acción inmunoestimulante–inmunorreguladora, mientras que esta respuesta no se observó en ninguno de los animales jóvenes.

Otros autores han realizado estudios para determinar si el pidotimod afecta la apoptosis de los linfocitos murinos del timo in vitro. La apoptosis es caracterizada por la fragmentación de ADN y es típica del proceso de selección tímica negativo, implicado en la diferenciación del LT.

En un estudio reciente, se evaluó el efecto del medicamento sobre la apoptosis inducida por la dexametasona (DEX) in vitro. Los resultados demuestran que Pidotimod es capaz de antagonizar el proceso de apoptosis inducida por la DEX en relación con la dosis, Fig. 1. El Pidotimod presenta un efecto inhibitorio similar sobre la apoptosis inducida por el TPa o Ca 2+-ionóforo A- 231B7, Fig. 2 (Migliorati y cols, 1992).

Pidotimod

14

Fig. 2– Acción protectora del pidotimod contra la apoptosis de los timocitos inducida por la dexametasona, TPA y A–23187 (Migliorati y cols, 1992)

Fig. 1 - Acción protectora del pidotimod contra la apoptosis de los timocitos inducida por la dexametasona (Migliorati y cols, 1992)

100908070605040302010

0

100908070605040302010

0

100908070605040302010

0

82%

18%

Dexametasona100

908070605040302010

0

10%

90%Control100

908070605040302010

0

35%65%

Pidotimod 200 µg/ml 100

908070605040302010

0

54%46%

Pidotimod 50 µg/mlPidotimod 12 µg/ ml

37%63%

78%

22%

Pidotimod 2 µg /ml

% Pacientes libres de infección

DEX

81%

19%

100908070605040302010

0

83%

17%

TPA100

908070605040302010

0

76%

24%

A-23187100

908070605040302010

0

32%

68%

TPA + Pidotimod100

908070605040302010

0

DEX + Pidotimod

42% 58%

100908070605040302010

0

39%61%

A-23187 + Pidotimod

% a

cció

n pr

otec

tora

100908070605040302010

0

Pidotimod

15

Actividad sobre la formación de los Linfocitos B y de los anticuerpos

En ratones inmunosuprimidos con metotrexate y ciclofosfamida, Pidotimod tiende a normalizar la respuesta del anticuerpo a los mitógenos timo-dependientes, de acuerdo a lo observado en los estudios in vivo y ex vivo. Con el uso del fitopolisacárido (LPS), mitógeno independiente de los LT, se genera un estímulo sobre una de las vías de respuesta del LB, sin participación de los LT, lo que demuestra un aumento significativo en la producción de anticuerpos policlonales posterior a la administración de Pidotimod. Este resultado se traduce en la normalización de la respuesta deficiente inducida por el tratamiento inmunosupresor con el metotrexato, que tiene la capacidad de reducir aproximadamente cinco veces las respuestas primarias del anticuerpo, con respecto a los animales no tratados con inmunosupresor Tabla 9. La formación de anticuerpos fue evaluada a partir del uso de ciclofosfamida como un medicamento inductor de inmunosupresión. La producción de anticuerpos no debe ser atribuída sólamente a la activación de los linfocitos B, sino también a la participación de los macrófagos, que procesan y presenta al antígeno, así como de los LT ayudadores, que regulan la diferenciación de los linfocitos B para la secreción de anticuerpos a partir de las células plasmáticas. En este caso, el tratamiento con Pidotimod no causó variaciones significativas en la respuesta primaria,

bloqueada por la ciclofosfamida, pero sí aumentó la respuesta de tipo secundaria, contribuyendo a una acción de amplificación y regulación en los mecanismos de la respuesta inmuno evaluada. De esta manera, Pidotimod permite corregir la deficiencia en la producción del anticuerpo, restaurando a valores normales los títulos de anticuerpo de las determinaciones realizadas entre animales inmunosuprimidos y animales sanos (Coppi, 1989).

En otro estudio inmunohistológico, usando como modelo, ratones afectados por una inmunodeficiencia severa de la subpoblación de los LT, se evaluó al Pidotimod y su posible efecto estimulante sobre los LB del sistema linfoide asociado con las membranas mucosas del tracto gastrointestinal y pulmonar. Los resultados demostraron un aumento claramente definido en el porcentaje de LB en el tejido linfoide de los ratones tratados con 0.8 mg/día de Pidotimod vía oral durante 15 o 30 días Tabla 10 (Vacca y cols.,1993). Se encontró también una titulación (valoración) de las inmunoglobulinas aumentada debido al tratamiento con el medicamento, acompañada por una plasmocitosis intensa y la formación de centros germinales, indicativos de una replicación in situ y diferenciación funcional de las células - B (Vacca y cols., 1993).

Tabla 9 - Influencia del Pidotimod sobre las células esplénicas formadoras de plaquetas en ratones inmunosuprimidos con metotrexato y estimulados durante 24 h con LPS (40mg/ratón) (Coppi, 1989)

Tratamiento

Control (solución salina �siológica)

Metotrexato (40 mg/kg I.P.)

Pidotimod (100 mg/kg I.P. dos veces al día por 8 días) + metotrexato

Pidotimod (200 mg / kg V.O. dos veces al día por 6 días) + metotrexato

% de células formadoras de

plaquetas de / 10 de las células

esplénicas (Promedio ± D. E.)

111 ± 6,5 **

21 ± 2,0

35 ± 1,7*

36 ± 1,5 -

*= p < 0.05 **= p < 0.01 versus el grupo tratado con metotrexato sólamente (prueba t - Dunnett´s)

Pidotimod

16

Tabla 10 - Aumentos, demostrados por el método inmunohistoquímico, de las células Ig+ de varios tejidos de ratones desnudos tratados por vía oral con 0.8 mg/día del pidotimod durante 15 días o 30 días (Vacca y cols.,1993)

Acción Sobre la Producción de Citocinas

La administración de interleucina-1 (IL-1) en ratas, origina la producción de interleucina-2 (IL-2) por los linfocitos. En ratas adultas, los aumentos de la producción de IL-2 son menores que en ratas jóvenes. La administración del pidotimod al mismo tiempo que la IL-1 por vía intraperitoneal u oral no causa ninguna variación en la producción de IL-2 en ratas jóvenes mientras que, en ratas adultas, causa aumentos estadísticamente significativos en los niveles de esta citocina. Esto proporciona una prueba adicional de que el medicamento tiene un efecto correctivo eficiente sobre las deficiencias inmunes causadas por la edad.

Algunos investigadores condujeron un estudio, basado en técnicas de biología molecular, paraevaluar la IL-2 y la expresión del gen TNF-α en las células del bazo de ratas adultas bajo condiciones fisiológicas y con una asepsia bacteriana. Los resultados obtenidos pueden ser resumidos como sigue: a) en ratas adultas, con respecto a ratas jóvenes, hay un aumento (+ 20 %) en la expresión del gen de TNF-α en las células del bazo y no se observaron variaciones en el gen IL-2; b) la asepsia en ratas adultas causa un aumento posterior (+ 15

%) en los niveles de TNF-α mRNA; c) el tratamiento previo con el pidotimod (200 mg/kg/ I.P.) por 10 días, con una infección aguda de D coli en curso, determina un aumento (+ 10 %) en los niveles de IL-2 mRNA y mantiene estos valores de TNF-α similares a los controles, confirmando la capacidad inmunoestimulante del pidotimod (Annoni y cols.,1994).

Acción protectora en las Infecciones bacterianas inducidas experimentalmente

La eficacia en la acción preventiva y protectora del Pidotimod contra las infecciones bacterianas experimentales fue evaluada principalmente in vivo contra una amplia gama de microorganismos (Barchielli y Coppi,1990; Coppi y cols. 1994a).

El tratamiento por vía intraperitoneal con Pidotimod permite activar su sistema inmune para responder ante las infecciones causadas por Escherichia coli, Proteus vulgaris y otros microorganismos Gram positivos y Gram negativos Tabla 11 y 12.

Parámetro

Celularidad

Cuenta colorimétrica

Índice colorimétrico

15 días2.91

(2.42)2.16

(1.71)6.41

(4.42)

30 días2.86

(2.41)2.46

(2.00)7.26 -(6.16)

30 días2.86

(2.00)2.46

(1.83)7.26 **(4.00)

15 días2.75

(2.28)2.33

(2.14)6.66

(5.14)

30 días2.8000)

2.66(1.91)

7.73 **(4.00)

15 días2.56

(1.57)2.60

(2.00)6.50*(3.57)

30 días2.86

(2.33)2.66

(1.75)7.80 **(4.41)

15 días2.41

(1.71)2.25

(2.00)5,83 *(3.71)

30 días2.60

(1.75)2.66

(2.08)7.13 **(4.00)

15 días2.58

(2.00)2.35

(2.00)6.16

(4.28)

Bazo Nódulos linfáticos Pulmón Íleon Cólon

Celularidad (Ig +): < 30 % = 1; 30 - 60 % = 2; > 60 % = 3Cuenta colorimétrica: débil = 1; moderado = 2; intenso = 3Índice colorimétrico calculado como múltiplo de la celularidad y de la cuenta colorimétricaLos resultados obtenidos para los animales de control se demuestran en los soportes* = p < 0.05** = p < 0.005

Pidotimod

17

Tabla 11 - Actividad terapéutica de la administración previa de pidotimod contra infecciones causadas por E. coli en los ratones

Cepabacteriana Tratamientos

ControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 50 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 1 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 10 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 1 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 10 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 veces

Ratones tratados (%)

10102020101010101010101010101010

Tasa de Mortalidad (%)

100308030800

800

800

1000

1000

1000

Tasa de Supervivencia (%)

070207070

10020

10020

1000

1000

1000

100

E. coli P102

E. coli P103

E. coli CH198

E. coli 2

Tabla 12 Actividad terapéutica después del tratamiento con Pidotimod contra las infecciones causadas por microorganismos Gram positivos y Gram negativos en ratones

Cepa bacteriana

P.mirabilis P103

P.vulgaris 5

S. aureus P29

K. pneumoniaeCH9P. aeruginosaCH333

Tratamientos

ControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 1 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 10 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 100 mg / kg i. p. x 5 veces

Ratones tratados (%)

2020101010101010101010101010

Tasa de Mortalidad (%)

800

8020900

800

6010

100609060


20100208010

10021

10040900

401040

Pidotimod

18

La tasa de supervivencia más alta registrada para los animales que recibieron protección con Pidotimod, puede ser atribuida a la activación de las respuestas inmunes específicas asociadas a los macrófagos en aquellos casos donde el medicamento no tiene una acción antibacteriana directa.

La acción protectora del Pidotimod aparece sólamente después de las 3-5 a dosis de tratamiento previo Tabla 13.

Tabla 13- Efecto del Pidotimod en relación al número de dosis por tratamiento previo contra infecciones bacterianas en ratones

Cepabacteriana

E.coli CH198

E.coli 2

P. vulgaris

Tratamientos

ControlPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 1 vezPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 3 vecesPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 1 vezPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 3 vecesPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 1 vezPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 3 vecesPidotimod 0.1 mg / kg i. p. x 5 veces

Ratones tratados

(%)101010101010101010101010

Tasa de Mortalidad

(%)908050109060402090806040

Tasa de Supervivencia

(%)102050901040608010204060

Las medidas de protección con Pidotimod en infecciones bacterianas son superiores o similares a las de otros medicamentos inmunoestimulantes conocidos Tabla 14.

La acción del Pidotimod es acumulativa y hasta cierto punto sinérgica en especial cuando el medicamento se asocial al tratamiento con antibióticos betalactámicos (ampicilina, cefotaxima) Tabla 15.

Tabla 15 – Acción del tratamiento previo con el pidotimod en infecciones bacterianas en ratones, en comparación con otros inmunoestimulantes

Cepa bacteriana

E.coli 2

E.coli CH 198

P. vulgaris 5

P.mirebilis PV203

Tratamientos

ControlPidotimod 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesBestatina 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesMuramyl 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesTu�sina 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesBestatina 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesMuramyl 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesTu�sina 0.01 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 1 mg / kg i. p. x 5 vecesBestatina 1 mg / kg i. p. x 5 vecesMuramyl 1 mg / kg i. p. x 5 vecesTu�sina 1 mg / kg i. p. x 5 vecesControlPidotimod 10 mg / kg i. p. x 5 vecesBestatina 10 mg / kg i. p. x 5 vecesMuramyl 10 mg / kg i. p. x 5 vecesTu�sina 10 mg / kg i. p. x 5 veces


101008080801080608080106070804000

505030

Tabla 14 - Acción de tratamiento previo con el pidotimod en combinación con antibioticos* betalactámicos contra infecciones bacterianas en ratones

Cepabacteriana

E. coli 38

E. coli CH198

P. vulgaris 5

P. mirabilisPV203

Tratamientos

ControlPidotimod 0.01 mg / kg I.P.Cefotaxima 1 mg / kg I.M.

Pidotimod 0.01 mg / kg I.P.*Cefotaxima 1 mg / kg I.M.

ControlPidotimod 0.01 mg / kg I.P.Cefotaxima 1 mg / kg I.M.

Pidotimod 0.01 mg / kg I.P.*Cefotaxima 1 mg / kg I.M.

ControlPidotimod 2.5 mg / kg I.PCefotaxima 1 mg / kg I.M.Pidotimod 2.5 mg / kg I.P.*Cefotaxima 1 mg / kg I.M.

ControlPidotimod 10 mg / kg I.P.Cefotaxima 1 mg / kg I.M.Pidotimod 10 mg / kg I.P.*Cefotaxima 1 mg / kg I.M.


0601090

0

6020

100

04040

100

0502090

Tratamientos

ControlPidotimod 0.01 mg / kg I.P.Ampicilina 2 mg / kg I.M.

Pidotimod 0.01 mg / kg I.P.*Ampicilina 2 mg / kg I.M.





ControlPidotimod 25 mg / kg I.P.Ampicilina 2 mg / kg I.M..Pidotimod 25 mg / kg I.P.*Ampicilina 2 mg / kg I.M.


0700

90

0800

100

05020

100

0103060

* = La Cefotaxima y Ampicilina fueron administrados dos veces, a la hora de la infección y después de 4 horas, el pidotimod fue administrado 5 veces antes de la infección.

Pidotimod

19

En un estudio conducido en ratas Wistar , en el grupo de las que murieron (60%), presentaron infección por Streptococcus pneumoniae, a partir del sexto día de inoculación de la suspensión bacteriana.

El tratamiento profiláctico con el pidotimod en una dosificación de 25 mg/kg dos veces al día incrementó la tasa de supervivencia con respecto al grupo de control (una tasa de mortalidad del 50% contra el 96 %) una semana después de la aparición de la infección; este resultado fue verificado y confirmado al final del período de observación (45 días) lo que demuestra el efecto protector del Pidotimod también en ratas (Di Marco y cols., 1992).

Interacciones

La adminsitración sucesiva previa al tratamiento con otros medicamentos de uso general, concomitante con el Pidotimod no produjo interacciones no deseadas con: antibióticos (ampicilina, cefotaxima,

PUNTOS CLAVESLa actividad inmunoestimulante de Pidotimod se ha demostrado a partir de los los siguientes resultados sobre la inmunidad natural y adquiridad mediada por las células responsables y por la presencia de anticuerpos.

Inmunidad Natural

Fagocitos Aumento en la producción de los aniones superóxido (acción antimicrobiana) Aumento de la quimiotaxis Aumenta de la fagocitosisCélulas NK (asesinas)

Aumento de la actividad citotóxicaTransmitida por Células inmunitarias y por la formación de Anticuerpos

Linfocitos T y B

Aumento de la capacidad proliferativa de los linfocitos obtenidos de ratones inmuno suprimidos con prednisolona Función de los linfocitos T y B consolidada Estimulación significativa de la respuesta al anticuerpo Apoptosis inducida por el antagonismo causado por la DEX, TPA o Ca2+ - ionóforo A - 23187Citocinas Aumento significativo en los niveles de IL - 2 en ratas adultas Aumento en la expresión del gene para IL - 2 en el bazo de ratas

Infecciones inducidas Experimentalmente Protege a los ratones y ratas contra infecciones inducidas experimentalmente causadas por bacterias gram negativas y gram positivas cuando se administra sólo o en combinación con antibióticos.

eritromicina), hipoglicemiantes (tolbutamida), anestésicos generales (pentobarbital), antihipertensivos (nifedipino, captopril, atenolol), diuréticos (clorotiazida), anticoagulantes (warfarina), antiinflamatorios (indometacina, ASA) o antipiréticos (paracetamol) (Coppi, 1991).En otro estudio con Pidotimod administrado intraperitonealmente y vía oral en ratones, ratas, conejos, o caballos y perros machos, se evaluaron las interacciones medicamentosas para; ampicilina, cefotaxima, eritromicina, tolbutamida, pentobarbital, nifedipino, captopril, atenolol, clorotiazida, warfarina, Indometacina, ácido acetil salicílico y paracetamol. Después de la administración consecutiva de Pidotimod no se observó modificación en los niveles séricos (farmacocinética), ni en la actividad (farmacodinámica) de ninguno de estos fármacos. Todas las sustancias tenidas en cuenta para evaluar las posibles interacciones con Pidotimod, son de uso clínico común entre los pacientes y su eficacia ha sido comprobada en algunas de las enfermedades más frecuentes (Manzardo y colaboradores, 1994).

Pidotimod

20

Perfil Farmacocinético

Pidotimod se absorbe rápidamente y alcanza su nivel máximo de concentración en la sangre (Cmáx) entre 4.8 - 10.3 µg/ml, para dosis de 400 y 800 mg respectivamente, en un periodo de tiempo promedio de 1.5 horas (Tmáx), después de su administración por vía oral, Tabla 16.

La biodisponibilidad del Pidotimod cuando se administra por vía oral, es alrededor del 93% - 95%. Como se ha observado previamente en animales de experimentación. Se encontraron valores del ABC y Cmáx proporcionales a la dosis administrada de Pidotimod Fig. 3. Pidotimod se elimina por la orina, aproximadamente el 93 - 95%, independientemente de la dosis administrada por vía oral. (Grassi y Zanon, 1989).

La concentración máxima en sangre que se alcanza de Pidotimod es de 21 µg/ml y el 95.2%, es recuperada sin cambios en la orina.

El perfil farmacocinético de Pidotimod, posterior a la administración intramuscular, es similar al que se alcanza después de la administración intravenosa y su recuperación urinaria es del 90% en un periodo post administración de 24 horas (Grassi y Zanon, 1989; Benetti y cols, 1989).

Tabla 16 - Parámetros farmacocinéticos después de la administración vía oral y parenteral del Pidotimod en humanos (Grassi y Zanon, 1989)

Dosis (mg)Vía de administraciónCmáx (mg/l)Tmáx, (horas)T1/2el. (horas)Biodisponibilidad [F] (%)ABC 0 - a (mg/l/horas)Margen correcto para F (t x hora -1)Vd correcto para F (l)MRT (horas)

200I.V.21.2-3.8-44.55.127.24.5

200oral2.81.53.943.118.74.826.06.1

400oral4.81.84.442.837.15.030.06.8

800oral10.31.34.044.975.64.928.06.3

Fig. 3 - Niveles séricos en un cierto plazo después de la administración vía oral de 400 y 800 mg de pidotimod en seres humanos {Grassi y Zanon, 1989}

Vida Media

En todos los estudios conducidos se ha demostrado que la vida media biológico (T½ ) del Pidotimod posterior a 4 horas, puede ser similar después de un tiempo independientemente de la vía de administración, la forma farmacéutica y la dosis administrada Tabla 18 (Grassi y Zanon, 1989).

Metabolismo

Como se mencionó previamente, Pidotimod tiene un metabolismo irregular y el medicamento absorbido después de su administración por VO, IM o IV se recupera en grandes cantidades en la orina, con mínimos cambios.

Biodisponibilidad (Area Bajo la Curva ABC)

La biodisponibilidad del Pidotimod se evaluó como la relación entre los cocientes de las ABC´s y los niveles plasmáticos y se confirmó con base al % de recuperación urinaria del principio activo. Para Pidotimod esta demostró ser equivalente al 45% sin tener en cuenta la dosis administrada. La variabilidad de los resultados obtenidos entre las diferentes formulaciones no fueron estadísticamente significativas.

10,0

6,0

0

Horas

Pidotimod 400 mg Pidotimod 800 mg

Nive

les s

érico

s (m

g/m

l)

FARMACOCINÉTICA EN HUMANOS

Pidotimod

21

Es decir que los valores de bioequivalencia entre todas las formulaciones por vía oral evaluadas fueron similares (Mailland y cols., 1994). Factores como la presencia de alimentos retrasan la absorción del medicamento posterior a su administración por vía oral y reducen su biodisponibilidad hasta cerca del

PUNTOS CLAVES

Pidotimod, administrado en períodos de tiempo alejados al consumo de alimentos, se absorbe en el tracto gastrointestinal de manera rápida y presenta una biodisponibilidad del 45%.

La unión a proteínas es baja (< 5%).

La vida media plasmática en seres humanos, es de 4 horas.

Pidotimod es metabolizado irregularmente y se elimina por la orina sin cambios.

50%. Aunque los procesos cinéticos subsecuentes a la fase de la absorción no están alterados, se recomienda consumir las comidas con diferencias de tiempo amplias respecto a la administración del Pidotimod (Crema, 1991; D’Angelo y col., 1994).

Pidotimod

22

FARMACOLOGÍA EN HUMANOS

Farmacodinamia

Los efectos observados después de la administración de Pidotimod demostraron una tendencia a la normalización de los parámetros del trastorno inmune en los pacientes que pertenecen a los grupos de riesgo elevado, como en el caso de los adultos mayores y los pacientes con infecciones recurrentes del sistema respiratorio. Basados en los resultados de los estudios farmacodinámicos conducidos en animales, Pidotimod también presenta una acción inmunoestimulante en el hombre, que influye favorablemente sobre varias fases y determinantes de la respuesta inmune.

Pidotimod demostró tener actividad no sólamente sobre los fagocitos (quimiotaxis o quimiotactismo, fagocitosis y eliminación), sino también sobre las células asesinas naturales (aumentos en actividad citotóxica) y los linfocitos T y B, lo que se evidenció en la transformación de linfocitos a trofoblastos en cultivos in vitro o ex vivo, en el progreso de la relación entre LT ayudador /LT supresor y en el aumento en los títulos del anticuerpos, después de la inmunoprofilaxis.

Se encontró que el medicamento es activo también en la producción de interleucina-2 (IL-2) por los LT y de la expresión del receptor específico para el linfocito. La producción de interferón gamma (IFN-γ) también aumentó significativamente. La acción del Pidotimod tiene una amplia gama de expresiones debido al hecho de que no sólamente está basada sobre la estimulación de los determinantes celulares del sistema inmunológico, sino que también está implicada en la producción de linfocinas, que completan y regulan la respuesta inmune.

Acción sobre la inmunidad Natural

Actividad sobre los Fagocitos

Los neutrofilos, polimorfonucleares (PMN) y los macrófagos representan una línea celular de defensa inmune específica, con capacidad de respuesta rápida a materiales inertes, agentes biológicos, bacterias, parásitos, virus y a las células neoplásicas.

La alteración de las propiedades fagocitarias características se encuentran a menudo en pacientes adultos o en niños susceptibles a infecciones recurrentes o que padecen inmunosupresión.

Los macrófagos también llevan a cabo una acción reguladora por cooperación con los LT, por lo que desempeñan un papel fundamental en la respuesta immune y en el proceso de presentación de antígenos a los linfocitos, a fin de dirigir y optimizar la formación del anticuerpo.

Cuando Pidotimod es administrado durante 30 días consecutivos a dosis de 600 mg dos veces al día en voluntarios sanos, induce un aumento significativo en el fenómeno de “encapsulamiento” en los macrófagos, después de la incubación con Concanavilin A conjugado con fluoresceína.

En el presente estudio se determinó el porcentaje de macrófagos capaces de activarse entre ellos mismos en respuesta ante un estímulo mitogénico. La frecuencia e intensidad de la redistribución de las moléculas alrededor de un grupo de macrófagos debido a la activación de sus receptores de superficie después de su exposición al mitógeno identificado por microscopia de fluorescencia Fig. 4 (Pugliese y cols, 1991). En otros estudios en evaluaciones tanto in vitro como ex vivo, se ha podido establecer que Pidotimod potencia la actividad fagocitaria específica de los Pilimortonucleares sobre las partículas Zymosan opsonizadas con el componente C3 del complemento, la que se expresa como índice fagocitario. Esta actividad se evidenció en estudios in vitro, observándose en las células que fueron incubadas previamente con Pidotimod a una concentración de 10 µg/ml. Los resultados obtenidos en el estudio ex vivo, demostraron que una dosis de 200 mg., administrada dos veces al día de Pidotimod induce un aumento significativo de la quimotaxis de los neutrófilos. El incremento de la actividad fagocitaria de los neutrófilos fue estadísticamente significativa a todas las dosis evaluadas Fig. 5 (Capsoni y cols., 1991 y 1991a).

Pidotimod

23

Fig. 4 - Tratamiento vía oral con 800 mg de Pidotimod dos veces al día durante 30 días. Se induce aumento en el porcentaje de fagocitos que demuestran el fenómeno sinérgico que produce un mayor potencial de activación (Pugliese y cols 1991)

50

40

30

20

10

0

PidotimodPlacebo

TO 30 dias

% P

oten

cial

act

ivac

ión

posi

tiva

SeguimientoSeguimiento

Fig. 5 –Administración de Pidotimod 200, 400 y 800 mg, dos veces al día, durante 21 días consecutivos que induce un aumento en la actividad de fagocitosis de los PMNs sobre las partículas de Zymosan opsonizadas (Capsoni y cols., 1991).

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Control

***

**

TO**P‹0,005*P‹0,05

T21 Dias

200 mg-día 400 mg-día 800 mg-día

% A

ctiv

idad

fago

cita

ria

100

80

60

40

20

0


Capsoni y colaboradores, usando una prueba de fagocitosis, evaluaron tanto la tasa de fagocitosis como el índice fagocitario, confirmando el papel del Pidotimod como un inmunoestimulante del sistema fagocitario humano.En veinte voluntarios, adultos sanos entre 24 y 42 años, distribuídos al azar en 2 grupos de a 10 sujetos cada uno, se les administró Pidotimod vía oral durante 3 semanas consecutivas a dosis de 400 mg,

dos veces al día (grupo A) u 800 mg una vez al día (grupo B).

En los dos grupos evaluados se observó un aumento significativo en el índice fagocitario, el que fue muy evidente después de 3 días de tratamiento y se mantuvo constante hasta el final de la tercera semana. Siete días después de que fue suspendido el tratamiento, el índice fagocitario no presentó diferencias significativas con los valores iniciales para el grupo A, mientras que continuaron siendo estadísticamente significativos en el grupo B. Pidotimod de igual manera indujo un aumento significativo en el recuento de células fagocitarias (tasa de la fagocitosis) en todos los tiempos de evaluación durante la prueba Fig. 6 (Capsoni y cols., 1991a).

Este hecho es de especial importancia, ya que no sólo confirma la actividad del Pidotimod sobre la inmunidad natural en el hombre, sino que también confirma la acción rápida del Pidotimod sobre el macrófago, una condición inmune implicada en los mecanismos de defensa que son las primeras en actuar en respuesta al inicio de las enfermedades infecciosas y pueden desempeñar un papel crucial en la expresión de la eficacia del Pidotimod administrado para la profilaxis y el tratamiento de infecciones recurrentes.

Fig. 6 - Aumentos significativos en los índices fagocitarios de los PMN’s evaluados en pacientes tratados durante 21 días con 400mg dos veces al día u 800 mg una vez al día de Pidotimod (Capsoni y cols., 1991a)

2

1,6

1,2

0,8

0,4

0

Indi

ce d

e fa

gosi

tosi

s pa

ra P

MN

s

Dias

To T2

Tratamiento Seguimiento

T21 T28

Pidotimod 400 mg Pidotimod 800 mg

**P‹0,005*P‹0,05

** **

*****

Pidotimod

24

En estudio de Oddera y colaboradores, se confirmaron los resultados de estudios previos realizados para analizar las actividades de los neutrófilos polimorfonucleares y los macrófagos alveolares circulantes humanos.

La evaluación de la actividad bactericida directa, se realizó con 4’-6’-diamida-fenilindol (DAPI) en presencia de yoduro de propidio (PI) y en las dosis entre 1 a 100 mg/l de Pidotimod. Los macrófagos o PMN’s fueron cultivados con Estafilococo aureus, irrigado previamente con DAPI en presencia del PI. Las alícuotas de estos cultivos se fijaron en placas y se evaluaron en un microscopio fluorescente. Esta técnica permitió diferenciar entre los microorganismos intracelulares vivos de los muertos.

Pidotimod produjo una elevación significativa en los procesos de fagocitosis y de eliminación intracelular de PMN’s a dosis más altas (100 mg/I), Fig. 7. Por otro lado, Pidotimod no modificó la actividad fagocitaria sino que indujo un aumento aproximadamente del triple en la actividad bactericida Fig. 8 (Oddera y cols., 1993).

Fig. 7 - Efecto del Pidotimod sobre PMN’ s (Oddera y cols, 1992)

100

50

0% d

e ba

cter

ias f

agoc

itada

s por

PM

N´s

Núm

ero

de b

acte

rias e

limin

adas

por

PM

N´s

Control 1 mg /l 10 mg /l 100 mg /l

*P‹0,05

*P‹0,05

*

18

15

12

9

6

3

0

microorganismos eliminados

*

Control

*

*microorganismos fagocitados

Pidotimod

Pidotimod

1 mg /l 10 mg /l 100 mg /l

Fig. 8– Efecto de Pidotimod sobre los macrófagos alveolares (Oddera y cols., 1993).

100

90

80Control 1 mg /l 10 mg /l 100 mg /l

*P‹0,05

*P‹0,05

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

microorganismos eliminados

Control

*

microorganismos fagocitados

Pidotimod

Pidotimod

1 mg /l 10 mg /l 100 mg /l

% d

e ba

cter

ias

fago

cita

das

por m

acró

fago

s

Rela

ción

núm

ero

de b

acte

rias/

mac

rófa

gos

Pidotimod

25

Actividad sobre los LT células asesinas naturales

Pidotimod también es eficaz sobre la estimulación de una variedad de células que intervienen en la respuesta immune natural y específica, las células asesinas naturales (NK), que ejercen una acción lítica sobre las células infectadas por virus y parásitos o sobre las células neoplásicas.

La exposición de células asesinas naturales in vitro a diferentes dosis de Pidotimod muestra un aumento en su actividad citotóxica, expresada como porcentaje de capacidad lítica en un tumor. Se encontraron aumentos entre el 105% y el 165% que no estaban relacionados con las dosis (Illeni y cols., 1991). Acción sobre la inmunidad mediada por células y la formación de anticuerpos

Actividad sobre LT

La extrapolación de los resultados de estudios realizados en animales inmunosuprimidos con el uso del Pidotimod se ha llevado a cabo en pacientes que padecen enfermedades con deficiencia immune, tumores, infecciones recurrentes o que presentan estados de deprivación immune por la edad, encontrándose resultados compartidos que evidencian la activación de varias poblaciones y subpoblaciones de LT, despues de la administración de Pidotimod.

La activación de linfocitos humanos in vitro, por exposición a una mezcla de linfocitos del mismo tipo y a cultivos de linfocitos, después de dosis crecientes de Pidotimod, han demostrado cambios significativos en los procesos de transformación de los Linfocitos. Se ha evidenciado una estimulación proporcionalmente más alta en los diferentes índices (SI), en proporción indirecta con la dosis utilizadas (Illeni y cols, 1991a).

Resultados similares se han obtenido en otros estudios realizados, ex vivo, con linfocitos obtenidos de voluntarios saludables, pacientes con tumores y adultos mayores.

En el estudio conducido por Moroni y cols., 1991, realizado ex vivo, en voluntarios sanos que recibieron tratamiento durante 3 semanas con 400, 800 y 1,600 mg/día de Pidotimod o de placebo administrados

vía oral, siendo posible demostrar aumentos en la proliferación de linfocitos T posterior al estímulo con anti-CD3 (antígenos de membrana para receptores de LTs). Los mejores resultados se obtuvieron con la administración de dosis intermedias de Pidotimod.

En otros estudios realizados ex vivo en pacientes adultos mayores (>65 años) e inmunosuprimidos, distribuídos al azar en dos grupos, que recibieron tratamiento durante tres semanas, con 800 mg dos veces al día de Pidotimod o placebo, se observaron aumentos significativos en la blastogénesis inducida por PHA o anti-CD3. El tratamiento con Pidotimod demostró ser capaz de fortalecer la actividad de los linfocitos T bajo condiciones de la inmunodeficiencia asociadas a la senectud Fig. 9 (Meroni y cols., 1991; Borghi y cols., 1994).

Fig. 9 –Estudios in vivo de blastogénesis en cultivos de linfocitos humanos activados con la fiitohemoglutinina (PHA) o anti - CD3 en sujetos adultos con enfermedad por deficiencia inmune debido a la senectud,que recibieron tratamiento diario durante 3 semanas con Pidotimod a dosis de 800 mg dos veces al día vía oral (Borghi y cols, 1994).

60.000

50.000

40.000

30.000

20.000

10.000

0

38.088

50.475

40.00649.037

Blas

togé

nesis

*P‹0,05 vs TO; **p‹,025 vs TO; *** p‹0,01 vs TO inicio

*P‹0,05 vs TO; **p‹,025 vs TO; *** p‹0,01 vs TO Inicio

6 1.2 0.3 PHA %

*****

*18.284

28.053

T21TO

30.000

25.000

20.000

15.000

10.000

5.000

0

21.745

27.184

20.22424.052

% d

e ba

cter

ias f

agoc

itada

s por

PM

Ns

25 6 1 anti-CD3 (yg/ml)

***

11.777

12.281

T21TO

Pidotimod

26

En un estudio doble ciego controlado con placebo realizado en una muestra de 24 voluntarios sanos adultos distribuídos en dos grupos (12 sujetos recibieron 400 mg dos veces al día de Pidotimod o placebo y 12 voluntarios recibieron 800 mg dos veces al día de Pidotimod o placebo) a fin de evaluar la transformación de linfocitos en linfoblastos inducida por lectinas, después de 30 días de tratamiento, observándose un aumento de este parámetro posterior a la inducción con PHA para ambos grupos de tratamiento (800 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día) (Pugliese y cols., 1991, 1992). Cabe señalar que en los sujetos con respuesta normal, con valores basales de linfoblastos dentro de los valores promedio normales, Pidotimod no demostró variaciones en este parámetro. Con respecto a la acción de Pidotimod sobre varias subpoblaciones de linfocitos T, fue capaz de restaurar el cociente de LT ayudador /LT supresor (Th & Ts), dentro de un rango aceptable.

Actividad sobre linfocitos B y formación de anticuerpos

Pidotimod también esta implicado en fases posteriores a la respuesta immune, es decir, durante la producción de anticuerpos a partir del linfocito B, como resultado de la estimulación mencionada previamente de los efectores inmunes tales como los macrófagos y varias subpoblaciones de LT, capaces de actuar en forma sinérgica y amplificar la respuesta en el sistema inmunológico humano (Cogo y cols., 1993; Rimoldi y cols., 1993).Esto permite al organismo expresar un estado de reactividad inmunológica creciente, por ejemplo, contra un potencial agresor viral. En dos ensayos clínicos, se evaluó el efecto del Pidotimod sobre la producción de inmunoglobulinas de superficie, estudio conducido por Cogo, con la participación de 20 sujetos con bronconeumopatía obstructiva crónica (EPOC), con edades entre 40 y 74 años, que fueron tratados durante 28 días con Pidotimod a dosis de 800 mg dos veces al día comparados con placebo. Los pacientes tratados con Pidotimod, a diferencia de los que recibieron placebo, presentaron un incremento en la secreción de IgA presente en la expectoración (Cogo y cols., 1993).

Acción sobre la Producción de Citoquinas

Cuando el sistema inmune entra en contacto con un antígeno, se activa una compleja y altamente diferenciada respuesta para eliminar el antígeno. En primer lugar, los macrófagos fagocitan el antígeno y lo presentan a los linfocitos T, que una vez activados generan la proliferación de LB, de tal manera que las células plasmáticas responsables de, producen los anticuerpos específicos contra el antígeno fagocitado.

Las citoquinas juegan un papel esencial en esta compleja serie de reacciones que coordinan varias de las fases de la respuesta inmune transmitiendo una serie de señales funcionales a muchos de los efectores celulares, tales como fagocitos, células asesinas naturales y linfocitos.

Pidotimod ha demostrado ser capaz de producir aumentos tanto en la liberación de Interleucina-2 (Pugliese y cols., 1992a) como en la expresión del receptor específico del linfocito (CD25) Fig. 10 (Auteri y cols., 1992).

Fig. 10 - Pidotimod in vitro produce aumento en la expresión de los receptores de superficie específicos para linfocitos (CD25) e interleucina-2 (Auteri y cols., 1992)

4

3

2

1

0

CD25

(%)

0 1 25 50 1000,1

Pidotimod μg/ml

Pidotimod

27

Borghi y cols.,1994).Pidotimod también demostró ser eficaz en los circuitos que integran y regulan la producción del sistema inmune, permitiendo así un efecto favorable sobre el sistema que pueda ser amplificado, lo que implica un amplio espectro de efectos celulares y moleculares.

PUNTOS CLAVES

Desde el punto de vista farmacológico:Los estudios clínicos han confirmado los resultados obtenidos en animales de experimentación, estudios preclínicos, destacando la acción inmunoestimulan-te de Pidotimod en varias respuestas inmunes:

Inmunidad Natural

Fagocitos

Estimulación rápida de fagocitos, a partir de los tres días posteriors al inicio del tratamiento con Pidotimod. Aumento del proceso de Quimiotaxis Incremento de la fagocitosis. Células NK

Incremento en la actividad citotóxica

Inmunidad Celular y Humoral

Linfocitos

Estimulación in vitro y ex vivo de la proliferación de linfocitos en sujetos mayores con enfermedades de deficiencia inmune. Normalización del cociente LT helper/T supresor en adultos y niños

Citoquinas

Estimulación de la producción de interleucina-2 y la expresión del receptor específico de linfocitos (CD25). Estimulación de la producción del interferón gamma.

Anticuerpos

Estimulación de las respuestas de los anticuerpos (IgG, IgA secretor).

Otros estudios realizados ex vivo en voluntarios sanos y pacientes adultos mayores que recibieron tratamiento con Pidotimod 800 y 1600 mg/día durante 21 días se demostró que induce aumentos significativos en la producción de INFγ tanto en sujetos fisiológicamente inmunosuprimidos como en sujetos adultos mayores (Pugliese y cols., 1992a;

Pidotimod

28

Los ensayos fueron realizados en niños en riesgo, con una historia de por lo menos 6 episodios de infecciones respiratorias recurrentes (IRR’s) o 5 episodios de faringoamigdalitis durante un período de seis meses, durante la época de invierno del año anterior a la fecha del estudio, según lo definido por el Comité de Investigación Médica.

Los protocolos implicaban relacionar a Pidotimod a estudios comparativos, de diseño ciego simple controlado con placebo. Los pacientes tratados con Pidotimod y aquellos que recibían el placebo también se sometieron al tratamiento antibiótico cuando la etiología bacteriana de la infección lo hizo necesario. El objetivo de los ensayos clínicos en el tratamiento de infecciones respiratorias recurrentes fue determinar si Pidotimod era capaz de eliminar la fiebre más rápidamente, mejorar los síntomas asociados a las infecciones respiratorias, reducir el tiempo de recuperación y restablecimiento de la piel a las respuestas inmunes.En el caso de los ensayos para profilaxis de infecciones respiratorias recurrentes, los investigadores decidieron buscar el efecto protector durante y después de la suspensión del medicamento contra exacerbaciones agudas en términos de reducción en su número, frecuencia y duración, además de acortar el tratamiento antibiótico y de la medicación concomitante y disminuir el ausentismo escolar. Como objetivo final se quería establecer si Pidotimod era capaz de determinar una mejoría en la calidad de vida con respecto a algunos factores socioeconómicos y familiares relacionados.

Infecciones Respiratorias Recurrentes (IRR’s)

En países industrializados, las infecciones respiratorias

EVIDENCIA ESTUDIOS CLÍNICOS EN NIÑOS

Tabla 17 – Pidotimod en el tratamiento y profilaxis de infecciones respitatorias recurrentes (iRR`s) en niños.

Fase Aguda

Niños de 2 a 3 años de edad Un frasco de 400 mg dos veces al día por 15 días consecutivos

Profilaxis

Niños de 2 a 3 años de edad Un frasco de 400 mg 1 vez al día por 60 días consecutivos

No. dePacientes

Edad(años) Tipo de ensayo Horario y dosis de PidotimodAutor y año

Careddu P.1994Caramia G.1994Burgio G.R.1994

Herrera E1998

50

120

101

80

2 - 14

2 - 8

2 - 14

3 - 10

Doble ciego vs pacebo

Multicéntrico Doble ciego vs placebo



100 mg dos veces al día por 20 días (periodo complementario de 60 días)

400 mg dos veces al día por 15 días y después 400mg 1 vez al día por 60 días

400 mg 1 vez al día por 60 días (periodo complementario de 60 días)

400 mg dos veces al día por 60 días (periodo complementario de 60 días)

representan la principal causa de enfermedad durante la infancia. Alrededor del 70% de estas infecciones comprometen las vías respiratorias superiores y el oído medio y son de naturaleza recurrente. Aunque es claro que la recurrencia de estas infecciones es atribuible a factores socio-ambientales, tales como vivir en áreas urbanas altamente contaminadas, o la exposición pasiva al humo del cigarrillo, la influencia de la inmunodeficiencia es igualmente evidente. El papel jugado por los estados de inmunodepresión secundaria en las infecciones virales tampoco debe ser pasado por alto (Welliver y cols, 1988; Abramson y cols, 1988). La naturaleza de la inmunodeficiencia en niños con infecciones respiratorias recurrentes se asocia principalmente con una inmunidad dependiente del timo deteriorada (reducciones en el cociente LT colaborador /L T supresor) y la inmunidad natural (deficiencia de quimiotaxis, fagocitosis y eliminación de macrófagos y de los niveles bajos de actividad de eliminación natural), aunque en muchos casos, las respuestas humorales del anticuerpo también están implicadas. Por lo tanto, parece racional tratar a estos sujetos con inmunoestimulantes capaces de mejorar las respuestas inmunes básicas. El uso de estos medicamentos mejora la evolución de la infección durante la fase aguda y reduce la incidencia de recaídas, actuando también como medida profiláctica.Pidotimod en el Tratamiento y Profilaxis de Infecciones Respiratorias RecurrentesMuchos ensayos, generalmente de diseño doble ciego con placebo como control, han demostrado la eficacia y la seguridad clínicas del Pidotimod en el tratamiento y profilaxis de infecciones respiratorias recurrentes en niños con edades entre 2 y 14 años (Tabla 17).

Pidotimod

29

Uno de los primeros ensayos fue realizado para determinar la eficacia y seguridad clínicas del Pidotimod en un grupo de 50 pacientes de la población infantil con historia de IRR’s y una infección respiratoria aguda en curso (Careddu y cols., 1994).Los niños recibieron placebo o fueron tratados con el Pidotimod (400 mg dos veces al día), simultáneamente con antibióticos, durante 20 días consecutivos y después por un periodo complementario de 60 días. Al final del período de tratamiento el Pidotimod fue considerado significativamente más efectivo que el placebo en la determinación de la mejora en la condición clínica y en la reducción del periodo de recuperación en pacientes pediátricos. Esta diferencia se mantuvo incluso durante el período complementario, caracterizado por una incidencia de exacerbaciones agudas de la infección 3.6 veces menos en el grupo tratado con Pidotimod que en el grupo que recibía el placebo.Para el final del ensayo, todos los pacientes del grupo tratado con Pidotimod estaban libres de exacerbaciones agudas de la infección mientras que solamente 4.1% de los sujetos en el grupo control estaban en esta condición (Fig. 11) (Careddu y cols., 1994).

Figura 12. Pidotimod V.O (400 mg dos veces al día) o placebo para pacientes pediátricos con infecciones agudas recurrentes en las vías respiratorias superiores e inferiores

La duración del IRR’s también mostró una reducción significativa en el grupo tratado con respecto al grupo de control. Al final del tratamiento, el período de enfermedad fue, en promedio, de 1.4 días en el grupo al que se administró Pidotimod y 4.8 días en el grupo placebo. Se obtuvieron resultados similares en cuanto al número de días de tratamiento con antibióticos y de ausentismo escolar jardín infantil//escuela-colegio (Careddu y cols., 1994).El mismo ensayo también incluyó el análisis de las subpoblaciones de linfocitos T y del rango del cociente LT colaboradores/LT supresores, este último resultó afectado en todos los pacientes al inicio del ensayo.En apoyo de los resultados clínicos mencionados previamente en pacientes tratados con Pidotimod, se observó al final del tratamiento y durante el período complementario, una recuperación del equilibrio entre las subpoblaciones de linfocitos T y en el rango del cociente de LT colaboradores /LT supresores; mientras que este cociente permaneció afectado en los pacientes que recibían el placebo (Fig. 12) (Careddu y cols., 1994).

Figura 11. Pidotimod (400 mg dos veces al día) vs placebo en pacientes pediátricos con infecciones agudas recurrentes de las vías respiratorias superiores e inferiores.

100

80

60

40

20

0 T20 T60 T80T20 T60 T80

Placabo

SeguimientoSeguimiento

Pidotimod

días


68%

52%

100%

8% 8,3%4,1%

Pidotimod incrementa significativamente el porcentaje de pacientes libres de infección (Careddu y cols.,1994).

1,5

1

0,5Basal T20 T120

0,850,87 0,88

Placebo

Pidotimod

OKT4/T8

1,5

1

0,5Basal T20 T120

0,72

1,431,48

Pidotimod restaura el rango normal de LT colaboradores/LT supresores (OK T4 / T8) (Careddu y cols., 1994).

Pidotimod

30

Fig 13. Pidotimod V.O 400 gr dos veces al día durante 15 días

Conclusiones similares fueron alcanzadas por investigadores en un ensayo multicéntrico, doble-ciego,con placebo como control a fin de determinar la eficacia y seguridad del Pidotimod, usado durante la fase aguda y posteriormente como medida preventiva en 120 pacientes con edades entre 2 y 8 años que sufrían de infecciones respiratorias recurrentes (Caramia y cols., 1994).La duración total del tratamiento fue de 75 días. Durante el período agudo, se administró un placebo por 400 mg dos veces al día durante 15 días a todos los pacientes a quienes se les administró simultáneamente amoxicilina y ácido clavulánico. Durante los 60 días siguientes, el antibiótico fue descontinuado y la dosis del inmunoestimulante o placebo fue dividida en dos. Los pacientes en ambos grupos que sufrían de faringoamigdalitis, otitis, sinusitis, rinitis, bronquitis y bronquitis asmática se recuperaron de la infección que fue la causante de su hospitalización en un período entre 8 y 18 días después de su admisión. No obstante, en los sujetos tratados con Pidotimod, la velocidad a la cual disminuyeron los síntomas fue significativamente más alta que la de los sujetos que recibían placebo (Fig. 13).

El tratamiento antibiótico fue suspendido en promedio 2.5 días antes y reducciones similares se encontraron tanto para la duración de la estancia hospitalaria como para la suspensión de actividades normales en los sujetos tratados con respecto al grupo de control (Fig. 14) (Caramia y cols., 1994).

10

8

6

4

2

0

Pidotimod

Placebo

días

Puntuación

7**p ‹ 0,01 pidotimod vs placebo

**

Pidotimod llevó a una mejoría más rápida en los síntomas del episodio agudo con respecto al grupo de control que recibía el placebo (Caramia y cols., 1994).

Figura 14 Pidotimod V.O 400 mg dos veces al día durante 15 días

Placabo Pidotimoddías

6,0

Hiperpirexia Antibióticos Hospitalización Suspensiónactividades

02

4

6

8

10

12

14

4,4

10,1

7,88,5

6,4

13,2

10,8

**= p 0,01 pidotimod vs placebo

**

****

**

Pidotimod determina una mejoría en el control de hiperpirexia y también una reducción significativa, con respecto al grupo control que recibía el placebo, de la duración del tratamiento con antibióticos, de la estancia hospitalaria y suspensión de actividades escolares.

La velocidad a la cual la infección aguda fue controlada se relacionó con la mejoría en algunos parámetros inmunológicos. En pacientes tratados con Pidotimod había una clara tendencia hacia la normalización de fagocitosis y quimiotaxis de los leu-cocitos con respecto a lo observado en sujetos que recibieron el placebo (Tabla 18) (Caramia y cols., 1994)

Tabla 18. Pidotimod V.O 400 gr dos veces al día durante 15 días

MedidaParámetros

QuimiotaxisBase

Pidotimod Placebo

FagocitosisBase

Día 15

Día 15

69, 41 + 1,34

78,55 + 1,55**

0,47 + 0,01

0,57 + 0,01

67,99 + 1,31

68,26 + 1,62

0,47 + 0,01

0,48 + 0,01

_

_

_

_

_

_

_

_

** p ‹0,01 vs placebo

Otro resultado importante obtenido de este estudio fue la acción protectora del Pidotimod contra los factores responsables de las exacerbaciones agudas de infecciones. Durante un periodo de 60 días de profilaxis, 99 pacientes presentaron uno o más episodios de enfermedades infecciosas: de estos, 39 fueron tratados con Pidotimod y 60 recibieron placebo. El número total de recaídas ocurridas en los dos grupos se muestran en la figura 15 (Caramia y cols., 1994).

Pidotimod

31

Figura 15. Pidotimod V.O 400 mg dos veces al día por 15 días (inducción) y 400 mg OD por 50 días (profilaxis) causa una reducción significativa en el número de episodios de infecciones respiratorias (Caramia y cols., 1994).

150

75

0

(149)

(40)

No total de recaídas

** p ‹0,01 pidotimod vs placebo

PlacaboPidotimod

**

Se realizaron otros dos ensayos para evaluar el uso del Pidotimod en niños con una historia de RRl’s en una fase de estabilidad clínica: un estudio multicéntrico doble ciego, controlado con placebo, llevado a cabo en 101 niños (Burgio y cols., 1994) y un segundo estudio comparativo en 80 niños (Herrera y cols., 1998). Una dosis de 400 mg/día de Pidotimod fue administrada a cada sujeto del primer ensayo como medida profiláctica durante 60 días. En el primer ensayo, el investigador entregó entre los padres de los niños participantes un diario-histórico para registrar cualquier episodio de catarro, indicando en cada caso,el número de días de fiebre, los síntomas presentados (congestión nasal, rinorrea, dolor de oídos, catarro constante o con esputo), días de ausentismo escolar colegio-escuela/jardín infantil, los medicamentos administrados y las reacciones no deseadas. Cada vez que examinaron a los pacientes en cirugía, el investigador recogió y resumió toda la información registrada en el diario de los dos meses de la profilaxis y los dos meses del periodo complementario. Entre el primer y el segundo mes del tratamiento (período T30 - T60). En el grupo tratado con Pidotimod, se observó una reducción significativa en el número de pacientes que presentaba los síntomas que implicaban disminución en el paso de aire (tos y catarro con

esputo) con respecto a lo observado en el grupo tratado con placebo donde hubo un aumento del 10% en el número de pacientes que presentaban los síntomas. La diferencia entre los dos grupos se mantuvo prácticamente sin cambios durante el período de seguimiento (T60 - T120). Durante este periodo sólo el 16% de los pacientes tratados con el fármaco activo presentaron síntomas, en comparación con el 42% de los pacientes que recibieron el placebo. El efecto de Pidotimod en los síntomas de las vías respiratorias superiores (congestión nasal, rinorrea, dolor de oídos), fueron similares (Fig. 16) (Burgio y cols., 1994).

Figura 16. Pidotimod causa una importante reducción en el % de pacientes con síntomas que afectan las vías respiratorias bajas y altas, durante el período de tratamiento y durante la fase de seguimiento (Burgio y cols.,1994).

80

60

40

20

0díasT30 T60 T120

Síntomas vía aérea inferior

80

60

40

20

0díasT30 T60 T120

Síntomas vía aérea superior


*

*

*

Pidotimod

Placebo

Pidotimod

Placebo

Con respecto a la necesidad del antibiótico y/o a la terapia sintomática durante el período del tratamiento y el período de seguimiento, una diferencia significativa fue observada a favor del

Pidotimod

32

Figura 17. Pidotimod causa una reducción importante en el porcentaje de síntomas en niños que recibieron terapia combinada con antibióticos/antipiréticos (Burgio y cols., 1994)

80

60

40

20

0díasT30 T60 T120

% ausentismo escolar


**p ‹ 0,01

80

60

40

20

0díasT30 T60 T120

% exámenes médicos


**p ‹ 0,01

**

**

**

**

Pidotimod

Placebo

Pidotimod

Placebo

80

60

40

20

0días

*p ‹ 0,05

T30 T60 T120

% Tratamiento con antibióticos


**p ‹ 0,01

80

60

40

20

0días

*p ‹ 0,05

T30 T60 T120

% Tratamiento con antibióticos


**p ‹ 0,01

**

*

**

*

*

Pidotimod

Placebo

Pidotimod

Placebo

grupo tratado con el Pidotimod con respecto al grupo que recibía el placebo (Fig. 17).

Figura 18. Pidotimod causó una reducción significativa en el porcentaje de niños con ausentismo escolar (jardín infantil) o requerir de exámenes médicos (Burgio y cols., 1994).

Pidotimod en el tratamiento y la profilaxis de la Amigdalitis y Faringoamigdalitis.

proliferativo de interleucina-2 y al mismo tiempo, subrayar la acción adyuvante del Pidotimod en las respuestas biológicas. En un estudio doble ciego controlado con placebo, la eficacia del Pidotimod fue evaluada en 38 pacientes entre 2 y 14 años de edad con una historia de episodios de inflamación de las amígdalas y de padecimiento de amigdalitis o faringoamigdalitis en fase aguda. El Pidotimod (400 mg b.i.d) o el placebo fueron administrados consecutivamente a los pacientes con los antibióticos durante 20 días. Entonces hubo un período de seguimiento de 2 meses. El propósito de la prueba fue evaluar la evolución de los síntomas y el número de recaídas, ambos durante los 20 días de tratamiento y del período subsecuente de observación con chequeos después de 1 y 2 meses.Los resultados obtenidos confirmaron que el Pidotimod, con respecto al placebo, permite un

El porcentaje de niños que requerían exámenes médicos y particularmente, atención en aquellos niños tratados con el Pidotimod en el jardín de niños aumentó del 60 % durante el primer mes hasta el 85 % durante el segundo mes y un 95 % durante el período de seguimiento, con diferencias significativas con respecto al grupo del placebo (Fig. 18) (Burgio y cols., 1994). Dentro del mismo ensayo, en un subgrupo de 18 niños, la variación de algunas respuestas inmunes al tratamiento fue examinada en términos del incremento de expresión celular del receptor (CD25) para interleucinas-2. Siete de los 8 pacientes (88 %) en el grupo tratado con el Pidotimod presentaron un aumento en el porcentaje de las células CD25, mientras solamente 3 de 10 (30 %) en el grupo del placebo presentaron un aumento similar. Esto podía ser indicativo de una sensibilidad creciente de las células inmuno-competentes al estímulo

Pidotimod

33

Figura 19. El tratamiento con el pidotimod (400 mg., dos veces al día) de los pacientes pediátricos padeciendo de recaídas de amigdalitis o faringoamigdalitis protege a los pacientes contra exacerbaciones agudas de la infección (Careddu y cols., 1992).

80

60

40

20

0T20 T60 T80T20 T60 T80

Placabo

SeguimientoTratamiento

Pidotimod

días

% de pacientes sin recaídas

68,473,7

63,152,6

36,626,3

Figura 20. Tratamiento con pidotimod (400 mg dos veces al día) de los pacientes pediátricos que padecieron recaídas de amigdalitis o faringoamigdalitis reducen la duración de las exacerbaciones agudas de la infección (Careddu y cols., 1992).

PlacaboPidotimodDuración (días)

2,1

0

2

4

2,21,7

3,3

1,3

3,3

díasT20 T60 T80

En otros dos estudios multicéntricos, placebo-controlados, doble ciego, seleccionados al azar, la se evaluó la eficacia protectora del Pidotimod contra las recaídas de faringoamigdalitis (Passali y cols.,1994; Motta y cols., 1994).En el primer estudio, 416 niños fueron tratados durante 60 días y sometidos a un período de seguimiento de tres meses. Los niños tenían una historia, durante los últimos dos años, por lo menos

mejor control de los síntomas en la fase aguda de la enfermedad y de la incidencia y la duración de los episodios de las infecciones agudas de amigdalitis durante el ciclo del tratamiento y del período de seguimiento (Figs. 19 y 20) (Careddu y cols., 1992).

de 8 episodios de faringoamigdalitis recurrente, por lo menos 5 ocurrieron el último año. Durante el período de tratamiento, las recaídas de la infección fueron observadas en un 56.1 % de los niños en el grupo tratado con Pidotimod; en los niños que recibían el placebo, la tasa de recaída fue del 68.8 %; esta diferencia fue estadísticamente significativa.Un total de 186 episodios de infección se presentaron en el grupo de Pidotimod y 276 en el grupo de placebo durante el período de tratamiento y 129 en contraste con 276, respectivamente, durante el período de seguimiento (Fig. 21a). De niños que sufrieron recaídas de la infección, los episodios múltiples correspondieron al 50 % de los sujetos tratados con Pidotimod y al 70 % de aquellos que recibían el placebo (Passali y cols., 1994).La reducción de la incidencia de los episodios de infección condujo a una menor duración y a una reducción en el número de días de hiperpirexia (Fig. 21b), del uso de antibióticos/antipiréticos y del

Figuras 21 a y b. La administración del pidotimod (400 mg., OD) reduce significativamente el número promedio de episodios de faringoamigdalitis y días de hiperpirexia durante los períodos de tratamiento y de seguimiento (Passali y cols., 1994)

No de episodios de infección

0

140

280

díasTratamiento 60 días Seguimiento 60 días

PlacaboPidotimod

160 días

Días de hiperpirexia

0

2,6

6

díasTratamiento 60 días Seguimiento 60 días160 días

PlacaboPidotimod

** p ‹0,01

****

Pidotimod

34

número de días de ausentismo escolar de los niños jardín infantil/escuela (Figs. 22 a y b). En lo referente a estos parámetros, una diferencia estadísticamente significativa fue observada entre los grupos de tratamiento.Figuras 22 (a-b) La administración del pidotimod (400 mg., OD} reduce significativamente los días de tratamiento con antibióticos y antipiréticos, así como el ausentismo escolar niños jardín infantil/escuela durante loz períodos de tratamiento y seguimiento (Passali y cols., 1994).

Duración en díasTratamiento antibiótico y antipiréticos

0

4

6

160 días

0

6

10

160 días

PlacaboPidotimod

** p ‹0,01

****

PlacaboPidotimod

** p ‹0,01

****

****

Días de ausentismo escolarJardín infantil / escuela - colegio

Duración en díasTratamiento antibiótico y antipiréticos

0

4

6

160 días

0

6

10

160 días

PlacaboPidotimod

** p ‹0,01

****

PlacaboPidotimod

** p ‹0,01

****

****

Días de ausentismo escolarJardín infantil / escuela - colegio

El segundo estudio fue conducido en 235 niños con historia de amigdalitis recurrente que habían presentado amigdalitis aguda prácticamente curada, no más de 10 días antes de la admisión al estudio.Este ensayo implicó 15 días de inducción de tratamiento con Pidotimod en esquemas de dosificación de 400 mg.,dos veces al día o placebo y 60 días de profilaxis en la dosificación promedio. Entonces fueron sometidos a tres meses de período seguimiento.El Pidotimod fue capaz de causar una importante reducción en el número de episodios de amigdalitis recurrente (Tabla 19), síntomas asociados a ellos (congestión nasal, rinorrea, dolor de garganta y tos) y de la duración de la fiebre (Fig. 23) (Motta y cols., 1994). El estudio de la incidencia de exacerbaciones agudas demostró que no había diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en evaluación en los primeros 15 días.

Tabla 19. Durante el período de seguimiento, el tratamiento con Pidotimod causó una importante reducción en la incidencia del episodio de amigdalitis recurrente (Motta y cols., 1994)

Placebo

No. deepisodio de amigdalitis

83

31

1

0

Pidotimod PlaceboPidotimod PlaceboPidotimod

0

1

2

3

76

36

0

0

67

41

4

0

50

40

21

0

70

42

0

0

54

38

17

2

T15 días - T45 díasT0 días - T15 días T45 días - T60 días

*= p ‹ 0,05n.s. = no significativo

n.s. * *

Figura 23. Periodo de tratamiento: el número de días en los cuales se observó en los pacientes tratados con el Pidotimod síntomas de infección (Motta y cols., 1994)

PlacaboPidotimod

Fiebre Congestiónnasal

Rinorrea Faringoamigdalitis

0

1

2

3

4

5

*p ‹ 0,05 vs placebo

No de días

N = 111N = 112

**p ‹ 0,01 vs placebo

**** ** ** *

Tos

Figura 24 Período de tratamiento: número de días en los cuales los pacientes recibieron tratamiento con pidotimod o placebo y estuvieron ausentes de la escuela y/o bajo tratamiento concomitante con otros medicamentos (Motta y cols. 1994).

PlacaboPidotimod

Ausentismo escolarJardín infantil/Escuela Antibióticos Anti-inflamatorios Anti-bióticos

0

2

4

6

8

10

*p ‹ 0,05 vs placebo

No de días

N = 111N = 112

**p ‹ 0,01 vs placebo

**** **

**

Durante los dos meses de la profilaxis en el grupo tratado con el pidotimod, 67 niños durante el primer mes y 70 en el segundo mes no sufrieron en absoluto de amigdalitis, en el grupo control, el número de pacientes con recaídas fue de 50 y 54, respectivamente (Motta y cols., 1994).

Pidotimod

35

También se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con respecto al número de días de ausentismo escolar de niños jardín/escuela y al uso de antibióticos, antiinflamatorios y antipiréticos (Fig. 24).También durante el período de seguimiento (día 70–165) un número más pequeño de recaídas por amigdalitis fue observado en los pacientes tratados con el Pidotimod que en aquellos que recibían el placebo (Tabla 20) (Motta y cols., 1994).

La larga duración del estudio, 5.5 meses, y los resultados clínicos obtenidos confirmaron la eficacia clínica del Pidotimod y la posibilidad de ser usado no sólo para el tratamiento de la fase aguda sino también para la prevención de exacerbaciones agudas de la faringoamigdalitis en pacientes pediátricos de menor edad (preescolares).

PUNTOS CLAVE

Pidotimod provee de una ventaja clínica real en niños con infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores, en que reduce:

• El número, frecuencia y duración de las exacerbaciones agudas de la infección.• El número de días de tratamiento con antibióticos y la necesidad de terapia concomitante con antipirético y antiinflamatorio.• El número de días de ausentismo escolar niños jardín infantil/escuela durante los tres meses después del tratamiento.

Pidotimod determina una mejoría en la calidad de vida con respecto a algunos factores sociales y familiares relacionados

Seguridad en pacientes pediátricosSeguridad del Pidotimod en el tratamiento y profilaxis de IRR’s en niños, la asociación del Pidotimod con antibióticos por períodos de entre 14 y 20 días en una dosificación de 400 mg dos veces al día para el tratamiento de infecciones respiratorias en la fase

Tabla 20. Número de pacientes que presentaban episodios de amigdalitis aguda durante el período de seguimiento de tratamiento con Pidotimod o placebo a que fueron sometidos (Motta y cols, 1992).

Placebo

No. deepisodio de amigdalitis

79

32

1

Pidotimod PlaceboPidotimod PlaceboPidotimod

0

1

2

60

48

2

80

31

1

70

38

2

82

28

2

60

48

4

T105 días - T135 díasT75 días - T105 días T135 días - T160 días

= p ‹ 0,01 entre los grupos (prueba de Chi-cuadrada)

aguda no produjo ninguno de los efectos secundarios que se pudieran atribuir con certeza al medicamento. De hecho, de un total de 263 casos, de los cuales 134 fueron tratados con el Pidotimod y 134 recibieron placebo, en un estudio doble ciego, la incidencia de reacciones adversas secundarias hallada fue similar entre los dos grupos (4.5 % de los pacientes tratados con Pidotimod y 5.2 % de aquellos que reciben placebo), tabla 21.

Tabla 21. Número de pacientes que presentaban episodios de amigdalitis aguda durante el período de seguimiento de tratamiento con Pidotimod o placebo a que fueron sometidos (Motta y cols, 1992).

PlaceboPidotimod

2

No. total del casos/tratamiento

Náusea

Vómito

Dolor de cabeza

Erupción de la piel

No. total de efectos secundarios

No. total de pacientes con efectos secundarios

134

1

1

2

6 (4,5 %)

6 (4,5 %)

3

134

4

-

2

9 (6,7 %)

7 (5,2 %)

El tipo de reacciones adversas presentaron una incidencia similar entre el grupo tratado con Pidotimod y el grupo que recibía placebo, así como la administración simultánea de antibióticos sobre todos los niños participantes en el estudio, lo que significa que existe poca probabilidad de una correlación entre los efectos reportados y el uso del medicamento bajo experimentación.En un estudio llevado a cabo por Caramia y cols., 1994, en que se evaluó el tratamiento con Pidotimod conjuntamente con un tratamiento antibiótico durante 15 días se continuó con la terapia con un solo durante 2 meses, las reacciones adversas fueron reportadas solamente durante el primer período, sugiriendo que podrían ser atribuidos al antibiótico.Estudios comparativos, controlados con placebo, fueron conducidos para evaluar el efecto preventivo del Pidotimod en la reaparición de las infecciones respiratorias recurrentes en niños (Careddu y cols.,1992; Motta y cols., 1994; Passali y cols, 1994; Burgio y cols, 1994), en 790 niños de los cuales 397 fueron asignados al grupo que recibía el placebo y 393 al grupo de tratamiento con Pidotimod. De este último, 19 fueron tratados con una dosificación de 400 mg dos veces al día durante 20 días, 117 con 400 mg dos veces al día durante 15 días y 400 mg/día durante 60 días y los 257 restantes con una dosis de 400 mg/día durante 60 días. Pocos efectos

Pidotimod

36

secundarios fueron reportados durante el período subsecuente al tratamiento con Pidotimod (21 casos, equivalentes al 5.3 %) que en el grupo placebo (29 casos, equivalentes al 7.3 %). Los efectos indeseados más comúnmente encontrados en ambos grupos implicaron al sistema gastrointestinal, episodios limitados de hipersensibilidad cutánea también fueron reportados (Tabla 22).

Tabla 22 Efectos secundarios reportados en niños tratados con Pidotimod o con placebo para IRR’s

PlaceboPidotimod

3

No. total de casos

Náuseas

Vómito

Diarrea

Inapetencia

No. total de efectos secundarios

No. total de pacientes con efectos secundarios

494

2

8

2

23 (4,6 %)

21 (4,2 %)

2

397

4

9

5

32 (8,1 %)

29 (7,3 %)

Gastralgia

Dolor abdominal

Dolor de cabeza

Astenia

Somnolencia

Sudor

Malestar

Erupción de la piel

Asma

1 2

1

1

1

-

2

-

1 1

-

-

3

1

1

4

- 1

Fig.25 - Incidencia de efectos secundarios en un total de 2,000 pacientes tratados con Pidotimod en un estudio comparativo, doble ciego, con placebo como control

Los efectos secundarios que implicaban al sistema nervioso central tenían una incidencia más baja y pudieron haber sido causados por el tratamiento con el antibiótico administrado cuando ocurrió una exacerbación aguda de la enfermedad infecciosa.El tratamiento fue continuado en un primer tiempo en 2 casos (0.4 %) en el grupo de Pidotimod y en 8 casos (2 %) en el grupo que recibió el placebo.En dos ensayos clínicos (Herrera y cols., 1998; Vargas y cols. 2002), realizado en 80 y 73 niños respectivamente, con el tratamiento de Pidotimod en una dosificación de 400 mg/día durante10 días el primero y 400 mg dos veces al día durante 60 días, no se observaron ninguno de los efectos secundarios.

SEGURIDAD DE PIDOTIMOD

Considerando todos los casos de pacientes incluidos en los protocolos de estudio con Pidotimod, se puede concluir que este agente inmunoestimulante presenta un excelente perfil de seguridad, con base

12

6

0No. total de casos

PlacaboPidotimod

9

3

Gatrointestinal SNC Sistema Nervioso Central

Reac

cione

s Adv

ersa

s a m

edica

mec

amen

tos (

RAM

s)

en las evaluaciones realizadas en los esquemas de dosificación adoptados para el tratamiento de las infecciones respiratorias recurrentes en pacientes adultos mayores, en la terapia de las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica en el adulto y finalmente en la profilaxis de las exacerbaciones agudas de dicha enfermedadDe hecho, sólamente se reportaron efectos adversos en 56 pacientes siendo la incidencia así como el tipo de evento similares a los encontrados en el grupo de asignado para recibir placebo (65 casos, equivalentes al 5.6 %) (Fig. 25).

La incidencia relativamente alta de efectos gastrointestinales en el grupo que recibió el placebo con respecto a aquellos tratados con Pidotimod (4.7 % versus 2 %) puede ser atribuible tanto a la duración prolongada de la terapia con antibiótico durante el manejo de la fase aguda de las infecciones estudiadas, como a la mayor incidencia de las exacerbaciones agudas subsecuentes en el grupo que recibió el placebo.De hecho, en todos los estudios conducidos, los efectos adversos reportados parecen correlacionarse más probablemente al uso de antibióticos administrados simultáneamente con el Pidotimod o con el placebo

Interacciones FarmacológicasEn los estudios clínicos conducidos para evaluar la eficacia terapéutica del Pidotimod asociado con el tratamiento antibiótico en los infecciones respiratorias recurrentes en los adultos y adultos mayores, no hubo ninguna interacción negativa entre el Pidotimod y los antibióticos usados, incluyendo las penicilinas de amplio espectro (ampicilina, amoxicilina, piperacilina, sulbencilina, amoxicilina +

Pidotimod

37

PUNTOS CLAVES

Los ensayos clínicos realizados en una gran cantidad de niños, adultos y adultos mayores muestran un excelente perfil de seguridad con el uso de Pidotimod:

Pidotimod es bien tolerado y cualquier efecto secundario ocacionalmente requiere suspender la medicación.

Cuando se manifiestan los eventos no deseados, estos son leves y generalmente corresponden a manifestaciones gastrointestinales rápidamente reversibles.

Pidotimod no presenta interacciones farmacológicas clínicamente significativas.

Pidotimod no causa modificaciones patológicas de los parámetros hematológicos y de la química sanguínea.

ácido clavulánico), las cefalosporinas, tetraciclinas, macrólidos, sulfametoxazol + trimetoprim y los aminoglucósidos.En 6 estudios conducidos en un total de 105 pacientes adultos mayores, 63 participantes recibieron otros medicamentos debido a la presencia de enfermedades concomitantes con la infección respiratoria en evolución. Incluso en estos casos no se observó ninguna interacción negativa entre la administración simultánea del Pidotimod y los medicamentos mucolíticos/ broncodilatadores, antihipertensivos/ diuréticos, vasodilatadores coronarios, digitálicos, nitroderivados, antagonistas del Calcio, medicamentos orales conacción hipoglicémica/insulina, FANS y medicamentos a base de cortisona para uso local.

Seguridad BiológicaEn un número total de 2,361 pacientes seleccionados 1,241 fueron asignados al grupo de tratamiento con Pidotimod; 628 de éstos fueron niños de edades entre los 2 y 14 años, 412 adultos y 201 pacientes adultos mayores.La administración del Pidotimod en pacientes con infecciones respiratorias de las vías respiratorias superiores e inferiores en evolución duró entre 6 a 20 días y fueron evaluadas en dosis de 800 mg/día ó 1,600 mg/día, mientras que para la profilaxis en las recaídas, el producto fue administrado durante 60 días a dosis de 400 mg/día en niños y 800 mg/día en adultos.

Al principio y al final del tratamiento, se determinó la presión arterial sistólica y diastólica y se realizaron las siguientes evaluaciónes en líquidos corporales, para determinar las funciones de los órganos y aparatos principales:• Cuadro hemático completo más recuento diferencial de células blancas plaquetas en sangre• Azoemia, creatinina en suero• Glicemia• Enzimas hepáticas SGOT y SGPT, bilirrubina total, gama GT, fosfatasa alcalina electrólitos en suero• Proteína en suero por electroforesis• Uroanálisis completoDespués del tratamiento con el Pidotimod, en todos los estudios conducidos, no se observó ninguna modificación clínicamente significativa de los parámetros examinados con respecto a los valores previos del tratamiento: esto demuestra que el producto no tiene ningún efecto negativo sobre el sistema hematológico, funciones del hígado o riñón o sobre sistema cardiovascular de los pacientes estudiados y confirman la seguridad del producto en el tratamiento de una población heterogénea de pacientes incluyendo niños, pacientes mayores o hipertensos, diabéticos, pacientes que sufrían de enfermedades cerebrovasculares crónicas, esclerosis miocardia, cardiopatía isquémica y bronquiectasis.

Pidotimod

38

ADIMOD®

Tabletas – Solución OralInmunoestimulante con propiedades inmunomoduladoras(Pidotimod)

COMPOSICIÓN: Tabletas y solución. Cada tableta contiene: pidotimod 400 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Cada frasco contiene: pidotimod 400 mg. Vehículo cbp 7 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ADIMOD® (pidotimod) Inmunomodulador coadyuvante en el manejo específico de infecciones respiratorias superiores recurrentes en pacientes con componente inmunológico deficiente. Pidotimod presenta una actividad Inmunoestimulante e Inmunoregulador sobre los linfocitos T, está indicado en problemas de inmunodeficiencia secundaria y primaria con alteración en la maduración de los linfocitos T, en infecciones del sistema respiratorio agudas o recurrentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: En general, pidotimod refuerza y estimula tanto los mecanismos inmunológicos involucrados en la inmunidad humoral como los de la inmunidad celular mediados por linfocitos T. Al mismo tiempo estimula y aumenta la migración del macrófago el cual es un punto esencial y primordial en la respuesta inmune celular donde sirve al propósito de obtener una adecuada fagocitosis y eliminación del germen infeccioso. ADIMOD® posee una acción profiláctica y de protección eficaz y eficiente contra infecciones por gérmenes Gram positivos y Gram negativos que no se debe a una propiedad antimicrobiana intrínseca de pidotimod sino al efecto Inmunoestimulante del mismo. ADIMOD® se absorbe casi completamente cuando se administra por vía oral, recuperándose por orina casi 93% de producto inalterado. Se distribuye ampliamente por todo el organismo, eliminándose principalmente por orina y poco por heces. Tiene una biodisponibilidad de alrededor de 45% siendo dosis-dependiente. Sufre poco metabolismo a nivel hepático, por lo que se elimina sin cambios en la orina. No se conocen metabolitos. Su unión a proteínas plasmáticas es muy pobre, hecho que representa una ventaja, porque no interfiere con otros medicamentos. Tiene una vida media de aproximadamente 4 horas. Su mecanismo de acción se desconoce, pero se supone que actúa a través de la estimulación y regulación de la respuesta inmune celular a través de los linfocitos, principalmente linfocitos T. También ejerce una acción sobre macrófagos estimulando su migración. Debe tomarse en cuenta que el macrófago interviene en la respuesta inmune celular, de aquí la importancia de la estimulación que ejerce el pidotimod sobre la movilización de los macrófagos para obtener la adecuada fagocitosis y eliminación del germen infeccioso. El pidotimod tiene también un efecto protector, ya que sin tener una actividad bactericida o bacteriostática, estimula de manera global y sostenida el sistema inmune, principalmente los macrófagos.

CONTRAINDICACIONES: No debe administrarse simultáneamente en el tratamiento inmunosupresor ni en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Como todo medicamento nuevo y ante la falta de suficiente experiencia clínica, no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo. En el transcurso del embarazo, sólo debe emplearse ADIMOD® tomando en cuenta el factor riesgo-beneficio y bajo la supervisión médica. No se elimina por la leche.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Generalmente es bien tolerado, pero puede presentarse rara vez diarrea en algunos pacientes. A dosis altas y basándose en experiencia con animales, puede presentarse sedación, ataxia, disnea y cianosis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: ADIMOD® no ocasiona ningún efecto adverso de carcinogénesis. Tampoco se han encontrado alteraciones mutagénicas, teratogénicas y sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: ADIMOD® no interfiere con el empleo de antibióticos ni modifica los efectos colaterales ocasionados por los mismos. ADIMOD® puede interactuar con aquellos medicamentos que bloquean o estimulan la actividad linfocítica, como es el caso de la timoestimulina. También puede interferir con aquellos mecanismos que de alguna manera están conectados con la IgE como es el caso de síndromes hiper-IgE. La ingesta de pidotimod con alimentos se traduce en un retardo en la absorción del medicamento y reducción de su biodisponibilidad hasta de 50%.ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce hasta la fecha que ADIMOD®interfiera o modifique los parámetros de ningún estudio de laboratorio.PRECAUCIONES GENERALES: Por precaución no deberá administrarse en el primer trimestre del embarazo y a falta de mayores datos que justifiquen su inocuidad durante el embarazo.DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Su vía de administración es oral.TABLETAS: Fase Aguda: Dosis en adultos: Dos tabletas de 400 mg, dos veces al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 15 días. Dosis en ancianos y niños: Una tableta de 400 mg, dos veces al día. Dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 15 días.Fase Profiláctica: Dosis en adultos: Dos tabletas de 400 mg, una vez al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 60 días. Dosis en ancianos y niños: Una tableta de 400 mg, una vez al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 60 días.SOLUCIÓN ORAL: Fase Aguda: Dosis en adultos: Dos frascos monodosis de 400 mg dos veces al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 15 días. Dosis en ancianos y niños: Un frasco monodosis de 400 mg dos veces al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 15 días. Fase Profiláctica: Dosis en adultos: Dos frascos monodosis de 400 mg una vez al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 60 días. Dosis en ancianos y niños: Un frasco monodosis de 400 mg una vez al día, dos horas antes o dos horas después de los alimentos y durante 60 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: No existen datos de sobredosis cuando se administra a dosis mayores a las recomendadas. Sin embargo, basándose en modelos animales de experimentación, la toxicidad aguda de pidotimod es baja: más de 4 g/kg de peso en ratones por vía oral y más de 2 g/kg por vía IV en perros. En estos casos se presentó ligera sedación, disminución de los reflejos, ataxia, disnea y cianosis que desaparecieron 24 horas después de discontinuar el tratamiento y mediante lavado gástrico, carbón activado y medidas de sostén.

PRESENTACIONES COMERCIALES: Tabletas: caja con 20 tabletas de 400 mg. Registro INVIMA 2014M-0015318. Solución Oral: caja con 10 frascos, cada uno con 40mg en 7 ml de solución. Registro INVIMA 2014M-0015497.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco-

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el primer trimestre del embarazo.

NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO: Laboratorios Bagó de Colombia S.A.S. Kra 51 # 96-11 La Castellana. PBX: 6360300. Bogotá D.C. – Colombia. E-mail: [email protected]. Sitio Web: www.bago.com

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Pidotimod

40PRESENTACIÓN COMERCIAL: Caja x 10 frascos 400mg / 7ml. Registro INVIMA 2014M-0015497.

ModuladoraInspiración

Primer inmunoestimulante de origen sintético en I.R.A recurrente

con actividad sobre la maduración celular

Pidotimod

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