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&perienza preliminare di trattanlentodella carcinosi peritoneale da carcinomacolorettale mediante chemio-ipertemrlaintraperitoneale con oxa1ip latino

GIANNIMURA, MASSIMO FRAMARINI,ALESSIOVAGLIASINDI, DAVIDE CAVALIER,E, FRANCESCA TAUCERI,GABRIELE SOLFRINI, CARLO MILANDRIa, GIORGIO MARIA VERDECCHIA .

VO Chirurgia e 1èrapie Oncologiche Avanzate - Ospedale Morgagni-Pierantoni - Forlì. Dipartimento di Oncologia - Forlì

Corrispondenza a: Gianni Mura - Via Cirnabue, 19 - 52100 Arezzo

Riassunto IntroduzioneLa carcinosi peritoneale (CP) è la più comune causa di morte in pazienti doporesezione per carcinomi intraddominali, con soprawivenza media di 7 mesi. In La carcinosi peritoneale (CP) èpazienti selezionati, dopo citoriduzione completa, la combinazione di una chirur- , , ,gia citoriduttiva aggressiva con la chemio-ipertermia intraperitoneale (CIIP) sem- una c?mu~e manIfestazione d~1

bra essere in grado di migliorare la soprawivenza a lungo termine. tumorI dell apparato gastroenten-Nel periodo marzo 2004-gennaio 2006 sono stati operati 86 pazienti con carci- co, considerata come stadio termi-nosi peritoneale di varia origine presso la UO Chirurgia Terapie Oncologiche naie della malattia con scarsa so-Avanzate di Forn. Tredici pazienti sono stati sottoposti a CIIP. Presentiamo la nos- , , 'tra esperienza preliminare di CIIP con oxaliplatino (460 mg/m2) a 41.5-42 °C per pravvlvenza media, La CP rappre-30 min associato a 5-fluorouracile (5-FU) ev (400 mgim2) dopo citoriduzione senta il 25-35% delle recidive e lacompleta per carcinosi peritoneale da carcinoma del colon-retto. La durata media seconda causa di morte per meta-dell'intervento è stata di 606 min (range: 380-765). Non vi sono state compli- stasi di carcinoma colorettalel-3canze intraoperatorie; si sono verificati 4 casi di morbilità postoperatoria mag- '" o , o

giare; in un caso è stato necessario il reintervento. Un paziente è deceduto 5 mesi Negli ultimi 1 O a~ru e stato messodopo l'intervento per malattia metastatica polmonare; i restanti pazienti sono tutti a punto e perfezionato un nuovoin vita e liberi da malattia peritoneale. approccio terapeutico loco-regio- .

R l h. ... I .. I . . , .. 'd . naie che associa la chirurgia cito-!lro e c lave: carClnOSI perltoneae, agenti antlneopastlcl, Ipertermia, cltorl uzlone O d tt' ' Il h ' n u Iva aggressiva a a c emlo-

ipertermia intraperitoneale (CIIP),Sulnmary Il calore esercita sulle cellule tu-Preliminary experience with hyperthermic intraperitoneal chemo-perfusion morali un'azione citotossica diret-with oxalipla~in for the treatment of perito~~al carcin<:>m~t~sis due to .c°l- ta (mediante alterazione dellaorectal carclnoma. G. Mura, M. Framanm, A. Vagllaslndl, O. Cavaliere, b ' l " d Il b lF. Tauceri, G. So/frini, C. Milandri, G,M, Verdecchia permea I Ita e a mem rana ce -

Peritoneal carcinomatosis is the first cause of death after surgery far abdominal lulare, inibizione della replicazio-cancer, with a mean survival of 7 months. In selected patients, aggressive cytore- ne di DNA e della sintesi di RNAductive therapy combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy my deplezione ATP con blocco dell~

~ ~ ~ produzione di energia) e un'azio-

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ne citotossica indiretta attraverso eseguito da Zoetmulder e coli. Materiali e metodiil potenzia mento della chemiote- presso il Netherlands Cancerrapia4.ln particolare, gli effetti del Institute. Tale studio ha mostrato Nel periodo marzo 2004-gennaiocisplatino,dell'oxaliplatino e della un significativo miglioramento 2006,86 pazienti, ricoverati pressomitomicina C (non liposolubili, a della sopravvivenza nel braccio di l'UO di Chirurgia e Terapieelevato peso molecolare) sono pazienti sottoposti a chemio-iper- Oncologiche Avanzate di Forlì, so-notevolmente amplificati dalla termiall. L'ottenimento di una ci- no stati sottoposti a intervento chi-temperaturaS,6. Perché la CIIP ab- toriduzione completa è riportato rurgico con diagnosi di carcinosibia effetto, è necessario asportare i inoltre dalla maggior parte degli peritoneale di varia origine. In 13nodi di carcinosi più grandi e/o Autori come il più importante fat- di tali casi è stata eseguita la CIIPprofondi di 2.5 mm, è necessaria tore prognosticol()'13. durante l'intervento. Trentatré (17cioè una chirurgia citoriduttiva. La I farmaci più utilizzati in corso di I;' 16 M) pazienti presentavano car-chirurgia citoriduttiva si avvale CIIP da carcinosi colorettale sono cinosi peritoneale di origine colo-delle tecniche chirurgiche di "peri- la mitomicina C e il cisplatino. rettale,su un totale di 154 sottopo-tonectomia" al fine di asportare L'oxaliplatino è un farmaco di più sti a chirurgia colorettale - in ele-tutta la malattia neoplastica ma- recente introduzione,il cui uso cli- zione o urgenza - nello stesso pe-croscopicamente visibile. nico con somministrazione intra- riodo. La popolazione in esame èSono varie le casistiche di utilizzo peritoneale è stato proposto per riassunta nella Tab.l.di CII~ all'interno di studi clinici primo da Elias e coli., con il sugge- Tutti i pazienti con diagnosi o so-controllati, nel trattamento della rimento di associarlo sempre al 5- spetto preoperatorio di carcinosi,CP primitiva (mesotelioma) e se- fluorouracile (5-FU) somministra- e che rientrassero nei criteri di in-condaria (pseudomixoma, colo- to per via sistemica allo scopo di elusione previsti, hanno firmatorettale, ovarica recidiva, gastrica) 7. potenziarne r effettol4.1 risultati in un consenso informato specificoPer quanto riguarda la carcinosi termini di miglioramento della so- secondo il protocollo approvatoda carcinoma colorettale, molti pravvivenza e di tolleranza al trat- dal Comitato Etico Locale. La Tab.studi dimostrano un miglioramen- tamento sembrano essere incorag- II riassume la casistica complessi-to della sopravvivenza a medio e gianti, con preliminari di overall va dei pazienti sottoposti a chirur-lungo termine dopo tale tratta- survival (OS) dopo citoriduzione gia citoriduttiva e chemio-iperter-mento8-IO. Una spinta ulteriore nel- completa che superano il 50%. mia per carcinosi di varia originela direzione della validazione di Presentiamo la nostra esperienza nel periodo in esame.questo approccio multimodale è iniziale di chirurgia citoriduttiva In 17/33 pazienti (131;'4 M) con car-stato senza dubbio fornito dai ri- completa associata a CIIP con oxa- cinosi di origine colica, abbiamosultati di uno studio randomizzato liplatino nella carcinosi colorettale. conseguito una chirurgia citoridut-

tiva completa, con CompletenessCytoreduction (CC) score = O,senza

cioè residuo macroscopico di ma-.. .. .. lattia.ln 8 di tali casi (47%) non è

improve med}um to long-.term survival. O~er the peri<?d from ~OO4 to J~n,u~ry stata eseguita la CIIP; in 1 caso allo2006, ~6 patlents were o~erated ~n far perltoneal carclnom~tosls at the Dlvlsl~n scopo di ridurre il rischio di fistolaof Surglcal Oncology, Forll, Italy. Thlrteen of them were submltted to hyperthermlc . .chemotherapy. The authors present their preliminary experience with the treat- pancreatlca, essendo stata eseguitament of colorectal carcinosis by 30-min hyperthermic (41.5-42 cc intraperitoneal tra l'altro, durante il tempo chirurgi-perfusion with oxaliplatin (~OO mg/sq.m.) and intravenou~ 5-F,U (400 mg/sq.~.) co, una pancreasectomia caudale.afier complete cytor~ductlve su!gery. Th~ a~erage surgl~1 ti me was 606 ~In In un secondo caso abbiamo ese-(range: 380-765). No Intraoperatlve compllcatlons occurred, but 4 cases of maJor . . . .postoperative morbidity were reported, one of which requiring surgery. One gulto la pentonectomla associata apatient died 5 months postoperatively due to lung metastases. The remaining lobectomia epatica sinistra, seg-patients are alive and free from peritoneal disease. mentectomia (VI) e metastasecto-

, , .. ' mia (IVb) per metastasi epaticheKey words: perltoneal carClnomatoslS, antlcancer agents, cytoreducbon . .d . d Il TCsmcrone non eVI enzlate a a eChir Ital 2007; 59, 2: 217-233 TC-PET preoperatorie; nonostante

la radicalità dell'.intervento di citori-

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Ul~~ii[i~lrlll[~illil='J ;][~rlrl~J ['~f~~i.1lJl[~~ìl [,[tJrl['JfI~ii[l~lrl[; rlJJ[;;]ii~]IJlii=; Ir.li.ll~ ~[.~rll ['J.:~~Jrli.ll!i.I~Jiillf'l[~

Tab. I. Pazienti con carcinosi peritoneale sottoposti a chirurgia (marzo 2004-gennaio 2006).ccc c

Urgenza Età 1 pcìCCCr Citoriduzione Citoriduzlonemedia I medìo i completa incompleta

.I CC-O CC-1 CC-2 CC-3

Colon-retto 33 29 4 69 9.4 17 16Ovaio 27 27 O 64 16 8 19Stomaco 16 14 2 67 7.8 6 10Mesotelioma 4 4 O 53 28 1 3Vescica 1 1 O 76 3 O 1Pancreas 1 1 O 75 5 O 1Melanoma 3 3 O 49 13.5 2 1Indifferenziato 1 1 O 55 2 1 OTOT 86 80 6 65 11.8 35 51

PCI = Peritoneal Cancer Index; CC = Completeness Cytoreduction.

duzione,abbiamo preferito non ese- La metodica da noi utilizzata è sta- legati mediante raccordi a Y al cir-guire la chemio-ipertermia per l'au- ta la "coliseum tecnique" messa a cuito di circolazione extracorporeamentato rischio di emorragia posto- punto e codificata da Sugarbaker (CEC). Per creare una cavità addo-peratoria e di tossicità epato-renale del Washington Cancer Institute minale perfondibile abbiamo so-connessi al trattamento; in un caso nella variante procedurale "semi- speso, previa parziale chiusura del-perché la paziente ha presentato se- chiusa" (Fig. l). Terminata la fase di la breccia, la cute dell'incisione arie problematiche di compenso citoriduzione chirurgica sono stati un divaricatore autostatico diemodinamico intraoperatorie, per- posizionati 5 tubi di drenaggio nel- Thompson ancorato sul lettinodurate per tutto l'intervento, e che la cavità addominale: 2 tubi di in- operatorio e il cui ovale è posto cir-hanno controindicato la perfusione gresso a Y pluriforati (negli spazi so- ca 20 cm al di sopra del paziente. Iipertermica. In un caso la perito- vramesocolico e sottomesocolico) tubi di drenaggio sono stati quindinectomia pelvica è stata associata a e 3 tubi di uscita (sottodiaframma- connessi a un sistema integratoeviscerazione pelvica con cistecto- tici dx e sx, cavo del Douglas) col- multi funzione di CEC che concen-mia totale e amputazione addomi-no-perineale sec. Miles.ln 4 casi laCIIP non è stata eseguita poiché ipazienti superavan~ i limiti di età o Tab. Il. Criteri di inclusione protocollo chemio-ipertermiai criteri di inclusione previsti dal intraperitoneale (CIIP).protocollo (fab.IO. Carcinosi peritoneale istologicamente confermataI restanti 9 pazienti (6 I;' 3 M), età Età: 18-72 annimedia 62.3 anni (range: 47-72),che presentavano una stadiazione Performance status sec. Karnofsky ~ 70

intraoperatoria della carcinosi Non evidenza di malattia al di fuori del peritoneocon Peritoneal Cancer Index (PCO Assenza di occlusione intestinalemedio =9.6 (range:2-26),altermi- . . . . . . .ne della citoriduzione completa Non malattie scompensate concomltantl cardloresplratorle, epatlche,

t t. tt t. CIIPLa'11 b renali e metabolichesono s a l so opos l a . la.111 riassume la casistica complessi- Creatinina clearance > 60 ml/min

va dei pazienti sottoposti a chirur- Non precedente radioterapia addominale per la carcinosi o su ampiegia citoriduttiva e chemio-iperter- zone addominalimia per carcinosi di varia origine Citoriduzione completanel periodo in esame.

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perficie corporea) nella quale èstato inserito diluito il chemiotera-pico antineoplàStico, una volta rag-giunta la temperatura intraperito-neale di 41.5 °C. Il chirurgo inseri-sce una mano attraverso un'apertu-ra praticata sul "tetto" del coliseum,per mescolare ulteriormente il per-fusato e assicurare un'uniforme di-stribuzione della temperatura in ca-vità addominale (Fig. l).È stata eseguita una perfusione in-traperitoneale ipertermica a 41.5-42 °C con oxaliplatino al dosaggiodi 460 mg/m2 della durata di 30

Fig. l. Una fase della perfusione ipertermica mediante min. I pazienti hanno ricevuto per"coliseum tecnique"semi-chiusa. via sistemica calcio levofolinato

(lO mg/m2) e S-FU (400 mg/m2) lora prima dell'inizio della CII~alloscopo di massimizzare gli effetti

tra in un unico apparecchio il siste- particolarmente critico dato che 01- dell' oxaliplatino. Durante la perfu-ma di perfusione, di riscaldamento tre i 44 °C si hanno dei ritardi di sione intraperitoneale è stata som-dei liquidi e di rilevazione delle guarigione delle anastomosi intesti- ministrata amifostina ev (550temperature ed è controllato in al- nali e che temperature troppo bas- mg/m2) come nefroprotettore incune funzioni da microprocessore. se diminuiscono in maniera note- considerazione dei potenziali ef-Il sistema è il "Performer-LRT" vole l'attività dei farmaci perfusi. fetti nefrotossici dei derivati del(RanD-Medtronic, Mirandola Italia) Durante il trattamento sono state platino. Al termine della perfusio-che permette il controllo compute- monitorizzate, mediante sonde a ne è stato eseguito un lavaggiorizzato dei flussi in funzione dei li- termocoppia collegate al della cavità addomi naie per ri-velli di perfusione.Tale apparec- Performer,3 temperature intraperi- muovere residui di farmaco;chiatura riscalda il perfusato a ca toneali,le temperature di ingresso e smontato il circuito, è stato com-43.5-44 °C,assicurando un flusso di di uscita del perfusato, la tempera- pletato l'intervento eseguendo lecirca 1000-1200 ml/min in maniera tura vescicale ed esofagea del pa- eventuali anastomosi e chiuden-da ottenere una buona omoge- ziente. La quantità di perfusato che do la parete a strati. La durata me-neità delle temperature intraperito- è stata fatta circolare è di circa 41 di dia dell'intervento chirurgico èneali. La temperatura è un fattore soluzione glucosata (2.2 11m2 di su- stata di 606 miri (range: 380-765).

Tab. 111. Casi sottoposti a citoriduzione e chemio-ipertermia (marzo 2004-gennaio 2006). .

S.tPrt!!~1resezioni totalìrdegenza +~'+""I~

totali I postoperatoni"1i ,,",i

Colon 9 62.3 9.6 O 606 19 3Il 21.4

Ovaio 1 57.0 7.0 O 600 O O 20.0

Stomaco 3 60.0 3.7 O 607 3 O 29.0, " ","+1 " '"ì ""'

Totale 13 61.4 7.2 Oì 606 22'""""I""""'""',~c,I"ì 23.2

N = numero; PCI = Peritoneal Cancer Index; CC = Completeness Cytoreduction.

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1-1[ì~Jilii~]rtll=~rt.l[i=.~ iJ[~lln~J ~'~][ì=.rlr'.l='J~rj ='='Jlj~'JLI~~Ll.[i~JI..I=;J LI~I.l~~;1Ir~r.n1~~ [luur~ ~'~'~f'.J ='J~~~Jnr.lf!jI..I~J[1[.l1.1:1

L'assistenza postoperatoria in tali paziente ha presentato una meta- rettale2.3. L'eziopatogenesi è quellapazienti ha previsto il ricovero in statizzazione polmonare bilaterale già descritta e condivisa dalle car-terapia intensiva per almeno 48 documentata dalla TC eseguita 40 cinosi peritoneali in genere. I tu- - -

ore, con infusione nelle prime 24 giorni dopo l'intervento chirurgi- mori colici presentano un'elevataore di 5-7 l di liquidi, 5000 UI di co; tale quadro è in remissione par- incidenza di soprawivenze a lungoeparina per prevenzione della ne- ziale dopo chemioterapia sistemi- termine,anche in caso di resezionecrosi tubulare acuta. Dopo 24-48 ca a 14 mesi di distanza dall'inter- di localizzazioni secondarie epati-ore si assiste al rientro in circolo vento chirurgico. che. Tale soprawivenza, che a 5 an-dei liquidi dal terzo spazio, per cui ni è mediamente del 37%, è del tut-è opportuno ridurre drasticamen- to simile a quella ottenibile con ilte l'infusione di liquidi e prestare Discussione trattamento integrato della car-maggiore attenzione all'omeostasi cinosi peritoneale da adenocarci-degli elettroliti. È fondamentale as- La presenza di una carcinosi peri- noma colorettale, qualora la citori-sicurare inoltre a tali pazienti un toneale è quasi sempre stata con- duzione chirurgica sia completa esupporto nutrizionale adeguato siderata condizione di inoperabi- l'indicazione correttal5.con nutrizione parenterale totale lità e segno prognostico infausto. Dagli ultimi anni Novanta sono(NPT) ipercalorica e nutrizione In letteratura la soprawivenza dei numerose le casistiche di perito-enterale precoce a causa dell'ele- pazienti con carcinosi peritoneale nectomia e CIIP per il trattamentovato e prolungato catabolismo. da tumore gastrointestinale è sti- della carcinosi peritoneale di va-

mata intorno ai 6 mesil,2. La carci- ria origine, con risultati incorag-nosi peritoneale è legata a una dif- gianti. Per quanto riguarda la car-fusione neoplastica peculiare e cinosi di origine colorettale, citia-

Risultati non necessariamente a una parti- mo Pestieu e Sugarbaker delcolare malignità biologica della Washington Cancer Institute che

Non si sono verificate complicanze neoplasia. Ne è conferma il fatto ne12000,su una serie di 99 casi for-intraoperatorie né deiscenze ana- che esistono neoplasie con limita- nivano una soprawivenza a 5 annistomotiche nei casi sottoposti a re- ta aggressività biologica, come lo del 30% con mediana di 24 mesisezioni; la morbilità è stata rappre- pseudomixoma peritonei, che han- dopo citoriduzione completa9. Losentata da 2 polmoniti postopera- no come principale caratteristica studio italiano S.I.T.I.L.O.su 69 pa-torie, 1 versamento pleurico che ha la metastatizzazione intraperito- zienti fornisce dati di soprawiven-richiesto il posizionamento di un neale. Inoltre, una parte dei pa- za a 3 anni del 31.3% nei casi di ci-drenaggio toracico, 1 perforazione zienti con carcinosi non presenta toriduzione completa l°.di ansa digiunale in 8a giornata po- altre sedi di metastatizzazione: in Nel 2003 viene pubblicato da Thestoperatoria che ha richiesto il rein- questi malati la neoplasia pare Netherlands Cancer Institute il pri-tervento. Non è stata documentata evolva fondamentalmente solo in mo studio randomizzato di fase IIItossicità ematologica; vi è stato 1 sede locale intraperitoneale.Sono sulla carcinosi colorettale checaso di diarrea, risolta con terapia questi i malati che potrebbero av- confronta il trattamento "tradizio-medica,daporreinrelazioneatos- valersi di un trattamento chirurgi- naie" con quello integratoll.sicità da 5-FU sistemico.La degenza co aggressivo citoriduttivo e di Centocinque pazienti erano stati.media postoperatoria è stata di una CIIP combinata. divisi in un braccio di controllo21.4 giorni (range: 14-40). Visto il Carcinosi peritoneale si riscontra (chirurgia + chemioterapia siste-breve follow-up (24-2 mesi) non è alla diagnosi nel 10-15% dei pa- mica) e in un braccio di studiopossibile fornire risultati sulla so- zienti con adenocarcinoma del co- (chirurgia con CIIP + chemiotera-prawivenza. Una paziente (1/9) è lon-retto; nei casi di malattia avan- pia sistemica).1 risultati, a un fol-deceduta 5 mesi dopo l'intervento zata o metastatica tale incidenza low-up mediano di 21,6 mesi, mo-per comparsa e rapida progressio- sale aI3G-50%.lnoltre,il1G-35% dei stravano una soprawivenza me-ne di malattia metastatica polmo- pazienti presenta carcinosi perito- diana di 12.6 mesi nel gruppo dinare. I restanti pazienti sono co- neale come unica sede di recidiva controllo vs 22.4 mesi nel bracciomunque al momento tutti in vita e dopo asportazione con intenti cu- sperimentale. Alla luce dei risultatiliberi da malattia peritoneale Un rativi di un adenocarcinoma colo- ottenuti non veniva considerato

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etico continuare la sperimentazio- ni di soprawivenza e di tolleran- con la chemioterapia potenziatane, che veniva interrotta. Nel 2004 za: 65% a 3 anni nei casi con cito- dall'ipertermia può aumentare leviene pubblicato uno studio retro- riduzione completa, su una prima possibilità di soprawivenza di pa-spettivo multicentrico internazio- serie di 24 pazienti con carcinosi zienti selezionati, altrimenti indiriz-naie che analizza i risultati ottenu- colica 14. Sulla base di tali risultati zati verso una prognosi severa. Siti da 28 diverse Istituzioni su 506 anche il nostro Centro di Forlì, al tratta senza dubbio di trattamentipazienti: il follow':up mediano è di pari di altri in Italia, ha adottato lo costosi, che richiedono capacità53 mesi; la morbilità e la mortalità schema di Elias; il nostro proto- professionali, disponibilità tecno-sono rispettivamente 22.9% e 4%; collo, alla luce dei risultati della logiche, capacità organizzativela sopravvivenza mediana è di letteratura internazionale, esclude multidisciplinari. Sono trattamenti19.2 mesi con una soprawivenza dal trattamento i pazienti con ci- spesso pesanti per i pazienti in ter-attuariale a 3 anni e 5 anni rispetti- toriduzione incompleta, cioè mini di morbilità postoperatoria evamente del 39% e 19%.Valutando quelli che presentino al termine di degenza ospedaliera.Anche peri soli pazienti con cito riduzione della fase di demolizione chirur- tale motivo è fondamentale ricor-completa (CC-O) la soprawivenza gica un residuo di malattia ma- rere a un'accurata selezione deimediana sale a 32.4 mesi e quella croscopico > 2.5 mm. pazienti, frutto della collaborazio-attuariale a 3 e 5 anni rispettiva- ne tra il chirurgo, l'oncologo medi-mente al 47% e 31 %. Anche all'a- co'l'anestesista rianimatore e le va-nalisi multivariata, la completezza Conclusioni rie professionalità coinvolte. La no-della citoriduzione rimaneva il pa- stra esperienza preliminare confer-rametro prognostico maggiormen- La possibilità di trattare con inten- ma i dati della letteratura sull'affi-te significativo (p < 0.0001) 12. to curativo pazienti selezionati che dabilità e tollerabilità dell'oxalipla-Verwaal nel 2005, su una serie di presentino carcinosi peritoneale tino come farmaco intraperitonea-117 pazienti trattati con CIIP per rappresenta .uno dei più recenti le nel corso di chemio-ipertermia.Icarcinosi colica, fornisce una me- sviluppi in chirurgia oncologica. risultati in termini di overall survi-diana di soprawivenza di 42.9 me- La carcinosi peritoneale può esse- vai e disease free survival potrannosi dopo citoriduzione completal3. re considerata in molti casi una essere analizzati soltanto dopo unIl gruppo di Elias da tempo aveva malattia regionale allo stesso mo- adeguato periodo di follow-up e ri-iniziato a utilizzare anche in peri- do delle metastasi epatichel5.In al- correndo a casistiche molto piùtoneo nuovi farmaci, quali l'oxali- cuni tipi di tumori in fase avanzata, ampie, necessariamente a nostroplatino, con risultati preliminari l'associazione della chirurgia, che awiso frutto di collaborazioni mul-ancora più incoraggianti in termi- tratta la malattia macroscopica, ticentriche.

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