Reprogrammed Pluripotent Stem Cell

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논단

Molecular and Cellular Biology News

역분화 만능 줄기세포

서론

역분화 만능 줄기세포란 만능분화능 (pluripotency) 을

가지고있지않던분화된세포들이인위적인역분화과정을

통해 만능분화능을 가지도록 유도된 세포들을 일컫는 말로

서 유도만능줄기세포 (iPS: induced Pluripotent Stem

Cell) 라고도한다. 이들세포들은배반포에서유래한배아줄

기세포와비교해볼때다음과같은유사성을보이고있다.

이들 역분화 만능줄기세포의 등장에 많은 사람들이 열광

하는 데에는 이들 세포와 제작 기술의 의료기술적, 경제적,

사회적파급효과가크기때문이다. 이세포가가지는독특한

장점들을정리해보면다음과같다.

하지만역분화만능줄기세포연구의역사가매우짧기때

문에이들세포들이진정한배아줄기세포의대체가될수있

는지에대한충분한검증은아직이루어지지않은상태이며

추후에 이에 대한 검증 결과들이 많이 쏟아져 나올 것으로

예상된다.

역분화 줄기세포 연구의 태동

원래역분화 (dedifferentiation)는왕성한재생능력을지

닌도마뱀과같은하등생물에서발견되는현상으로서꼬리

나사지 (limb) 그리고심장조직등이손상을입었을때이

미존재하는분화된세포들이초기미분화상태로되돌아간

(Reprogrammed Pluripotent Stem Cell)

①세포의 모양 (둥근 모양, 큰 핵과 인, 적은 세포질) 과 자라는 속

도 (배아줄기세포의분열시간: 17 hr)가 유사함

②유전자 발현 (gene expression) 과 염색체 변형(chromatin

modification) 패턴이유사함

③만능분화능을가짐

④면역결핍생쥐에서 teratoma 를 형성할수있음

⑤생쥐의 배반포 (blastocyst)에 삽입시켰을 때 키메라 (chimera)

생쥐를형성함

⑥유전자의생식선전이 (germ line transmission)가 가능함

①역분화 만능줄기세포를 이용하여 환자 면역 적합 형 세포치료제

를개발할수가있음

②난자나 배아를 사용하지 않고도 만능줄기세포를 만들 수 있기

때문에 그 동안 배아줄기세포 연구의 걸림돌이었던 종교적 그리

고생명윤리적논쟁을잠재울수있음

③환자 자신의 피부세포로 만능줄기세포를 만든 후 세포를 얻기가

어려운 기관인 뇌 나 심장 등의 세포로 분화를 시키게 되면 이

세포들을 이용하여 환자 자신의 뇌질환이나 심장질환의 원인 규

명과치료방법에대한연구를할수있음

④환자세포 유래 만능 줄기세포를 이용하여 환자 맞춤형 치료방법

개발, 신약 스크리닝이나약물독성실험들을수행할수있음

황동연

E-mail: [email protected]

포천중문의과대학교

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●● 25Vol. 20, No. 1, March 2008

논단


후 새로운 분화 조직을 형성하는 현상을 일컬어 왔다. 이러

한 역분화 현상은 세포의 유전체의 후생학적인 변형

(epigenetic changes)들이고정되어있는것이아니라지워

지고 다시 형성 될 수 있는 가역적 (reversible)인 과정이기

때문에 가능한 것으로 생각되며 이러한 일련의 후생학적인

역행과정을“리프로그래밍 (reprogramming)”이라고 부른

다. 포유류에서는생식세포 (정자및난자)의 유전자들이생

식선전이 (germ line transmission) 과정중에서genomic

imprinting 이라는 후생학적인 변형을 거듭 함으로써 후생

학적 가역성이 가능함을 보여 왔었는데, 직접적으로 난자

(oocyte)에존재하고있는인자들에의해서인위적역분화가

가능함을 처음으로 보여준 예는 1996년 스코틀랜드 에딘버

러의로슬린연구소의이언윌머트 (Ian Wilmut) 박사팀에

의해태어난돌리라는복제양의경우라말할수있다 (1). 돌

리의 복제는 분화 세포인 유선 (mammary gland) 세포의

핵을 핵이 제거 된 난자 속에 집어 넣음으로써 만들어 졌는

데 이 사실은 난자 안에 존재하고 있던 리프로그래밍 유도

인자들에의해유선세포의핵내의유전체가미분화상태로

되돌려 졌음을 의미한다. 또한 2005년에 하버드대학의

Eggan 박사의 실험실에서 인간 배아줄기세포와 인간 섬유

아세포 (human fibroblast)를융합시켰을때섬유아세포

의 유전체가 배아줄기세포 내의 인자들에 의해 리프로그래

밍됨을보고하 다 (2). 이와더불어같은해에Collas 그룹

에서는배아줄기세포나embryonic carcinoma 세포의추출

액을처리하여293T세포를리프로그래밍시킬수있음을보

고하 다 (3). 이러한결과들은난자뿐만아니라배아줄기

세포내에도역분화유도인자들이존재하고있다는것을시

사해주고있다.

생쥐 세포의 역분화

이러한 배경 하에서 일본 교토 대학의 Yamanaka 박사

팀은 2006년 8월에 체세포의 인위적 리프로그래밍 유도방

법에대한기념비적인논문을Cell 지에발표하 다 (4). 이

들은 배아줄기세포의 특성을 유지하는데 관여할 만한 수백

개의유전자들중에서순전히educational guess 에의하여

24개를선정하여이들이역분화유도에관여하는지를스크

리닝 하 다. 이들이 사용한 리포터 세포주는배아줄기세포

에 특이적으로 발현되는 유전자인 Fbx15의 프로모터 뒤에

beta-galactosidase와 neomycin 내성 유전자의 융합단백

질유전자카셀을붙여만든 knock-in 생쥐로부터배아섬

유아세포 (mouse embryonic fibroblast, MEF) 세포를 배

양하여사용하 다. 이들세포들에각각다른조합으로24개

의 후보 유전자들을 레트로바이러스를 이용하여 전달한 뒤

G418 내성을 가진 세포 콜로니 들의 생성 여부를 조사하

다. 놀랍게도c-Myc, Oct4, Sox2, Klf4 의4 종류의유전자

를넣어준경우에G418 내성을가진콜로니가많이나왔고

이들 콜로니를 이루는 세포들은 역분화 만능줄기세포 (iPS

cell) 라고명명되었다. 분석결과 iPS 세포들은여러측면에

서 배아줄기세포와 유사한 성질을 보여주고 있는데 유전자

의 발현양상, 배아줄기세포의 마커들의 발현, teratoma 형

성 능력 및 만능분화능 보유, 세포배양 시 embryoid body

(EB) 형성등이그대표적인예이다. 7주령생쥐의꼬리섬

유아세포(tail-tip fibroblast)에서 iPS 세포를생성하는실

험을 수행 했을 때에도 3개의 G418 내성을 가진 콜로니를

얻을수있었고분석결과이들역시배아줄기세포와유사성

이 많은 역분화 만능줄기세포임을 확인 할 수 있었다. 그렇

지만 이 논문에서 Fbx15의 프로모터를 이용하여 선발

(selection) 된 iPS 세포들이 germ line chimera를 형성하

지는못하는것으로보아완전한상태의 iPS 세포로되돌아

간것같지는않다 (4). (하지만이그룹이발표한최근논문

에서는Fbx15 프로모터로선발한섬유아세포로부터유래된

iPS 세포들도germ line chimera를형성할수있다는상반

된결과를보고하 다 (5)). 어쨌든이Yamanaka 팀의놀라

운결과는그다음해인 2007년여름에발표된세편의논문

들에의해재현되었다 (6-8). 먼저일본의Yamanaka 팀은

이번에는 Nanog 라는 또 다른 배아줄기세포에 특이적으로

발현되는 유전자의 프로모터를 이용하여 녹색형광유전자

(GFP)와 puromycin 내성 유전자를 발현시킬 수 있도록

transgenic 생쥐를만든뒤이생쥐로부터MEF를분리하고

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논단


Morphology (+)ESC markers (+/-)CpG demethylation of ESC-specific genes (+/-)Telomerase assay (+)DNA microarray (+/-)Teratoma (nude mice) (+)in vitro 분화 (+)

[Knock-in mouse]MEF from Fbx15βgeo/βgeo

TTF from Fbx15βgeo/βgeo

Papers[유전자조작방식]사용한세포 도입유전자

Takahashi &Yamanaka(Cell, Aug. 2006)

Retrovirusc-Myc Oct4Sox2Klf4

ND Chimaera 형성못함G418r

Morphology (+)ESC markers (+)CpG demethylation of ESC-specific genes (+)DNA microarray (+)Teratoma (nude mice) (+)Germline transmission (+)

[Transgenic mouse]MEF from Tg:BAC- Nanog-GFP-IRES-Puror

Okita &Yamanaka(nature, Jun.2006)


ND Chimaera 형성Puro r

GFP +

Morphology (+)ESC markers (+)Histone methylation (+)DNA microarray (+)Teratoma (SCID mice) (+)Germline transmission (+)Toleration to global DNA demethylation (+)

[Knock-in mouse] MEF from Nanog-IRES-GFPneoor Oct4-IRES-GFPneo

TTF from Nanog-IRES-GFPneoor Oct4-IRES-GFPneo

Werniget al.(Nature, Jun.2007)


ND Chimaera 형성

Silencing of virally- encoded genes atday4

418r

GFP+

Morphology (+)ESC markers (+)CpG demethylation of ESC-specific genes (+)Histone methylation (+)DNA microarray (+)Teratoma (SCID mice) (+)Germline transmission (+)Global DNA methylation (+)

[Knock-in mouse] MEF from Nanog-GFP-IRES-Puror

TTF from Oct4-GFP:Neo &Tg:tetOP-Oct4

Maheralietal.(Cell StemCell, Jul. 2007)


Dox

ND Chimaera 형성Reactivationsilenced X inactivation in iPS cellsRandom X inactivation on differentiation

418r

GFP+

Morphology (+)ESC markers (+)Chimera 형성 (+)Teratoma (nude mice) (+)in vitro 분화 (+)

[ Knock-in & transgenic mouse] MEF from Tg: BAC-Nanog-GFP-IRES-Puror

TTF from Tg: BAC-Nanog-GFP-IRES-Puror

MEF from Fbx15βgeo/βgeo

Nakagawa etal.(NatureBiotechnology,Nov. 2007)

RetrovirusOct4Sox2Klf4

[대체가능한familymembers]

Sox1,3,15,18Klf1,2,5N-& L -Myc)

No

(0/26)Chimeras

c-Myc이없으면 iPS cell형성속도가느림:항생selection을14일이후에해야함(콜로니는30일정도에나타남)

c-Myc이없으면 iPS cell형성률은낮지만false-positive 대비 iPS cell의비율은증가함

GFP+

Puror

GFP+

G418r

Morphology (+)ESC markers (+)Chimera 형성 (+) Teratoma (SCID) (+)Germline transmission (+)

[Knock-in mouse]

MEF from Nanog-neoor Oct4-neo

Wernig et al.(Cell Stem Cell,Jan. 2008)

RetrovirusOct4Sox2Klf4

Fewer

(Needlongterm

evaluation)

G418을늦게넣어줘야함(day 28): iPS cell 형성속도가느리기때문

G418r

유전자전달 암발생 기타ESC와유사성분석방법및결과iPS cell 분석

얻는방법

표1. 생쥐세포로부터의 역분화 만능줄기세포 형성 연구

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논단


여기에앞의 4가지유전자를레트로바이러스를이용하여전

달하 다 (8). 이후에puromycin 항생제에대한내성을가

지는콜로니들을선발 (selection)하여 분석한결과이들은

이전논문에서Fbx15 프로모터를이용하여선발한 iPS 콜로

니들 보다 훨씬 더 배아줄기세포와 비슷함을 알 수 있었다

(8). Nature 잡지의 같은 호에 발표된 미국 Jaenisch 박사

팀의 논문에서는“IRES-GFP:Neo”유전자 카셀을 생쥐의

Nanog 와Oct4 유전자뒤에삽입한knock-in 생쥐를만든

후MEF 와 TTF 세포들을얻어역시 c-Myc, Oct4, Sox2,

그리고Klf4 유전자를레트로바이러스를이용하여전달하

다. 흥미롭게도 Oct4 프로모터에 의해 얻어진 MEF 유래-

iPS 세포의콜로니의수가Nanog 프로모터에의한선발방

법 보다 3-10배 정도 적었지만 이들 콜로니들 중에서 만능

배아줄기세포와 비슷한 콜로니의 비율은 2-3 배 정도 높은

것으로나타났는데이는Oct4 프로모터가Nanog 프로모터

보다훨씬더엄격한 (stringent) iPS 세포선발조건을제시

해준다는것을시사해주고있다 (7). 또한미국하버드의대

의Hochedlinger 팀도이들과매우유사한결과를발표했는

데, 이들세개의논문들로인하여결국 Yamanaka 팀의 4

개의역분화유도유전자들에의한리프로그래밍기술의재

현성이 확인되었다 (6). 이들 2007년에 발표된 세편의 논문

을 종합해 보면 2006년에 Yamanaka 팀이 사용하 던

Fbx15 프로모터를 이용하여 iPS 세포를 얻는 방법보다

Oct4 나Nanog 유전자프로모터를이용한선발 (selection)

시스템이 더욱 완전한 역분화 만능세포를 얻도록 해준다는

사실을보여준다.

역분화만능줄기세포에대해그동안줄곧제시되어왔던

의문점은 역분화 만능줄기세포가 정말로 목표로 했던 세포

가 유전자의 도입으로 생성된 것인지 아니면 목표로 했던

target 세포와혼재해있던소량의미분화세포들로부터유

래된 것인지에 관한 의문이었다. 최근 또 다른 논문에서

Yamanaka 팀은 역분화 만능줄기세포가 타겟 세포인 간세

포에서유래된것이지그주위에존재하고있는미분화세포

들에의한것이아니라는확실한증거를제시하고있다 (5).

또한이논문에서는생쥐의간과위세포를이용하여역분화

만능줄기세포를 만드는데 성공 함으로서 어떤 장기의 세포

도역분화될수있는가능성을제시해주고있다(5).

인간 세포의 역분화

인간배아줄기세포와 생쥐의 배아줄기세포 간에는“줄기

세포성 (stemness)”, 즉“자기증식 (self-renewal)”과“만

능분화능(pluripotency)”을유지하는기작과여기에관여하

는 인자들에 있어서 상당한 차이가 있을 것으로 생각 되고

있다. 예를 들면 leukemic inhibitory factor (LIF)-

dependent gp130/JAK/Stat3 신호전달체의활성화 (9) 나

Ras/Raf/MEK/ERK 신호전달체계의불활성화 (10)가 생쥐

배아줄기세포의분화를억제하고자기증식을촉진시킨다는

보고가 있는 반면에 인간 배아줄기세포는 LIF의 향을 받

지 않으며 대신 bFGF가 자기증식에 중요한 역할을 한다는

것이보고되었다 (11, 12). 또다른예로, Bone morphogenic

protein (BMP) 신호전달체계는 LIF 와 함께 생쥐 배아줄

기세포의 줄기세포성을 유지하는데 작용한다고 보고 되어

있는데 이 BMP 신호전달체계는 Id (inhibitor of

differentiation) 단백질 family의 발현을 유도함으로써 분

화를막고자기증식을유도한다고알려져있다 (13). 반면에

인간 배아줄기세포에서는 BMP가 분화에 중요한 역할을 수

행한다고알려져있다 (14, 15). 이러한차이점도존재하지만

인간과 생쥐의 배아줄기세포에는 배아줄기세포성

(stemness)을 유지하는데 공통적으로 적용하는 기작들 도

존재하고 있음이 밝혀져 있다. 그 중 대표적인 것들이 배아

줄기에특이적으로발현되는전사인자들인Nanog 와 Oct4

를중심으로한기작들이다.

이처럼 종(species) 간의 상이한 줄기세포성 (stemness)

유지 기작들로 미루어 볼 때 생쥐와 인간의 분화된 세포를

역분화 시키는 기작 과 방법이 많이 다를 것이고 이를 규명

하여 인간세포 리프로그래밍 유도 인자를 발굴하기까지는

상당한시간이걸릴것이라는것이많은전문가들의예상이

었다. 하지만 이러한 예측은 불과 4달 후의 Yamanaka 팀

과 미국의 Thomson 팀의 논문들에 의해 여지없이 깨지게

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논단


되었다. 2007년 11월말, Yamanaka 팀은생쥐세포의역분

화에 사용하 던 4가지의 유전자를 역시 레트로바이러스를

이용하여 성인의 피부유래 섬유아세포 (adult dermal

fibroblast), 섬유아세포 유사 활막세포 (fibroblast-like

synoviocyte), 그리고 신생아 섬유아세포 (neonatal

fibroblast)로부터확립된BJ 세포주에발현시켰고그결과

역분화만능줄기세포 (iPS cell)를만들수있었다 (16). 인간

의 분화된 세포로부터의 역분화 만능줄기세포의 형성은 이

전의 생쥐세포에서의경우와는달리, 항생제 내성 유전자를

이용한선발방법 (selection)을사용하지않고도가능했는데

이는형태적특징 (morphological criteria) 만가지고도역

분화만능줄기세포의형성을감별할수있는선행연구결과

가있었기에가능하 다 (17, 18). 1998년에인간배아줄기세

포를 처음으로 분리해냈던 미국 Wisconsin 대학의 James

Thomson 그룹은 Oct4 와 Sox2 이외에 Nanog 와 Lin28

등 4개의 유전자를, 유전자 조작된 hESC (Oct4-neor

knock-in cell line)를분화시켜만든CD45+세포와 IMR90

태아유래섬유아세포 (ATCC, #CCL-186), 그리고신생아의

포피 섬유아세포 (foreskin fibroblast; ATCC, #CRL-

2097) 내에발현시킴으로써역분화만능줄기세포를얻을수

있었다 (19). 다른팀과는달리이그룹에서는렌티바이러스

를 사용하여 4가지 유전자들을 전달하 다. 또한 이로부터

Morphology (+)ESC markers (+)CpG demethylation of ESC-specific genes (+)ESC-specific promoterassay in iPS cells (+)DNA microarray (+)Telomerase assay (+)Teratoma 형성 (+)in vitro 분화 (+)

36세백인여성의얼굴피부에서유래한섬유아세포 (HDF)

69세백인노인의섬유아세포유사활막세포 (fibroblast-like synoviocyte)

신생아표피 (neonatal foreskin)의섬유아세포로부터유래한세포주 (BJ)

Papers 사용한세포도입유전자

Takahashi et al.(Cell, Nov. 2007)


10 iPS colonies from 5 x 104

transduced HDF

30 days for iPS colony formation

Morphology (+)ESC markers (+)CpG demethylation of ESC-specific genes (+)DNA microarray (+)Teratoma 형성 (+)

Oct4-neor knock-in hES 세포주로부터분화되어만들어진 CD45+ 세포(iPS cell의 G418 selection 가능)

IMR90 fetal fibroblasts

신생아의 foreskin fibroblast

Yu et al.(Science, Nov.2007)

RetrovirusNanog Oct4Sox2Lin28

57 iPS colonies from 6x 105

foreskin fibroblast

198 iPS colonies from 9 x105 IMR90 cells

Morphology (+)ESC markers (+)Histone methylation (+)DNA microarray (+)Teratoma 형성 (+)CpG demethylation of ESC-specific genes (+)

embryonic fibroblasts (dH1f, dH1cf) differentiated from H1-OGN (hESC: Oct4-GFP:neor)

Primary fetal lung fibroblasts, MRC5

Fetal skin fibroblasts, Detroit 551

Neonatal foreskin fibroblasts, BJ1

Bone marrow mesenchymal stem cell (33세남성, Lonza 로부터구입)

Adult dermal fibroblasts, hFib2

Park et al.(Nature, Dec.2007)


c-Myc Oct4Sox2Klf4hTERTSV40 largeT

With 4 factors: 118±35 iPS colonies from1 x 105 embyonicfibroblasts, dH1f

With 6 factors:250 iPS colonies from 1 x105 embyonic fibroblasts,dH1f

Morphology (+)ESC markers (+)DNA microarray (+)in vitro 분화 (+)

Neonatal foreskin fibroblasts, NHDF1 (from Lonza)

Lowry etal.(PNAS, Feb.2008)

Retrovirusc-Myc Oct3/4Sox2Klf4Nanog

No chromosomalabnormality in iPS cells

유전자전달 기타ESC와유사성분석방법및결과iPS cell 분석

표2. 인간 세포의 역분화 만능줄기세포 형성 연구

내지0~77-수정 2008.03.26 02:7 PM 페이지28

●● 29Vol. 20, No. 1, March 2008

논단


한달뒤미국하버드의대의George Daley 그룹에서도인간

세포의역분화에관한논문을발표했는데이들도역시레트

로바이러스를이용하여 Yamanaka 팀의 4가지유전자 (c-

Myc, Oct4, Sox2, Klf4)들을 유전자 조작된 인간배아줄기

세포 (hESC: Oct4-GFP:neor)를 분화시켜 만든 섬유아 세

포주들과 ATCC에서구입한14주된낙태아의폐에서유래

한 섬유아 세포에 전달하여 역분화 만능줄기세포를 얻는데

성공하 다 (20). 흥미로운 사실은 Yamanaka 팀의 4가지

유전자를 전달했을 때는 1x105 개의 배아 섬유아 세포

(embryonic fibroblast, dH1f)로부터 100여개의역분화만

능줄기세포를 얻은 데 반해 telomerase의 catalytic

subunit을만드는TERT 유전자와SV40 large Tag을만드

는유전자를동시에같이전달했을때 (총 6개유전자) 역분

화 만능줄기세포의 생성 효율이 두 배 이상 증가 (250 iPS

cells/1x105 dH1f cells)한다는 사실이다. 이 사실은 효율적

인 역분화 만능줄기세포 생성방법을 개발할 여지가 많다는

것을 의미한다. 또 한가지 눈길을 끄는 사실은 이 그룹에서

는태아의피부섬유아세포 (fetal skin fibroblast), 신생아

의포피섬유아세포(neonatal foreskin fibroblast)유래세

포주, 중간엽 줄기세포 (mesenchymal stem cell), 그리고

성인피부섬유아세포 (adult dermal fibroblasts)로부터는

Yamanaka 팀의 4가지유전자로는역분화만능줄기세포를

얻을수없었고TERT 유전자와SV40 large Tag 까지합하

여총6가지유전자를전달했을때만역분화만능줄기세포를

얻을수있었다 (20). 이점은Yamanaka 팀의결과와차이

가 있는데, 아마도 사용한 레트로바이러스 벡터의 종류, 세

포의 기원과 상태, 프로토콜의 차이 등의 실험 상의 미묘한

차이에 기인하지 않았나 생각 되지만 좀 더 자세한 실험과

분석이뒤따라야할것으로생각된다. 마지막한가지간과하

지말아야할사실은성체줄기세포인bone marrow 유래중

간엽세포 (mesenchymal stem cell)의역분화가다른분화

된체세포들보다더쉽게일어나지않다는점이다. 이사실

은역분화기작이분화되는단계의역순으로되돌아가지않

고 전혀 독립적인 경로를 따라 이루어질 수 있는 가능성을

시사해주고있다. 이점도아직은뒷받침할만한충분한결과

가 없는 상태이지만 멀지 않아 이에 관한 실험 결과들이 나

올것으로예상된다. 2008년 2월에UCLA의 Plath 팀에서

도신생아의포피섬유아세포내에Yamanaka 팀의 4가지

유전자와 Nanog 유전자를 합하여 총 5가지 유전자를 도입

함으로서 역분화 만능줄기세포를 생성 했음을 발표하 다

(21).

이상의 현재까지 발표된 역분화 실험결과들을 종합해 보

면 (표2) 역분화 만능줄기세포의 생성에는 Oct4와 Sox2가

필수적인 역할을 하는 것 같고 그 외의 인자들에 의해서 세

포 마다의 역분화 효율이 좌우되는 것으로 보여진다. 또한

아직 밝혀지지 않은 역분화 유도 인자들이 상당 수가 있을

것으로예상되며또한역분화의master switch 역할을하는

핵심유전자가존재할가능성도있기때문에이부분에대한

철저한연구가필요할것으로생각된다. 비공식적정보에의

하면역분화만능줄기세포를보다높은효율로안전하게제

작하기위한새유전자발굴작업은미국에서만도 10개이상

연구기관에서활발히행해지고있다고한다.

질병모델에의 응용

서론에서자세히서술하 듯이역분화만능줄기세포는많

은 장점들을 가지고 있는데 그 중 중요한 것들이 질병모델

제작을통한약물스크리닝과환자면역적합형세포치료제

개발이라고 할 수 있다. 최근에 이러한 개인 맞춤 치료법의

개발이가능하다는실례가미국MIT의 Jaenisch 팀에의해

보고 되었는데, 이들은 인간의 globin 유전자로 치환된

humanized 생쥐의 겸상적혈구 빈혈증 모델 (hbS/hbS)의

꼬리로부터 얻은 섬유아 세포 내에 Oct4, Sox2, Klf4, c-

Myc 유전자들을 레트로바아러스로 전달, 발현시켜 역분화

만능줄기세포를 만들었다. 그리고는 이 역분화 만능줄기세

포를 homologous recombination에 의한 유전자

targeting 방법으로 hbA/hbS 유전자형을가지도록변형시

킨 후 hematopoietic progenitor 세포들로 분화시켜 다시

겸상적혈구 빈혈증을 가진 생쥐에 이식해 줌으로써 정상적

인적혈구가생성되도록하는데성공하 다 (22). 이 결과는

내지0~77-수정 2008.03.26 02:7 PM 페이지29

논단


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자기의 세포를 이용하여 역분화 만능줄기세포를 만들고 유

전자를교정한후분화시켜이식해줌으로써면역거부반응

없이유전병을치료할수있는실례를처음보여주었다는점

에서그의의를찾을수있다.

최근소식에의하면게이오대학의오카노사카에지교수

는 2008년 2월 25일 교토 시에서 열린 심포지엄에서 척추

손상에의해뒷다리가마비된쥐에게손상후9일째에역분

화만능줄기세포에서분화시킨신경전구세포를이식시킨결

과뒷다리에체중을실을수있을정도까지회복했으며종양

은생기지않았다고발표했다고한다. 앞으로역분화만능줄

기세포를이용한세포치료법에관한연구가가속화될전망

이다.

앞으로 극복해야 할 문제점들

인간 배아줄기세포와역분화 만능줄기세포가 공통적으로

지니고있는문제점은분화후이식했을때생길수있는암

발생을어떻게막을수있는가하는것이다. Yamanaka 팀

의 보고에 의하면 생쥐의 역분화 만능줄기세포로부터 유래

한생쥐자손의20% 정도가암을형성하 다고한다(8). 이

것은적어도두가지의요인으로설명할수있다. 첫째는, 역

분화 만능줄기세포를 유도하는 유전자들 중에 c-Myc 과

Klf4 와같은암발생과연관된인자가포함되는데이들유

전자가 염색체로 끼어 들어간 뒤 얼마 후 불발현화

(silencing) 되어 존재하다가 나중에 어떤 자극에 의해서든

다시 활성화되어 발현하게 됨으로써 암을 유발할 가능성이

있다. 오래전부터 c-Myc 단백질은여러종류의암을유발

하는 것으로 잘 알려져 있으며 (23) 또한 p53-dependent

apoptosis를 유발하는것으로알려져있다. Klf4는암억제

유전자인 p53을 억제하면서 c-Myc에 의해 유도되는

apoptosis도억제하는것으로알려져있다 (24). 이와동시

에 Klf4는 또한 p21 (cyclin-dependent kinase inhibitor

1A, Cip1)을 활성화시켜세포증식을억제하는기능도가지

고 있는 것으로 알려져 있다 (24). c-Myc 단백질은 p21을

억제함으로써 Klf4의 세포증식 효과를 경감시키는 역할을

하기때문에 c-Myc 과Klf4의균형이역분화만능줄기세포

의암발생에중요한 향을주는것으로생각된다 (25). 두

번째 가능성은각 유전자를발현하는레트로바이러스가, 세

포의 종류에 따라 차이가 있지만, 생쥐 배아 섬유아세포

(MEF)의경우에는염색체안에5-8 군데이상끼어들어간

다고알려져있는데 (5, 7), 총 4 종류의바이러스를사용하

기 때문에 역분화 만능줄기세포를 만드는 과정에서 적어도

20-30 군데의염색체내에바이러스가끼어들어간다고예

상된다. 이 경우 바이러스 DNA 가 암 발생 억제에 중요한

유전자 (예: tumor suppressor gene등) 들이나 세포의 기

능에중요한유전자들의가운데에끼어들어가그기능을상

실케하면암유발이나그밖의심각한문제를일으킬수있

게된다.

이상의내용을종합해보면안전성측면에서적어도두가

지의 문제는 해결 되야 하는데 그 해결 방법에는 어떤 것이

있는지살펴보도록하자.

2007년 9월에미국UCSF의연구자들이암발생률을줄

이는 방안으로 c-Myc 대신에 암을 덜 유발한다고 알려진

n-Myc을 사용하여생쥐의MEF를 iPS 세포로만드는데성

공한바있다(17). 그리고최근에Yamanaka 팀과Jaenisch

팀이아예c-Myc 유전자를빼고도생쥐와인간의섬유아세

포들을리프로그래밍을시킬수있다는결과를보고하 다

(26, 27). c-Myc 유전자없이만들어진생쥐의역분화만능

줄기세포는 여러 측면에서 배아줄기세포와 차이가 없을 뿐

아니라생식선전이가가능한 (germ line-competent) 키메

라 (chimera) 까지도만들수있었다 (27). c-Myc 없이 3가

지 유전자로만 생성되는 역분화 만능줄기세포의 수는 c-

Myc을포함한 4가지유전자를도입했을경우보다생성되는

콜로니수는적었지만그대신가짜 (false-positive) 콜로니

수가훨씬적음을알수있었다 (27). 또한중요한사실은c-

Myc을 사용치 않고 생성한 역분화 만능줄기세포에서 유래

① c-Myc 과 Klf를 사용하지 않고 역분화 만능줄기세포를 효율적

으로만드는방법의확립:

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논단


●● 31Vol. 20, No. 1, March 2008

한생쥐자손에서는암이전혀생기지않았다는것이다 (27).

또한 이미 앞에 서술한 바와 같이 Thomson 그룹에서는

Yamanaka 팀과는 달리 c-Myc 과 Klf4 대신 Nanog 와

Lin28을사용하여역분화만능줄기세포를만들었다 (19). 이

유전자구성은암발생측면에서보면Yamanaka 팀의유전

자구성보다더안전할것으로생각된다.

우리나라도집중적인노력을통해역분화를유도할수있

는새롭고안전한유전자들을찾아내는연구에총력을기울

여야할것으로생각된다.

2000년대초반에프랑스에서X-염색체의돌연변이로생

기는중증복합형면역결핍증(X-SCID)을앓고있던10명의

어린이가레트로바이러스를매개체로이용한유전자치료를

받다가 그 중 2명이 백혈병으로 사망하여 유전자 치료법에

큰경종을울렸던사건이있었다. 이는레트로바이러스가암

발생과관련된염색체의특정부위에끼어들어가암을유발

한 것으로 분석되었다. 이렇듯 레트로바이러스나 렌티바이

러스를이용한유전자전달방법은이들의유전물질이염색

체안에삽입이되기때문에항상위험요소를갖고있다. 이

러한측면에서보면역분화유도유전자들의전달방법의안

전성문제가중요하게대두가된다. 최근 (2008년 2월) 일본

의Yamanaka 팀은레트로바이러스를통해4개의유전자들

을전달했을때간이나위세포로역분화만능줄기세포를만

드는 경우 역분화 만능줄기세포 생성확률은 MEF와 비슷한

0.1% 이하 으나 피부 섬유아 세포 보다 레트로바이러스가

염색체에끼어들어갈확률이훨씬적어그만큼암을발생할

확률이 낮다는 내용의 결과를 Science 잡지에 보고하 다

(5). 하지만이방법은암발생확률을낮출뿐이지해결책은

전혀되지못한다(5).

역분화만능줄기세포를결국인간의세포치료법으로사용

하기 위해서 결국 해결해야 할 중요한 문제 중의 하나인 안

전성문제는여러가지방법으로극복할수있을것으로기

대되는데그방법들을간단히요약해보면다음과같다.

이에덧붙여, 유전자DNA를역분화에사용하는경우에는

항상 철저한 분석 (southern blot, PCR 등)을 통하여 외부

DNA가 염색체의 어느 부위에 끼어 들어 갔는지에 대한 철

저한분석을한뒤에안전성이확인된세포들만선별하여치

료목적으로사용해야할것이다.

안전한역분화기술의개발에관한세계적인경쟁이치열

해 지고 있는데, 2008년 2월 26일에 뉴욕에서 열린 Stem

Cell Summit 이라 불리 우는 산업계 미팅 (industry

meeting)에서미캘리포니아에위치한PrimeGen이라는바

이오텍회사가탄소를기초로만든입자에역분화유도단백

질이나 유전자를 붙여 인간의 피부, 신장, 그리고 망막세포

들에전달하여역분화만능줄기세포를만드는데성공했으며

역분화만능줄기세포를생성하는기간도 1-2주밖에걸리지

않았다고발표를하 다. 아직은논문으로발표가되지않은

상태이므로자세한내용은기다려봐야알겠지만이것이사

실이라면안전성문제에있어서상당한진보를한것으로평

가할수있다.

최근의 역분화 기작에 대한 연구 발표들

2008년 2월과 3월에 Cell Stem Cell에 발표된 두 개의

논문에서는 doxycycline (dox)-inducible 렌티바이러스를

사용하여실험한결과생쥐의섬유아세포가역분화만능줄

기세포로진행되는과정은 pluripotency marker들이순차

적으로 활성화되는 일련의 단계를 거친다는 사실을 보고하

다. 먼저 Jaenisch 팀의결과에의하면미분화섬유아세

포가 iPS 세포로 진행되는 데는“alkaline phosphatase

(AP) → stage-specific ambryonic antigen 1 (SSEA1) →

②안전한역분화만능줄기세포생성방법의개발:

① 염색체에끼어들어가지않는 episomal viral vector를 사용

②유전자대신에단백질을만들어세포내로전달하는방법을사용

③역분화를 유도하는 소분자 화합물 (small molecules)을 스크리

닝하여발굴

④물리적 자극이나 환경적 자극 등으로 역분화를 유도할 수 있는

다양한기술의개발

내지0~77-수정 2008.03.26 02:7 PM 페이지31

논단


32 ●● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스

endogenous Nanog 와 Oct4 유전자”의발현순서를거치

며이중AP 는네가지유전자, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc

를 섬유아세포내에발현시킨뒤 3일부터발현되기시작하

고, SSEA1 은 9일부터, 그리고Oct4 와Nanog는 16일부터

발현되기 시작하여 결국은 완전한 iPS 세포로 진행되었다.

이결과에의하면적어도 12-16일간동안은4가지유전자의

계속적인 발현이 있어야지만 완전한 iPS 세포를 형성할 수

있는단계로넘어가게되고그이전에이들유전자의발현이

멈추는경우는완전한iPS 세포를형성하지못함을보고하

다 (28). 그뒤를이어Hochedlinger 팀도생쥐의섬유아세

포가완전한 iPS 세포로진행되는데는일련의단계를거치

며, 외부에서전달한Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc 유전자들의

계속적인발현이적어도 8일간은지속되어야완전한 iPS 세

포 상태로 계속 진행될 수 있음을 발표하 다 (29). 이러한

결과들은불발현화 (silencing)가쉽게일어나는레트로바이

러스 보다는 불발현화 (silencing)가 덜 일어나는 렌티바이

러스에의한유전자전달이 iPS 세포형성에훨씬더효율적

이라는연구자들사이에형성되있는비공식적인동의와도

일치한다. 어쨌든 이 두 논문을 필두로 이제 본격적으로 역

분화의기작에대한구체적인연구에대한경쟁이시작되었

다고 생각하며 어느 팀에서 얼마나 빨리 많은 정보를 얻어

내는가 하는 것이 역분화를 효율적으로, 간편하게, 그리고

안전하게시키는방법과새로운역분화유도유전자를찾아

내는 지름길이 아닌가 하는 생각을 해본다. 이와 더불어 이

분야에대한우리나라정부차원에서의집중적투자가이루

어졌으면하는바램이다.

우리나라가 나아가야 할 연구의 방향

현재일본과미국이역분화만능줄기세포를만드는기술

개발에있어우리보다한발앞서있고이들국가들이엄청난

액수의연구비를역분화연구에쏟아부을것이라는소식이

들린다. 최근 일본 문부과학성은 야마나카 교수가 세계 최

초로 개발한 역분화 만능줄기세포 기술을 선점하기 위하여

역분화연구를중점지원하기로결정하고일본모든대학의

연구자와시설을교토대학을중심으로정비하여일본연구

센터로발족하고일본국내전문가의네트웍조직을창설하

다. 이와 더불어 약 총 100억 엔의 예산을 세워 5년 동안

지원할계획을세웠다고한다. 또한일본이화학연구소의바

이오리소스 센터는 교토 대학 연구진이 생쥐의 iPS 세포를

오는3월부터국내외연구진에실비로분양하는사업을시작

한다고발표했다. 즉 iPS 세포를희망하는많은연구자들에

게제공, 이용토록함으로써재생의료등의연구를가속화하

는 것이 목적으로, 특허 취득 절차가 끝남에 따라 세포은행

사업 실적이 있는 이 센터가 교토 대학의 의뢰로 국내외 연

구자에 공급하게 됐다고 한다. 비용은 약 1x106개의 세포가

들어있는시험관 1개에 1만2천엔 (약 10만원) 정도의실비이

다. 다만조건은 iPS 세포를제공받은연구자는논문을발표

할경우교토대학과의공동연구임을밝혀야만한다. 이센

터는사람의iPS 세포들도4월이후배포할예정이라고한다.

미국팀의 iPS 세포생성의성공에부시정부도환 과지

원의의사를밝혔으며, 현재의미국대통령선거후보자들도

모두 인간배아줄기세포 정책에 관대하기 때문에 향후 미국

의역분화줄기세포를비롯한줄기세포산업은급성장이예

상되고 있다. 현재 존 맥케인, 힐러리 클린톤, 버락 오바마

등3명의대통령경선자들은모두줄기세포연구에연방지

원의확대를지지하고있다.

사실역분화분야는다른어떤분야보다도역사가짧기때

문에정부와지방자치단체그리고민간기업과민간단체의

집중적지원하에서우리나라연구자들의총역량을합하면

단시일내에좋은결과를낼수있으리라고확신한다. 앞으

로이분야에서우리나라가총력을기울여야할연구분야들

을몇가지적어보고자한다.

①새로운 기술을 찾아내기 위한 실마리는 현재 알려져 있는 역분

화 인자들과 역분화 기술의 작용 기작을 연구하고 이해하는 데

서부터 시작해야 한다. 이러한 기본적인 연구가 선행 되지 않으

면새로운역분화기술이도출될수가없다.

② 현재 일본과 미국에서 개발된 4가지 역분화 인자 이외에 더 효

율적인 역분화 유전자를 발굴하는 노력이나 다른 독창적인 방법

으로 역분화를 유도할 수 있는 기술을 발굴 해야 한다. 이것이

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논단


●● 33Vol. 20, No. 1, March 2008

결론적으로 역분화 만능줄기세포는 줄기세포 연구분야의

한큰축으로성장을하고있고그중요성이증대되고있다.

복제양돌리를만들었던핵치환분야의대가인스코틀랜드

로슬린연구소의이언윌머트박사도이제는역분화만능줄

기세포연구분야에만전념할것이라고최근공표를한바있

다. 세계적으로정부차원에서발벗고나서서잠재적가능성

이 큰 이 분야에 대한 투자를 증대하고 있는 이때에 우리나

라는그저관망만하고있는듯한느낌이든다. 이분야는현

재 급속도로 발전하고 있기 때문에 지금 이 때를 놓치면 곧

일본이나미국에모든중요한기술을선점당하게되고우리

나라는 뛰어들 자리가 줄어들 게 분명하다. 정부차원에서의

신속한지원이이루어져야할이유가여기에있다.

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것이다.

③ 체세포를 완전한 역분화 만능줄기세포까지 되돌릴 필요 없이 부

분적인 역분화 (partial reprogramming) 방법을 통해 성체줄기

세포와유사한다능줄기세포 (adult stem cell-like multipotent

cell), 혹은 전구세포 (progenitor)로 까지만 되돌릴 수 있는 방

법을 개발하고 응용하여야 한다. 이러한 부분 분화 방법은 배아

줄기세포나 iPS 세포가 지니고 있는 암 발생 문제를 극복할 수

있다는장점을제공해준다.

④ 약간은 다른 주제이지만 성체줄기세포를 다른 배엽의 세포로 교

차분화 (trans-differentiation) 시키는 효율적인 기술을 개발하

여야한다.

⑤ 안전하고 효율적으로 체세포를 역분화를 시킬 수 있는 새로운

역분화유도방법을개발하여야한다. 현재 많은 나라에서 소분자

물질이나 단백질 제제를 발굴, 사용하고자 하는 노력이 한창인

것도 이 문제가 역분화 방법의 상용화에 중요한 관건이기 때문

이다.

⑥ iPS 세포를 이용한 여러 면역형의 세포주 은행의 구축을 서둘러

야한다.

⑦ iPS 세포를 이용한 질병 모델의 개발과 신약 발굴, 그리고 치료

제개발에박차를가해야한다.

내지0~77-수정 2008.03.26 02:7 PM 페이지33

논단


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1982~1986 서울대학교자연대학미생물학과 (학사)

1986~1988 서울대학교자연대학미생물학과 (석사)

1990~1996 피츠버그대학교의과대학 (박사)

1997~2000 하버드의과대학박사후연구원

2000~2005 하버드의과대학전임강사

2005~2006 하버드의과대학조교수 (Tenure track)

2007~현재 포천중문의과대학교부교수

황동연

저 자 약 력

내지0~77-수정 2008.03.26 02:7 PM 페이지35

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