Agentes Biológicos Anti –TNF no tratamento da psoríase Quando e Qual e Como
Profa. Dra. Maria Denise F. Takahashi HCFMUSP Dra. Renata Magalhães UNICAMP
Conflito de interesses
ü Abbott ü MSD ü Pfizer ü Galderma ü Janssen Cilag ü Leopharma ü Eli Lilly ü Novartis
Biológicos na Psoríase
Quando?
Anti-TNFα ü Reações alérgicas (infusão/local injeção)
ü Infecções e reativação tuberculose
ü Risco em cardiopatas graves
ü Desenvolvimento ou piora doença desmielinizante ou neurite ótica
ü Síndrome lúpus-like
ü Risco em Hepatite B – podendo ser usado em Hepatite C ü Linfomas 2x mais?
Biológicos na Psoríase Efeitos colaterais
Quando Não Usar
ü História clínica detalhada: tuberculose e neoplasias ü Rx tórax ü PPD ou Quantiferon ü Sorologias VHB, VHC e HIV ü Exames gerais
ü Vacinação contra influenza e pneumococo paciente e contatos domésticos ü Vacinação Zoster 6 semanas antes?
ü Infecção ativa ü Tuberculose latente ü Artrite séptica < 12 meses ü Infecção de prótese < 12 m ü Alto risco de infecção: úlceras de MMII, BCP de repetição, sondagem vesical ü Gravidez ou amamentação ü Neoplasia atual ou prévia (< 10 anos) ü Doenças desmielinizantes ü ICC (classes III ou IV) Cuidados Prévios
ü Doença moderada a grave (PASI > 10, DLQI > 10 ou BSA > 10), resistente a tratamento, com indicação de terapia sistêmica
ü Risco ou desenvolvimento de toxicidade às drogas do tratamento clássico
ü Intolerância, contra-indicação ou falha terapêutica a tratamento clássico
ü Doença recalcitrante, instável ou com risco de vida
Biológicos na Psoríase
Consenso Brasileiro Psoríase
2012/2013
Biológicos na Psoríase
Qual?
Aprovados no Brasil
ü Infliximabe (Remicade ®): 28 de Dezembro 2000 (AR)
23 de Maio de 2005 (Pso) ü Etanercepte (Enbrel®): Março 2003 (AR) e Fevereiro 2005 (Pso)
ü Adalimumabe (Humira®): Maio 2004 (AR) e Junho 2008 (Pso)
Anti-TNFs na Psoríase
Infliximabe Remicade ®
ü Anti-TNFα quimérico ü Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular ü Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase ü Frascos 100 mg
ü Uso: endovenoso lento ü Dose: 5mg/kg/infusão ü Indução: semana 0, 2 e 6 ü Manutenção: a cada 8 semanas
Murina Humana
0 2 6 10 14 22 24 26 30 38 46 50
Resposta sustentada PASI 75 até a semana 50
= infusão de infliximab
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
% d
e in
diví
duos
com
m
elho
ra ≥
75%
no
PASI
Semanas
60,5% 70,5%
EXPRESS
Infliximab 5mg/kg (n=301) (pré-especificada) Infliximab 5mg/kg (n=286,95%) (por protocolo)
Infliximabe
Vantagens ü Rápido início de ação ü Altíssima eficácia – PASI 75 em 88% doentes ü Dose de acordo com o peso
Desvantagens ü Maior índice de efeitos adversos ü Reações infusionais precoces e tardias ü Perda de eficácia a longo prazo ü Aplicação hospitalar
Infliximabe Remicade®
Adalimumabe Humira®
ü Anti-TNFα totalmente humano ü Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular ü Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase ü Seringas 40mg ü Uso: subcutâneo ü Indução: 80mg semana 0 + 40mg semana 1 ü Manutenção: 40mg a cada 2 semanas
# p=0,001 adalimumabe vs placebo; *p<0,001 adalimumabe vs placebo; †p<0,001 adalimumabe vs metotrexato. Análise por IT: pacientes sem escores PASI foram considerados como não-respondedores
Pac
ient
es (%
)
#†
*†
*† *†
.
CHAMPION
Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Saurat JH, et al. British Journal of Dermatology 2008 158, pp558–566
Resposta PASI 75 Adalimumabe
Adalimumabe
Vantagens ü Alta eficácia PASI 75 em 80% ü Fácil aplicação e posologia
Desvantagens ü Resposta mais lenta ü Pico de resposta em 3 a 4 meses ü Moderada ocorrência de efeitos colaterais ü Reação local injeção ü Dose fixa
Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220
Etanercepte Enbrel®
ü Proteína de fusão = receptor TNFα ü Bloqueia TNFα solúvel ü Aprovado: AR, AP e Psoríase ü Frascos de 25mg e 50mg ü Seringas de 25mg e 50 mg
ü Uso subcutâneo ü Dose: 100mg/sem por 12 semanas ⇒ ⇒ 50mg/sem ü Dose: 25mg 2x/semana ou 50mg 1x/semana
Enbrel Porcentagem de doentes com melhora > ou = a 75%
Semanas 2
* ‡
‡
‡
‡
54%
45%
28%
25 mg 2x/semana
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 4 8 12 16 20 24
% o
f Pat
ient
s
Placebo/Enbrel 25 mg BiWk
Enbrel 25 mg 2x/sem
Enbrel 50 mg 2x - 25 mg 2x/sem
Etanercepte Vantagens ü Bom perfil de segurança ü Eficácia mantida quando reintroduzido ü Único aprovado uso crianças > 4 anos
Desvantagens ü Resposta lenta ü Baixa eficácia em relação aos monoclonais: PASI 75 em 50% ü Reação local injeção ü Dose fixa
Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220
Novos Anti-TNFs
ü Golimumabe ü Certolizumabe pegol ü ART621, ISIS104838
Golimumabe - Simponi ü Anti-TNFα (anticorpo monoclonal humano) ü Estudo fase III – AP (405 pacientes) ü PASI em 14 semanas
Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum. 2009
®
PASI 75 e 90 com Golimumabe
Kavanaugh A et al: Ann Rheum Dis 2012;0:1-10, doi 10.1136/annrheumdis-2012-101035
Golimumabe – Simponi Psoríase artropática
vPASI ACR
Resultado ≅ doentes com ou sem MTX associado
PASI 50 PASI 75 PASI 90 ACR 50 ACR 70 ACR 20
Certolizumabe pegol – Cimzia™ ü Anti-TNFα (anticorpo humanizado PEGuilado) ü Aprovado para uso em Crohn e AR ü Estudos fase II (176 pacientes) ü SC – a cada duas semanas ü PASI semana 12
400mg
• PASI75=82,8%
200mg
• PASI75=74,6%
Placebo
• PASI75=6,8%
Reich K et al BJD 2012 167:180-190
Certolizumabe pegol – Cimzia™ Psoríase artropática
Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696
Resposta PASI em dois esquemas de doses
Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696
Certolizumabe pegol – Cimzia™ Psoríase artropática
Resposta ACR em dois esquemas de doses
Anti-TNFs na Psoríase
Qual?
0 0 4 8 12
71 65
49
† †
† **
*
Semanas Injeções
Etanercepte 50 mg Ustequinumabe 90 mg Ustequinumabe 45 mg
PGA mínimo ou claro 100
80
40
20
60
Pac
ient
es (%
)
*p=0.02 vs etanercepte; **p=0.008 vs etanercepte; †p<0.001 vs etanercepte
Griffiths CE, et al. N Engl J Med. 2010;362(2):118-28
Qual? Estudo comparativo - Accept
Perfil de segurança igual
Qual? ü Criança (mais de 4 anos): Etanercepte
Adalimumabe: estudos de fase II
ü Psoríase cutânea discreta com quadro articular: Etanercepte
ü Psoríase mais grave com quadro articular: Adalimumabe
ü Ação rápida: Infliximabe
ü Doentes pesados: Infliximabe ou Ustekinumabe
ü Convênio: Infliximabe ou Ustekinumabe
ü SUS: o que estiver disponível
E se o paciente não respondeu ao tratamento?
ü Falha de resposta Ausência de melhora após indução 1/3 dos pacientes ü Perda de resposta Recorrência/recidiva da doença após resposta à terapia de indução 40% dos doentes em terapia biológica por longos períodos.
Yanai H, Hanauer SB. Am J Gastroenteol 2011 Danese et al. Am Aliment Pharmacol Ther 2011
ü Formação de anticorpos anti-droga ü Fatores inerentes ao paciente na metabolização
da droga e eliminação (redução albumina sérica, outro imunossupressor, tabagismo)
ü Esquemas terapêuticos insuficientes (dose, intervalo, peso)
ü Quadro grave pela inflamação mantida e persistente
Plasencia C. The immunogenicity to the first anti-TNF therapy determines the outcome of switching to a second anti-TNF in spondyloarthritis patients. Arthritis Res Ther 2013
Investigando as causas
Investigando as causas
Níveis séricos do anti-TNF ü se não adequados – otimizar dose acrescentar terapia convencional ü se adequados – trocar medicação
Causas da interrupção do tratamento
Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
Seguimento de 4 anos 13 a 30% dos pacientes interromperam tratamento biológico por falta de eficácia 3 a 8% por eventos adversos.
Clemmense A et al. JEADV 2011
Resposta aos anti-TNFs
Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
Infliximabe
Etanercepte
Adalimumabe
Sem tratamento prévio com anti-TNF Com falha ou perda de resposta a anti-TNF
Metas de tratamento para Psoríase – adaptado de Mrowietz et al, 2011 (11)
E se o paciente não respondeu ao tratamento?
Modificando o tratamento
ü Aumento da dose ü Diminuição do intervalo ü Acréscimo outra modalidade terapêutica ü Troca do TNF
Trocando o TNF
ü Exames de controle para a droga em questão atualizados
ü Nova triagem para infecções e neoplasias ü Atenção à triagem para tuberculose ü Considerar repetir profilaxia para
tuberculose
Perlmutter A et al. Tuberculosis and tumour necrosis factor-alpha inhibitor therapy: ... Comprehensive screening and therapeutic guidelines for clinicians. Br J Dermatol 2009
Trocando o TNF
ü Troca por falha de resposta, não é necessário período de washout
ü No momento da próxima dose, iniciar o novo no esquema de indução, seguido da manutenção da nova droga
ü Troca por razões de segurança, ideal esperar completa resolução da questão e eliminação da droga prévia
Mrowietz U et al. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis. JEADV 2013
Causas da Interrupção do tratamento
Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011
Seguimento de 4 anos 13 a 30% dos pacientes interromperam tratamento biológico por falta de eficácia 3 a 8% por eventos adversos.
Clemmense A et al. JEADV 2011
ü Insuficiência cardíaca classe III ü IM ou AVC ü Doença desmielinizante ü Linfoma ü Neoplasia ü Infecção grave com risco de recorrência com
imunossupressão
Evento adverso sério
Troca possível e necessária
ü Reação infusional ü Reação local injeção ü Psoríase paradoxal aos Anti-TNFs: tratamento tópico
tratamento convencional