Anticonvulsivos/antiepilepticos
Dr. Julin Chuquizala
Anticonvulsivos/antiepilpticos
Concepto de epilepsia
Conjunto de trastornos neurolgicos crnicos que tienen en comn la existencia de episodios repentinos y transitorios de descargas anormales hipersincrnicas de un punto del SNC, con o sin prdida de la conciencia
CRISIS EPILPTICA
Manifestacin clnica o EEG de una descarga excesiva y desordenada de un grupo de neuronas corticales
EPILEPSIA
Afeccin crnica caracterizada por crisis epilpticas recurrentes
Crisis epilpticas recurrentes
Se produce una segunda crisis en 1/3 nios y 50% adultos
Prevalencia: 0,5-1%
Incidencia:
Pases desarrollados 25-70/100.000 hab/ ao
Pases en vas de desarrollo 100/100.000 hab/ ao
Mas frecuente en infancia y ancianos.
CAUSAS
Factores genticos
Traumatismos craneales
Enfermedad cerebrovascular (ictus)
Tumores (6% nuevos casos)
Ciruga (tejido cicatricial)
Malformaciones congnitas (angiomas)
Enfermedades degenerativas
Infecciones (meningitis, abscesos)
Txicos y causas metablicas (plomo)
ETIOLOGA
FACTORES DESENCADENANTES CRISIS
Sueo,
Despertar
Privacin del sueo
Ciclo menstrual (e. catamenial)
Causas txicas y metablicas
Alcohol
Frmacos (ADT, BZD,)
Drogas (anfetaminas, cocana,)
Hipoglucemia
Estmulos sensoriales (luz, sonidos, )
Influencias emocionales (estrs,)
Clasificacin: Epilepsia
Crisis parciales o focales
Puede comprometer o no la conciencia
Manifestaciones motoras, autonmicas, visuales, olfatorias, psquicos.
Pueden evolucionar a crisis generalizadas Tnico-clnicas
Crisis generalizadas
Crisis tnico clnico clnicas generalizadas (gran mal)
Crisis tnicas
Crisis clnicas
Crisis atnicas
Crisis de ausencia
Mioclnicas
CRISIS GENERALIZADAS
Tnico-clnicas: Prdida sbita de conciencia
Fase Tnica: Contraccin generalizada de los msculos y prdida del control postural
Fase clnica: Contracciones rtmicas de los cuatro miembros
Retorno gradual de la conciencia
Tnicas: De forma sbita postura rgida de los miembros (st superiores) o del torso
Duracin ms breve que las crisis tnico-clnicas
Ausencias: Interrupcin sbita de la actividad consciente, sin actividad muscular convulsiva ni prdida del control postural
Duracin breve, con automatismos (parpadeo, masticacin) y preferencia infantil
No existe periodo de confusin postictal y responden bien al tratamiento
Ausencias atpicas: Mayor duracin, adultos, Inicio y final menos abruptos, Confusin postcrtica. Reflejan una disfuncin neurolgica subyacente
Mioclnicas: Contracciones musculares sbitas, breves, aisladas y repetitivas que afectan a una parte del cuerpo o a todo l. Sacudida brusca con elevacin y extensin de extremidades. A menudo coexisten con otras formas de crisis
Atnicas: Prdidas breves de conciencia y del tono postural de forma brusca. No se asocian con contracciones musculares tnicas. Posibilidad de lesiones por cada violenta
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS DE LAS CRISIS
DESCARGA PATOLGICA
DE UN FOCO ES LA
CONSECUENCIA DE UN
DESEQUILIBRIO ENTRE:
MECANISMOS
EXCITADORES
MECANISMOS
INHIBIDORES
INICIO
Descarga
hipersincrnica
de un grupo
de neuronas
PROPAGACIN
de la descarga
a otras regiones
cerebrales
GLUTAMATO
GABA
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS IMPLICADOS EN EL INICIO DE LAS DESCARGAS
Descargas de alta frecuencia
de potenciales de accin
Reposo
Repolarizacin
CAMBIOS
PAROXSTICOS
DESPOLARIZACIN
SE TRADUCEN A NIVEL CELULAR POR:
Na+
Na+
K+
K+
- - - - - - - - - - - -
Cl-
Na+
Na+
Ca++
Na+
Na+
Na+
FRMACOS ANTIEPILPTICOS (ANTICONVULSIVANTES)
Anticonvulsivantes: Clasificacin
1 GENERACIN
Fenitoina o difenilhidantoina
Fenobarbital
2 GENERACIN
Acido Valproico
Carbamazepina
Clonazepam
3 generacin
Gabapentina
Lamotrigina
Vigabatrina
Otros:
Tiagabina
Zonisamida
Topiramato (topamac)
CLASIFICACIN
DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS
CLSICOSNUEVOS
Fenitona (1938)
Barbitricos
Fenobarbital
Primidona
Carbamazepina (1963)
Valproato (1970)
Etosuximida
Benzodiazepinas (Clonazepam; Clobazam)
Vigabatrina (1989)
Lamotrigina (1993)
Gabapentina (1995)
Tiagabina (1998)
Topiramato (1998)
Oxcarbazepina (2000)
Levetiracetam (2001)
Pregabalina (2005)
Zonisamida (2006)
Piracetam
Eterobato
Remacemida
Rufinamida
Estiripentol
Lacosamide
Potenciacin funcionalismo
inhibitorio GABRGICO
Disminucin del funcionalismo
excitatorio GLUTAMATRGICO
Accin a nivel de canales inicos
Calcio
Sodio
Mecanismo de accin:
MECANISMO DE ACCIN DE LOS FAEs
Fenitona +++ + +
Carbamazepina +++ +
Valproato ++ + +
Vigabatrina +++
Lamotrigina +++ +
Gabapentina + +++
Tiagabina +++
Topiramato ++ + + + ++
Oxcarbazepina +++ +
Levetiracetam + ++
Pregabalina +++
Zonisamida ++ +
Canales Canales Otros canales GABA GLUTAMATO
SODIO CALCIO tipo T CALCIO (antagon)
FARMACOCINTICA
Vida media larga (1 sola toma/d da) excepto:
valproato, , gabapentina y vigabatrina
Metabolismo heptico y excrecin renal
Insuficiencia heptica y renal ajustar dosis
Interacciones: Potentes inductores enzimticos
(valproato inhibidor)
Inhiben enzimas: Amiodarona, fluconazol
terfenadina, astemizol, pueden dar toxicidad con
fenitoina.
Efectos Adversos 1 generacin
Sistema digestivo:Nauseas, vmitos, anorexia, dolor epigstrico, Hiperplasia gingival. Hepatotoxicidad
SN: Somnolencia, nistagmo, ataxia, confusin, alucinaciones
Reacciones cutneas: erupciones, S.S.Johnson Johnson, Lupus Eritematoso Sistmico
Discrasias hemticas: Agranulocitosis, aplasia medular, Anemia megaloblstica,
Sistema seo: osteomalacia
Efectos Adversos 2 generacin
Somnolencia, sedacin, ataxia, incoordinacin, nauseas, vmitos, anorexia (mas frecuente)
Diplopa, vrtigo, incoordinacin, hiponatremia
Reacciones cutneas: erupciones, SS.Johnson y Lyell
Hepatotoxicidad
Discrasias hemticas: Agranulocitosis, aplasia medular
Perfil de toxicidad ms leve (carbamacepina y
valproato)
Efectos Adversos 3 generacin
Nauseas, vmitos, mareo, visin borrosa, diplopia
Somnolencia y sedacin, mareos y ataxia
Confusin que puede evolucionar a brote
psictico con alucinaciones y agitacin
Reacciones cutneas graves: S.Johnson y Lyell lamotrigina (1/5000 - 1/10.000)
Eosinofilia, esplenomegalia, linfadenopata
Fenitona
Derivado de las hidantonas, usado desde 1938.
Inhibidor canales de sodio voltaje dependiente
Eficacia:
Tratamiento de primera eleccin para todo tipo de epilepsia, excepto en las crisis de ausencia.
Caractersticas farmacocinticas
Su absorcin oral es completa (> 95 %), pero lenta
(tmx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas).
Los alimentos aumentan la absorcin de la fenitona
Por va intravenosa puede precipitar, por lo que deben extremarse las precauciones.
Se une el 90 % a la albmina; su concentracin en LCR y saliva se corresponde con la concentracin libre (10 %), pero la
concentracin cerebral es similar a la plasmtica debido a acumulacin.
Limitado su empleo por:
Efectos secundarios (ataxia, vrtigo, hirsutismo, hiperplasia gingival, facies leonina).
Interacciones medicamentosas (gran inductor enzimtico)
Necesidad de monitorizaciones plasmticas
Frmaco muy teratgeno: fisura palatina sndrome fetal de la hidantona (deformidades dedos de los pies y manos, etc.)
En Europa ha sido desbancada por la carbamazepina y el valproato.
Fenitona
Cpsulas 100mg
Ampollas 5ml/250mg
Suspensin 5ml/125mg
Fenitona: Dosis
Dosis de carga VO:
Adultos: 20 mg/kg (3v/d)
Nios: 15 mg/kg (3v/d)
Dosis de mantenimiento
Adultos: 300 mg- 600mg/d
Ancianos: 200 mg/d
Nios: 6-10 mg/kg/d
Lactantes: 20 mg/kg/d
Fenitona
Dosis:
Dosis de carga, va IV: no exceder de 50 mg/min diluido, en dosis de 10-15mg/kg, seguido de 100mg IV c/6-8 horas
Carbamazepina
Es un iminoestilbeno relacionado qumicamente con los antidepresivos tricclicos del tipo de la imipramina
Acciones farmacolgicas
La carbamazepina se utiliza como:
Antiepilptico.
Analgsico.
Antimanaco.
Acciones farmacolgicas
Es eficaz frente a:
Las convulsiones
tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales
Pero NO frente: a ausencias tpicas,
mioclonas, convulsiones febriles.
Bloqueo no selectivo de los canales de Na+ y de Ca++ voltaje-dependientes
Mecanismo de accin
Indicaciones:
Crisis tnico-clnicas;
Crisis parciales;
Mana y tratamiento profilctico de la enfermedad manaco depresiva
Neuralgia del trigmino
Efectos Adversos:
SNC: Somnolencia pronunciada, ataxia, diplopia, disfuncin cognoscitiva
Dermatolgicos: Rash cutneo (5-10%)
Otros: discrasias sanguneas (poco frecuentes, pero fatales)
Valproato
Inhibicin canales Na+:
Es un cido graso carboxlico de cadena corta.
Por mecanismos no aclarados produce un aumento de la concentracin de GABA,
Bloqueo de canales Na e inhibicin de neurotrasmisores excitatorios.
Valproato
Farmacocintica:
Vida media: 8 - 20 horas;
Metabolizacin: heptica
Potente inhibidor enzimtico
Interacciones farmacolgicas (reducen
concentraciones de valproato):
fenobarbital, fenitona, carbamazepina,
anticoagulantes, salicilatos,
anticonceptivos orales, etc
INDICACIONES
Epilepsia generalizada y parcial; Crisis de ausencia
Convulsiones febriles en la infancia
Sndrome de West; Sndrome de Lennox-Gastaut
EFECTOS ADVERSOS:
FAE ms teratgeno (espina bfida), junto con fenitona (fisura palatina)
SNC (menos frecuentes que con otros FAEs):
sedacin, temblor, trastornos cognoscitivos
Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, anorexia, etc.
Otros: Aumento de peso, alopecia
PROBLEMAS DE LOS FAEs
CLSICOS
Dificultad de uso: Vida media corta (varias administraciones diarias)
Alto potencial de interacciones farmacolgicas por induccin (fenitona, carbamazepina) o inhibicin (valproato) enzimtica
Escaso margen de tolerabilidad (efectos secundarios SNC importantes
y peligrosas reacciones idiosincrsicas)
Ineficacia en el 20-30% pacientes
Vigabatrina
Mecanismo de accin:
Inhibe la gaba-transaminasa:
aumenta los niveles de Gaba.
Indicaciones:
Crisis epilpticas parciales simples o complejas
que no son satisfactoriamente controladas con otros FAEs
(es decir, nicamente en terapia combinada).
Sndrome de Lennox-Gastaut y Sndrome de West (espasmos infantiles).
Efectos adversos:
Prdidas de visin: reduccin irreversible perifrica y
bilateral del campo visual (33%)
Somnolencia, fatiga, vrtigo, nerviosismo, irritabilidad, depresin, reacciones psicticas, aumento de peso
Tiagabina
Mecanismo de accin
Aumento de la concentracin de GABA en el espacio sinptico,
al impedir su recaptacin neuronal
Indicaciones
Crisis parciales asociada a otros frmacos,
Efectos adversos
Ms frecuentes al comienzo del tratamiento y durante ajuste de la dosis.
Suelen afectar casi exclusivamente al SNC.
Neurolgicos/psicolgicos:
mareos, cansancio, somnolencia, temblor, depresin, inestabilidad emocional, alteracin de la memoria, reaccin psictica
Gastrointestinales: dolor abdominal
Sanguneos: petequias
Interacciones con Inductores enzimticos (Carbamazepina, fenobarbital, fenitona) y con inhibidores (antihistamnicos, antifngicos, etc).
Gabapentina
Mecanismo de accin:
Precursor de la sntesis de GABA, al potenciar la actividad GAD
Potenciacin de la enzima metabolizadora de glutamato
Inhibicin canales de Na+ voltaje-dependientes)
Absorcin oral errtica; Vida media: 5 - 7 horas
No se metaboliza en el hgado, ni se une a protenas plasmticas: mnimo riesgo de interacciones.
Indicaciones
Crisis parciales y parciales secundariamente generalizadas, en asociacin o en monoterapia.
No es eficaz en ausencias
Dolor neuroptico: efecto analgsico
Ansioltico
Efectos adversos
Somnolencia,
Vrtigo, ataxia,
Fatiga,
Nistagmus,
Dolor de cabeza
45
Lamotrigina
Mecanismo de accin
bloqueando los canales de Na+ voltaje-dependientes, disminuye la liberacin excesiva de neurotransmisores excitadores (glutamato).
Bloquea selectivamente canales Ca++ tipo T (AUSENCIAS)
Bajo potencial de interacciones farmacolgicas:
No afectacin isoenzimas CYP: ni induccin, ni inhibicin
Baja unin a protenas plasmticas (55%)
Indicaciones
Crisis generalizadas tnico-clnicas; Crisis parciales
Sndrome de Lennox-Gastaut
Efectos adversos ms frecuentes:
Somnolencia, irritabilidad, mareos, cefaleas y exantemas cutneos (esta es la primera causa de abandonos de tratamiento).
Inicial 25mg aumentando cada 2 semanas hasta 200mg
Dosis
Topiramato
Mecanismo de accin
Bloqueo del canal de Na+ voltaje-dependiente.
Potencia GABA sobre receptores (aumenta entrada de Cloro)
Bloquear el receptor del kainato, disminuye accin del glutamato
Indicaciones
Monoterapia y Terapia asociada en epilepsia de nuevo diagnstico
(crisis parciales, tnico-clnicas y sndrome de Lennox-Gastaut)
Tratamiento profilctico de la migraa en adultos
Efectos adversos
Somnolencia, mareo, confusin, falta agilidad mental, cambio de humor o ataxia.
Disminucin del peso
Litiasis renal (165/10000; 1,5% de los pacientes), 10 veces superior a la poblacin normal
Topiramato: COMP 25-50-100 mg
Otros FAES; digoxina y anticonceptivos orales
Inicial 50 mg
Mantenimiento: 200-400 mg en 2 tomas
Hasta 1600mg?
No usar en menores de 12 aos
Interacciones:
Dosis
53
Mecanismo de accin
Bloqueo canales de iones Na+ (oxcarbazepina) y Ca++ voltaje-dependientes.
Indicaciones
Crisis parciales
Farmacocintica
Menor incidencia interacciones carbamazepina
Efectos adversos:
MEJOR tolerancia que carbamazepina
Somnolencia, astenia, nuseas, cefaleas, vrtigos
Efectos adversos graves: Rash (7-10%), reacciones psicticas, ataxia.
HIPONATREMIA aguda.
Oxcarbazepina
Farmacocintica
Menor incidencia interacciones carbamazepina
Efectos adversos:
MEJOR tolerancia que carbamazepina
Somnolencia, astenia, nuseas, cefaleas, vrtigos
Efectos adversos graves: Rash (7-10%), reacciones psicticas, ataxia.
HIPONATREMIA aguda.
oxcarbazepina
Comprimidos de 300 y 600 mg
Suspensin 60 mg/ml
Dosis:
Adultos: 600-2400mg/d en 2 tomas
Nios a partir de 1mes 8-60mg/kg/da
Levetiracetam
Mecanismo de accin DESCONOCIDO
Hiptesis:
Cambios en el metabolismo y turnover del GABA
Efecto sobre canales inicos
Activacin dopaminrgica
Indicaciones
Crisis primarias parciales
Farmacocintica
Vida media : 6-8 horas (Administracin 2 tomas)
No se metaboliza en hgado
Baja unin protenas plasmticas (10%)
Escasa incidencia INTERACCIONES
Buena tolerancia. Ausencia de reacciones idiosincrticas
Efectos adversos comunes: Somnolencia, astenia, cefaleas, vrtigos
Teratogenia en el animal de experimentacin
Mecanismo de accin HIPTESIS:
Unin a la subunidad proteica 2 de canales de calcio voltaje-dependientes, reduciendo la liberacin de neurotransmisores excitatorios.
Indicaciones
Dolor neuroptico perifrico en adultos
Tratamiento de combinacin en crisis parciales,
Pregabalina
Farmacocinetica:
Vida media: 6 h (administracin 2-3 tomas)
Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)
Metabolismo insignificante; excrecin renal inalterada (98%)
Escasa unin a protenas plasmticas (10%)
Incidencia INTERACCIONES insignificante
Efectos adversos
SNC: Somnolencia (25-30%), mareos (40-45%), Mioclonus.
Abandonos por efectos adversos a 300 mg (14,4%) y a 600 mg (23,6%)
61
Mecanismo de accin
Bloqueo de los canales de iones de Na+ y de Ca++ tipo T, voltaje-dependientes,
Indicaciones
Terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con convulsiones parciales, con o sin generalizacin secundaria
Zonisamida
Farmacocinetica
Vida media eliminacin: 60 h (en monoterapia)
Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)
Metabolismo heptico (CYP3A4)
INTERACCIONES con inductores/inhibidores CYP3A4
Efectos adversos SNC: mareos, anorexia, cefaleas, diplopia, insomnio, ataxia, confusin, alteracin memoria, temblor, bradipsiquia, etc.
Incremento de peso: 5% pacientes
Clculos renales: 6/1000 pacientes
Exantema cutneo: 5% pacientes
Zonisanida
Cpsula de 25-50-100mg
Dosis:
Iniciar 50mg en 2 dosis, dosis habitual entre 300 y 500mg/d, los aumentos cada 1-2 semanas
No en menores de 10 aos
EFICACIA CLNICA DE LOS NUEVOS FAEs,
SEGN EL TIPO DE CRISIS
C. Parciales +/- + + + + + + ++
C. Tnico-clnicas Gen. +/- + + + + +/- + +/-+/-
Ausencias tpicas - - + - - - + --
Ausencias atpicas - - + - - - + --
C. Atnicas - - + +/- - - + --
C. Mioclnicas - - +/- +/- - - +/- --
Espasmos infantiles - - - - - - +/- --
GBP TGB TPM VGB OXC LVT LMT PGB ZON
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA EPILEPSIA
Importancia de la INTERACCIONES FARMACOLGICAS
- 30-40% DE LAS EPILEPSIAS ACABAN SIENDO TRATADAS CON AL MENOS 2 FAEs
- LAS INTERACCIONES FARMACOLGICAS SON RESPONSABLES DEL 6% DE LAS INTOXICACIONES POR FAEs
- CADA VEZ ES MAYOR LA PROPORCIN DE MUJERES EPILPTICAS EN FASE FERTIL QUE EMPLEAN A.H.O.
- LOS PACIENTES EPILEPTICOS DE MAYOR EDAD SUELEN TOMAR FRMACOS NO FAEs PARA EL TRATAMIENTO DE DIFERENTES TRASTORNOS PATOLGICOS
Perfil del FAE ideal
Amplio espectro de actividad, que cubra la mayora de los tipos de crisis
Eficacia en monoterapia y en terapia asociada
Carecer de efectos adversos
No ser teratgeno
Curva dosis-respuesta previsible, sin ajustes de dosis
Carecer de interacciones con otros FAE
Sin interacciones con otros frmacos (AHO)
Administracin en una o dos veces al da
CUANDO RETIRAR LOS FAES:
Tras tres aos sin crisis
Nios: > 2 aos sin crisis 75% remisin
Adultos: > 2 aos sin crisis 60% remisin
CUANDO RETIRAR LOS FAES: