1
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 11
EstadEstadíística en stica en Ensayos ClEnsayos Clíínicosnicos
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 22
BiostatisticalBiostatistical//MethodologicalMethodological guidancesguidanceshttp://http://www.emea.eu.intwww.emea.eu.int
CPMP/EWP/482/99:CPMP/EWP/482/99: SuperioritySuperiority, Non, Non--inferiorityinferiority andandEquivalenceEquivalenceCPMP/EWP/2863/99:CPMP/EWP/2863/99: AdjustmentAdjustment forfor baselinebaselineCovariatesCovariatesCPMP/EWP/2330/99:CPMP/EWP/2330/99: ValidityValidity andand InterpretationInterpretation ofofPooledPooled AnalysesAnalyses, , andand oneone PivotalPivotal studystudyCPMP/EWP/2158/99:CPMP/EWP/2158/99: ChoiceChoice ofof DeltaDeltaCPMP/EWP/1776/99:CPMP/EWP/1776/99: MissingMissing Data Data CPMP/EWP/908/99:CPMP/EWP/908/99: AdjustmentAdjustment forfor MultiplicityMultiplicity andandRelatedRelated TopicsTopics
2
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 33
CONSORT CONSORT StatementStatement
• CONSORT Statement for Reporting RandomizedTrials:http://www.consort-statement.org
• Lancet 2001; 357: 1191-4
• Ann Intern Med 2001; 143: 663-94
• Journal of the American Medical Association 2001;285:1987-1991• BMC Medical Research Methodology, 2001;1:2
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 44
MultiplicidadMultiplicidadNoNo--inferioridadinferioridadMissing DataMissing Data
3
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 55
CPMP/EWP/908/99: CPMP/EWP/908/99: OnOn MultiplicityMultiplicity IssuesIssues in in
ClinicalClinical TrialsTrials
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 66
MultiplicidadMultiplicidad
La utilizaciLa utilizacióón repetida n repetida
de un criterio de deciside un criterio de decisióón n probabilprobabilíísticostico, , supone msupone múúltiples oportunidades ltiples oportunidades
de adoptar decisiones errde adoptar decisiones erróóneas.neas.
4
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 77
MultiplicidadMultiplicidadK hipK hipóótesis independientes: Htesis independientes: H01 01 , H, H02 02 , ... , H, ... , H0K0KS resultados significativos ( p<S resultados significativos ( p<α α ) )
PrPr (S (S ≥≥ 1 | 1 | HH01 01 ∩∩ HH02 02 ∩∩ ... ... ∩∩ HH0K0K = H= H0.0.) ) = 1 = 1 -- Pr (S=0|HPr (S=0|H0.0.))= 1= 1-- (1 (1 -- αα))KK
K Pr(S>=1|Ho.) K Pr(S>=1|Ho.)1 0.0500 10 0.40132 0.0975 15 0.53673 0.1426 20 0.64154 0.1855 25 0.72265 0.2262 30 0.7854
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 88
Multiplicidad en ECMultiplicidad en ECk α g lo b a l k α g lo b a l
1 0 .0 5 0 0 1 0 0 .4 0 1 32 0 .0 9 7 5 2 0 0 .6 4 1 53 0 .1 4 2 6 4 0 0 .8 7 1 54 0 .1 8 5 5 5 0 0 .9 2 3 15 0 .2 2 6 2 6 0 0 .9 5 3 96 0 .2 6 4 9 7 0 0 .9 7 2 47 0 .3 0 1 7 8 0 0 .9 8 3 58 0 .3 3 6 6 9 0 0 .9 9 0 19 0 .3 6 9 8 1 0 0 0 .9 9 4 1
c a s o A c a s o B c a s o Cv a r ia b le s 2 5 5t ie m p o s 2 4 4s u b g r u p o s 2 3 3c o m p a r a c io n e s 1 1 3
to ta l 8 6 0 1 8 0
5
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 99
Ley de Ley de MurphyMurphy de la de la InvestigaciInvestigacióónn
Una cantidad de investigaciUna cantidad de investigacióón suficienten suficiente
PermitirPermitiráá probar su teorprobar su teorííaa
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1010
Fuentes de Multiplicidad en ECFuentes de Multiplicidad en ECMMúúltiples criterios de evaluaciltiples criterios de evaluacióónn
MMúúltiples tiempos de observaciltiples tiempos de observacióón (medidas repetidas)n (medidas repetidas)
MMúúltiples anltiples anáálisis (intermedios, secuenciales)lisis (intermedios, secuenciales)
MMúúltiples comparaciones:ltiples comparaciones:–– disediseñños con mos con máás de dos tratamientos s de dos tratamientos –– subgrupos subgrupos
6
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1111
AlgunosAlgunos ejemplosejemplos
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1212
MultiplicityMultiplicityCautionary ExamplesCautionary Examples
ref: Basic ref: Basic ClinClin Med 1981, Med 1981, 1515: 445: 445–– doubledouble--blind controlled clinical trial blind controlled clinical trial
to treat rheumatoid arthritis to treat rheumatoid arthritis –– several endseveral end--points repeated at various points repeated at various
timepointstimepoints and various subdivisions and various subdivisions –– 850 pairwise comparisons were made 850 pairwise comparisons were made
tt--tests and Fishertests and Fisher’’s exact test s exact test –– 48 of these gave p48 of these gave p--values < 0.05 values < 0.05 –– But expect But expect 5% of 505% of 50
== 850*5/100850*5/100 == 42.5 42.5 so finding so finding 4848 is not very impressive is not very impressive
7
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1313
MultiplicityMultiplicityBonferroniBonferroni correctioncorrection–– k tests, want overall level to be k tests, want overall level to be ααTake nominal level Take nominal level on each test as on each test as αα/k/kExample:Example:–– 5 separate tests5 separate tests–– Overall 5% level of significance wantedOverall 5% level of significance wanted–– Declare a result if any test Declare a result if any test
nominally significant at the nominally significant at the 5%/5=1% significance level5%/5=1% significance level
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1414
MultiplicityMultiplicityExample:Example:–– 12 tests have been performed 12 tests have been performed –– smallest psmallest p--value is 0.019value is 0.019–– What is the overall level of significance? What is the overall level of significance? –– BonferroniBonferroni method says overall levelmethod says overall level
is 12is 12××0.019 = 0.019 = 0.2280.228
8
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1515
MultiplicityMultiplicity
BonferroniBonferroni method typically method typically very conservativevery conservative–– i.e. less likely to be able to declare a real i.e. less likely to be able to declare a real
difference exists even if there is onedifference exists even if there is one–– But is But is ‘‘safesafe’’
i.e. you preserve your scientific reputation i.e. you preserve your scientific reputation by avoiding making mistakes but by avoiding making mistakes but at expense of failing to discover at expense of failing to discover something scientifically interesting something scientifically interesting
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1616
Handling Multiplicity in VariablesHandling Multiplicity in Variables
Scenario 1:Scenario 1: One Primary VariableOne Primary Variable–– Identify one primary variable Identify one primary variable ---- other other
variables are secondaryvariables are secondary–– Trial is positive if and only if primary Trial is positive if and only if primary
variable shows significant (p variable shows significant (p 0.05), 0.05), positive resultspositive results
–– Calculate sample size relative to primary Calculate sample size relative to primary variablevariable
9
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1717
Handling Multiplicity in VariablesHandling Multiplicity in VariablesScenario 2Scenario 2 Divide Type I ErrorDivide Type I Error–– Identify two (or more) coIdentify two (or more) co--primary variablesprimary variables–– Divide the 0.05 experimentDivide the 0.05 experiment--wise Type I error over wise Type I error over
these cothese co--primary variables, e.g., 0.04 for the 1st, primary variables, e.g., 0.04 for the 1st, and 0.01 for the 2nd coand 0.01 for the 2nd co--primary variableprimary variable
–– Trial is positive if at least one of the coTrial is positive if at least one of the co--primary primary variables shows significant, positive resultsvariables shows significant, positive results
–– Calculate the sample size separately for both coCalculate the sample size separately for both co--primary variables, using the specific comparisonprimary variables, using the specific comparison--wise Type I error, and take the largest of both.wise Type I error, and take the largest of both.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1818
Handling Multiplicity in VariablesHandling Multiplicity in Variables
Scenario 3 Scenario 3 Sequentially Sequentially RejectiveRejectiveProcedureProcedure–– Identify n coIdentify n co--primary variables, e.g., n = 3primary variables, e.g., n = 3–– Order obtained pOrder obtained p--values from large to small. values from large to small.
Interpret the variable with the highest pInterpret the variable with the highest p--value at value at the 0.05 level; if significant, then interpret the the 0.05 level; if significant, then interpret the variable with the 2nd highest pvariable with the 2nd highest p--value at the value at the 0.05/2 level; if positive, then interpret the 0.05/2 level; if positive, then interpret the variable with the smallest pvariable with the smallest p--value at the 0.05/3 value at the 0.05/3 level. Test procedure stops when a test is not level. Test procedure stops when a test is not significant.significant.
10
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 1919
Handling Multiplicity in VariablesHandling Multiplicity in VariablesScenario 3 (continued)Scenario 3 (continued)–– Trial is positive if first coTrial is positive if first co--primary variable primary variable
shows significant, positive resultshows significant, positive result–– Calculate the sample size separately for Calculate the sample size separately for
each coeach co--primary variable, using a 0.05/n primary variable, using a 0.05/n Type I errorType I error
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2020
Handling Multiplicity in VariablesHandling Multiplicity in Variables
Scenario 4Scenario 4 HierarchyHierarchy–– PrespecifyPrespecify hierarchy among n cohierarchy among n co--primary variables,primary variables,–– Interpret 1st variable at 0.05 level; if significant, Interpret 1st variable at 0.05 level; if significant,
then interpret 2nd variable at 0.05 level; if positive, then interpret 2nd variable at 0.05 level; if positive, then interpret 3rd variable at 0.05 level. Test then interpret 3rd variable at 0.05 level. Test procedure stops when a test is not significant.procedure stops when a test is not significant.
–– Trial is positive if first coTrial is positive if first co--primary variable shows primary variable shows significant, positive resultsignificant, positive result
–– Calculate the sample size separately for each coCalculate the sample size separately for each co--primary variable, using a 0.05 Type I errorprimary variable, using a 0.05 Type I error
11
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2121
Torneo Roland Garros 19991ª Ronda
Carlos Moyá vs Markus Hipfl
Moyá Hipfl
Juegos Totales Ganados 22 24Puntos Totales Ganados 147 1461er Servicio 62% 69%Aces 5 3Doble Faltas 4 5% Ganadores con el 1er Servicio 63 de 95 = 66% 61 de 96 = 64%% Ganadores con el 2º Servicio 25 de 58 = 43% 20 de 44 = 45%Ganadores (incluyendo el Servicio) 30 56Errores No Forzados 62 75Puntos de Break Ganados 6 of 21 = 29% 6 of 27 = 22%Aproximaciones a la red 48 of 71 = 68% 29 of 41 = 71%Velocidad del Servicio más Rápido 200 KPH 193 KPHPromedio Velocidad 1er Servicio 157 KPH 141 KPHPromedio Velocidad 2º Servicio 132 KPH 126 KPH
Set 1 2 3 4 5Carlos Moyá 3 1 6 6 6Markus Hipfl 6 6 4 4 4
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2222
JustificaciJustificacióón Ann Anáálisis lisis MultivarianteMultivariante
MultiplicidadMultiplicidadRelaciones entre variablesRelaciones entre variablesEstudios de subgruposEstudios de subgruposInteracciInteraccióónnFactores de confusiFactores de confusióónnMultiplesMultiples variables variables MultiplesMultiples comparaciones comparaciones
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MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2323
InteracciInteraccióónn
Presencia de un efecto modificador de Presencia de un efecto modificador de la intensidad o sentido de la relacila intensidad o sentido de la relacióón n entre diferentes estratos de una entre diferentes estratos de una variable.variable.
–– Ejemplos:Ejemplos:Sexo con tratamiento.Sexo con tratamiento.Centro con tratamiento.Centro con tratamiento.Edad con tratamiento.Edad con tratamiento.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2424
InteracciInteraccióónnIM Hábito de fumar
No SíSí 9 34NO 491 466
Edad < 45 añosIM Hábito de fumar
No SíSí 4 6NO 296 294
Edad >= 45 añosIM Hábito de fumar
No SíSí 5 28NO 195 172
1.8% 6.8% d=5%
1.3% 2.0% d=0.7% 2.5% 14% d=11.5%
13
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2525
InteracciInteraccióónn
% IM
5
10
15Edad >= 45 años
Edad < 45 años
No Fumador
Fumador
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2626
InteraccionesInteracciones
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
14
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2727
Factores de confusiFactores de confusióónnCategorCategoríía especial de sesgos que a especial de sesgos que cumplen:cumplen:
–– 1) Son factores de riesgo para la 1) Son factores de riesgo para la enfermedad (o la variable en estudio).enfermedad (o la variable en estudio).
–– 2) Se asocian a la exposici2) Se asocian a la exposicióón (o la n (o la intervenciintervencióón) en estudio.n) en estudio.
–– 3) No son pasos o factores intermedios.3) No son pasos o factores intermedios.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2828
Factores de confusiFactores de confusióónnIM Café
No SíSí 10 40NO 490 460
No fumadoresIM Café
No SíSí 8 7NO 472 413
FumadoresIM Café
No SíSí 2 7NO 18 73
2% 8% d=6%
1.67% 1.67% d=0% 10% 10% d=0%
15
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 2929
Factor de ConfusiFactor de Confusióónn
% IM
5
10
15Fumador
No Fumador
Café Sí Café No
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3030
SubgruposSubgrupos
Se tiene menor poder (N menor)Se tiene menor poder (N menor)A mayor nA mayor núúmero de subgrupos estudiados, mero de subgrupos estudiados, mayor probabilidad de falsos positivos mayor probabilidad de falsos positivos
11--(1(1--0.05)0.05)GG
–– Ej.: si G=10 Ej.: si G=10 αα==0.4 (40%)0.4 (40%)En general, sEn general, sóólo se aceptan como carlo se aceptan como caráácter cter exploratorioexploratorioSe pueden realizar ajustes de Se pueden realizar ajustes de αα, pero son , pero son bastante conservadores.bastante conservadores.
16
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3131
Subgroups and SimpsonSubgroups and Simpson’’s Paradoxs Paradox
Experimental Controln (%) n (%)
ALL Succes 70 (70%) 60 (60%)Failure 30 (30%) 40 (40%)
100 100
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3232
SimpsonSimpson’’s Paradox s Paradox continuedcontinued
Experimental Controln (%) n (%)
MALE Succes 10 (33%) 24 (40%)Failure 20 (67%) 36 (60%)
30 60
FEMALE Succes 60 (86%) 36 (90%)Failure 10 (14%) 4 (10%)
70 40
17
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3333
Estudios de SubgruposEstudios de Subgrupos
Aspirina PlaceboMuerte vascular 150 147
Total 1357 1442
11.1% 10.2%
p=0.42045 d=0.9
Estudio ISIS-2: Muerte vascular por subgrupos de zodiacoGeminis/Libra Otros Signos
Aspirina PlaceboMuerte vascular 654 868
Total 7228 7157
9.0% 12.1%
p<0.0001 d=3.1
Interacción p = 0.019
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3434
SubgruposSubgruposRecomendaciones: Recomendaciones: ((PocockPocock, Simon, Peto), Simon, Peto)–– 1) Examinar el en subgrupos 1) Examinar el en subgrupos ssóólo lo si el si el
efecto global es significativoefecto global es significativo–– 2) Examinar subgrupos 2) Examinar subgrupos ssóólo lo si la si la
interacciinteraccióón es significativan es significativa–– 3) Plantearse ajustes de 3) Plantearse ajustes de αα en funcien funcióón de n de
los objetivoslos objetivos–– 4) Aspectos que aumentan la credibilidad:4) Aspectos que aumentan la credibilidad:
PrePre--especificaciespecificacióón en protocolon en protocoloEvaluar la plausibilidad biolEvaluar la plausibilidad biolóógicagica
18
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3535
Comparaciones MComparaciones MúúltiplesltiplesRecomendaciones:Recomendaciones:–– Realizar un Realizar un testtest úúnico nico multivariantemultivariante (si es (si es
posible)posible)
–– Utilizar algUtilizar algúún mn méétodo de ajuste siempre para todo de ajuste siempre para ananáálisis con fines confirmatorios.lisis con fines confirmatorios.
–– Intentar identificar a priori algIntentar identificar a priori algúún contraste n contraste clave o prioritario.clave o prioritario.
–– Definir a priori en el protocolo el tipo de ajuste Definir a priori en el protocolo el tipo de ajuste que se realizarque se realizaráá..
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3636
CPMP/EWP/482/99: CPMP/EWP/482/99: PTC PTC onon SwitchingSwitching betweenbetween
SuperioritySuperiority andand NonNon--InferiorityInferiority
&&
CPMP/EWP/2158/99:CPMP/EWP/2158/99:PtCPtC on the Choice of Deltaon the Choice of Delta
19
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3737
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADNECESIDADNECESIDAD
Implicaciones legales.Implicaciones legales.Implicaciones metodolImplicaciones metodolóógicas.gicas.Limitaciones Limitaciones ééticas y prticas y práácticas al uso de cticas al uso de placebo.placebo.Limitaciones prLimitaciones práácticas a la superioridad cticas a la superioridad frente a control activo.frente a control activo.Necesidad de informaciNecesidad de informacióón comparativa.n comparativa.Posibles valores aPosibles valores aññadidos.adidos.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3838
20
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 3939
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADNECESIDADNECESIDAD
Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodolImplicaciones metodolóógicas.gicas.Limitaciones Limitaciones ééticas y prticas y práácticas al uso de cticas al uso de placebo.placebo.Limitaciones prLimitaciones práácticas a la superioridad cticas a la superioridad frente a control activo.frente a control activo.Necesidad de informaciNecesidad de informacióón comparativa.n comparativa.Posibles valores aPosibles valores aññadidos.adidos.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4040
Pruebas de Pruebas de hiphipóótesistesis…… Igualdad?Igualdad?
H0: θT = θC
H1: θT ≠ θC
• P<0,05: •Se puede concluir que hay diferencias.
• P≥0,05: •No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales.
• Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa.• Inadecuado para conocer igualdades.
21
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4141
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADNECESIDADNECESIDAD
Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodolImplicaciones metodolóógicas.gicas.Limitaciones Limitaciones ééticas y prticas y práácticas al uso de cticas al uso de placebo.placebo.Limitaciones prLimitaciones práácticas a la superioridad cticas a la superioridad frente a control activo.frente a control activo.Necesidad de informaciNecesidad de informacióón comparativa.n comparativa.Posibles valores aPosibles valores aññadidos.adidos.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4242
22
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4343
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADNECESIDADNECESIDAD
Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodolImplicaciones metodolóógicas.gicas.Limitaciones Limitaciones ééticas y prticas y práácticas al uso de cticas al uso de placebo.placebo.Limitaciones prLimitaciones práácticas a la superioridad cticas a la superioridad frente a control activo.frente a control activo.Necesidad de informaciNecesidad de informacióón comparativa.n comparativa.Posibles valores aPosibles valores aññadidos.adidos.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4444
Lancet 2001,356: 1668-75
23
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4545
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADNECESIDADNECESIDAD
Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodolImplicaciones metodolóógicas.gicas.Limitaciones Limitaciones ééticas y prticas y práácticas al uso de cticas al uso de placebo.placebo.Limitaciones prLimitaciones práácticas a la superioridad cticas a la superioridad frente a control activo.frente a control activo.Necesidad de informaciNecesidad de informacióón comparativa.n comparativa.Posibles valores aPosibles valores aññadidos.adidos.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4646
Valores aValores aññadidosadidos
PosologPosologíía: 1 vez al da: 1 vez al dííaaVVíía: va: víía orala oralSeguridad: Acontecimientos adversosSeguridad: Acontecimientos adversosPoblaciones especiales: Ancianos, Poblaciones especiales: Ancianos, pediatrpediatrííaaInteraccionesInteracciones
24
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4747
Ensayos de EquivalenciaEnsayos de Equivalencia
Ensayos de Ensayos de bioequivalenciabioequivalencia (producto (producto gengenéérico rico vsvs comercializado)comercializado)
Nuestro producto no es peor y puede Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posolcomodidad posolóógica gica ……))–– NoNo--inferioridadinferioridad
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4848
ESTUDIO DE EQUIVALENCIAESTUDIO DE EQUIVALENCIA
d > 0+ efecto
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
-d +d
Región de equivalencia
clínica
Delta: (Delta: (δ,∆δ,∆))•• mayor diferencia sin relevancia clmayor diferencia sin relevancia clíínica nica
o o •• la menor diferencia con relevancia clla menor diferencia con relevancia clíínicanica
25
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 4949
NONO--INFERIORIDAD TERAPINFERIORIDAD TERAPÉÉUTICAUTICA
0-∆
No-Inferioridad No No-Inferioridad
Mejor TestMejor Control
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5050
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDAD
El control activo posee un El control activo posee un determinado efecto.determinado efecto.
Las diferencias entre el Las diferencias entre el ffáármaco experimental y el rmaco experimental y el control activo no son control activo no son superiores a una magnitud superiores a una magnitud prefijada.prefijada.
Si fueran superiores a esa Si fueran superiores a esa magnitud, las magnitud, las detectardetectarííamos.amos.
Sensibilidad a los efectos del fármaco
Margen de no-inferioridad
Sensibilidad del estudio
26
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5151
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDAD
Dificultades en determinar la sensibilidad a Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del flos efectos del fáármacormaco
Efecto placebo muy marcado y variable.Efecto placebo muy marcado y variable.Enfermedades en las que el efecto del Enfermedades en las que el efecto del tratamiento es pequetratamiento es pequeñño y variable.o y variable.Ausencia de estudios con las mismas Ausencia de estudios con las mismas variables de eficacia.variables de eficacia.Ausencia de estudios comparativos con Ausencia de estudios comparativos con placebo.placebo.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5252
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADMargen de noMargen de no--inferioridadinferioridad
Basado en los datos conocidos sobre el control Basado en los datos conocidos sobre el control activo. activo. En principio menor que la menor de las diferencias En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.entre el control activo y placebo.OpciOpcióón mn máás conservadora:s conservadora:–– MMáás seguras segura–– MMáás caras cara–– ¿¿Siempre Siempre ééticamente aceptable?ticamente aceptable?
27
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5353
Main efficacy End-Point
40%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active Placebo
30%
B
δ
A
P
1/2 ?1/3 ?
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5454
Main efficacy End-Point
40%
15%
45%40%
20%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3
28
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5555
Main efficacy End-Point
33%
8%
33%
13%
3%
40%
15%
58%
40%
20%
10%
47%
22%
65%
47%
27%
17%
51%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5656
Main efficacy End-Point
40%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active REF Placebo Active Test
30%δ
29
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5757
JAMA 2002; 287: 1807-1814
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5858
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADSensibilidad del ensayoSensibilidad del ensayo
Cumplimiento terapCumplimiento terapééutico pobre. utico pobre. MedicaciMedicacióón concomitante.n concomitante.Enfermedades con tendencia a la mejorEnfermedades con tendencia a la mejoríía a espontespontáánea.nea.Criterios de selecciCriterios de seleccióón muy laxos.n muy laxos.MediciMedicióón del efecto poco sensible.n del efecto poco sensible.Excesiva variabilidad en la mediciExcesiva variabilidad en la medicióón.n.EvaluaciEvaluacióón sesgada por el hecho de conocer que n sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos.ambos tratamientos son activos.
30
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 5959
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDAD
SesgosSesgosSesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento experimental.experimental.Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento control.control.Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias.Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias.Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias.Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6060
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDADDiseDiseñño (I)o (I)
TRATAMIENTO CONTROLTRATAMIENTO CONTROL–– Idealmente considerado como el estIdealmente considerado como el estáándar de ndar de
tratamiento.tratamiento.–– Superioridad demostrada frente a placebo.Superioridad demostrada frente a placebo.–– El simple hecho de que un fEl simple hecho de que un fáármaco estrmaco estéé
registrado no lo legitima como tratamiento registrado no lo legitima como tratamiento control en un estudio de nocontrol en un estudio de no--inferioridad.inferioridad.
31
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6161
REGISTRO
AP
A B
B C
C D
ED
P????
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6262
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDAD
DiseDiseñño (II)o (II)
VALIDACIVALIDACIÓÓN EXTERNAN EXTERNA
–– Criterios de inclusiCriterios de inclusióón/exclusin/exclusióón.n.–– Pauta de dosificaciPauta de dosificacióón.n.–– Variable principal de eficacia.Variable principal de eficacia.–– Seguimiento.Seguimiento.
32
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6363
ENSAYOS DE NOENSAYOS DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDAD
DiseDiseñño (II)o (II)
TIPO DE ANALISISTIPO DE ANALISIS
–– IntenciIntencióón de tratar.n de tratar.Incrementa el ruido de fondo.Incrementa el ruido de fondo.Estrecha los intervalos de confianza.Estrecha los intervalos de confianza.
–– Por protocolo.Por protocolo.
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6464
+δ
Interpretación de los resultados de un experimentoIC de la diferencia
0Efecto importanteEfecto no importante
33
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6565
EQUIVALENCIA VS DIFERENCIAEQUIVALENCIA VS DIFERENCIA
¿Equivalente?
d > 0+ efecto
Región de equivalencia clínica¿Diferente?
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
-d +d
?NoNoSíSíSíNoNo
?
SíSíSí
SíSíSíNo
No No
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6666
ESTUDIO DE NOESTUDIO DE NO--INFERIORIDADINFERIORIDAD
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
d > 0+ efecto
No-Inferior
-d
Límite de inferioridad?NoNoSíSíSíSíSí
No
No
34
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6767
¿¿ESTUDIO DE ESTUDIO DE …… SUPERIORIDAD?SUPERIORIDAD?
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
d > 0+ efecto
d
Límite de superioridad¿Superior a d?
?NoNoNoNoNoNoSí
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6868
EffectEffect SizeSize & & SampleSample SizeSizeRelative Effect Absolute Size Power* difference (%) (%) (mmHg)-----------------------------------
0% 4.9% 0.0 10% 5.9% 0.2 20% 8.5% 0.4 30% 13.3% 0.6 40% 20.2% 0.8 50% 28.2% 1.060% 39.3% 1.2 70% 49.3% 1.4 80% 61.1% 1.6 90% 71.0% 1.8 100% 80.4% 2.0 -----------------------------------*Statistical power assuming constant variability (SD=20mmHg)
35
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 6969
ReplicandoReplicando un un estudioestudioProbabilidadProbabilidad de de observarobservar diferenciasdiferencias significativassignificativas( p<0.05) ( p<0.05) trastras la la repeticirepeticióónn de un de un EnsayoEnsayo ClClííniconicocuandocuando el el tamatamaññoo del del efectoefecto observadoobservado la la primeraprimeravezvez eses el el correctocorrecto
Valor de p Probabilidad de resultadoobservado significatico (Poder) en el futuro
0.05 50%0.01 73%0.001 91%
Referencia: Goodman (1992), Statistics in Medicine, 875-879
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7070
CPMP/EWP/1776/99: CPMP/EWP/1776/99: PtCPtC onon MissingMissing DataData
36
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7171
EvoluciEvolucióón de los sujetosn de los sujetos
PACVisita
SelecciónVisitaBasal RND
Toma de 1a.Medicación Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
1 X X A X X X X X2 X X A3 X X B X X X4 X X A X5 X X B X X X X/A @ X/A @6 X X B X X7 X X A X X X X8 X9 X X B X X X X X10 X X B X X/ERR. X X X
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7272
Datos faltantes (Datos faltantes (missingmissing data)data)
PorPor ququéé son un son un problemaproblema? ? PotencialPotencial fuentefuente de de sesgossesgos en el en el ananáálisislisis
–– TantoTanto mayor mayor cuantocuanto mayor la mayor la proporciproporcióónn de de datosdatosafectadosafectados
–– TantoTanto mmááss sesgosesgo cuantocuanto menosmenos aleatoriosaleatorios–– Tanta Tanta mmááss interferenciainterferencia cuantocuanto mmááss relacionadosrelacionados con el con el
tratamientotratamiento–– ImpideImpide la ITTla ITT
37
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7373
EJEMPLOSEJEMPLOS
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7474
Ejemplo: Incorrecto uso de poblaciones Ejemplo: Incorrecto uso de poblaciones (1)(1)
DiseDiseññooCirugCirugíía a vsvs Tratamiento MTratamiento Méédico en estenosis dico en estenosis carotideacarotidea bilateral (bilateral (SackketSackket et al., 1985)et al., 1985)Variable principalVariable principal: N: Núúmero de pacientes que mero de pacientes que presenten TIA, ACV o muertepresenten TIA, ACV o muerteDistribuciDistribucióón de los pacientes:n de los pacientes:
Pacientes Pacientes randomizadosrandomizados:: 167167Tratamiento quirTratamiento quirúúrgico: rgico: 9494Tratamiento mTratamiento méédico:dico: 7373
–– Pacientes que no completaron el estudio debido Pacientes que no completaron el estudio debido a ACV en las fases iniciales de hospitalizacia ACV en las fases iniciales de hospitalizacióón: n:
Tratamiento quirTratamiento quirúúrgico:rgico: 15 pacientes15 pacientesTratamiento mTratamiento méédico:dico: 01 pacientes01 pacientes
38
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7575
Ejemplo: Incorrecto uso de poblaciones Ejemplo: Incorrecto uso de poblaciones (2)(2)
PoblaciPoblacióón Por Protocolo (PP):n Por Protocolo (PP):Pacientes que hayan completado el estudioPacientes que hayan completado el estudio
AnAnáálisislisis
–– Tratamiento quirTratamiento quirúúrgico:rgico: 43 / (94 43 / (94 -- 15) = 43 / 79 = 54%15) = 43 / 79 = 54%
–– Tratamiento mTratamiento méédico:dico: 53 / (73 53 / (73 -- 1) = 53 / 72 = 74%1) = 53 / 72 = 74%
–– ReducciReduccióón del riesgo:n del riesgo: 27%, p = 0.0227%, p = 0.02
Primer análisis que se realiza :
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7676
Ejemplo: Incorrecto uso de poblaciones Ejemplo: Incorrecto uso de poblaciones (3)(3)
El análisis definitivo queda de la siguiente forma :
PoblaciPoblacióón Intencin Intencióón de Tratar (ITT):n de Tratar (ITT):Todos los pacientes Todos los pacientes randomizadosrandomizados
AnAnáálisislisis–– Tratamiento quirTratamiento quirúúrgico:rgico: 58 / 94 = 62%58 / 94 = 62%–– Tratamiento mTratamiento méédico:dico: 54 / 73 = 74%54 / 73 = 74%–– ReducciReduccióón del riesgo:n del riesgo: 18%, p = 0.0918%, p = 0.09 ((PPPP: 27%, p = 0.02): 27%, p = 0.02)
Conclusiones:• La población correcta de análisis es la ITT• El tratamiento quirúrgico no ha demostrado ser significativamente superior al tratamiento médico
39
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7777
RelaciRelacióón de los valores n de los valores faltantes confaltantes con
1) Tratamiento1) Tratamiento2) Resultado2) Resultado
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7878
A B
X XX XX XX XX XX XX XX XX XX X
EfficacyA B
X XX XX XX XX XX XX X. .. .. .
EfficacyA B
X XX XX XX XX XX XX X. X. X. .
Efficacy
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
A B
Obs
MD
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
A B
Obs
MD
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
A B
Obs
MD
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
A B
Obs
MD
40
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 7979
Trt Outc.Missing - -
S = 5,0% S = 12,0%
S = - S = - S = - S = -
MissingnessA B
Succes (M.D.)A B
Succes (Observed)A B
n % N %S 5 5,0% 12 12,0%F 95 95,0% 88 88,0%
100 100% 100 100%
% dif -7,0%OR 0,386RR 0,417
A B
A B
X XX XX XX XX XX XX XX XX XX X
Efficacy
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
A B
Obs
MD
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8080
Trt Outc.Missing - -
S = 5,0% S = 12,0%
S = 30,0% S = 30,0% S = 5,0% S = 12,0%B BA
Succes (Observed)
Succes (M.D.)MissingnessA
A B
n % N %S 3,5 5,0% 8,4 12,0%F 66,5 95,0% 61,6 88,0%
70 100% 70 100%
% dif -7,0%OR 0,386
RR 0,417
A B
n % N %S 5 5,0% 12 12,0%F 95 95,0% 88 88,0%
100 100% 100 100%
% dif -7,0%OR 0,386RR 0,417
BA
A B
X XX XX XX XX XX XX X. .. .. .
Efficacy
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
A B
Obs
MD
41
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8181
n % n %S 3.5 5.0% 10.8 12.0%F 66.5 95.0% 79.2 88.0%
70 100% 90 100%
% dif -7.0%OR 0.386RR 0.417
A B
Trt Outc.Missing si _
S = 5.0% S = 12.0%
S = 30.0% S = 10.0% S = 5.0% S = 12.0%
MissingnessA B
Succes (Observed)
Succes (M.D.)
BA
A B
n % N %S 5 5,0% 12 12,0%F 95 95,0% 88 88,0%
100 100% 100 100%
% dif -7,0%OR 0,386RR 0,417
A B
A B
X XX XX XX XX XX XX X. X. X. .
Efficacy
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
A B
Obs
MD
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8282
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
A B
Obs
MDA B
X XX XX XX XX XX XX X. .. .. .
Efficacy
Trt Outc.Missing - si
S = 5,0% S = 12,0%
S = 30,0% S = 30,0% S = 10,0% S = 17,0%
MissingnessA B
Succes (Observed)A B
Succes (M.D.)A B
n % N %S 3,5 5,0% 8,4 12,0%F 66,5 95,0% 61,6 88,0%
70 100% 70 100%
% dif -7,0%OR 0,386RR 0,417
A B
n % N %S 6,5 6,5% 13,5 13,5%F 93,5 93,5% 86,5 86,5%
100 100% 100 100%
% dif -7,0%OR 0,445RR 0,481
A B
42
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8383
Trt Outc.Missing - si
S = 5,0% S = 12,0%
S = 30,0% S = 30,0% S = 50,0% S = 50,0%
Missingness
Succes (Observed)
Succes (M.D.)
A B
A B A B
n % N %S 3,5 5,0% 8,4 12,0%F 66,5 95,0% 61,6 88,0%
70 100% 70 100%
% dif -7,0%OR 0,386RR 0,417
A B
n % N %S 18,5 18,5% 23,4 23,4%F 81,5 81,5% 76,6 76,6%
100 100% 100 100%
% dif -4,9%OR 0,743RR 0,791
A B
A B
X XX XX XX XX XX XX X. .. .. .
Efficacy
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
A B
Obs
MD
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8484
n % N %S 3.5 5.0% 10.8 12.0%F 66.5 95.0% 79.2 88.0%
70 100% 90 100%
% dif -7.0%OR 0.386RR 0.417
A B
Trt Outc.Missing si si
S = 5.0% S = 12.0%
S = 30.0% S = 10.0% S = 50.0% S = 50.0%
MissingnessA B
A
A B
BObserved
Succes (M.D.)
A B
X XX XX XX XX XX XX X. X. X. .
Efficacy
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
A B
Obs
MD
n % N %S 18.5 18.5% 15.8 15.8%F 81.5 81.5% 84.2 84.2%
100 100% 100 100%
% dif 3%OR 1.210RR 1.171
A B
43
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8585
Manejo de los valores Manejo de los valores faltantesfaltantes
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8686
General General StrategiesStrategies
CompleteComplete--case case analysisanalysis““WeigthingWeigthing methodsmethods””ImputationImputation methodsmethodsAnalysingAnalysing data as incompletedata as incompleteOtherOther methodsmethods
44
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8787
CompleteComplete--case case analysisanalysisAnalyseAnalyse onlyonly subjectssubjects withwith complete datacomplete data–– Restrict analysis to those subjects with no Restrict analysis to those subjects with no
missing data on variables of interest: missing data on variables of interest: –– Also called ADO (Available Data Only)Also called ADO (Available Data Only)–– Assumes inAssumes in--complete cases are like complete complete cases are like complete
cases. cases. –– Gives unbiased estimates if the reduced Gives unbiased estimates if the reduced
sample resulting from listsample resulting from list--wise deletion is a wise deletion is a random random subsubsamplesample of the original sample of the original sample (MCAR). (MCAR).
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8888
CompleteComplete--case case analysisanalysisDisadvantages: Disadvantages: –– Ignores possible systematic differences Ignores possible systematic differences
between complete cases and inbetween complete cases and in--complete complete cases. cases.
–– LossLoss ofof powerpower. . Standard Errors will generally Standard Errors will generally be larger in the reduced sample because less be larger in the reduced sample because less information is utilized. information is utilized.
–– Get biased estimates if the reduced sample Get biased estimates if the reduced sample is NOT a random subis NOT a random sub--sample of the original sample of the original sample. sample.
–– AgainstAgainst thethe ITT ITT principleprinciple
45
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 8989
General General StrategiesStrategies
CompleteComplete--case case analysisanalysis““WeigthingWeigthing methodsmethods””ImputationImputation methodsmethodsAnalysingAnalysing data as incompletedata as incompleteOtherOther methodsmethods
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9090
General General StrategiesStrategies
CompleteComplete--case case analysisanalysis““WeigthingWeigthing methodsmethods””ImputationImputation methodsmethodsAnalysingAnalysing data as incompletedata as incompleteOtherOther methodsmethods
46
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9191
Datos faltantes : mDatos faltantes : méétodos de tratamiento todos de tratamiento (2)(2)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 60 55
0005 76 78
0101 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78
RandomizaciónInicio del tratamiento
Sujetos con valores missing en la variable de eficacia
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9292
Datos faltantes : mDatos faltantes : méétodos de tratamiento todos de tratamiento (3)(3)
Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 72 60 55
0005 76 78 78 78 78
0101 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78 Excluido de las poblaciones ITT y PP
RandomizaciónInicio del tratamiento
47
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9393
Datos faltantes : mDatos faltantes : méétodos de tratamiento todos de tratamiento (4)(4)
Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward)
Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
0010 75 72 72 60 55
0005 76 78 78 78 78
0101 80 80 80 70 66
0201 81 75 75 78 80
0060 78 78 78 78 78
RandomizaciónInicio del tratamiento
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9494
Ex: LOCF & lineal extrapolation lineal
36
32
28
24-
20
16
12
8
4
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time (months)
LOCF
Lineal Regresion
Bias
Ada
s-Co
g
> Worse
< Better
48
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9595
Ex: Early drop-out due to AE
Ada
s-Co
g
36
32
28
24-
20
16
12
8
4
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time (months)
Placebo
Active
> Worse
< Better
Bias:
FavoursActive
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9696
Ex: Early drop-out due to lack of Efficacy
Ada
s-Co
g
36
32
28
24-
20
16
12
8
4
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time (months)
Placebo
Active
> Worse
< Better
Bias:
FavoursPlacebo
49
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9797
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9898
RND
B
Baseline Last Visit
≠ Frecuencies
A
DropDrop--outs and missing dataouts and missing data
A A A A A AB B A
Visit 2Visit 1
A
50
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 9999
RND
Baseline Last Visit
≠ Timing
A
DropDrop--outs and missing dataouts and missing data
A A A A B B
Visit 2Visit 1
B B B
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 100100
ImputationImputation methodsmethodsLOCF LOCF andand variantsvariants–– BiasBias: :
dependingdepending onon thethe amountamount andand timingtiming ofof dropdrop--outsouts::EjEj: : TheThe conditionsconditions underunder studystudy has a has a worseningworsening coursecourse
–– ConservativeConservative: : DropDrop--outsouts beacusebeacuse ofof lacklack ofof efficacyefficacy in in thethe control control groupgroup
–– AnticonservativeAnticonservative::DropDrop--outsouts beacusebeacuse ofof intoleranceintolerance in in thethe testtest groupgroup
–– Otros: interpolaciOtros: interpolacióón, extrapolacin, extrapolacióónn
51
MarMar--20052005 [email protected]@uab.es 101101
Adas-Cog 36
32
28
24-
20
16
12
8
4
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time month
Ejemplo: falta el resultado de Adas-cog en alguno de los tiempos
Imputación por regresión
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ImputationImputation methodsmethods
WorstWorst case case analysisanalysis::–– Impute:Impute:
TheThe worstworst response response toto thethe testtestTheThe best response best response toto thethe controlcontrol
–– UltraconservativeUltraconservative. . IncreasesIncreases thethe variabilityvariability..–– RobustnessRobustness ofof resultsresults::
SecondSecond approachapproach: : ““SensitivitySensitivity analysisanalysis””LowerLower boundbound ofof efficacyefficacy
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Group MeansGroup MeansCContinuousontinuous variablevariable::–– group mean derived from a grouping group mean derived from a grouping
variablevariable
CCategoricalategorical –– ordinal variable:ordinal variable:–– ModeMode–– IfIf no unique modeno unique mode::
–– NominalNominal: : a value will be randomly selecteda value will be randomly selected–– OOrdinalrdinal: : the the ‘‘middlemiddle’’ category or a value is randomly category or a value is randomly
chosen from the middle twochosen from the middle two ((eveneven case)case)
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Predicted MeanPredicted Mean
CContinuousontinuous or ordinalor ordinal variables:variables:LLeasteast--squares multiple regression algorithm to squares multiple regression algorithm to impute the most likely value impute the most likely value
BBinaryinary or categorical variableor categorical variable::a a discriminantdiscriminant method is applied to impute the method is applied to impute the most likely value.most likely value.
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ImputationImputation ClassClass methodsmethodsImputed values from responders that are Imputed values from responders that are similar with respect to a set of auxiliary similar with respect to a set of auxiliary variables.variables.–– ClinicalClinical experienceexperience–– StatisticalStatistical methodsmethods: : HotHot--DeckingDecking
RRespondentsespondents and nonand non--respondents respondents are are sortedsorted into a number into a number of imputation subsets according to a userof imputation subsets according to a user--specified set of specified set of covariates. covariates. An imputation subAn imputation sub--set comprises cases with the same set comprises cases with the same values as those of the uservalues as those of the user--specified covariates. specified covariates. Missing values are then replaced with values taken from Missing values are then replaced with values taken from matching respondents. matching respondents.
–– OptionsOptions::The first respondentThe first respondent’’s values value (similar in time)(similar in time)A respondentA respondent’’s randomly selecteds randomly selected valuevalue
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SomeSome problemsproblems in Single in Single ImputationImputation
Mean Mean EstimationEstimation–– ReplaceReplace missingmissing data data withwith thethe mean mean ofof nonnon--missingmissing valuesvalues..–– Standard Standard deviationdeviation andand standardstandard errorserrors are are underestimatedunderestimated (no (no
variationvariation in in thethe imputedimputed valuesvalues).).HotHot--deckdeck ImputationImputation–– StratifyStratify andand sortsort by by keykey covariatescovariates, , replacereplace missingmissing data data fromfrom
anotheranother record in record in thethe samesame stratastrata. . –– UnderestimationUnderestimation ofof standardstandard errorserrors can be a can be a problemproblem..
PredictPredict missingmissing valuesvalues fromfrom RegressionRegression–– Impute Impute eacheach independentindependent variable variable onon thethe basisbasis ofof otherother
independentindependent variables in variables in modelmodel..–– Produces Produces biasedbiased estimatesestimates..
DisadvantageDisadvantage: : –– In general, Single In general, Single ImputationImputation resultsresults in in thethe samplesample sizesize beingbeing
overover--estimatedestimated withwith thethe variancevariance andand standardstandard errorserrors beingbeingunderestimatedunderestimated. .
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Mean imputationMean imputation
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Mean imputationMean imputation
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Multiple ImputationMultiple Imputation
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Multiple ImputationMultiple Imputation
Rubin 1970's Rubin 1970's
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Multiple ImputationMultiple Imputation
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Multiple ImputationMultiple Imputation
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General General StrategiesStrategies
CompleteComplete--case case analysisanalysis““WeigthingWeigthing methodsmethods””ImputationImputation methodsmethodsAnalysingAnalysing data as incompletedata as incompleteOtherOther methodsmethods
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AnalysingAnalysing data as incompletedata as incomplete
Time Time toto eventevent variablesvariablesMixedMixed modelsmodels ((randomrandom--fixedfixed))
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General General StrategiesStrategies
CompleteComplete--case case analysisanalysis““WeigthingWeigthing methodsmethods””ImputationImputation methodsmethodsAnalysingAnalysing data as incompletedata as incompleteOtherOther methodsmethods
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OtherOther
GouldGould 19801980–– ConvertsConverts thethe variable variable intointo anan ordinal ordinal scorescore. . –– Impute Impute accordingaccording a a prepre--defineddefined valuevalue (ej. (ej. percentilepercentile) )
andand thethe time time andand cause cause ofof dropdrop--out (out (lacklack ofof efficacyefficacy, , cure, cure, adverseadverse effectseffects...)...)
MiscelaneaMiscelanea: : MissingMissing data data indicatorsindicators, pairwise , pairwise deletiondeletion......