Farmaci antifungini
micosi profonde
micosi superficiali
1) Farmaci per uso sistemico
2) Farmaci per uso topico
micosi superficiali
(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)
THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS
Parete cellulareEchinocandine (caspofungin)
Membrana cellulare
Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana,
alterandone l’integrità
Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450Allilammine inibitori delle demetilasi-bloccano la sintesi di ergosterolo
Acidi nucleiciGriseofulvinainibisce la mitosi fungina
5-flucitosina trasformata in 5-fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici.
(David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003)
Target degli antimicotici
Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana
Acetyl CoA
Squalene
Lanosterol
(ergosterol)
AllilamineTerbinafina (1996)
Azoli Fluconazolo (1960)Voriconazolo (2000)
Squalene-2,3 oxide
Squalene monooxygenase
14--demethylase
Meccanismo d’azione
PolieniAmfotericina B (1955)
Dermatofiti
Pityrosporum
Candidosi
Aspergillus
Blastomicosi
Coccidioidomicosi
Criptococcosi
Istoplasmosi
Paracoccidioidomicosi
Cromoblastomicosi
Sporotricosi
Mucormicosi
Toluropsia
Pseudoallescheriasi
Zigomicosi
XC
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Griseo
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Infezione
Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici
Indicazioni cliniche degliagenti antimicotici
Page-CurtisFarmacologiaIntegrata
IDSA Practice Guidelines for Aspergillus
• Early management– Prompt, aggressive diagnosis – Therapy initiated on suspicion of diagnosis
• Antifungal therapy– Intravenous therapy initiated – AmB deoxycholate at maximum doses (1-
1.5 mg/kg/die)– Lipid AmB: impaired renal function or
intolerance – Itraconazole: oral therapy, sequential use
IDSA= Infectious Diseases Society of America
Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709
Anni ’50 Anni ’60 Anni ’70 Anni ’80 Anni ’90
Amfotericina liposomiale
Preparazione Preparazione liposomiale liposomiale di di amfotericina amfotericina B B appositamente studiata per risolvere i problemi appositamente studiata per risolvere i problemi correlati all’uso della forma convenzionalecorrelati all’uso della forma convenzionale
LiposomiLiposomi: vescicole lipidiche : vescicole lipidiche submicroscopichesubmicroscopicheche incapsulano il farmaco migliorandone rilascio che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio e tollerabilitàe tollerabilità
Amfotericina desossicolato
AMFOTERICINA B
- amfotericina B desossicolato- amfotericina B liposomiale
farmacocineticaassorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).
Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica)
In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica
Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol
Indicazioni cliniche Amfotericina B
Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B
• Fever, chills, hypotension
• Vomiting
• Dyspnea
• Headache
• Thrombophlebitis at the site of injection
• Renal toxicity
Adverse effects of flucytosine
• Vomiting, diarrhea
• Allergic reactions
• Epatic toxicity
• Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia
Itraconazole
Aspergillus, Istoplasma,
Blastomices, Coccidioides,
Sporothrix, Dermatophytes
Fluconazole
Candida Criptococcus
Azole spectrumAzole spectrumAzole spectrumAzole spectrum
VoriconazoloVoriconazolo
• In vitro 60-volte più efficace del fluconazolo
• Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus
• Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium
• Meglio tollerato dell’Amfotericina B
Keto Itra Fluco
picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1
emivita 8-9 17-20 22-25
legame farm-proteico 95 99.8 12
concentrazione nel liquor (% conc. serica)
10 10 70-90
metabololismo epatico ++ ++ ±
elimininazione urinaria (% 24 h)
2-4 --- 60-90
Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici
* reazioni locali
* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)
* tossicità epatica
* ginecomastia, effetti antiandrogeni
* rash cutanei
* cefalea, vertigini
Effetti indesiderati degli AZOLICI
Controindicazioni:Controindicazioni: gravidanza, allattamento
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti
Teofillina livelli plasmatici di teofillina
Ca antagonisti (diidropiridine)
Insorgenza di edema
Sulfaniluree ipoglicemia i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide
Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree.
Inibitori delle proteasi, AZT
livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir
livelli plasmatici di AZT
Statine livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi
Idroclorotiazide livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale
Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva
Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200%
Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.
= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti
Antiacidi, inibitori pompa protonica,
antistaminici H2
assorbimento di Itr Assumere Itr lontano dai pasti
Warfarina livelli plasmatici livelli plasmatici rischio di emorragia
Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina
livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di fenitoina
Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam
Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione
Rifampicina,Rifabutina
livelli plasmatici di Itr
livelli plasmatici di Flc
Astemizolo TerfenadinaCisapride
livelli plasmatici Rischio di torsione di punta
livelli plasmatici Rischio di torsione di punta
Estrema cautelaSi sconsiglia la co-somministrazione
Buspirone livelli plasmatici di buspirone
Ciclosporina e Tacrolimus
livelli plasmatici dei due farmaci
livelli plasmatici dei due farmaci
Attento monitoraggio
Digossina dei livelli plasmatici di digossina
= aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Voriconazolo
CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4
(72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina
*I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma
Voriconazolo: Metabolismo
Effetti avversi del voriconazolo
tossicità epatica
disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori)
reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati
fotosensibilità
Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica
Interazioni del voriconazolo
• Rifampicina
• rifabutina
• fenobarbital
• carbamazepina
ALLILAMINE: naftifina, terbinafinanaftifina, terbinafina
naftifinanaftifinaimpiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafinaterbinafinaimpiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pediscandidosi cutaneapityriasis versicolor
GRISEOFULVINA
Impiego clinico: tigne, onicomicosi (trattamento di mesi)
Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione
Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche
Caspofungin
Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di:
Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus)
Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)
Impiego clinico del Caspofungin
in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard:
amfotericina B liposomiale
itraconazolo, voriconazolo
Farmacocinetica
• scarsa biodisponibilità orale
• legame con le proteine plasmatiche > 95%
• eliminazione epatica e renale
VIRUS OSPITE
farmaco modificatore dellaantivirale risposta biologica
FARMACI ANTIVIRALIacyclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir,foscarnet ganciclovir
virus erpetici
amantadina, ribavirina, zanamivir
virus respiratori
inibitori della transcrittasi inversa,inibitori delle proteasi, inibitori delle integrasi
HIV
Stadi della moltiplicazione virale
ed agenti antivirali
Analoghi nucleosidici
• Acyclovir
• Valacyclovir
• Famciclovir*
• Penciclovir*
• Ganciclovir
• Cidofovir
• Vidarabina*
Acyclovir
* Non in commercio in Italia
Incorporazione nel DNA virale con conseguente terminazione della catena
Viene a mancare il punto d’attacco per Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catenal’ulteriore allungamento della catena
Valaciclovir
Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche
• Foscarnet (CMV, iv)
• Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) *
• Fomivirsen (retinite CMV) *
* uso topico
Impieghi clinici
infezioni di cute e mucose, oculari
encefalite erpetica, inf. disseminate
profilassi in pazienti immunocompromessi
Somm. iv, os, pomata oftalmica
ACYCLOVIR
(Herpes simplex, Varicella zooster)
farmacocinetica
os: biodisponibilità limitata
iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta)
escrezione renale
ACYCLOVIR
infiammazioni e flebiti (i.v.)
dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata)
nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os)
danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni)
danni renali (precipitazione)
depressione midollare ?
AvvertenzeAvvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere : somm. i.v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazioneun'adeguata idratazione
Effetti indesiderati dell’ Acyclovir
ciclosporina, aminoglicosidici nefrotossicitàamfotericina
AZT aggravamento turbe neurologiche
metotrexate ridotta escrezione
del metotrexate
Interazioni dell’Acyclovir
Effetti indesiderati tromboflebiti
epatite
inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari
cristalluria ed ostruzione canalicolare
turbe neurologiche
grave depressione midollare
GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV)
+ AZT tossicità ematologica
Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente
GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR
Farmaci nelle infezioni da virus respiratori
• Amantadina (virus influenzale A)
• Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B)
• Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite
cronica in associazione a IFN-)
• Palivizumab (prevenzione infezioni da virus
respiratorio sinciziale)
(HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del
morbillo, virus epatite)
Somministrazione
aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale)os (epatite cronica)iv (febbre di Lassa)
RIBAVIRINA (Virazolo)
Effetti indesiderati della Ribavirina
Anemia emolitica
Depressione
Tosse
Prurito, rash cutanei
Insonnia
Anoressia
Teratogenicità
I farmaci nel trattamento delle epatiti virali
• IFN-
• Lamivudina + IFN- (epatite B)
• Ribavirina + IFN- (epatite C)
Uso sistemico: iv; im
• HSV, VZ, CMV • epatite virale • papilloma• sarcoma di Kaposi• leucemia a cellule capellute• profilassi in pazienti mmunocompromessi
Uso topico:spray nasale, collirio, infiltrazioni
Impieghi clinici degli interferoni
Effetti indesiderati dell’IFN
• Flu-like syndrome
(cefalea, astenia, mialgia, febbre) • Nausea• Diarrea• Neuropatia• Retinopatia• Alterata funzionalità
tiroidea
• Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione)
• Alopecia• Trombocitopenia• Neutropenia • Dolore nel sito
d’iniezione
INF pegilato versus INF
ridotta clearance renale
migliore assorbimento
livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi
migliore tollerabilità
infezione cronica evolutivacaratterizzata da grave immunodeficienzaAIDS
HAART
hhighly active antiretroviral therapy
Target dei farmaci antiretrovirali
Inibitori della transcrittasi inversa
NucleosidiciAZT (zidovudina o azidotimidina)ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina)3TC (lamidovudina), ZalcitabinaAbacavir
Non nucleosidiciNevirapina, Delavirdina, Efavirenz
Farmaci antiretrovirali (1)
Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV
Inibitori della proteasi
Saquinavir
Indinavir
Ritonavir
Nelfinavir
Amprenavir
Farmaci antiretrovirali (2)
Effetti indesiderati:esofagiti ed ulcere esofageenausea, vomitomodificazioni unguealiturbe psichichedepressione midollare
Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANSaggravamento della tossicità ematologica
AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)
LAMIDOVUDINA (3TC) os
associazione con AZT (conta CD4+ 500 cellule/mm3).
Farmacocinetica
Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale.
L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del
farmaco.
Effetti indesiderati
cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea
insonnia, neuropatia perifericatossedolori muscolaripancreatiteneutropenia, anemia, trombocitopeniareazioni di ipersensibilità
LAMIDOVUDINA (3TC)
Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale
Interazioni+ cotrimossazolo: concentrazioni plasmatiche di lamidovudina
Lamidovudina
INIBITORI DELLE PROTEASI
Effetti collaterali:
dolori addominali, diarrea, nausea, vomito cefalea, malessere, senso di affaticamento dolori muscolari neuropatia periferica neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità
sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI) ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP) iperglicemia (IP) acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica pancreatite (NRTI) alterazioni a carico del tessuto osseo (IP)
IP inibitori delle proteasi
NRTI inibitori della transcrittasi inversa
Effetti a lungo termine della terapia HAART
Farmaco Inibizione Induzione
Indinavir CYP3A4
Nelfinavir CYP3A4 CYP3A4
Ritonavir CYP3A4, CYP2D6,CYP2C9/19
CYP3A4, CYP1A2
Saquinavir CYP3A4a
Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450
a non rilevante dal punto di vista clinico
Amprenavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Delavirdina Efavirenz
Nevirapina IDV SQV EFV
Efavirenz APV IDV NFV RTV SQV
Delavirdina IDV NFV RTV SQV
Saquinavir APVSQV
SQV SQV
Ritonavir APV IDV NFV
Nelfinavir APV IDV NFV DLV
Indinavir APV IDV
ZidovudinaDidanosina
ZDV ddI
Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI(da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 –
Medscape 2000)
aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici
Abbreviazioni:IDV: indinavir DLV: delavirdina NFV: nelfinavir NVP: nevirapinaSQV: saquinavir EFV: efavirenz RTV: ritonavir ZDV: zidovudina APV: amprenavir ddI: didanosina
Indinavir(IDV)
Ritonavir(RTV)
Saquinavir(SQV)
Nelfinavir(NFV)
Statine È possibile significativo dei livelli delle statine. Cautela nella co-somministrazione
FenobarbitaleFenitoinaCarbamazepina
IDV possibile Controllo dei livelliplasmatici deglianticonvulsivanti
CautelaControllo dei livelliplasmatici deglianticonvulsivanti
SQV possibile Controllo dei livelliplasmatici deglianticonvulsivanti
NFV possibile Controllo deilivelli plasmaticideglianticonvulsivanti
MetadoneBuprenorfina
Metadone del 37%.Può essere necessarioaumentare la dose dimetadone
Miscellanea teofillina trazodone, zolpidem,desipramina, triazolam,midazolam, tacrolimus,sildenafil, nifedipina,diltiazem, verapamil,terfenadina, astemizolo,cisapride, tolbutamide,amiodarone, encainide,propafenone, chinidina
Desametasone puòdeterminare SQV
Interazioni tra IP ed altri farmaci (2)(HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000,
HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)
aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici
Nevirapine ( NVP) Delavirdine (DVL) Efavirenz (EFV)Ketoconazolo Ketoconazolo 63%
NVP 15-30%Rifampicina NVP 37% DLV 96% Evitare la co-
somministrazioneEFV 25%
Rifabutina NVP 16% DLV 80%Rifabutina 100%Evitare la co-sommini-strazione
Rifabutina 35%Può essere necessarioaggiustare la dose dirifabutina
Claritromicina NVP 26%,claritromicina 30%.
claritromicina 100%DLV 44%
Claritromicina 39%
Contraccettiviorali
Etinilestradiolo 37%
Statine Potenziale statineEvitare la co-sommini-strazione
FenobarbitalePhenitoinaCarbamazepina
Controllo livelliplasmatici degliantiepilettici
Possibile DLVControllo livelli plasmaticidegli antiepilettici
Controllo livelliplasmatici degliantiepilettici
Metadone Metadone Rischio sindromed’astinenza
Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000,
HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)
aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici
infezioni correlate AIDS sindromi neurologiche
neoplasie
*elevato grado di malignità
stadi avanzati all’esordio
frequente coinvolgimento del SNC
trattamento: regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone)
Linfomi associati all’AIDS
AZT + IFN
Teniposide +Bleomicina
Bleomicina + Vincristina
Retinoidi (fase III) + IFN
Retinoidi + Etoposide
Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi
farmaci in grado di bloccare o ridurre la
replicazione virale
farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario
farmaci citoprotettori
chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche
chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati
farmaci sintomatici
Strategia terapeutica
prolungamento del periodo di latenza clinica
prolungamento della sopravvivenza globale miglioramento della qualità della vita contenimento dei costi umani e socio-sanitari
Obiettivi della terapia anti-HIV