1
Farmakologi Anti Psikotik & Sedatif-Hipnotikdr. Melviana
DEPARTEMEN FARMAKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA
2
FARMAKOLOGI ANTI PSIKOTIK
dr. Melviana
DEPARTEMEN FARMAKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA
3
Learning TopicMenjelaskan neurotransmiterMenjelaskan proses neurotransmisi
dopaminergik ◦ Sintesis, penyimpanan, pelepasan dopamin◦ Jaras dopamin sentral◦ Reseptor dopamin
Patofisiologi psikosis◦ Dopamin◦ Serotonin◦ Glutamat
Farmakologi Antipsikotik◦ Antipsikotik tipikal ◦ Antipsikotik atipikal
4
Apa itu neurotransmitter?
Substansi kimia endogen yang dilepaskan pada ujung saraf oleh adanya impuls, berdifusi melewati sinaps ke serat saraf,
serat otot atau struktur lain dan menyebabkan transfer signal/impuls
5
Jenis Neurotransmitter SSP
Golongan Contoh
Asam amino Glutamat, aspartat, D-serine, GABA (γ aminobutyric acid), glycine
Mono amin Dopamin, norepinefrin (noradrenalin), epinefrin, histamin, serotonin (5 hidroksitriptamin, 5 –HT)
Peptida Somatostatin, substance P, peptida opioid,
Lain Adenosin, asetilkolin, NO
6
Neurotransmisi Dopaminergik: Sintesis
Tyrosin dari makanan atau sintesis hati dari prekursor fenilalanin. Tyrosin- L DOPA-Dopamin- NE- Epinefrin
7
Reseptor -Neurotransmitter
Reseptor hanya berikatan dengan ligand yang sesuai
Reseptor umumnya dinamakan sesuai ligand
Regio anatomi tertentu memiliki distribusi reseptor tertentu◦Reseptor dopamin◦Reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartat) /
reseptor glutamat
8
Neurotransmisi Dopaminergik
Dopamin (DA) hanya mampu disintesis oleh neuron dopaminergik
Apabila ada stimulus, Ca 2+ pelepasan DA ke celah sinaps
Sebagian akan berikatan ke reseptor DA di neuron post sinaps, sebagian akan berikatan ke autoreseptor DA di presinaps
DA+ reseptor di post sinaps respons
9
Neurotransmisi DopaminergikTerminasi efek
Reuptake oleh DAT (dopamine transporter)
Didegradasi oleh MAO (monoamin oksidase) dan
COMT (carboksi o metil transferase)
10
Jaras Dopaminergik
11
Jaras Dopaminergik
Satu area otak memiliki beberapa jaras neurotransmitter
Jaras utama dopaminergik◦Hipothalamus – eminens media inhibisi
sekresi prolaktin◦Substantia nigra – striatum pergerakan◦Ventral tegmental area (VTA) – limbik &
prefrontal regulasi mood & prilaku
12
Jaras Dopaminergik
13
Reseptor Dopamin
14
PsikosisPsikosis: penilaian realitas terganggu
◦Waham, halusinasi, gangguan proses pikir, dsb
Psikosis primer o.k penyakit psikiatri◦Psikosis pada skizofrenia◦Psikosis pada bipolar◦Psikosis pada depresi berat◦dll
Psikosis sekunder: kondisi medis, intoksikasi zat/ putus obat, lesi fokal otak
15
Patogenesis SkizofreniaSkizofrenia gangguan tumbuh kembang
sistem syaraf◦Genetika
Hipotesis dopamin◦Hiperaktifitas jaras dopaminergik psikosis◦Peran dopamin sangat nyata untuk gejala
(+)Hipotesis serotoninHipotesis reseptor glutamatGejala positifGejala negatif
16
Hiperaktifitas Jaras Mesolimbik
17
Hipoaktifitas Jaras Mesokortikal
18
Hipoaktifitas Jaras Mesokortikal
19
Pembagian Obat Anti PsikotikTipikal
Obat lama yang bekerja di resepor D2
Prototipe: chlorpromazineTerdiri dari:
◦ Derivat phenotiazine Chlorpromazine Thioridazine Fluphenazine
◦ Derivat thioxantene Thiotixene
◦ Gol. Butyrophenone Haloperidol
AtipikalObat baru
◦ Risperidone◦ Clozapine◦ Olanzapine◦ Quetiapine◦ Ziprasidone◦ Aripripazole
Gejala negatif lebih efektif diobati gol. atipikal
ES ekstrapiramidal <<
20
Pembagian Obat Anti Psikotik
21
Perbandingan Potensi & ES
22
FarmakodinamikAfinitas terhadap reseptor berbeda-beda:
◦Chlorpromazine: α1 = 5-HT2A > D2 >D1
◦Haloperidol: D2 > α1 > D4 > 5-HT2A > D1 > H1
◦Clozapine: D4 = α1 > 5-HT2A > D2 = D1
◦Olanzapine: 5-HT2A > H1 > D4 > D2 > α1 > D1
◦Aripripazole: D2 = 5-HT2A > D4> α1 = H1 >>
D1
◦Quetiapine: H1 > α1 > M1,3 > D2 > 5-HT2A
23
Efek SampingTipe Manifestasi Mekanisme
SSO Hilangnya akomodasi mata, Mulut kering,Susah BAK dan BAB
Blokade reseptor kolin muskarinik
Hipotensi ortostatikImpotensiKegagalan ejakulasi
Blokade reseptor alfa adrenergik
SSP ParkinsonismeAkathisiaDistonia
Blokade reseptor dopamin
Tardive diskinesia Supersensitifitas reseptor dopamin
Toxic confusional state Blokade muskarinik
Sistem Endokrin
AmenorheaGalactorheaInfertilitas & Impotensi
Blokade reseptor dopamin hiperprolaktinemia
Lain lain Pertambahan BB Kemungkinan oleh blokade 5-HT2 dan 5-HT1
24
Farmakokinetik
Obat Sediaan/ Nama Dagang
Chlorpromazine Tablet 10mg, 25mg, 50mg & 100mg, syrup, injeksi Meprosetil
Fluphenazine
Thiotixene
Haloperidol 0,5 mg, 1,5 mg, dan 5 mg, injeksi Haldol
Clozapine Sizoril
Risperidone Risperdal
Olanzapine
Quetiapine
Ziprasidone
Aripripazole
25
Kelebihan & Kekurangan
Obat Kelebihan Kekurangan
Chlorpromazine Tersedia generik, murah Banyak ES t.u ES otonom
Thioridazine Generik, ES ekstrapiramid << Dosis max 800 mg/hari cardiotoksisitas
Fluphenazine BSO Depot, enantat decanoate
Peningkatan tardiv diskinesia
Thiotixene Parenteral, ---
Haloperidol Parenteral, generik ES ekstrapiramidal >>>
Clozapine Ps resistan thd obat lain Ada ES agranulositosisAmbang kejang menurun
Risperidone ES ekstrapiramidal <<< Pada dosis tinggi ES hipotensi & ekstrapiramidal
Olanzapine Efektif untuk gejala (+) & (-) Penambahan BBAmbang kejang menurun
Quetiapine Sda, penambahan BB <<< Dosis 2x/hari, t1/2 pendek
Ziprasidone Sda, parenteral Prolongasi QT
Aripripazole t1/2 panjang ---
26
PemicuSeorang laki-laki, usia 20 tahun datang dibawa
keluarganya karena marah-marah. Pada pemeriksaan didapati waham (+), halusinasi auditorik (+). Oleh dokter didiagnosis skizofrenia dan diberi terapi haloperidol injeksi.
Bagaimana mekanisme kerja Haloperidol?Apa yang dimaksud efek ekstrapiramidal?Mengapa muncul efek ekstrapiramidal?ES lain yang mungkin timbul & mekanismenya?
27
SimpulanObat antipsikotik terdiri dari
golongan tipikal & atipikalPatogenesis dan patofisiologi
skizofrenia & kondisi psikosis lainnya belum sepenuhnya diketahui
Mekanisme kerja antipsikotik◦Modulasi sistem dopaminergik ?◦Modulasi serotonergik ?◦NMDA ?
28
FARMAKOLOGI SEDATIF-HIPNOTIK
dr. Melviana
DEPARTEMEN FARMAKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA
29
Learning TopicDefinisi Hipnosis SedatifGolongan utama obat hipnosis
sedatif ◦Barbiturat◦Benzodiazepine◦Lain lain: Ethanol, Cloralhidrate
Neurotransmisi GABA-ergikFarmakokinetik &
farmakodinamikAntagonis Benzodiazepine
30
Definisi Sedatif & hipnotik sama –sama mendepresi SSP
Sedatif: menekan aktifitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi penenang (anxiolitik)
Hipnotik: menyebabkan kantuk, mempermudah tidur & mempertahankan kondisi tidur
Sedasi juga bisa merupakan ES obat golongan lainBeberapa obat sedatif-hipnotik pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas, induksi anestesi
Kelompok utama:Barbiturat
BenzodiazepineObat non resep:
ethanol, kloralhidrat, dll
31
Neurotransmitter inhibitorik Neurotransmitter asam amino utama dalam
SSP◦ Inhibitorik: GABA (γ amino butyric acid), glycin◦Eksitatorik: glutamat
Mekanisme kerja neurotransmitter: mempengaruhi konduktansi kanal ion (1 atau beberapa)
Inhibitorik mempermudah hiperpolarisasi membran sel saraf ◦Membuka kanal K+ (kalium) agar mudah efflux
atau◦Membuka kanal Cl- (chlorida) agar mudah influx
32
Sintesis Degradasi GABA
+ B6
33
GABA & Reseptor GABAHampir seluruh neuron SSP memiliki
reseptor GABAObat yang memodulasi GABA memiliki efek:
◦Keawasan (arousal) dan perhatian, ◦Pembentukan memori◦Tidur dan kecemasan◦Tonus otot◦Hiperaktifitas fokal bangkitan impuls epilepsi
Reseptor GABA◦A dan C : ionotropik◦B: metabotropik
34
Barbiturat & Benzodiazepine
Katzung, 2012
Katzung, 2012
37
BenzodiazepineBenzodiazepin
ePenggunaan Klinis Lama kerja
Clorazepate Gangguan cemas, kejang Pendek (3-8 jam)
Midazolam Preanestesi, general anestesi Pendek (3-8 jam)
Alprazolam Gangguan cemas, phobia Sedang (11 -20 jam)
Lorazepam Gangguan cemas, status epileptikus, general anestesi
Sedang (11 -20 jam)
Chlordiazepoxide
Gangguan cemas, sakau alkohol Panjang (1-3 hari)
Clonazepam Kejang Panjang (1-3 hari)
Diazepam Gangguan cemas, status epileptikus, general anestesi, pelemas otot, sakau alkohol
Panjang (1-3 hari)
Triazolam Insomnia Pendek (3-8 jam)
Estazolam Insomnia Sedang (11 -20 jam)
Temazepam Insomnia Sedang (11 -20 jam)
Flurazepam Insomnia Panjang (1-3 hari)
Quazepam Insomnia Panjang (1-3 hari)
Golan, 2012
40
Barbiturat
Barbiturat Penggunaan Klinis Lama kerja
Methohexital Induksi anestesi & rumatan anestesi jangka pendek
Kerja sangat cepat (5-15 menit)
Thiopental Induksi anestesi & rumatan anestesi jangka pendek, kejang emergensi
Kerja sangat cepat (5-15 menit)
Amobarbital Insomnia, sedasi pre operasi, kejang emergensi
Kerja cepat (3-8 jam)
Pentobarbital Insomnia, sedasi pre operasi, kejang emergensi
Kerja cepat (3-8 jam)
Secobarbital Insomnia, sedasi pre operasi, kejang emergensi
Kerja cepat (3-8 jam)
Phenobarbital
Terapi kejang, status epilepticus
Kerja panjang (hari)
41
Dosis Penggunaan Sedasi Hipnotik
42
Efek Samping
SSP
Respirasi
Kardiovaskuler
REM Rebound
Efek depresi SSP akan bertambah Bila penggunaan bersamaan dengan anti kejang, alkohol, opioid, AH, anti psikotik & anti depresan
Terjadi pada penghentian mendadak obat kerja singkat (mis. Triazolam)
Pada ps dgn gangguan paru gangguan pernafasan meski pada dosis Th/
Penekanan sistem KV terutama pada hipovolemia & gagal jantung
45
Bila digunakan lebih dari 1-2 minggu toleransi pada efek pola tidur
Pada umumnya obat sedatif-hipnotik ketergantungan fisiologis bila digunakan kronik
Penghentian tiba-tiba gejala putus obat
Terdapat hubungan antara t1/2 dan putus obat
Toleransi & Ketergantungan
46
Penggunaan pada kondisi khusus
Semua obat hipnotik sedatif menembus sawar plasenta bila diberi sebelum proses persalinan depresi fungsi vital neonatus
Bila dikonsumsi ibu menyusui efek depresan pada bayi
Orangtua lebih sensitif terhadap efek obat hipnotik-sedatif
Perlu pertimbangan , bila digunakan pada ps dengan penyakit paru, kardiovaskular dan gangguan hati
47
Penanganan Overdosis
Antagonis benzodiazepine
Tidak mengantagonis obat lainnya (ethanol, opioid, dsb)
Waktu paruh ~1 jam perlu pemberian ulang lebih sering
48
Obat Non GABAergic Buspirone:
◦ Memiliki efek anxiolitik selektif , tidak memiliki efek hipnotik, antikejang dan pelemas otot
◦ Efek yang ditimbulkan baru muncul > 1 minggu tidak untuk kecemasan akut, penggunaan untuk GAD
◦ Tidak menimbulkan efek sedasi◦ Bekerja agonis parsial pada reseptor 5-HT1A, dan
mungkin pada reseptor D2 ◦ Tidak mempotensiasi efek depresi bila
digunakan bersamaan dengan ethanol & anti depresan
◦ Orang tua tidak lebih sensitif
49
Obat Non GABA-ergicRamelteon:
◦Diresepkan untuk sulit jatuh tidur
◦Agonis reseptor melatonin MT1 dan MT2
◦Tidak ada efek langsung pada neurotransmisi GABA
◦Tidak menimbulkan rebound insomnia maupun gejala putus obat
50
SimpulanObat hipnotik-sedatif terutama
bekerja dengan modulasi jaras GABA-ergik
BZ dan BB bukan merupakan analog GABA
ES BZ & BB perlu diperhatikan dalam penanganan
Gunakan BZ secara intermiten untuk mencegah terjadinya toleransi & ES yang tidak diinginkan
51
TERIMA KASIH