Hepatitis C
HCV causes systemic disorders that can be curedKey Advances in Medicine
Nature Reviews January 2014
• Antecedentes• Panorama del tratamiento• Nuevos tratamientos• Manifestaciones extrahepáticas• Conclusiones
• En el 2013, aprox. 185 millones de personas con infección por el virus de hepatitis C.
• Alta morbimortalidad asociada a cirrosis y carcinoma hepatocelular
• Tratamiento antiviral: – Costoso, poco accesible y efectos adversos importantes
• Manifestaciones extrahepáticas son comunes
Historia Natural de la Infección Virus Hepatitis C (VHC)
CRÓNICA 50-85%
CIRROSIS 20-30%
INFECCIÓN AGUDA
Virus C
0 1M 3M 10 MESES
+/- SINTOMAS
20 30 AÑOS
Curación 15%
+/- SINTOMAS HTP, DESCOMPENSACIÓN
MUERTE
Cáncer 1- 4%
VIH10 15
Factores para inicio de tratamiento antiviral
• Paciente– Urgencia de tratar
• Cirrosis o no
– Posible respuesta• Genotipo VHC
– 1 y 2: mejor pronóstico• Experiencia en
tratamientos previos• Genotipo IL28B
– Predictor de respuesta• Grado de fibrosis
– Motivación del paciente
• Tratamiento– Eficacia de opciones
actuales– Seguridad
• EA de Interferón
– Duración– Dosis y cantidad de
tabletas– Opciones futuras
Peginterferón + ribavirina• PEG-INF alfa: 1 vez por semana subcutáneo
Peginterferón alfa 2a (Pegasys) 180 mcg Peginterferón alfa 2b (Pegtrón) 1.5 mcg/kg
• Ribavirina VO diaria 800mg/día en genotipo 2 ó 3
1000-1400 mg/día en genotipo 1 ó 4
Tratamiento 12 a 24 semanasCosto: 100 mil pesos aprox.
Tratamiento Estándar en México
Principales estudios controlados aleatorizadoscon PEG-INF: respuesta viral sostenida (RVS)
Autor/estudio n Tratamiento RVS G 1,4
RVS G 2,3
RVS %
Chung, 2004 (ACTG)
133 PEG-INF α2a 180 x 48s RBV 600-1000mg
14 % 73% 27%
Torriani , 2004 (APRICOT)
868 PEG-INF α2a 180 x 48s RBV 800mg
29 % 62% 40%
Laguno, 2004 (Barcelona)
95 PEG-INF α2b1.5μ x 24 o 48s RBV 800-1200mg
38 % 53% 44%
Carrat, 2004 (RIBAVIC)
412 PEG-INFα2b 1.5μ x 48s RBV 800mg
17 % 44% 27%
Núñez 2007 (PRESCO)
389 PEG-INFα2a180 x 24, 48 o 72 s + RBV 1000-1200
36 % 72% 50%
Deming P, Pharmacotherapy 2011;31:357-368
Seguridad y tolerabilidad• Interferón
– SNC• Fatiga, astenia (56%), Cefalea (54%), Ansiedad
(19%) ,Depresión (18%), Alteración del estado de ánimo (9%)
– Dermatológicos• Alopecia (23%), prurito (12%), rash (10%)
– GI• Náusea, vómito (24%); anorexia (17%), diarrea
(16%).
– Hematológico• Linfopenia (81%), neutropenia (40%), anemia
(14%), trombocitopenia (8%)
– Otros• Pérdida de peso (16%), dolor (11%)
• Rivabirina– Anemia (13%)– Falla hepática– Reacciones de
hipersensibilidad
Tratamiento antiviral VHC
Interferon
Ribavirina
Interferon pegilado
Información medicamentos
antivirales directos (IP)
Supresión de VHC(IP + inhibidores de
la polimerasa)
Telaprevir and boceprevir
Curación de VHC sin uso de
interferon
Poblaciones especiales que
ameritan uso de IFN
Aprobación de simeprevir y sofosbuvir con IFN
Aprobación de terapia sin IFN: SOF + RBV for GT2/3
Combinación sin IFN
Aprobación potencial de faldaprevir
1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015-
Nuevos tratamientos para virus C que existen en México
• Inhibidores de proteasa (Telaprevir, Boceprevir)– Útiles para genotipo 1
• Reducirían duración e incrementarían el éxito del TX
• Incremento de los efectos adversos y la complejidad del régimen
• Interacciones importantes con otros medicamentos– Sustratos e inhibidores del citocromo P CYP 3A4/5 y glicoproteína P.
Deming P, Pharmacotherapy 2011;31:357-368Jacobson IM, et al. N Engl J Med.2011;364(25):2405-2416.
Régimen de Telaprevir en pacientes vírgenes a tratamiento, con genotipo 1 VHC
Incivek [package insert]. Cambridge, MA: Vertex; 2011.
Parámetros de eficacia:RVR y SVR en el estudio ADVANCE
RVR Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4. (Rapid Virologic Response) eRVR Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4 y 12 (ambas semanas) (Extended rapid virologic response); SVR Respuesta viral sostenida (sustained viral response)
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
Eventos adversos of TVR + P/R vs P/R
• EA más comunes en el grupo de TVR– Prurito, cefalea, náusea, rash, fiebre, depresión:
• Mayor riesgo de rash moderado a severo en el grupo de TVR (34%) vs placebo (23%)– No se observo rash severo o Steven Johnson
• Mayor frecuencia de anormalidades en la hemoglobina en el grupo de TVR vs placebo:– Alteraciones grado 3 (29% vs 23%),
– Necesidad de uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis: (8% vs 5%),
– Transfusiones sanguíneas (11% vs 5%)
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
Eficacia de simeprevir (SMV) con P/R en pacientes con VHC, vírgenes a tx, GT1 Estudios Fase III
• SMV + P/R por 12 semanas, • Seguido de 12-36 semanas de P/R (placebo control)
Simeprevir prescribing information. Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.
18/31
n/N =5/17
188/229
60/113
82
5358
29
100
80
60
40
20
0No Cirrosis Cirrosis
n/N =419/521
133/264
138/165
36/83
49/84
23/44
228/267
70/133
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Simeprevir + P/R Placebo + P/R
80
50
84
43
5852
85
53
Total GT1acon Q80K
GT1a con Q80K
GT1b
Eficacia de Sofosbuvir + P/R en VHC, vírgenes a tx, GT1/4/5/6 Estudios fase III
• Sofosbuvir + P/R por 12 semanas
SV
R12
(%
)
92
80
100
80
60
40
20
0No
CirrosisCirrosis
252/273 43/54
SVR12 de acuerdo a fibrosis hepática
SV
R12
(%
)
8996
100100
80
60
40
20
0GT1 GT4 GT5/6
261/292 27/28 7/7
SVR12 de accrued a Genotipo
n/N =
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
Eficacia de Faldaprevir + P/R en VHC, vírgenes a tx, GT1. Estudios Fase III
• Faldaprevir + P/R por 12-24 semanas• Seguido de 12-36 semanas con P/R (placebo control)
Ferenci P, et al. EASL 2013. Abstract 1416.
60/87
16/45
143/171
52/86
172/212
30/45
9/16
FDV 120 mg
n/N =
204/259
210/261
100
80
60
40
20
0
SV
R12
(%
)
Todos
79 80
100
80
60
40
20
0GT1a GT1b
69
36
84
60
FDV 240 mg Placebo
81
67
56
< F3 ≥ F3 F4
Regímenes sin IFN, vírgenes a tx, GT1
1. Kowdley K, et al. EASL 2013. Abstract 3. 2. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 215. 3. Everson GT, et al. AASLD 2013. Abstract LB-1. 4. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract 76.
AI443-014[3]:Daclatasvir + Asunaprevir +BMS-791325por 12 sem
77
100
80
60
40
20
0
10096
89
25 27 13
MK-5172 + MK-8742 20 mg + RBVMK-5172 + MK-8742 50 mg + RBV
MK-5172 + MK-8742 50 mg
C-WORTHY12-semanas[4]:
100
80
60
40
20
0
92100
80
60
40
20
0
9595100
20 21 19
SOF/LDV 8 semSOF/LDV + RBV 8 sem
SOF/LDV 12 sem
LONESTAR[2]:Ledispasvir + Sofosbuvir
100
80
60
40
20
0
9690
79 80
12 sem
AVIATOR[1]:
ABT-450/RTV + ABT-333 + ABT-267 + RBV
SV
R12
/24
(%)
24 sem
n =
Puntos de eficacia y seguridad
• RVR: Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4. (Rapid
Virológica Response)
• eRVR: Sujetos que alcanzan CV VHC indetectable en la Semana 4 y 12
(ambas semanas) (Extended rapid virologic response);
• SVR: Respuesta viral sostenida (sustained viral response)
• Eventos adversos y tolerancia
Manifestaciones extrahepáticas ???
Manifestaciones extrahepáticas
Crioglobulinemia
Linfoma non Hodgkin
Queratitis ulcerativa
Resistencia a la insulina
Disfunción miocárdicaSíndrome
SiccaPoliartritis
Deterioro cognitivo
Fibromialgia
Glomerulonefritis
Fisiopatogenia
• Daño directo e indirecto del virus
• Deterioro cognitivo– Apoptosis de células endoteliales en cerebro.
• Resistencia a la insulina– Hepatocitos infectados secretan sustancias
solubles que alteran la actividad metabólica de adipocitos y miocitos
• Consecuencias de las manifestaciones extrahepáticas
– Comorbilidad• Mayor tratamiento y riesgo de eventos adversos
– Restringen el uso de medicamentos como el IFNa
– Complican el tratamiento antiviral
Control/cura de la infección por VHC
Morbi mortalidad
Manifestaciones extrahepáticas
Base de NHANESNational Health and Nutrition Examinations Survey
Estudio cohorteRiesgo CV e infección VHC
– 19,741 sujetos• 173 (0.88%) VHC• Infección VHC se asocia con
– Insuficiencia cardiaca (OR 2.49. IC95% 1.04-5.96)» Controlando variables como edad obesidad y tabaquismo
Alteraciones en el perfil metabólico producidas por VHC, actúan como un factor patogénico en el desarrollo
de enfermedades cardiovasculares.
Framingham Risk Score, edad vascular e infecciones VHC, VIH
• Estudio de cohorte, prospectivo.• Pacientes con VHC
– Score mayor: 2.4% – Edad vascular: diferencia 4.4 años – P <0.001, población general
• Pacientes coinfección VIH/VHC– Score mayor: 2%– Edad vascular: diferencia 4.1 años
El factor de infección por VHC es mayor que el de VIH
Incidencia de IAMBase de datos Programa de Salud Taiwán
• Cohorte retrospectiva• Infección VHC: 3113 pacientes
– 23% riesgo aumentado IAM (RR 1.23, 1.06-1.43)– Controlar variables: dislipidemia, DM, alcohol, uso
de aspirina, estatinas.
Uso de tratamiento antiviral (por lo menos 3 meses)– Disminución del riesgo– RR 0.38, IC 95% 0.16-0.93, p 0.033
Cohorte Taiwán• Cohorte prospectiva 2003-2011• 2,267,270 sujetos con DM• 1,411 coinfección VHC
– Bajo tratamiento antiviral (interferon y ribavirina)– Sin tratamiento – Sin infección por VHC (sólo DM)
Enfermedad Renal Terminal
IAM Enfermedad coronaria
Bajo tratamiento antiviral
1.1% (0.3-2) 3.1 (1.1-5) 4.1 (2.1-6.1)
Sin tratamiento antiviral
9.3% (5.9-12.7) 5.3 (3-7.5) 6.6 (3.7-9.5)
Sólo DM (controles) 3.3% (2.3-4.3) 6.1 (4.8-7.4) 7.4 (5.9-9)
P <0.001 P=0.01 P=0.05
Cohorte en Taiwán
• Uso de medicamento antiviral– Análisis multivariado– Enfermedad renal terminal
• RR 0.16; IC 95% 0.07-0.33
– IAM• RR 0.16, IC 95% 0.3-0.93
El tratamiento antiviral mejora el pronóstico renal y CV en pacientes con DM.
Conclusiones– Información de estudios de
cohortes.• Tratamiento IFN y Ribavirina
– Ensayos clínicos controlados: – Criterios de elegibilidad: quedan fuera– No lo toman en cuenta como punto de
eficacia.
• Información debería de utilizarse para:– indicaciones de inicio de
tratamiento antiviral– Puntos de eficacia
Necesidad de realizar ensayos clínicos controlados con medición
de estas variables
Curación/control de la infección por
VHC
↓Morbimortalidad extrahepática