A Multi-Center Randomized Controlled Trial of Gatifloxacin versus Azithromycin for the Treatment
of Uncomplicated Typhoid Fever in Children and Adults in Vietnam
Oleh : A I S Y A H
Pembimbing :Dr. H. Rustam Siregar, SpA
Dolecek C, Phi La TT, Rang NN, Phuong LT, Vinh H, et al
PLoS ONE 3(5): e2188. doi:10.1371/journal.pone.0002188
Journal reading
PENDAHULUAN
Kasus tifoid 21 juta/tahun > 210.000 kematian
Resistensi obat antimikroba terhadap Salmonella enterica serovar Typhi (S. typhi)
Masalah besar tu di Asia tenggara dan sebagian India
Perlu obat oral efektif, aman dan terjangkau
VIETNAM S. Typhi resisten multi-obat pertama kali 1993
Ampicillin, kloramfenikol dan trimethoprim-sulfamethoxazol
Fluoroquinolone : terapi pilihan demam tifoid dan digunakan secara luas untuk demam dengan bermacam etiologi
Mutasi tunggal pada DNA gyrase A S. typhi
Resisten asam nalidiksat dan
menurunkan kemampuan fluoroquinolone
Rekomendasi WHO (2003)
Fluoroquinolone atau cefixime untuk MDR tifoid
dan azithromycin (sefalosporin generasi ketiga) atau
dosis tinggi fluroquinolone generasi terdahulu selama
10-14 hari (seperti ofloxacin atau ciprofloxacin)
untuk terapi demam tifoid resisten asam nalidiksat.
Gatifloxacin, fluoroquinolone terbaru, sesuai dan terjangkau di Asia tenggara dan selatan temasuk Vietnam
Diantara fluoroquinolone yang lain : gatifloxacin
• MICs terendah untuk S. typhi resisten asam nalidiksat (di Nepal dan Vietnam)
• Efek bakterisidal yang cepat terhadap S. typhi dengan mutasi tunggal dan ganda pada gyrA
M E T O D E
Tujuan umum: Identifikasi efektifitas, keamanan, kesesuaian dan keterjangkauan untuk terapi demam tifoid MDR dan resisten asam nalidiksat
Desain penelitian : multisenter, open-label RCT
Tujuan khusus: Membandingkan efektifitas dan keamanan gatifloxacin vs azithromycin untuk demam tifoid tanpa komplikasi pada anak dan dewasa di Vietnam selatan
Kriteria inklusi :
Pasien secara klinis atau kultur menderita demam tifoid tanpa komplikasi dan menyetujui informed consent
Kriteria eksklusi :
kehamilan, usia < 6 bulan, riwayat hipersensitive terhadap obat yang diuji, adanya gejala demam tifoid berat ( syok, ikterik berat, ensefalopati, kejang, perdarahan, dugaan atau terjadinya perforasi), terapi sebelumnya dengan fluoroquinolone, sefalosporin generasi ketiga atau antibiotik makrolid seminggu sebelum masuk RS
Tempat penelitian : 3 RS penyakit tropis di Vietnam selatan
Ho Chi Minh City, Cao Lanh, Long Xuyen
Waktu penelitian : April 2004 – Agustus 2005
Persetujuan penelitian :
Komite etik dan penelitian RS penyakit tropis di Ho Chi Minh
dan komite etik penelitian tropis Universitas Oxford (OXTREC)
Prosedur penelitian :
Saat masuk RS dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang diagnostik
Pemeriksaan darah : DL termasuk diff count, SGOT, SGPT, bilirubin, kultur darah
Urin dipstik, kultur feses
Ro dada dan USG abdomen, diulang sesuai indikasi klinis
Intervensi : terapi oral azithromycin 20 mg/kgBB atau
gatifloxacin 10 mg/kgBB sekali sehari
Randomisasi dan terapi diberikan segera setelah masuk RS atau setelah pasien diobservasi dan hasil kultur darah sesuai
Tanda vital termasuk pengukuran suhu axilar dan diulang tiap 6 jam (jam ke 6,12,18 dan 24) sampai keluar RS
Setiap hari dilakukan penilaian simptom klinis, FCT, efek samping obat dan komplikasi penyakit
Laboratorium diulang sesuai indikasi klinis
Hari ke 7 sampai 9 setelah terapi dimulai dilakukan pemeriksaan darah lengkap, LFT, kultur darah dan feses.
Pada kasus yang kurang respon terhadap terapi, terjadi komplikasi atau efek samping obat, obat awal dihentikan dan diberi ceftriaxon IV (2 g/hr) dalam 2 dosis terbagi selama 10 hari
Prosedur follow-up
Bulan ke 1, 3 dan 6 setelah keluar dari RS. Untuk melihat relaps (bulan ke-1) dan selanjutnya mengetahui karier
Luaran penelitian
Luaran primer : waktu bebas demam (FCT/fever clearance time)
yaitu waktu dari saat mulai pemberian AB sampai saat pertama kali suhu aksiler ≤ 37,5 °C dan menetap sekurangnya 48 jam
Luaran sekunder : semua bentuk kegagalan terapi yaitu
• kegagalan klinis
• kegagalan laboratoris
• komplikasi demam tifoid selama rawat
• relaps
Besar sampel
Hazard ratio : 1,4
α : 0,05
Power : 0,80
N = 140
Asumsi median FCT azithromycin 130 jam
FCT gatifloxacin ≤ 92 jam
Randomisasi dengan program RAND Excel
Blinding tidak dilakukan
Statistik : Fisher’s exact test
OR dan CI untuk luaran sekunder
FCT, relaps dan keseluruhan kegagalan menggunakan analisis kesintasan
Seluruh data disimpan dalam CRF database
Analisa statistik : STATA versi 8
Alur penelitian
Pasien klinis tersangka demam tifoid pada bulan April 2004 – Agustus 2005, n = 460
Kriteria inklusi Kriteria eksklusi
358 pasien dirandomisasiIntention to treat analysis
Gatifloxacin 186 Azithromycin 172
145 kultur (+) dan dianalisa per protocol analysis
142 kultur (+) dan dianalisa per protocol analysis
Follow-up Follow-up
HASIL PENELITIAN
Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN DENGAN KULTUR (+) DAN KULTUR (-)
Karakteristik Kultur darah positif pada pasien diterapi Kultur negatif
n = 70Gatifloxacin, n=145 Azithromycin, n=142
Median usia dlm thn (range) 11 (2 – 30) 11 (1 – 41) 9 (2 – 42)
Jml anak < 15 thn (%) 109 (75,2) 101 (71,1) 56 (80)
Jumlah laki-laki (%) 71 (49) 76 (53,5) 29 (41)
Median BB dlm kg (range) 25 (8,5 – 55) 24,5 (9,5 – 57) 19,5 (10,5 – 53)
Median lama demam sbl MRS dlm hr (range)
7
(2 – 30)
7
(2 – 30)
7
(3 – 30)
Jml pasien dpt pretreatment (%)
21
(14,5)
18
(12,7)
16
(22,9)
Median suhu saat MRS dlm °C (range)
39
3(37 – 40,5)
39
(37,3 – 41)
38,75
(37 – 40)
Karakteristik Kultur darah positif pada pasien diterapi Kultur negatif
n =70Gatifloxacin, n=145 Azithromycin, n=142
Hepatomegali, jml pasien (%) 69 (47,6) 63 (44,4) 36 (51,4)
Splenomegali, jml pasien (%) 17 (11,7) 14 (9,8) 2 (2,9)
Nyeri perut, jml pasien (%) 82 (56,5) 76 (53,5) 43 (61,4)
BB turun, jml pasien (%) 69 (47,6) 71 (50) 21 (30)
Muntah, jml pasien (%) 47 (32,4) 54 (38) 19 (27,1)
Diare, jml pasien (%) 95 (65,5) 82 (57,7) 49 (70)
Ikterus ringan, jml pasien (%) 12 (8,3) 20 (14,1) 1 (1,4)
Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN DENGAN KULTUR (+) DAN KULTUR (-)
Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN DENGAN KULTUR (+) DAN KULTUR (-)
Karakteristik Kultur darah positif pada pasien diterapi Kultur negatif
n =70Gatifloxacin, n=145 Azithromycin, n=142
Median Hct dlm % (range) 34,3 (19,2 – 54,3) 34,6 (20,7 – 60,5) 34,3 (24,6 – 46,7)
Median jml lekosit, 109/L (range)
6,9
(2 – 17,2)
7,05
(2,4 – 16,8)
7,25
(2,8 – 11,7
Median jml trombosit, 109/L (range, 95 % CI)
172
(34 - 500)
172,5
(45 - 578)
208
(51 - 496)
Median AST, U/L (range) 85 (16,9 - 773) 72 (17,6 - 1190) 50,1 (11 – 533)
Median ALT, U/L (range) 67,4 (10,3 - 276) 59,4 (10,2 - 734) 44,1 (10 - 375)
Jml S.typhi/S.paratyphi terisolasi
144/1 138/4 0
Jml kultur feses positif pretreatment (%)
11/124 (8,9) 6/118 (5,1) 0
Tabel 2. Luaran primer dan sekunder
Tipe luaran
Sub-kategori luaran Kelompok terapi (n = 287)
Gatifloxacin, n=145
Azithromycin, n=142
Nilai p
Primer Fever Clearance Time dlm jam (95% CI)
106
(94 – 118)
106
(88 – 112)
0,984
Sekunder
Seluruh kegagalan terapi, jml pasien (%)
13 / 145
(9)
13 / 140
(9,3)
0,854
Terapi tidak lengkap, n (%) 0 2
Kegagalan klinis, n (%) 6 / 145 (4,3) 6 / 140 (4,2) 1,000
Kegagalan mikrobiologis, n (%) 2 / 145 (1,4) 3 / 140 (2,2) 0,680
Tabel 2. Luaran primer dan sekunder
Tipe luaran
Sub-kategori luaran Kelompok terapi (n = 287)
Gatifloxacin, n=145
Azithromycin, n=142
Nilai p
Sekunder
Komplikasi demam tifoid, n (%) 0 / 145 (0) 8 / 140 (5,7) 0,003
Perdarahan GIT 0 4
Pneumonia 0 2
Disfungsi hepar 0 2
Relaps stl keluar RS, n (%) 4 / 137 (2,9) 0 / 127 (0) 0,052
Jml pasien karier feses saat follow-up, n (%)
1 / 137
(0,7)
0 / 131
(0)
Gambar 2. Proporsi kultur positif pada pasien dengan kejadian panas selama terapi
Gambar 3. Proporsi seluruh pasien yang dirandomisasi dengan kejadian panas
Gambar 4. Proporsi pasien dengan seluruh kegagalan pada populasi kultur positif
Efek Samping Kedua obat yang diuji ditoleransi dengan baik
ES azithromycin : rash makulopapular pd dosis pertama
ES GIT (mungkin berhubungan dg demam tifoid) relatif sering pada awal terapi obat yang diuji
Klp gatifloxacin :
1 orang muntah pd hari ke-2 dan 3
1 orang diare (4 x / hari) pd hari ke-4 dan 5
Sembuh sendiri tanpa penghentian
terapi
Median kadar AST dan ALT setelah 7 hari terapi
Median AST group PP post terapi gatifloxacin 46,35 U/L (range 12,8 – 217,5)
Azithromycin 45 U/L (range 5 – 358)
ALT gatifloxacin 46,8 U/L (range 7,4 – 278), azithromycin 49,9 U/L (range 1,1 - 494
Tabel 3. Susceptibilitas antimikroba dan MIC 263 S.typhi terisolasi
S.Typhi terisolasi, n=263
Terapi dengan
Gatifloxacin, n=137
Azithromycin, n=126
Resisten multi-obat, jml (%) 153 (58) 87 (63,5) 66 (52,3)
Resisten asam nalidiksat, jml (%) 254 (96,5) 132 (96,3) 121 (96)
Amoxicillin MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
> 256
> 256
0,125 - >256
> 256
> 256
0,5 - > 256
> 256
> 256
0,125 - > 256
Kloramfenikol MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
> 256
> 256
0,38 - >256
> 256
> 256
2 - > 256
> 256
> 256
0,38 - > 256
Asam nalidiksat MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
> 256
> 256
1,5 - >256
> 256
> 256
1,5 - > 256
> 256
> 256
1,5 - > 256
S.Typhi terisolasi, n=263
Terapi dengan
Gatifloxacin, n=137
Azithromycin, n=126
Ofloxacin MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
0,75
1,5
0,023 - 2
0,75
1,5
0,032 - 2
1
1,5
0,023 - 2
Ciprofloxacin MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
0,38
0,5
0,004 – 0,75
0,38
0,5
0,006 – 0,75
0,38
0,5
0,004 – 0,38
Gatifloxacin MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
0,125
0,19
0,004 – 0,5
0,125
0,19
0,006 – 0,25
0,125
0,19
0,004 – 0,5
Ceftriaxon MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
0,125
0,125
0,064 – 0,25
0,125
0,125
0,064 – 0,19
0,125
0,19
0,064 – 0,25
Azithromycin MIC 50 (µg/ml)
MIC 90 (µg/ml)
Range (µg/ml)
8
12
1,5 - 16
8
12
1,5 - 16
8
12
4 - 16
DISKUSI
Interpretasi
Biaya Azithromycin po 7 hari (> 90 US$) > Gatifloxacin (25 US$)
Sama efektifitas dan keamanan untuk demam tifoid MDR dan
resisten asam nalidiksat
Azithromycin : tidak tersedia di banyak negara berkembang dan mahal
Gatifloxacin po 7 hari Azithromycin po 7 hari
Gatifloxacin afinitas thd GyrA >> dan
hambatan mutasi gen GyrA <<
MIC 50 gatifloxacin 0,19 µg/mL < oxfloxacin 0,75 µg/mL
Tidak direkomendasikan penggunaan fluoroquinolone generasi lama pada daerah dengan demam tifod resisten asam nalidiksat tinggi
Untuk menghindari mutasi selektif selanjutnya pada gyrA
Gatifloxacin disglicemia pd DM tipe II, overweight atau dg komorbiditas yang lain
Tidak terjadi disglicemia selama penelitian atau follow-up 3 sampai 6 bulan
Fluoroquinolone generasi terbaru : gemifloxacin dan moxifloxacin
MIC rendah untuk S.typhi dan S. paratyphi resisten asam nalidiksat
Lebih mahal dan tidak tersedia di VietnamPerlu uji klinis in vitro lebih lanjut
Kekuatan penelitian ini : besar sampel 287 pasien kultur demam tifoid positif
RCT terbesar untuk demam tifoid
Ke-2 AB bekerja dengan baik pada pasien kultur negatif
Sensitivitas kultur darah untuk diagnosis tifoid 50 – 80 %
Keterbatasan Penelitian
•Besar sampel 2 kelompok tidak sama
•Kultur feses positif S.typhi rendah
•Obat dalam bentuk puyer: dosis tidak dapat dipastikan sesuai
Hasil penelitian azithromycin sesuai dengan penelitian yang pernah dilakukan
Pertanyaan Penelitian
• P (problem) : Demam tifoid resisten multi-obat dan asam nalidiksat
• I (intervensi) : gatifloxacin
• C (compare) : Azithromycin
• O (outcome) : FCT, kegagalan terapi (klinis dan mikrobiologis), relaps dan karier
TELAAH KRITISPenilaian validitas uji klinis
Apakah dilakukan randomisasi dan apakah daftar Apakah dilakukan randomisasi dan apakah daftar randomisasi disegel ?randomisasi disegel ?
YaYa
TidakTidak
Apakah kelompok yang diperbandingkan sebanding Apakah kelompok yang diperbandingkan sebanding pada awal percobaan ?pada awal percobaan ?
YaYa
Apakah dilakukan penyamaran ?Apakah dilakukan penyamaran ? TidakTidak
Bila tidak dilakukan penyamaran apakah kelompok Bila tidak dilakukan penyamaran apakah kelompok diperlakukan sama kecuali untuk terapi yang diteliti ?diperlakukan sama kecuali untuk terapi yang diteliti ?
YaYa
Apakah semua pasien yang masuk dalam penelitian Apakah semua pasien yang masuk dalam penelitian diperhitungkan dalam simpulan akhir dan dianalisis diperhitungkan dalam simpulan akhir dan dianalisis sesuai alokasi awalnya ?sesuai alokasi awalnya ?
YaYa
TELAAH KRITISPenilaian hasil uji klinis
132132 1313
129129 1313
Sembuh Gagal
Gatifloxacin
Azithromycin
145
142
261 26 287
Kegagalan terapi
TELAAH KRITISPenilaian hasil uji klinis
CERCER EEREER RRR = RRR = CER-EERCER-EER
CERCER
ARR = ARR =
CER - EERCER - EER
NNT =NNT =
1/ARR1/ARR
9 %9 % 8 %8 % 11 %11 % 1 %1 % 100100
TELAAH KRITISPenilaian kemamputerapan uji klinis
Apakah karakteristik pasien kita mirip dengan subyek yang ditelaah ? Ya
Apakah terapi tersebut tersedia, terjangkau dan dapat diterima pasien ?
- Azithromycin dan gatifloxacin : tersedia