LYSDERMATOSER
Brita Pukstad
Solstrand mai 2014
Overlege Hudavdelingen,
St.Olavs Hospital, Trondheim
Førsteamanuensis, IKM,
NTNU, Trondheim
LegemiddelreaksjonER
2
Sol
http://skincancer.dermis.net/content/e02factors/e142/index_eng.html
-UV-light is the cause of light dermatoses,
and can worsen certain skin conditions or
provoke some skin skin conditions.
3
Noen effekter av UV-lys
• Pigmentering
– Relokalisasjon og nydannelse av melanin.
• Epidermis hyperplasi
– Fortykket stratum corneum
• DNA-skader og mutasjoner
– DNA reparasjon (NER og BER) ikke tilstrekkelig
– Gjentatt eksponering: opphopning av mutasjoner. Konsekvens avhengig
av hvilke mutasjoner (~80% av genomet ikke-kodende . . )
• Vitamin D syntese (UVB !)
• Immunmodulering
– Inflammasjon: soleksem (PMLE), fototoksisitet, fotoallergi
– Immunsuppresjon: Behandling av eksem og psoriasis. Bidrar til hudcancer
• Aldring
– Nedsatt kollagen og elastin syntese. Teleangiectasier.
4
«Toxic effects of UVR
on the skin»
Ullrich, Byrne,
“The immunologic revolution:
Photoimmunology”,
J Invest Dermatol 2012;132(3): 896–905
Gibbs, Norval,
“Urocanic acid in the skin: A mixed blessing?”
Journal of Investigative
Dermatology 2011;131:14–17
5
http://www.photobiology.info/Photomed.html
6
Hudtyper Hudtype Solbrent? Brun? Hud, hår,
øyefarge
I Alltid Aldri Hvit hud, fregner,
blondt/rødt hår, blå/grønne
øyne
II Ofte Noen ganger Hvit hud, blondt hår,
blå/grønne øyne
III Sjelden Vanligvis Hvit hud, oftest mørkt hår,
brune øyne
IV-VI Aldri Alltid Brun/mørk hud, brunt/svart
hår, brune øyne
Fitzpatrick klassifikasjon 1975
7
Solskadet hud
NEJM 2004, 350(15):1526-1534
8
Melasma (Chloasma)
• Hyperpigmentering
• Oftest i ansikt
• Symmetri
• Kvinner > menn
• Disponerende faktorer:
– P-piller
– Graviditet
– Mørk hudtype
– Genetisk predisposisjon
• Behandling:
– Beskytte mot UV-stråler, høy SPF
– Lokale retinoider
– Hydrochinon
– Acelainsyre
– Laser, kjemisk peeling, vitC mm
http://dermnetnz.org/colour/melasma.html
9
Klassifikasjon av lysdermatoser • Idiopatiske
– PMLE/ Soleksem
– Juvenile spring eruption
– Aktinsk prurigo
– Hydroa vacciniforme
– Kronisk aktinsk dermatitt
– Solar urticaria
• Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer – Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner
– Porfyrier, pseudoporfyrier
• Defekt DNA reparasjon/ genodermatoser – Porfyrier
– Xeroderma pigmentosum
• Fotoaggraverte dermatoser – Autoimmune sykdommer (f.eks SLE, LE, dermatomyositt)
– Infeksjoner (f.eks herpes simplex infeksjon)
10
PMLE (”Soleksem”)
• Affiserer alle hudtyper!
• Prevalensen invers relatert til breddegrad
(22% i Skandinavia, 10-15 % i UK, 5% i Australia)
• Vanligst i alderen 10-30 år
• Utløses av UVR (UVradiation), (sjelden synlig lys)
• Vanligvis av doser lavere enn MED (Minimal ErytemDose)
• 25% UVB, 25%UVB+UVA, 50% UVA
• Vår-tidlig sommer.
• Ofte herdingseffekt utover sommeren.
• Minutter til timer etter UVR
• Bare soleksponerte lokalisasjoner med utsparing i ”solskyggen”
– øvre kinn, nese, hakespiss, rygg, hals, øvre bryst, underarmer, legger, hender, føtter (ofte verst på steder som dekkes til om vinteren som bryst, armer)
http://dermnetnz.org
11
Symptomer og funn:
– Kløe
– erytematøse papler/plakk
– vesikler, bullae
– Urticaria, ødem
Behandling
Solbeskyttelse
unngå solen kl 12-15, klær, solkrem med UVB/UVA-beskyttelse
Herding (UVB, TL01, PUVA) evt med «prednisolon-paraply»
Topikale/systemiske steroider ved utslett
Beta caroten?
Polypodium leucotomas (Heliocare™)?
http://dermnetnz.org/treatments/polypodium.html
12
Øvrige idiopatiske/immunologiske
fotodermatoser
• Juvenile spring eruption
• Barn
– Lokalisert form for PMLE?
– Mest gutter
– Oftest kombinasjon kaldt vær og sol
E. Dursun & B. Battal : Juvenile Spring Eruption .
The Internet Journal of Otorhinolaryngology. 2009 Volume 9 Number 1
13
Klassifikasjon av lysdermatoser • Idiopatiske
– PMLE
– Juvenile spring eruption
– Aktinsk prurigo
– Hydroa vacciniforme
– Kronisk aktinsk dermatitt
– Solar urticaria
• Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer – Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner
– Porfyrier, pseudoporfyrier
• Defekt DNA reparasjon/ genodermatoser – Porfyrier
– Xeroderma pigmentosum
• Fotoaggraverte dermatoser – Autoimmune sykdommer (f.eks SLE, LE, dermatomyositt)
– Infeksjoner (f.eks herpes simplex infeksjon)
– Ernærings-deficitt (f.eks pellagra)
14
Lysdermatoser utløst av eksogene
eller endogene faktorer
• FOTOTOKSISITET
– Direkte vevs-og celleskade som følge av UVR-indusert aktivering av et fototoksisk stoff
– Alle individer
– Vanlig
– Doseavhengig: Solforbrenning er en forventet fototoksisk reaksjon!
• FOTOALLERGI
– Sensibiliseringsfase/ inkubasjonsfase/ provokasjon
– Utslett bare hos tidligere sensibiliserte
– Solkremer vanligst, kjemiske filtre, ikke fysiske
– Sjelden
Srinivas, Sekar, Jayashree,
«Photodermatoses in India»,
IJDVL 2012;78:1-8
16
Klinikk
Fototoksisitet:
• ”Forsterket” solforbrenning
• Aksjonsspekteret i UVA-området
• Phytofotodermatitt (planter)
• Etterlater langvarig hyperpigmentering
Fotoallergi:
• Kløe og dermatitt
Foto: Colourbox.com
Johannesurt Foto: iStockphoto
Diagnostikk –fotoallergi: (fotoepicutantest)
19
Porfyrier • Enzymdefekter involvert i hemesyntesen
• 8 porfyrityper
• Kan klassifiseres i tre hovedgrupper:
– Akutte (nevropsykiatriske)
• Akutt intermitterende porpyri
• Plumboporfyri
– Kutane
• Porfyria Cutanea Tarda
• Hepatoerytropoietisk porfyri
• Kongenital erytropoietisk porfyri
• Erytropoietisk protoporfyri
– Blandede
• Hereditær koproporfyri
• Porfyria variegata
• www.napos.no
King George III (1738-1820) of England, who reigned
from 1760 to 1820, is thought to have had porphyria.
http://www.humanillnesses.com/original/Pan-Pre/Porphyria.html Brun A, «Legemidler og porfyri»,
Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:2889 – 90
20
Porfyria cutanea tarda (PCT)
• Akvirert sporadisk type
– Utløsende årsak: Jernbelastning, Virusinfeksjoner, Alkohol, Medikamenter(østrogener)
• Familiær type – Autosomal dominant med varierende penetrans
• Klinikk: – Blemmer på lyseksponert hud, typisk håndrygger, isse, ansikt
– Erosjoner, hudskjørhet
– Hypertrikose, hyperpigmentering, arrdannende
– Subepidermale bullae
• Behandling – Flebotomi
– Fjerne utløsende årsak (alkohol,medikament)
– Lavdose hydroxychloroquine (200 mg x 2 pr uke)
Mykletun m.fl, «Porfyrisykdommer i Norge»,
Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134:831 – 5
21
Pseudoporfyri
• Klinikk som Porphyria Cutanea Tarda (eller Erythropoietisk
protoporfyri), men ikke påvisning av porfyriner
• Oftest utløst av medikamenter, og da særlig NSAIDs
• Kan også utløses av solarium-bruk
http://emedicine.medscape.com/article/1049648-media
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Pseudoporphyria.JPG
22
Kutane
legemiddelreaksjoner
Hva er vanlig?
Hva er alvorlig?
I tillegg:
Litt om urticaria
- med et hjertesukk . . . .
Litt om pruritus
Bilde hentet fra: http://www.nyhetsspeilet.no/2010/07/du-er-syk/
23
• Symmetrisk utslett av
makulopapuløs type som
dukker opp hos ellers
hudfrisk person. Tenk på:
– Virus exanthem
– Legemiddelreaksjon
Både virus og legemiddel:
Ved inntak av aminopenicillin og samtidig
mononucleose 90% risiko for generalisert
makulopapuløst eksantem.
Ved HIV infeksjon
øker risiko for legemiddelreaksjon
på sulfonamider mer enn ti ganger
24
• Huden er organet som hyppigst rammes av legemiddelbivirkninger
– Omtrent 1% av legemidler kan gi kutane reaksjoner
– Heldigvis er de fleste bivirkninger lette, men ca 2% er alvorlige
– Omfatter omtrent 5% av alle innleggelser i hudavdeling
• Risikofaktorer:
– økende alder
– Immunsuppresjon
– polyfarmasi
• Hyppige legemidler:
– NSAID, betalaktamantibiotika
og antikonvulsiva
25
Utredning
• Anamnese:
– Tidligere hudsykdom?
– Tidligere legemiddel-utslett?
– Medikamenter
– Allergier
• Klinisk undersøkelse
– Allmentilstand
– Type hudutslett,- symmetri?
– Andre organer involvert
• Supplerende undersøkelser
– Hudbiopsi ?
– Generell blodprøvestatus
– Infeksjoner: B+R, virus-prøver, serologi
– Billeddiagnostikk?
-faste, sporadiske
-naturpreparater
-når oppstart
-tidligere bruk
-dose
-tidligere reaksjoner
-sannsynlighet for reaksjon
-kausalitet
OBS: Differensial-diagnoser!!!
26
• Hva er vanligst?
• Eksantematisk legemiddelutslett
– Morbilliformt/makulopapuløst
– 70-95% av tilfellene
• Urticaria
– <10% av tilfellene
• Andre < 10%
– Vaskulitt
– Erythema multiforme (EM)
– SJS/TEN
– AGEP
– DRESS
– med flere
http://www.langetextbooks.com/_levinson/d-e.html
27
Legemiddel-
Reaksjoner
Immunologiske
20%
Ikke-
Immunologiske
80%
Idiosynkrasier
Svært få
•IgE-avhengige
•Cytotoksiske
•Immun-kompleks-medierte
•Celle-medierte
•Exanthematisk
legemiddelutslett
•Fixed Drug Eruption
•Pustuløse (AGEP)
•Overdose
•Farmakologisk bivirkning
•Kummulativ toksisitet
•Forsinket toksisitet
•Interaksjoner
•Metabolske endringer
•Forverring av sykdom
•Fototoksisk reaksjon
•DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic Symptoms)
•EM og TEN/SJS
•Medikament-reaksjoner
relatert til annen sykdom
(HIV, lupus m.fl)
Ikke-forutsigbar Forutsigbar Ikke-forutsigbar
28
Legemiddel-
reaksjoner
Immunologiske
20%
Ikke-
Immunologiske
80%
Idiosynkrasier
Svært få
-De fleste er type IV-reaksjoner
-Disse responderer gjerne på lokale eller systemiske steroider
29
Legemiddel-
reaksjoner
Immunologiske
20%
Ikke-
Immunologiske
80%
Idiosynkrasier
Svært få
30
Type I hypersensitivitetsreaksjon
31
Type I hypersensitivitetsreaksjon
• Må sensibiliseres først
• Kan i noen tilfeller testes
– (Spesifikk IgE)
• Klinisk bilde:
– Urtikaria
– Angioødem
– Anafylaxi • Oftere ved parenteral adm.
• Få minutter etter eksponering
• Røntgen kontrastvæske, nevromuskulære
blokkere (obs Tuxi hostesaft tidl)
http://www.langetextbooks.com/_levinson/u-z.html
Guttormsen m.fl
Anafylaxi under anestesi
Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:503 – 6
32
Urtikaria
• Nest hyppigste legemiddelreaksjon
• 6–25 % av alle
generaliserte legemiddelreaksjoner
• Medikamenter er årsak til <10% av alle tilfeller av urticaria
• Flyktige lesjoner
• Mange urtikarielle reaksjoner er ikke-allergiske!!
Angioødem Med eller uten samtidig urtikaria Sitter dypere dermalt/subkutant Oftest ikke-kløende Tryptase? Tester for hovedallergenet fra ampicillin og amoksicillin er tilgjengelige.
33
Urtikaria
• Akutt
– Affiserer inntil 25% av
befolkninger en eller annen
gang i livet
– Ofte infeksjonsutløst!
– Kan skyldes medikament eller
allergi
– Kan være idiopatisk
• Kronisk
– Varighet > 6 uker (på/av)
– Utredes for å finne
bakenforliggende årsak, men
oftest idiopatisk !!
• Infeksjoner
• Autoimmune sykdommer
• Fysikalsk urticaria
• Medikament
• Cancer?
• (allergi)
• Annen sykdom
– Viktig med god informasjon til
pasienten før+etter utredning !!
OBS:
Noen legemidler samt fødemidler kan være
direkte histamin-frigjørende:
-jordbær, tomat, skalldyr, sitrusfrukter mm
-NSAIDs, opiater mm
34
Behandling av urticaria og angioødem
Fjerne/ behandle evt trigger
Antihistaminer
– Vi dobler og tre-dobler ofte dosen
– 1-2 uker initialt, så forsøke seponering
Systemiske steroider
– Om uttalte symptomer, i en begrenset periode
Kronisk urticaria
- Kombinasjon av ulike typer antihistaminer
- Immunmodulerende behandling (spesialist-oppgave): leukotrienantagonister, Dapson, cyclosporin, omalizumab m.fl
Anafylaxi
- Adrenalin og øvrig anafylaxi-behandling:
- http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/metodebok/akuttmedisin/anafylaksi
35
Type IV hypersensitivitetsreaksjon
• Sensibiliseres først!
• Reaksjonen mediert av
antigenspesifikke T-celler!
• Som regel lettere og ufarlige
reaksjoner, men kan også gi
livstruende sykdom
Aktuelle medikamenter:
– NSAIDs
– Sulfonamider
– Penicillin
– Antikonvulsiva
– Allopurinol
m.fl.
Chemokiner/ interferoner/cytokiner: Rekruttering av PMN og makrofager
Økt uttrykk av adhesjonsmolekyler på endotel
Økt permeabilitet av blodkar
Ødem
Ytterligere produksjon av cytokiner og chemokiner
Lokal vevsdestruksjon
Ag
36
• Desidert vanligste
medikamentutløste kutane
manifestasjon
• Morbiliformt/Makulopapuløst
• SYMMETRI
• Som regel alltid debut på trunkus
og overekstremiteter, mindre
involvering av underekstremiteter
• Kløe
• Spontan tilbakegang innen et par
uker, som regel.
Behandling: seponere medikament + evt topicale/systemiske steroider
37
Erythrodermi : Red man syndrome
Generalisert exfoliativ dermatit
• Legemiddelreaksjon
• Psoriasis
• Generalisert eksem
• CTCL
• Andre
• Allmensymptomer, feber,
lymfadenopati
• Innleggelse hudavdeling Gruber/Hansch: Die interaktive Blickdiagnostik
in der Inneren Medizin. Urban & Fischer, 2000
38
Sjeldnere former for legemiddelreaksjoner
• Pustuløse reaksjoner – AGEP
(akutt generalisert
eksantematøs
pustulose)
• Erythema multiforme (EM) – Uten eller med beskjeden mucosa-affeksjon (EM minor)
– Med større mucosa-affeksjon (EM major) = Bulløs EM
• Stevens Johnson Syndrom (SJS) – Av noen også kalt EM major, av andre ansett som egen entitet)
• Toksisk Epidermal Nekrolyse (TEN)
• Fotoallergiske reaksjoner
Alvorlig !
Differensialdiagnoser:
Pustuløs psoriasis (von Zumbuch)
Subcorneal pustuløs dermatose
(Sneddon Wilkinson)
39
Erytema multiforme • En god del forvirring vedrørende inndeling
• EM minor: lite slimhinneaffeksjon
– God prognose!
• EM major: mer uttalt slimhinneaffeksjon
– Hudløsning < 10%
• Oftest utløst av virus-infeksjoner (HSV),
noen ganger bakterielt (mycoplasma pneumonia)
• Av og til medikament-utløst
• Klinikk:
– Symmetri, oftest på ekstremiteter, acralt
– Multiforme, karakteristisk kokarde elementer
– Evt bulløse elementer
– Lesjoner utvikles ila få dager med maks utbrudd etter en uke
– Kan ha lettere allmensymtomer med feber
http://dermnetnz.org/reactions/erythema-multiforme.html
http://emedicine.medscape.com/article/762333-overview
40
Differensialdiagnoser til erythema
multiforme:
• Allergisk hypersensitivitetsreaksjon etter insektstikk
• Granuloma annulare
• Rosen (erysipelas)
* Erythema nodosum →
• Fixed drug eruption
• Dermatofytt infeksjon
• Kontaktdermatitt
• Erythema migrans
• m.fl
SJS/TEN – alvorlige legemiddelreaksjoner 1-3 pr million pr år: sjelden!
Kilde: Bologna
42
Hovedbudskap
kutane legemiddelreaksjoner
■ Legemiddelutslett oppstår oftest innen
1–3 ukers legemiddelbruk, raskere
ved reeksponering
■ De fleste legemiddelutslett er eksantematiske
(morbilliforme, makulopapuløse)
eller urtikarielle
■ Blemmer, erosjoner, redusert allmenntilstand
og slimhinneaffeksjon er tegn
på utvikling av en alvorlig legemiddelreaksjon
■ Rask seponering av mistenkt legemiddel,
når dette er medisinsk forsvarlig.
Tidsskr Nor Lægeforen nr. 18, 2005; 125: 2483–7
43
PRURITUS
Berger, Shive, Harper
Pruritus in the older patient: a review
JAMA, 2013 Dec 11;310(22):2443-50
Ofte tørr hud!
Utelukke primær hudsykdom
Utelukke intern sykdom
Utelukke skabb!
Legemiddelreaksjon?
Bilde:
http://www.medicalnewstoday.com/articles/267606.php
Moses, «Pruritus», Am Fam Physician.
2003 Sep 15;68(6):1135-1142