Nauji glioblastomų molekuliniai žymenys
Vilnius, 2015
Planas
• Molekulinio kariotipavimo principai• Trumpas įvadas į citogenetiką• Citogenetiniai žymenys
Molekulinis kariotipavimas
Įvadas į citogenetiką• 1p/19q – codelecija – delecija 1‐os chromsomos trumpajame (p) petyje +
delecija 19‐os chromosomos ilgajame petyje (q)• +7 trisomija – 7‐os chromosomos padvigubėjimas• ‐10 monosomija – tik viena 10‐a chromosoma• 9p delecija (loss) – 9‐os chromosomos trumpojo peties (p) delecija• 4q duplikacija (gain) – 4‐os chromosomos ilgojo peties (q) padvigubėjimas
Citogenetiniai žymenys1p/19q co‐deletion• Detected in 70% of histologically defined oligodendrogliomas. • Tumors that lack the co‐deletion are often observed to have
ATRX and TP53mutations.• The 1p/19q loss may be itself a mechanism of inactivation of CIC
and FUBP1 genes. • Profiling studies show that FUBP1 and CICmutations occur
simultaneously with IDHmutations, creating a unique molecular profile for oligodendrogliomas.
• A 1p19q co‐deletion is associated with improved prognosis in low‐grade gliomas (LGGs) and predictive of improved outcomes with chemotherapy and radiation.
Citogenetiniai žymenysIsolated 1p and 19q deletions• 1p and 19q deletions alone were not found to improve survival of
patients with GBM; • However, when adjusted for age, sex, and chemotherapy, 19q
deletions seem to negatively impact survival (komentaruose).• 1p isolated deletion ‐ 15‐25% astrocytomas.• On multivariate analyses, chromosome 1p was a prognostic factor for
prolonged PFS (HR = 1.75, P = 0.03) and OS (HR = 3.59, P = 0.02) in grade 2 gliomas but not for grade 3 (HR = 0.81, P = 0.7 for PFS; HR = 1.31, P = 0.7 for OS) (208 patients with WHO grade 2 and 3 gliomas).
Kaneshiro et al. 2009Iwamoto et al. 2008
Citogenetiniai žymenys+7 trisomy and 10 monosomy• EGFR gene in chromosome 7• PTEN gene in chromosome 10• EGFR amplifications are seen in 30‐40% of GBMs and are strongly
associated with poor prognosis and progression (trisomy 7 amplification of EGFR).
• PTEN deletions are seen in a much higher proportion (approximately 80%) of GBMs (monosomy 10 deletion of PTEN).
• Gains of 7 and losses of 10 are associated with EGFR amplification and PTEN loss seen similarly in GBM and associated with equally poor prognosis.
• The accumulation of cytogenetic abnormalities and particularly gain of chromosome 7 and loss of chromosome 10 are indicators of likely transformation to WHO grade IV tumors, also known as GBM.
• Trisomy 7 and monosomy 10 have been found to be frequently associated. The combination of both anomalies is probably important in the tumorigenesis of glioblastoma.
Citogenetiniai žymenys+7 trisomy and 10 monosomy
• HOXA locus 7p15.2 in glioblastoma. • Hypermethylation of HOXA is associated with
a gain of chromosome 7, a hallmark of glioblastoma, and may compensate for tumor‐driven enhanced gene dosage as a rescue mechanism by preventing undue gene expression.
• Aberrant expression of a HOX‐gene dominated stem‐cell signature in glioblastoma has been linked with increased resistance to chemo‐radiotherapy and sustained proliferation of gliomainitiating cells.
Kurscheid et al. 2015
Citogenetiniai žymenys4q aberrations (PDGFRA gene)
• High level PDGFRA expression (gain/amplification 4q) are associated with IDH1mutation, higher frequency of deletions at 1p and 19q, lower frequency of EGFR amplification (+7 trisomy), younger age at diagnosis and better patient's survival.
Citogenetiniai žymenys9p deletion (CDKN2A/B gene)
The Kaplan‐Meier estimates for overall survival indicate that the patients with losses of 9p and 10q had significantly longer overall survival rates under TMZ treatment.
Citogenetiniai žymenys22q deletion/LOH• Loss of 22q was more frequent in astrocytic tumors (37%)
compared to mixed or oligodendroglial tumors (21%) (P = 0.02).• Loss of 22q was correlated to 10q loss but not to 1p or 9p loss. • Taken together, these data suggest that loss of 22q is an alteration
associated with malignant progression of gliomas (Donadey et al., 2006).
Citogenetiniai žymenysHyperdiploidic karyotype (>46 chromosomes)• Hyperdiploidy is the main chromosomal characteristic of
malignancy and aggressiveness of gliomas tumors and is often associated with a non‐response to treatment (Gadji et al., 2008).
• Hyperdiploid cells are resistant to conventional therapy, in part due to infrequent cell division due to a delay in the G₀/G₁ phase of the cell cycle. Hyperdiploid tumor cells are significantly larger and more metabolically active than euploid cancer cells (Donovan et al., 2014).
Aberacija Dažniausiai nustatoma Įtaka prognozei
1p/19q co‐delecija Oligodendrogliomos (rečiauglioblastomos)
Geresnė prognozė LGGs(glioblastomose – neįtakoja)
Izoliuota 1p arba 19q delecija
1p delecija ‐ 15‐25% astrocytomas. Geresnė prognozė Grade II gliomose
+7 trisomija/10 monosomija
+7 trisomy – glioblastomas (30‐40%)10 monosomy – glioblastomas (80%)
Blogesnė prognozė
4q duplikacija ‐ Geresnė prognozė
9p delecija ‐ Geresnė prognozė gydant TMZ
22q delecija/LOH Astrocytic tumors (37%)Mixed or oligodendroglial tumors (21%)
Ligos progresija
Hiperdiploidiniskariotipas
‐ Blogesnė prognozė
Idėjos mokslui?
PSO 2007 gliomų klasifikacija
Tipas Laipsnis Vidutinis išgyvenamumas (metais)
Astrocitoma II 6‐8
Oligodendroglioma II 12
Oligoastrocitoma II 3 iki >10
Anaplastinė astrocitoma/oligodendroglioma III 3
Glioblastoma IV 1‐2
WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System 2007
Nauji gliomų žymenys
Tipas
IDH1/2 (izocitratdehidrogenazės geno) mutacijos
1p19q
TERTp (telomerazės atvirkštinės transkriptazės promotoriaus regiono) mutacijos
MGMT (O6‐metilguanino‐DNR metiltransferazės) promotoriaus metilinimas
+7/‐10, chromosomų heterozigotiškumo praradimas (LOH, ang. loss of heterozygosity)
ATRX (ang. α thalassemia/mental retardation syndrome X‐linked) geno mutacijos
TP53 geno mutacijos
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
Žemo laipsnio gliomos
Tipas ATRX/p53 mutacijos 1p19q kodelecija
IDH1/2 mutacija Astrocitoma: išgyvenamumas >7 m. Oligodendroglioma: išgyvenamumas >12 m.
IDH laukinis tipas Astrocitoma: išgyvenamumas <5 m. Reta
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
PSO III laipsnio gliomos
Tipas +7 +7/‐10q
IDH1/2 mutacija Anaplastinė astrocitoma: išgyvenamumas >5 m.
Anaplastinė oligodendroglioma:išgyvenamumas >10 m.
IDH laukinis tipas Anaplastinė astrocitoma: progresavimas iki antrinės glioblastomos <2 m.
Antrinė glioblastoma: išgyvenamumas <2 m.
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
Glioblastomos
Pirminės (90 proc.) Antrinės (10 proc.)
IDH laukinis tipas, EGFR, PTEN mutacijos IDH, TP53, ATRX mutacijos
Blogesnis išgyvenamumas Geresnis išgyvenamumas
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
Klasifikacija pagal molekulinius žymenis
Eckel‐Passow et al. N Engl J Med 2015;372:2499‐508
Trigubai teigiami TERT ir IDH mutacija Tik IDH mutacija Trigubai neigiami Tik TERT mutacija
II ir III laipsnis IV laipsnis II‐IV laipsnis
Paplitimas (%
)
Gliomos diagnozės vidutinis pacientų amžius pagal molekulines grupes
Amžius, kai nustatyta diagn
ozė
Trigubai teigiami
TERT ir IDH
mutacija
Tik IDH mutacija
Trigubai neigiami
Tik TERT mutacija
Eckel‐Passow et al. N Engl J Med 2015;372:2499‐508
Mayo klinika UCSF suaugusiųjų gliomos tyrimas Vėžio genomo atlasas
Gliomųmolekulinių grupių bendro išgyvenamumo koreguotosKaplan‐Meier vertės
Išgyvena
mum
as (%
)
Eckel‐Passow et al. N Engl J Med 2015;372:2499‐508
Išgyvena
mum
as (%
)
TERT ir IDH mutacijos(n=31)
Trigubai teigiami(n=181)
Tik IDH mutacijos(n=275)
Trigubai neigiami(n=40)
Tik TERT mutacijos (n=59)
Trigubai neigiami(n=80)
Tik IDH mutacijos(n=32)
Tik TERT mutacijos(n=347)
TERT ir IDH mutacijos(n=11)
II ir III laipsnis IV laipsnis
metai metai
Molekulinių žymenų reikšmė
Molekulinių žymenų reikšmė
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9
Laikas (dienomis)
Išgyvena
mum
as (%
)
Laikas (dienomis) Laikas (dienomis)Žemo laipsnio gliomos Anaplastinės gliomos Glioblastomos
Molekulinių žymenų reikšmė
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9
Išgyvena
mum
as (%
)
Laikas (dienomis) Laikas (dienomis) Laikas (dienomis)Žemo laipsnio gliomos Anaplastinės gliomos Glioblastomos
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9
Išgyvena
mum
as (%
)
Laikas (dienomis)
Laikas (dienomis)
Laikas (dienomis)
Laikas (dienomis) Laikas (dienomis)
Ar teisingai interpretuojame?
Aponienė IDH1/IDH2‐, ATRX+, MGMT+, 1p/19q co‐del, ‐10, +7; vidutinės rizikos? suderinamos su PCV/radioterapijos arba Temozolomido/radioterapijos algoritmais (?)GBM‐‐‐‐‐‐ Oligoastrocitoma???
Išvados
• Molekuliniai žymenys – svarbūs gaunant prognostinę/predikcinęinformaciją, tačiau...
• Individualiam pacientui ši informacija turi būti vertinama atsargiai, atsižvelgiant į kitus kriterijus (amžius, histopatologinė diagnozė)!
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9