InterneBregenzNeue Rekombinante Insuline
Rekombinante Insuline in Rekombinante Insuline in der Therapie desder Therapie des
Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 1Kurzwirksame Humaninsuline &
Verzögerungshumaninsuline
Kurzwirksame & langwirksame Insulinanaloga
InterneBregenz
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Zielsetzung für die Entwicklung der Insulinanaloga
• Bessere Synchronisation der Insulingabe mit der Nahrungsaufnahme
• Verbesserte glykämische Kontrolle
• Erweiterung der intensivierten Insulintherapie
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Diabetes mellitus Typ 1• Störung der Insulinsekretion durch
überwiegend immunologisch vermittelte Zerstörung der pankreatischen B-Zellen mit meist absolutem Insulinmangel
• Max. 10 % aller Patienten mit Diabetes mellitus betreffend
• Derzeit werden ca. 30.000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 in Österr. errechnet.
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Funktionelle Insulintherapie
• Standard in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1
• Insulingabe nach dem Basis-Bolus-Prinzip: mehrfach tägliche Insulingaben oder kontinuierliche Insulininfusion mittels externer Pumpe
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Sdf
Physiologische Insulinsekretion
Tasaka et al., Horm Metab Research 1975, 7:205.
Plasma Insulin U/ml
Plasma Glukose mg/dl120
100
80
403020100
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Funktionelle Insulintherapie
... versucht die physiologische glucoseinduzierte Insulinsekretion der ß-Zellen des Pankreas zu imitieren, um Hyper- sowie Hypoglykämien möglichst
zu vermeiden.
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Die Basis-Bolus-Therapie ahmt das physiologische Insulinprofil nach
Sdf
0
10
20
30
40
50
60
Insu
linpr
ofil (
mU
/l)
6 10 14 18 22 2 6
Tageszeit
schnellwirksames InsulinBasalinsulin
Total
10U 10U 12U 24UBolus Basal
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....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie....
• präprandial ein kurzwirksames Normal-/ oder Altinsulin s.c.
• mit grundsätzlich notwendigem Spritz-Ess-Abstand von 30 Minuten, einem Wirkgipfel erst nach 2 bis 3 Stunden, einer Wirkdauer von 6 bis 8 Stunden
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kurzwirksame Insulinanaloga
• Insulin LISPRO• Insulin ASPART• Insulin GLULISINE
• Wirkbeginn nach 10 bis 15 Minuten• Wirkgipfel nach 1 Stunde• Wirkdauer 3 bis 4 Stunden
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Insulin Lispro • Austausch einer Aminosäure in der
natürlichen Sequenz der B-Kette, Position B28 und B29 betreffend
• Lispro kann dadurch in monomerer Form schneller resorbiert werden
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Insulin Aspart• Ersatz von Prolin durch Asparaginsäure
an Position 28 der B-Kette
• nach s. c. Injektion rascher Zerfall in Monomere und Dimere
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ThrLys
ProThr
Tyr Phe Phe Gly ArgGlu
Gly
Glu
Cys
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Val
Leu
HisSer
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Asn CysTyr
Asn
Glu
Leu
Gln
TyrLeu
SerCysIleSerThrCysCys
Gln
Glu
Val
Ile
Gly
A21
A1
B28B30
Asp Pro
Insulin Aspart (NovoRapid)
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in klinischen Studien......• um 20 bis 35 mg% geringerer
postprandialer BZ-Anstieg im Vergleich zu kurzwirksamen Humaninsulinen ...
• um 25 % seltenere schwere Hypoglykämien
• Vzt. auch Nachweis von signifikanter Hba1c-Senkung
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Kurzwirksame Insulinanaloga in der
Schwangerschaft• „es liegen noch keine abschließenden
Beurteilungen vor“
• Im Falle von Insulin Lispro gibt es bereits Beobachtungen für die Dauer der Schwangerschaft, während der keine Risiken für Mutter und Kind festgestellt wurden, jedoch fehlen Langzeitbeobachtungen
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Kurzwirksame Insulinanaloga „im Alltag
des Typ 1 Diabetikers“• Kein oder „nur wenige Minuten dauernder“
Spritz-Ess-Abstand
• Evt. Insulingabe postprandial, (zB bei diabetischer Gastroparese, bei fettreicher Nahrung, „niedrigen“ BZ-Ausgangswerten)
• Keine notwendigen Zwischenmahlzeiten
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....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie....
• als Basalrate - 1 bis 2 (bis 3) fach tägliche Gabe eines humanen Verzögerungsinsulins s.c.
• mit unterschiedlichem Wirkmaximum und unterschiedlicher Wirkdauer, abhängig vom Injektionsvolumen und vom Durchmischungsgrad
• unregelmäßige Neigung zu nächtlicher Hypoglykämie
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Langwirkende Insulinanaloga
• Insulin Glargin• Austausch von Asparagin mit Glycin• Ergänzung mit 2 Arginin Molekülen• Kristallisation an der Injektionsstelle durch
Verschiebung des pH-Wertes• Langsame und gleichmäßige Resorption• Konstante Insulinbasalrate
„ohne“Wirkmaximum
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Insulin Glargin im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“
• Meist nur einmalige tägliche s. c. Injektion
• Klare Lösung
• kein Unterschied in der Resorption aus der Subcutis des Abdomens, Oberarms oder Oberschenkels;
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Insulin Detemir
• Bindung einer 14C-freien Fettsäure an das Insulinmolekül;
• Dadurch kommt es in der nativen Form zur Aggregation der Hexamere und in der monomeren Form zur Bindung an Albumin
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Struktur von Insulin DetemirSdf
LysB29-tetradecanoyl, des-(B30) Insulin
C14 Fettsäure(Myristinsäure)
Des Threonin + Myr (Mir-)istinsäure
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Verzögerung
Subkutanes
Depot
Plasma
Interstitiell
• erhöhte Hexamerstabilität• verstärkte Hexamer-Hexamer- Wechselwirkung• Albuminbindung
Albuminbindung
Albuminbindung
>98% von Detemir im Plasma an Albumin gebunden
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Variabilität im Wirkprofil verschiedener Basalinsuline
GIR Profile nach 4 Insulin-Einzelinjektionen mit gleicher Dosierung (0,4 E/kg, Oberschenkel) bei 3 Patienten
Heise T et al. Diabetes 2004; 53: 1614-1620
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Insulin Detemir im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“
• Durch den neuen Verzögerungsmechanismus ergibt sich eine besser voraussagbare und homogenere Insulinwirkung
• Klare Lösung
• Dosierung 1 bis 2 x täglich
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*HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam)**NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam)
Gly
Arg Arg
Insulin Glargin
Insulin Lispro
Insulin Aspart
HMR 1964 *
Insulin Glargin
NN 304 **
Lys Glu
Pro
Thr
Asn2015105
A-Kette
Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Thr
B-Kette
FettsäureLys
Asp
Lys
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in klinischen Studien.....• Bei gleicher Nüchtern-BZ-senkung
signifikant weniger Hypoglykämien,...
• „besser voraussagbare“ Wirkung mit reduzierter Varianz der Nü-BZ-werte
• Geringere Gewichtszunahme im Vgl. zu NPH-Insulin
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Insulinanaloga in der Insulinpumpe
• Wie bei der Basis-Bolus-Therapie – Imitation der physiologischen Insulinfreisetzung mittels Basalrate und Bolus
• Pumpeninsuline: Kurzwirksame Humaninsuline oder kurzwirksame Insulinanaloga
• Keine Verzögerungsinsuline
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Insulinpumpe• Die Basalrate deckt den zirkadianen
basalen Insulinbedarf ab, wird dem jeweiligen Tagesbedarf angepasst.
• Der Insulinbedarf zu den Mahlzeiten wird durch Insulinboli, die bedarfsgerecht abgerufen werden können, abgedeckt.
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Insulinpumpen einst …
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....und jetzt
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Pumpeninsuline• Zugelassen: Normalinsuline &
Insulinanaloga Lispro und Aspart
• Anteil an Insulinpumpenträger (Analoga) Studien: Wirksamkeit & geringe Rate an NW
• Bessere Steuerbarkeit der Insulinanaloga
• Ketoazidosegefahr höher bei Verwendung von Insulinanaloga und auftretendem Pumpendefekt
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Indikationen für die Therapie mittels
Insulinpumpe• Ausgeprägte BZ-schwankungen unter einer
intensiviert konventionellen Insulintherapie• Unterstützung einer flexiblen Lebensweise• Nächtliche Hypoglykämien; verminderte
Hypoglykämie-Wahrnehmung• Beg. Diabetische Sekundärveränderungen• Schwangerschaft und präkonzeptionelle
Stoffwechselnormalisierung,....• Geringer Insulinbedarf
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Sicherheitsaspekte von Insulinanaloga
• Hypoglykämie: Risiko wird verringert• Keine vermehrte Immunreaktion im
Vgl. zu Humaninsulinen• Keine Hinweise für vermehrte
Mitogenität über unterschiedliches Rezeptor-Bindungsverhalten am Insulinrezeptor und am IGF-Rezeptor
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IGF-I Rezeptor Affinität
Mitogenes Potential (Saos/B10 Zellen)
Human insulin 100 100B10 Asp 587 ± 50 975 ± 173Insulin aspart 81 ± 9 58 ± 22Insulin lispro 156 ± 16 66 ± 10Insulin glargine
641 ± 51 783 ± 13
Insulin detemir
16 ± 1 11
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Derzeitiger Benefit• Die Therapie mit Insulinanaloga
Verbesserung des Stoffwechsels bei Diabetikern Anzahl der Betroffenen kann damit das Therapieziel „HbA1c unter 7 %“ erreichen.
• Durch die Verwendung von Insulinanaloga kann daher die Entstehung den Spätkomplikationen verzögert oder sogar verhindert werden.
... und dadurch ...