TİP 2 DİYABETTE INSULIN TEDAVI STRATEJILERI
Prof. Dr. Taner Damcı
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Diabet ve Metabolizma Bilim Dalı
20 10 0 10 20 30
Tip 2 diyabetin doğal seyri
Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.
Yıllar
Relative -Cell
Function
Plasma
Glucose
Insulin resistance
Insulin secretion
126 mg/dL Fasting glucose
Postmeal
glucose
6-6
Beta hücresindeki progressif azalma
0
20
40
60
80
100
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6
Years
-C
ell
Fu
nct
ion
(%
)
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.
6-4
Insulin Intensification Advisory Board
Tip 2 diyabet ilerleyici seyir gösterir
Adapted from Holman. Diab Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S21–S25
0
10
20
30
40
50
60
Tanıda 3 yıl 6 yıl
Beta
hüc
re f
onks
iyon
u (%
)
Insulin Intensification Advisory Board
İNSÜLİN TEDAVİSİ ERTELENMEKTE VE TAM POTANSİYELİYLE KULLANILMAMAKTADIR
Smith et al. Diabetes UK conference, 2006
İngiltere’de insülin tedavisine başlayan hastalarda ortalama HbA1c
n = 1790
n = 774
8.4
9.8
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
10.5
11.0
İnsülin tedavisine başlama
İnsülinden 6 ay sonra
HbA
1c (%
)
Insulin Intensification Advisory Board
TOPLUMDA İNSÜLİN KULLANAN HASTALARDA DA GLİSEMİ KONTROL YETERSİZDİR
n = 3,658 İngiltere ve Almanya’da insülin kullanıcıları
Ortalama = %8.4
Medyan = %8.1
Gough et al.. ADA Abstract 2006
5.0 7.5 10.0 12.5 15.0
HbA1c
0
100
200
300
400
500
Hast
aların
sayısı
%18.2 ≥ HbA1c%10.0
%32.3 ≥ HbA1c%9.0
%78.0 ≥ HbA1c%7.0
Diabetes Care, Diabetologia.
19 April 2012 [Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Figure 1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
Basal insülinle başlamanın avantajları
Tek injeksiyon
Yavaş güvenli basit titrasyon
Düşük doz
Az kilo artışı
Glisemik kontrolde etkin düzelme
Açlık glukozundaki yüksekliğe bağlı hiperglisemik alan
Zaman
400
300
200
100
0
0600 1000 1400 1800 2200 0200
Plazma g
lukoz
u (m
g/dl)
Normal
Öğün Öğün Öğün
Açlıktaki düzey: YÜKSEK
Postprandiyal artış 130 mg/dl
NORMAL BİREYLER
Tip 2 diyabet
Öğün Öğün Öğün TİP 2 DİYABETLİ HASTALAR TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA
BAZAL İNSÜLİN TEDAVİSİ
Hirsch IB, et al. Clin Diabetes 2005;23:78-86.
Bazal insülin tip 2 diyabetli hastalarda tüm glukoz profilini düzeltir
Original Article
Three-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes
Rury R. Holman, M.B., Ch.B., F.R.C.P., Andrew J. Farmer, D.M., F.R.C.G.P., Melanie J. Davies, M.D., F.R.C.P., Jonathan C. Levy, M.D., F.R.C.P., Julie L. Darbyshire, M.A.,
M.Sc., Joanne F. Keenan, B.A., Sanjoy K. Paul, Ph.D., for the 4-T Study Group
N Engl J Med Volume 361(18):1736-1747
October 29, 2009
4T 1. yıl protokolü
Alınma kriterleri: •Type 2 diabetes ≥ 1 yıl
•4 aydan fazla süredir maksimum doz metformin ve SU alıyor
•HbA1c >7.0 ≤10%
Haftalar:
Biphasic insulin – biphasic insulin aspart 30 BD (n=235)
Prandial insulin – insulin aspart TD with meals (n=239)
Basal insulin – insulin detemir OD or BD if required (n=234)
OAD tedavisi devam
0 2 6 12 24 38 52
×6 visit ve ×9 telephon visiti
Primary and Secondary Outcomes at 3 Years
Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747
Changes from Baseline to 3 Years in Glycated Hemoglobin, Fasting Plasma Glucose,
Postprandial Glucose, and Body Weight and the Rate of Hypoglycemia
Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747
INITIATE ÇALIŞMA TASARIMI
Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5
• 28-haftalık, paralel-gruplu çalışma: OAD’lerle yeterli kontrol
sağlanamayan tip 2 diyabetik hastalarda BIAsp 30 BID ya da insülin glarjin OD başlanması
n = 233 Metformin ± TZD kullanan tip 2 hastalar
Glarjin (12 U, yatarken) + metformin ± piyoglitazon
BIAsp 30, kahvaltı öncesi (6 U) ve akşam yemeği öncesi (6 U) +
metformin ± piyoglitazon
4-haftalık hazırlık: Metformin ≥ 1500 mg/gün Rosiglitazondan 30 mg piyoglitazona geçiş
-4 0 (Haftalar) 28
Günde 2 doz BIAsp 30 ile günde 1 doz glarjine göre daha fazla HbA1c düşüşü
Çalışma sonu HbA1c (%): BIAsp 30 = 6.91 Glarjin = 7.41
BIAsp 30 n = 100
Glarjin n = 109
-2.5
p < 0.001
-2.79
-2.36
-3
-2
Ort
alama H
bA
1c değişimi (%
’)
Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5
BIAsp 30 Glarjin P
Kilo artışı
5.4 ± 4.8 kg 3.5 ± 4.5 kg P < 0.01
Minör hipoglisemi
Episod hasta yılı 3.4 ± 6.6 0.7 ± 2.0 < 0.05
Minör hipoglisemi bildiren hasta oranı
43% 16% < 0.05
INITIATE
Diabetes Care 28:260-265, 2005
Janka HU, et al. Diabetes Care 2005;28:254-59.
HbA1c azalması Noktürnal hipoglisemi olmaksızın
hedef HbA1c düzeyine ulaşma oranı (%)
p=0,0013
2
1
0
60
50
40
30
20
10
0 %-1,31
%-1,64
%28 %45
24 haftalık, çok merkezli, randomize, OAD’nin başarısız olduğu görülmüş 371 hastanın katıldığı klinik çalışma
Premiks insülin 30/70
İnsülin glarjin + OAD
p=0,0003
LAPTOP Çalışması
Schreiber SA, Haak T. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:31-38.
n=11.511 n=11.296 n=6.031 n=2.374
%7
n=1.915
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
Çalışma başlangıcı
3. ay 9. ay 20. ay 32. ay
%8,7
%7,2
%7 %7 %7
Etkinlik HbA1c (%) (EAS)
9,8
7,6
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
N=677
8.9
7.5
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0-1.3***
N=9630
***p
0
50
100
150
200
250
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
Etkinlik APG (mg/dL) (EAS)
0
50
100
150
200
250
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0-90***
***p
7,4%
32,8%
0%
10%
20%
30%
40%
Etkinlik Glisemik hedef HbA1c
N=2395
N=17374
# majör hipoglisemi ve/veya CAİR 0 (0.0%) 26 (0.2%)
Toplam # majör hipoglisemi sayısı 0 olay 0 hastada 31 olay 21 hastada
Toplam # CAİR 0 olay 0 hastada 23 olay 17 hastada
Toplam detemir kullanımı
(hasta-yılı) 1173 8318
# CAİR/100 hasta-yılı 0.0 0.3
Güvenlilik CAİR ve majör hipoglisemilerin özeti
Türkiye de 145 hastanın takip verisi bulunmamaktadır Global olarak 445 hastanın toplam kullanım süresi kaydı yoktur.
0,16
0,24 0,27
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Baseline Interim Final
N=14640 N=14377 N=14640
Toplam günlük insülin dozu
Başlangıç
Ara vizit
Final
Doz
(U/k
g)
Önemli parametreler
HbA1c (%)
APG (mg/dL)
Toplam hipoglisemi (Hasta-yılı başınar) Kilo
(kg) Majör Minör
İnsülin öncesi 9.8 234 0.06 0.37 79.7
Final 7.6 144 0.00 1.03 79.5
N=1807 N=1726 N=1807
Vücut ağırlığı değişimi
79.7 79.5
0
20
40
60
80
100-0.2 ad
N=1813
Ort
alama v
ücut
ağırlığı (k
g)
ad=anlamlı değil
Başlangıç
Final
Treat to target çalışmalarında HbA1c değişimi
Philis-Tsimikas 20 weeks
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
HbA
1c (%
)
9.5
1.5 1.7
8.9 9.2
7.4 7.4
NS for
6.5
aEstimated differences
2.0 2.0
8.6 8.5
6.6
Hermansen 24 weeks
NS for
Riddle 24 weeks
8.6 8.6
7.0 7.0
1.6a 1.6a
NS for
NPH pm
Detemir pm
Glargine pm
Detemir twice-daily
NPH twice-daily
8.6 8.6
Detemir
Rosenstock 52 weeks
7.2 7.1
NS for
1.4 1.5
UKPDS ve hipoglisemi
UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:837.
Time from randomisation (years)
Major hipoglisemi
Conventional policy Intensive policy
Prop
ortion
of
patient
s (%
)
Time from randomisation (years)
Tüm hipoglisemiler
0
15 12 9 6 3
2
8
0
6
4
0 15 12 9 6 3
10
50
0
30
40
20
Treat-to-target çalışmalarında hipoglisemi
Philis-Tsimikas 20 weeks
Hermansen 24 weeks
Riddle 24 weeks
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
p
30 Dailey G, et al. Diabetes,Technology&Therapeutics 2010;12:1019-1027
Bazal insülin glarjin veya detemir başlanan daha önce insülin kullanmamış T2DM hastalarında
(5379 hasta) yapılan 24 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizi
Treat to target çalışmalarında kilo artışı Chang
e in
weight
fro
m b
ase
line
(kg)
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5 *p
Haftalık titrasyon şeması (Basal insülin)
10 ünite bazal insülinle başla
Önceki iki günün açlık şekeri ortalaması İnsülin dozunu artır (Ü)
>180 mg/dl 8
140-180 mg/dl 6
120-140 mg/dl 4
100-120 mg/dl 2
Son haftada 72 mg/dl altında değer varsa artırma
Son haftada 56 mg/dl altında değer varsa veya ağır hipoglisemi oluşmuşsa 2-4 ünite azalt
3 Günlük Titrasyon algoritması
ATLANTUS Çalışması: Prospektif çok uluslu, çok
merkezli 24 haftalık randomize çalışmada glisemik
kontrolleri yeterli düzeyde olmayan 4961 T2DM
hastasına insülin glargin başlanmış ve titrasyon
yapılmıştır
Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282–1288.
3 gün ardarda ölçülen kan şekeri 100 mg/dl nin üzerindeyse 2 ünite artırılır
INSIGHT Çalışması: En az 6 aydır T2DM’li, HbA1c %7.5-
11 arasında ve 0-2 OAD kullanmakta olan 18-80 yaşları
arasında olan 405 hasta 24 hafta süre ile insülin glargin
kullanmış ve günde 1U titrasyon yapmış ya da OAD içeren
konvansiyonel tedavi yapmıştır. Her iki tedavi rejimi AKŞ
,HbA1c ve hipoglisemi yönünden karşılaştırılmıştır
1
Gerstein HC et al. Diabetic Medicine 2006;23: 736-742
Günlük ölçülen kan şekeri 100 mg/dl nin üzerindeyse 1 ünite artırılır
1 Günlük Titrasyon algoritması
Hastaların uygulayabildiği kolay bir titrasyon şeması, hekim tarafından uygulanan titrasyona kıyasla glisemik kontrolü iyileştirirken, şiddetli hipoglisemi insidansı düşük kalmaktadır.
Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282–1288.
Prospektif, çok merkezli, uluslar arası, açık, 24 hafta süreli, randomize, 4961 suboptimal kontrollü tip 2 diyabet hastasının katıldığı AT.LANTUS klinik çalışması (titrasyon şeması 1; N=2493; titrasyon şeması 2; N= 2468)
İnsülin dozu Titrasyon şeması 1
Randomizasyondan sonraki haftalar
AKG
Titrasyon şeması 2 İnsülin dozu AKG
50
45
40
35
30
25
20
AKG (mg/
dL)
170
150
130
110
90 0
İnsülin dozu ve AKG
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24
İns
ülin d
ozu
(U) P
Bazal insulin
A1c % 7-8 A1c % 8.0
AKS>110 mg/dl AKS
Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Tip 2 diyabetin progresyonu ve bazal plus stratejisi
Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-264.
hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme
Yaşam biçimi değişiklikleri
OAD’ler
Bazal Basal insülin ekleyin ve titre edin
Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin
HbA1C hedefin üzerinde
AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin
üzerinde
OPAL Çalışması
İnsülin Glarjin + OAD Dahil Etme Kriterleri • T2DM • HbA1c >%6.,5 ve < %9 • APG 120 mg/dl •>3 ay süreyle insülin glarjin ve OAD’ler ile ön tedavi • VKİ 31,3 kg/m2
•Diyabet süresi 10,5 yıl
Sınıflandırma Randomizasyon
Ana Öğün
Sınıflandırma
Sınıflandırma
Sınıflandırma
Kahvaltı Grubu (n=162)* İnsülin glarjin + OAD + günde bir kez
insülin glulisin
Ana Öğün Grubu (n=154)* İnsülin glarjin + OAD + günde bir kez
insülin glulisin
Ön tarama 1-2 hafta
Tarama 1-3 hafta
Tedavi 24 hafta
Takip 1 hafta
Titrasyon hedef değerleri: •2 saat TPG: 135 mg/dl •APG: 100 mg/dl
*Per-protokol analiz seti; T2DM = Tip 2 diabetes mellitus, OAD = oral antidiyabetik ilaç, APG = açlık plazma glukozu, TPG = tokluk plazma glukozu
n=336
Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178-85.
Başlangıç
Sonlanım
Kahvaltı grubu
Ana öğün grubu
0
20
40
60
HbA1c < %7,0 hedefine ulaşan hasta yüzdesi
36,5
52,2
p=0,028
p
Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64.
hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme
Yaşam biçimi değişiklikleri
OAD’ler
Bazal Basal insülin ekleyin ve titre edin
Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin
HbA1C hedefin üzerinde
AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin
üzerinde
Bazal bolus Gerektiğinde ek prandiyal
dozlar
AKG hedefte HbA1C hedefin
üzerinde
OSIRIS Çalışması
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Randomizasyon
Mua.1 Mua. 2 Mua. 3 Mua. 4 Mua. 5 Mua. 6 Mua. 7 Mua. 8 Mua. 9 Mua. 10 Mua. 11 Mua.12
811 Tip 2 diyabet hastası VKİ ≤40 kg/m² HbA1c >%7
Bazal insülin glarjin + 3 bolus insülin glulisin + Metformin
Glarjin + 1 Glulisin
+ Metformin
Glarjin + 2 Glulisin
+ Metformin
Glarjin + 3 Glulisin
+ Metformin Glarjin +
1 Glulisin +
Metformin + İS
Glarjin + 2 Glulisin + Metformin
+ İS Glarjin +
3 Glulisin + Metformin
+ İS
Glarjin+OAD kullanan, HbA1c>%7, APG ≤ 120 mg/dl olan hastalar
Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.
6 ay
12 ay
Farklı bazal plus-bazal bolus geçiş gruplarında hedef HbA1c düzeylerine ulaşma oranları arasında istatistiksel fark yoktur
Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.
HbA1c (%)
Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.
Kilo değişimi (kg) HbA1c ≤%7 olan hastalarda semptomatik hipoglisemi - hasta yılında atak sayısı
Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Bazal insulin
A1c % 7-8 A1c % 8.0
AKS>110 mg/dl AKS
Bazal insulin x1
Bifazik insulin x1
Bazal plus Bazal +hızlı etkili x 3
Bifazik insulin x1 Bifazik insulinx2 Bifazik insulin x3
BIASP 30 İLE İNSÜLİN TEDAVİSİNİN
İNTENSİFİKASYONU
BAZAL İNSÜLİNDEN GÜNDE 2 DOZ BİFAZİK İNSÜLİN GEÇİŞTE PRATİK ÖNERILER
• 1:1 doz transferi ile başlanmalıdır • 50:50 doz bölümü uygundur • Tercihen haftada 1 doz titrasyonu yapılmalıdır • Sekratogoglar kesilir • Metformin devam edilmelidir • Tiazolidinedionlar kesilebilir • Insülin yemekten hemen önce yapılmalıdır
DOZ TİTRASYON ALGORİTMASI
• * Önceki 3 günün en düşük preprandial değeri dikkate alınmalıdır
• Preprandial değerin önceki insülin dozu titre edilmelidir
• Son 3 günde herhangi bir saatte hipoglisemi varsa doz artırılmamalıdır
• Doz değişimi haftada bir yapılmalıdır • Her defasında sadece bir doz titre edilmelidir. Tüm
saatlerdeki ölçümler yüksekse önce akşam dozu sonra sabah dozu ve en son öğle dozu titre edilir.
Bazal insulin x1
Bifazik insulin x1
Bazal plus Bazal +hızlı etkili x 3
Bifazik insulin x1 Bifazik insulinx2 Bifazik insulin x3
Diabetes Obes Metab. 2009 Nov;11 Suppl 5:14-8
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19817779
Sonuç
•Pek çok Tip 2 diabetik hastada insulin tedavisi gerekli
olmaktadır
•Iyi glisemik kontrol esastir
İyi glisemik kontrol saglanirken hipoglisemi ve kilo artışından
kaçılmalıdır
•Bu sebeple iyi glisemik kontrolu saglayacak en az agressif
tedavi biçimi kullanılmalıdır
•Kılavuzlar hastalarin büyük bölümü icin doğru ve
uygulanabilir olmakla beraber kural değildir
•Hekimler uygun gördükleri hastalarda uygun görecekleri
insulin tedavi stratejisini herhangi bir aşamada uygulayabilir
•Insulin tedavisi baslanacak hastaya olası yan etkiler ve
özellikle hipoglisemi ve tedavisi mutlaka ayrıntılı anlatılmalıdır