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Institut für Organische Chemie I

Synthese von Aminosäure-basierenden

Diazocarbonylverbindungen und ihre

Übergangsmetall-katalysierten carbenoiden

Reaktionen

DISSERTATION

Zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.

der Fakultät für Naturwissenschaften der

Universität Ulm

vorgelegt von

Dipl. Chem. Marc Enßle

aus

Lichtenwald

Ulm 2010

Universität Ulm

Institut für Organische Chemie I

Synthese von Aminosäure-basierenden

Diazocarbonylverbindungen und ihre

Übergangsmetall-katalysierten carbenoiden

Reaktionen

DISSERTATION

Zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.

der Fakultät für Naturwissenschaften der

Universität Ulm

vorgelegt von

Dipl. Chem. Marc Enßle

aus

Lichtenwald

Betreuer Prof. Dr. G. Maas

Ulm 2010

Die vorliegende Arbeit entstand im Zeitraum von Dezember 2005 bis März 2010 im

Institut für Organische Chemie I der Universität Ulm.

Amtierender Dekan: Prof. Dr. A. Groß

1.Gutachter: Prof. Dr. G. Maas

2.Gutachter: Prof. Dr. V. Austel

Tag der mündlichen Aussprache: 13.07.2010

Diese Arbeit ist meinen Eltern gewidmet, ohne euch währe das alles

unmöglich gewesen.

Inhaltsverzeichnis

I

Inhaltsverzeichnis

EINLEITUNG.............................................................................................................. 1

1.1 Diazoverbindungen.................................. ...................................................... 1

1.1.1 Synthese und Anwendung von α-Diazocarbonylverbindungen ................ 2

1.2 Aminosäure-basierende αααα-Diazocarbonylverbindungen vs. αααα’-Amino- αααα-

diazocarbonylverbindungen.......................... .......................................................... 6

1.2.1 Reaktionen von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen ......................... 7

1.2.1.1 Arndt-Eistert-Reaktion/Wolff-Umlagerung ............................................. 7

1.2.1.2 XH-Insertionen .................................................................................... 10

1.2.1.2.1 CH-Insertion................................................................................... 10

1.2.1.2.2 NH-Insertion................................................................................... 13

1.2.1.3 Cyclopropanierung .............................................................................. 15

1.2.1.4 Ylid-Bildung......................................................................................... 16

1.2.2 Weitere Reaktionen von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen.......... 21

1.2.2.1 Synthese zyklischer Urethane (1,3-Oxazinan-2,5-dione) .................... 21

1.2.2.2 Synthese von α-Halogenketonen........................................................ 22

1.2.2.3 Synthese von Aminoglyoxalen ............................................................ 23

1.2.2.4 [3+2]-Cycloadditionen ......................................................................... 24

1.2.3 Eigene Vorarbeiten ................................................................................. 24

2 AUFGABENSTELLUNG................................... ................................................ 27

3 ERGEBNISSE................................................................................................... 30

Inhaltsverzeichnis

II

3.1 Synthese der aminosäurebasierenden αααα-Amino- αααα’-

diazocarbonylverbindungen.......................... ........................................................ 30

3.1.1 Allgemeines Syntheseschema................................................................ 30

3.1.2 Auswahl und Einführung der Schutzgruppe............................................ 31

3.1.2.1 Allgemeines......................................................................................... 31

3.1.2.2 Schützung der Amino-Gruppe............................................................. 32

3.1.2.3 Racemisierung der α-Aminosäuren..................................................... 35

3.1.2.4 Die Phthalimido-Schutzgruppe............................................................ 36

3.1.2.5 Die Azid-Schutzgruppe ....................................................................... 40

3.1.3 Synthese von β-Ketoestern des Typ 60.................................................. 42

3.1.3.1 Allgemeines......................................................................................... 42

3.1.3.2 Aminosäurebasierende β-Ketoester.................................................... 43

3.1.3.3 Racemisierung von α-Aminosäuren.................................................... 46

3.1.3.4 Racemisierung von aminosäurebasierenden β-Ketoestern................. 47

3.1.4 Synthese der aminosäurebasierenden α'-Amino-α-

Diazocarbonylverbindungen durch Diazogruppenübertragung ............................. 50

3.1.4.1 Racemisierung der γ-Amino-α-Diazo-β-Ketoester............................... 52

3.1.5 Synthese der aminosäurebasierenden α’-Amino-α-diazocarbonyl-

verbindungen aus Säurechloriden und Ethyldiazoacetat ...................................... 54

3.1.5.1 Synthese der aminosäurebasierenden Säurechloride......................... 54

3.1.5.2 Synthese der α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen ....................... 55

3.1.6 Synthese von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (111) .................................................................................. 58

3.1.7 Synthese der α-Diazo-β-Ketoester 120-123 ........................................... 59

3.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden, N-Phthaloyl-

geschützten αααα’-Amino- αααα-Diazocarbonyl-verbindungen ........................ .............. 60

3.2.1 Grundlagen............................................................................................. 60

3.2.2 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexan-

säureethylester (87) mittels Dirhodium-tetraacetat ............................................... 62

3.2.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

pentansäureethylester (92) mittels Dirhodiumtetraacetat...................................... 69

Inhaltsverzeichnis

III

3.2.4 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester

(97) mittels Dirhodiumtetraacetat .......................................................................... 71

3.2.5 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (111) mittels Dirhodiumtetraacetat ..................................... 75

3.2.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90)

mittels Dirhodiumtetraacetat ................................................................................. 76

3.2.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäure-

ethylester (93) mittels Dirhodiumtetraacetat.......................................................... 78

3.2.8 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäure-

ethylester (91) mittels Dirhodiumtetraacetat.......................................................... 81

3.3 Katalytische Zersetzung der αααα-Diazo-ββββ-carbonyl-verbindungen 120 ...... 84

3.3.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester

(120) mittels Rhodium- und Ruthenium-Katalysatoren ......................................... 84

3.3.1.1 Umlagerung von 1-Methyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1λ4-thiopyran-2-

carbonsäureethylester (169).............................................................................. 86

3.3.2 Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester

(121) mittels Dirhodiumtetraacetat ........................................................................ 86

3.3.2.1 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-thiophen-2-

carbonsäureethylester (170).............................................................................. 88

3.3.3 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester (122)


3.3.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (124)


3.4 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden αααα-

Diazocarbonylverbindungen – Abfangen von Carbonylyl iden mit Dipolarophilen

....................................................................................................................... 93

3.4.1 Allgemeines ............................................................................................ 93

3.4.2 Literaturbeispiele .................................................................................... 97

3.4.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)

mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von N-Phenyl-maleimid (15).............. 99

Inhaltsverzeichnis

IV

3.4.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)

mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)

.............................................................................................................. 102


mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-maleimid (15)............ 104


mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)

.............................................................................................................. 106


mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid (192)....... 109


mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Iminiumsalz 194........................ 111


mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Fulleren C60 (200).................... 116

3.4.10 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von N-

Phenyl-maleimid (15) .......................................................................................... 118

3.4.11 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von

Dimethylacetylendicarboxylat (183) .................................................................... 122

3.4.12 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (95)

mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-maleimid (15)............ 124

3.5 Katalytische Zersetzung der N-Boc-geschützten γγγγ-Amino- αααα-Diazo-ββββ-

Ketoester 88 ....................................... ................................................................... 126

3.6 Katalytische Zersetzung der γγγγ-Azido- αααα-Diazoester 98 und 99................ 128

3.6.1 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäure-ethylester

(98) mittels Dirhodiumtetraacetat ........................................................................ 128

3.6.2 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-

hexansäureethylester (99) mittels Dirhodiumtetraacetat..................................... 130

4 ZUSAMMENFASSUNG – SUMMARY.......................... .................................. 131

4.1 Zusammenfassung .................................... ................................................ 131

Inhaltsverzeichnis

V

4.1.1 Synthese von γ-Amino-α-diazo-β-ketoestern ........................................ 131

4.1.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden, Phthalimido-

geschützten, α-Diazo-β-ketoester ....................................................................... 133

4.1.3 Katalytische Zersetzung von aminosäurebasierenden, Phthalimido-

geschützten γ-Amino-α-diazo-β-ketoestern – [3+2] Cycloaddition von

Carbonylyliden in Gegenwart von Dipolarophilen ............................................... 138

4.2 Summary ............................................ ........................................................ 139

4.2.1 Syntheses of γ-amino-α-diazo-β-keto esters......................................... 140

4.2.2 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γ-amino-α-

diazo-β-keto esters ............................................................................................. 142

4.2.3 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γ-amino-α-

diazo-β-keto esters – [3+2]-cycloaddition of carbonyl ylides with dipolarophiles. 146

5 EXPERIMENTELLER TEIL............................... .............................................. 149

5.1 Allgemeines........................................ ........................................................ 149

5.1.1 Arbeitstechniken ................................................................................... 149

5.1.2 Ausgangsverbindungen ........................................................................ 150

5.1.3 Analysemethoden................................................................................. 151

5.2 Synthesen.......................................... ......................................................... 153

5.2.1 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit der Phtaloyl-

Schutzgruppe...................................................................................................... 153

5.2.1.1 N-Phthaloyl-L-methionin (43) ............................................................ 153

5.2.1.2 N-Phthaloyl-L-alanin (44) .................................................................. 154

5.2.1.3 N-Phthaloyl-L-phenylalanin (45)........................................................ 155

5.2.1.4 N-Phthaloyl-L-leucin (46) .................................................................. 157

5.2.1.5 N-Phthaloyl-L-isoleucin (47).............................................................. 158

5.2.1.6 N-Phthaloyl-L-norleucin (48) ............................................................. 159

5.2.1.7 S-Allyl-N-phthaloyl-L-cystein (49)...................................................... 160

5.2.1.8 S-Benzyl-N-phthaloyl-L-cystein (50).................................................. 161

5.2.1.9 N-Phthaloyl-glycin (51)...................................................................... 162

5.2.1.10 (racSSC)-N-Phthaloyl-methioninsulfoxid (52).................................. 163

5.2.1.11 N-Phthaloyl-DL-methionin (53) ...................................................... 164

Inhaltsverzeichnis

VI

5.2.1.12 N-Phthaloyl-DL-alanin (54) ............................................................ 165

5.2.2 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit der Azido-Schutzgruppe..

.............................................................................................................. 166

5.2.2.1 Azido-L-methionin (57)...................................................................... 166

5.2.2.2 Azido-L-leucin (58) ............................................................................ 167

5.2.3 Synthese zu β-Ketoester-Derivaten ...................................................... 168

5.2.3.1 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (63)..... 168

5.2.3.2 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (64) .............................. 170

5.2.3.3 4-Phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (65) ............... 171

5.2.3.4 4-Phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (66) ............... 172

5.2.3.5 (S)-4-Phthalimido-5-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (67) ......... 173

5.2.3.6 4-Phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (68) ................................ 175

5.2.3.7 5-Allylsulfanyl-4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (69) ....... 176

5.2.3.8 5-Benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (70) ... 177

5.2.3.9 4-Phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (71) ................................ 178

5.2.3.10 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (72) . 179

5.2.3.11 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (73)........................... 180

5.2.3.12 4-tert-Butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-

hexansäureethylester (74)............................................................................... 182

5.2.3.13 4-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl-3-oxo-


5.2.3.14 4-(Azido)-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (76) ........ 185

5.2.3.15 4-(Azido)-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (77) ................... 186

5.2.3.16 6-Methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (116)...................... 187

5.2.3.17 5-Benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester (117) .................... 188

5.2.3.18 5-Allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester (118)......................... 189

5.2.3.19 6-Methyl-3-oxo-heptansäureethylester (119)................................. 190

5.2.4 Synthese der γ-Amino-β-keto-α-diazocarbonsäureester....................... 191

5.2.4.1 Synthese der phthalimido-geschützten γ-Amino-β-keto-α-

diazocarbonsäureester .................................................................................... 191

5.2.4.1.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester

(87) ..................................................................................................... 191

5.2.4.1.2 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90)...

..................................................................................................... 192

Inhaltsverzeichnis

VII

5.2.4.1.3 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäure-ethylester (93)..

..................................................................................................... 194

5.2.4.1.4 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (91)...

..................................................................................................... 195

5.2.4.1.5 (S)-2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl 3-oxo-heptansäureethylester

(94) ..................................................................................................... 196

5.2.4.1.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (95).............. 197

5.2.4.1.7 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester

(96) ..................................................................................................... 199

5.2.4.1.8 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

pentansäureethylester (92) .......................................................................... 200

5.2.4.1.9 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14).............. 201

5.2.4.1.10 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (97) aus D/L-Methionin ............................................. 202

5.2.4.2 Synthese der N-Carbamat-geschützten γ-Amino-β-keto-α-diazoester ....

.......................................................................................................... 204

5.2.4.2.1 2-Diazo-4-tert-butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-

hexansäureethylester (88) ........................................................................... 204

2-Diazo-4-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl-3-

oxohexansäureethylester (89) ..................................................................... 205

5.2.4.3 Synthese von 4-Azido-2-diazo-3-oxocarbonsäureester .................... 207

5.2.4.3.1 2-Diazo-4-azido-6-methyl-sulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (98)

..................................................................................................... 207

5.2.4.3.2 2-Diazo-4-azido-6-methyl-3-oxo-heptansäure-ethylester (99) ..... 208

5.2.4.4 Synthese der 2-Diazo-3-oxo-carbonsäureester................................. 209

5.2.4.4.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (120)....... 209

5.2.4.4.2 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäure-ethylester (121) .... 210

5.2.4.4.3 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester (122).......... 211

5.2.4.4.4 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (123) ................. 212

5.2.5 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (109)

.............................................................................................................. 213

5.2.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (110)..................... 214

5.2.7 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen ohne Zusatz eines

Dipolarophils ....................................................................................................... 215

Inhaltsverzeichnis

VIII

5.2.7.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-


5.2.7.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-

pentansäureethylester (90).............................................................................. 218

5.2.7.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäure-

ethylester (91) ................................................................................................. 220

5.2.7.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäure-

ethylester (93) ................................................................................................. 222

5.2.7.5 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-


5.2.7.6 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-


5.2.7.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-tert-butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-

3-oxo-hexansäureethylester (88)..................................................................... 228

5.2.8 Zersetzung der α-Diazo-β-ketoester ..................................................... 229

5.2.8.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (120) ...

.......................................................................................................... 229

5.2.8.2 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäure-ethylester

(121) .......................................................................................................... 230

5.2.8.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethylester

(122) .......................................................................................................... 232

5.2.8.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (123) ...

.......................................................................................................... 233

5.2.9 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen in Gegenwart eines

Dipolarophils ....................................................................................................... 234

5.2.9.1 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)

in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183).................................... 235

5.2.9.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14)

in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15) ....................................................... 236

5.2.9.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäure-

ethylester (90) in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)............ 237

5.2.9.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentan-

säureethylester (90) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15) ...................... 238

Inhaltsverzeichnis

IX


säureethylester (90) in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid (192) ................ 240

5.2.9.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäure-

ethylester (90) in Gegenwart von (3-Cyclopropyl-1-phenylpropin-

yliden)dimethylammonium-triflat (194)............................................................. 241


säureethylester (90) in Gegenwart von Fulleren C60 (200) .............................. 243


hexansäureethylester (87) in Gegenwart von Dimethylacetylen-dicarboxylat

(183) .......................................................................................................... 243


hexansäureethylester (87) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15) ............ 245

5.2.9.10 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethylester

(95) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)................................................ 246

5.2.10 Weitere Reaktionen .............................................................................. 247

5.2.10.1 2-Diazo-6-methansulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester

(111) ...................................................................................................... 247

5.2.10.2 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-thiophen-2-

carbosäure-ethylester (172) ............................................................................ 249

6 ANHANG............................................. ............................................................ 251

6.1 Abkürzungsverzeichnis ................................................................................ 251

6.2 Kristallstrukturdaten ..................................................................................... 252

7 LITERATURVERZEICHNIS ............................... ...................................................

Einleitung

1

1 Einleitung

1.1 Diazoverbindungen

Diazoverbindungen sind eine wichtige Stoffklasse in der Organischen Chemie[1, 2].

Die Diazogruppe als funktionelle Gruppe zeichnet sich durch ihre planare Struktur,

ihre Bindungsmesomerie und ihren Dipolcharakter aus (Abbildung 1).

C N+

R

RN N

+R

RN

Abbildung 1: Die beiden wichtigsten mesomeren Grenzstrukturen.

Das Reaktionsverhalten von Diazoverbindungen wird hauptsächlich von drei

Umwandlungen bestimmt. Mit Metallkatalysatoren reagieren sie unter Abspaltung

von molekularem Stickstoff zu Carbenoiden oder Metallcarbenen. Thermisch oder

photochemisch zersetzen sie sich unter Stickstoffabspaltung zu freien Carbenen.

Zudem können sie als 1,3-Dipol unter Erhalt ihre Stickstoffeinheit in [3+2]-

Cycloadditionsreaktionen reagieren (Abbildung 2).

Einleitung

2

RR

N2

RRRR

NN

R

R

MLn

[MLn]..

hν, ∆T

Abbildung 2: Wichtige Reaktionen von Diazoverbindungen.

Vor allem die thermische und photochemische Labilität macht den Umgang mit

Diazoverbindungen, besonders mit Diazoalkanen, schwierig. Die spontane

Zersetzung, oft explosionartig, ist hier die grösste Gefahr. So ist die Isolierung der

einfachsten Diazoverbindung, Diazomethan, in unverdünnter Form nahezu

unmöglich, weshalb sie praktisch immer in situ erzeugt und sofort weiter umgesetzt

wird. Durch Einführung eines benachbarten elektronenziehenden Substituenten, z.B.

eine Carbonylgruppe, wird die Diazoverbindung stabilisiert, und ihre Handhabung

wird viel sicherer.

1.1.1 Synthese und Anwendung von αααα-Diazocarbonylverbindungen

Seit der Entdeckung des Diazoessigsäureesters durch Curtius[3] im Jahre 1883

erfreuen sich vor allem α-Diazocarbonylverbindungen großer Beliebtheit in der

organischen (Synthese-) Chemie. Die Einführung einer Carbonylgruppe führt zur

Stabilisierung der Diazofunktion, aber auch zur Abnahme der Reaktivität (Abbildung

3).

Einleitung

3

N2

R1 R2

N2

R1

R2

O

N2

O O

R2R1

Stabilität nimmt zu

Reaktivität nimmt zu Abbildung 3: Reaktivitäts- und Stabilitätsbeziehung bei Diazoalkanen und α-

Diazocarbonylverbindungen.

Es gibt eine ganze Reihe (Abbildung 4) von Syntheserouten zu α-

Diazocarbonylverbindungen[2]. Zwei sehr wichtige Wege sind zum einen die

Umsetzung einer leicht zugänglichen Diazoverbindung wie dem Diazomethan mit

einem reaktiven Carbonsäure-Derivat (Säurechlorid, gemischtes Anhydrid). Zum

anderen die von Regitz[4-7] intensiv bearbeitete Diazogruppenübertragung, bei der

eine methylenaktive Carbonylverbindung mit einem Sulfonylazid umgesetzt wird.

Einleitung

4

O

R2

R1

N2

O

R1

R 2 O

R1

R2

NH2

O

R1

R2

Br

O

R1

R 2

O

R1

R 2

O

R2O

Cl

HR1

N2

1. Base2. RSO2N3

Diazogruppenübertragung

Amindiazotierung

NaNO2,H+

1. 2 N2H4

2. HgO/H+

Dehydrierungvon Hydrazonen

1. NaNO2/H+

2. NH2Cl

Forster-Reaktion

1. H2N-NH-SO2-Tol2. Base

Bamford-Stevens-Reaktion

+

Synth. aus anderenDiazoverbindungen

Abbildung 4: Wichtige Darstellungsmethoden für α-Diazocarbonylverbindungen.

Vor allem in den letzten 20-30 Jahren sind α-Diazocarbonylverbindungen im Hinblick

auf Übergangsmetall-katalysierte Carbenübertragungsreaktionen vielfach untersucht

worden. Die entstehenden Metall-Carben-Komplexe sind zwar stabiler als freie

Carbene, aber immer noch kurzlebig. Innerhalb gewisser Grenzen ist die Reaktivität,

Chemo-, Regio- und Stereoselektivität durch die Art des Metallzentrums sowie seiner

Liganden steuerbar.

Silberrand und Roy[8] waren 1906 die ersten, die die Zersetzung einer α-

Diazocarbonylverbindung mit Kupferpulver katalysierten. Im Laufe der Jahre kamen

einige andere Metalle hinzu; herausragende Bedeutung haben Katalysatoren auf

Kupfer-, Rhodium-, Palladium- und Ruthenium-Basis erlangt[7, 9-13].

Als wichtigste metall-katalysierte Carbentransfer-Reaktionen mit Diazoverbindungen

sind zu nennen (Abbildung 5):

• Cyclopropanierungen, bei denen das Carbenoid-Fragment an eine olefinische

oder acetylenische Mehrfachbindung addiert wird;

Einleitung

5

• Insertion des Carbenoid-Fragments in eine XH-Bindung, wobei X vor allem C,

N, O, S, Se, P, Si sein kann;

• Bildung von Yliden mit Folgereaktionen; hierbei addiert sich das Carben-

Fragment an ein freies Elektronenpaar von O, S, N, C=O, C=S - seltener

wurde auch von P, Bi, Te, Se, As und Sb als Donoratomen berichtet;

• Bildung von formalen Carbendimeren.

R1

R2

R1

R2

H X

X

HR2R

1

R1

R2

R1

R2

X R3

R1

CR

2X

+ R3

Ylidbildung

CyclopropanierungXH-Insertion

Dimerisierung

MLn

Abbildung 5: Reaktionen von Metall-Carben-Komplexen.

Alle Reaktionstypen sind sowohl intra- wie auch intermolekular möglich. Wurden

anfangs noch heterogene Katalysen durchgeführt, so dominieren heute bei weitem

die homogenen Katalysen. Rhodium-basierende Katalysatoren sind heute die

wahrscheinlich am häufigsten verwendeten.

Einleitung

6

1.2 Aminosäure-basierende αααα-Diazocarbonylverbindungen vs.

αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen

Von Aminosäuren abgeleitete Diazocarbonylverbindungen verfügen prinzipiell über

dieselben Eigenschaften wie andere Diazocarbonylverbindungen. Darüber hinaus

haben manche von ihnen auch noch bioaktive Eigenschaften. So wirken z.B. 6-

Diazo-5-oxo-L-norleucin (DON, 1) Tumor hemmend[14], Azaserin (2) antibiotisch[15]

und durch N-(Diazoacetyl)-DL-norleucinmethylester (DAN, 3) werden Proteasen

gehemmt[16].

O OH

O

NH2N2

O

OH

O

NH2N2

O

O

NH

O

O

N2

1 2

3

Die erste α-Diazocarbonylverbindung wurde aus einem α-Aminosäure-Derivat,

nämlich Glycinester, hergestellt[3]. Durch Amindiazotierung wurde daraus der

Diazoessigsäureethylester gewonnen. Stellt man die α-Diazocarbonylverbindung aus

einer α-Aminosäure her, so kann man von einer aminosäurebasierenden α-

Diazocarbonylverbindung reden. Bei der Amindiazotierung (Abbildung 6, Weg B)

werden die Aminogruppe und das benachbarte stereogene Zentrum aufgehoben,

das entstandene Produkt 4 ist dann zwar eine aminosäurebasierende α-

Diazocarbonylverbindung, aber keine α’-Amino-α-diazocarbonylverbindung. Will man

diese Stereoinformation erhalten, muss man die Diazofunktion an der Säuregruppe

einführen (Weg A). Hier stehen wieder mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Die

Einleitung

7

einfachste ist sicherlich, indem man die Säuregruppe aktiviert und sie dann mit

Diazomethan in die entsprechende α-Diazocarbonylverbindung 5 umformt[17]

(Abbildung 6). Im weiteren sollen nur noch über α’-Amino-α-

diazocarbonylverbindungen berichtet werden.

NH2

R

O

OH

R

O

OR'N2NH2

R

O

N2

A B

5 4 Abbildung 6: Einführung der Diazogruppe bei α-Aminosäuren.

1.2.1 Reaktionen von αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen

1.2.1.1 Arndt-Eistert-Reaktion/Wolff-Umlagerung

a) „Klassische“ Arndt-Eistert-Reaktion

Die Arndt-Eistert-Reaktion oder Arndt-Eistert-Homologisierung ist die bisher wohl

häufigste Umwandlung von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen, die auf diesem

Weg in β-Aminosäuren transformiert werden können (Schema 1). Ein Grund hierfür

ist sicherlich die leichte, umfangreiche und billige Zugangsmöglichkeit zu α-

Aminosäuren[18]. β-Aminosäuren sind eine wichtige Verbindungsklasse, die in

Naturstoffen, z.B. Peptiden vorkommen[19].

Einleitung

8

N

R1

H

PG

O

OHN

R1

H

PG

O

X* *1. Aktivierung

2. CH2N2

3. kat. Ag+/HX

X = OH, OR, NHR Schema 1: Umwandlung von α- in β-Aminosäuren durch die Arndt-Eistert-Reaktion.

Im ersten Schritt wird die an der Aminofunktion geschützte α-Aminosäure aktiviert

und mit Diazomethan umgesetzt. Anschließend wird das gebildete Diazoketon unter

Ag+-Katalyse in einer Wolff-Umlagerung mit Wasser zur entsprechenden homologen

Carbonsäure, mit Alkohol zum Ester oder mit Aminen zum Amid umgesetzt. Podlech

und Seebach[20] untersuchten die Stereoselektivität bei verschiedenen Carbamat-

geschützten Aminosäuren und fanden heraus, dass nur im Falle von Phenylglycin

eine teiweise Racemisierung am N-substituierten chiralen C-Atom erfolgt

(Stereoselektivität = 9:1), während alle anderen (Ala, Phe, Ser, Orn und tert-Leu)

unter Konfigurationserhalt reagieren. Diese Besonderheit bei Phenylglycin haben sie

genauer untersucht, konten diese aber nicht erklären. Yang und Mitarbeiter[21]

untersuchten die photochemische Zersetzung von N-geschützten Aminosäure-

basierenden α-alkylierten α’-Amino-α-diazocarbonyl-Verbindungen. Sie stellten fest,

dass der sterische Anspruch der verwendeten Schutzgruppe eine großen Effekt auf

die Diastereoselektivität hat. So steigt die Diastereoselektivität, wenn man von der

Fmoc- zur sperrigeren Boc-Gruppe wechselt.

b) Arndt-Eistert-Reaktion zum Aufbau von Peptiden

Wie oben bereits erwähnt, ist es bei der Wolff-Umlagerung möglich, das entstehende

Keten mit Aminen abzufangen. Durch diese Reaktion erschließt sich das Gebiet der

Peptidsynthese. Mit β-Aminosäuren lassen sich β-Peptide darstellen, die sich von

Peptiden mit α-Aminosäuren vor allem durch größere Flexibilität in Überstrukturen

unterscheiden[22]. Aufbauend auf Arbeiten von Seebach[23] und Gellman[24], die noch

auf konventionelle Weise (β-Aminosäure wird synthetisiert, aktiviert, gekoppelt,

entschützt, aktiviert usw.) sogenannte β-Peptide dargestellt haben, führten Marti,

Bleicher und Bair[25] einen halbautomatischen Prozess zur Synthese von β-Peptiden

ein, der auf der Arndt-Eistert-Homologisierung basiert. Sie nutzten hierzu die

Einleitung

9

bekannte Festphasen-Synthese (Schema 2), jedoch entfällt hier die Darstellung der

β-Aminosäure, und es werden direkt α’-Amino-α-diazocarbonyl-Verbindungen

verwendet.

Linker XH

N

R

H O

N2

fmoc

N

R

H

X

O

Linkerfmoc

N XH

R O

H

PG n

Kat.

n Wdh.

AbspaltungFmoc

Fmoc

Schema 2: Festphasen-Peptidsynthese basierend auf der Arndt-Eistert-Reaktion.

c) Wolff-Umlagerung und Staudinger-Reaktion

Die Wolff-Umlagerung ist ein wichtiger Teilschritt der Arndt-Eistert-Homologisierung.

Dabei setzt man das Diazoketon thermisch, photochemisch oder metallkatalysiert

(meist Ag+) zum Keten um. Das entstandene Keten kann man nun wie bei der Arndt-

Eistert-Reaktion mit einem Nukleophil abfangen oder, bei photochemischer

Reaktionsführung, in einer [2+2]-Cycloaddition. Wird das mit einem Imin

durchgeführt, kommt man zu β-Lactamen (Schema 3), welche Teile des

Grundkörpers der Carbapenem-Antibiotika sind. Die Cycloaddition eines Ketens mit

einem Imin wird auch Staudinger-Reaktion genannt[26]. Podlech und Mitarbeiter

untersuchten hier die Darstellung von Aminoalkyl-substituierten β-Lactamen

ausgehend von α-Aminosäuren[27].

PGNH

R1

O

N2

H

N

Ph

Ph

R3R2

N

H H

O

NH

R1

PG

Ph

R2 R3

Ph

N

H H

O

NH

R1

PG

Ph

R2 R3

Ph

Et2O / hν

- 15 °C+

+

Schema 3: β-Lactame aus β-Amino-α-diazoketonen und Iminen.

Einleitung

10

1.2.1.2 XH-Insertionen

Dieser Reaktionstyp ist einer der wichtigsten bei der metallinduzierten Zersetzung

von Diazoverbindungen und gewinnt zunehmend Anwendung in der organischen

Synthese. Es sind inter- oder intramolekulare Insertionen in XH-Bindungen möglich,

wobei X = C, N, O, S, Se, P, Si sein kann. Die wichtigsten sind hierbei NH- und CH-

Insertionen.

1.2.1.2.1 CH-Insertion

Die intramolekulare CH-Insertion wurde in den letzten Jahren vor allem von den

Arbeitsgruppen von Doyle[11-13] und Taber[28-30] eingehend untersucht. Man stellte

fest, dass die Reaktivität in der Reihenfolge Methin- > Methylen- >> Methyl-Gruppe

abnimmt. Nakamura und Mitarbeiter[31] untersuchten den Einfluss von

elektronenschiebenden bzw. –ziehenden Substituenten in Nachbarschaft zur CH-

Bindung. Dabei fanden sie heraus, dass elektronenschiebende Gruppen oder

Hyperkonjugation die CH-Insertion aktivieren, da sie im Übergangszustand

(Abbildung 7) das positiv geladene Kohlenstoffatom stabilisieren.

Elektronenziehende Gruppen hingegen deaktivieren die C-H-Insertion. Man geht von

einem konzertierten Reaktionsmechanismus aus, bei dem die Bildung des

Metallcarbens mit der CH-Aktivierung und der C-C-Bindungsbildung einhergeht.

Rh(III)

O

Rh(I)

O

C+

CH

Rh

O

Rh

O

CH

C+

+

Abbildung 7: Übergangszustand der Rh-katalysierten carbenoiden CH-Insertion nach Nakamura[31].

Einleitung

11

a) Insertion in eine Methin-Bindung

Auch bei aminosäurebasierenden α-Diazocarbonylverbindungen wurden schon

intramolekulare CH-Insertionen durchgeführt. Sengupta und Das[32] haben das erste

Beispiel einer CH-Insertion an einer aminosäurebasierenden α-

Diazocarbonylverbindung beschrieben. Dabei wurde Leucin zunächst mit der Boc-

bzw. der Phthalyl-Schutzgruppe am Stickstoff geschützt, und dann wie bereits auf

S.3 beschrieben aktiviert und anschließend mit Diazomethan umgesetzt. Bei der

Zersetzung mit einem Rhodium(II)-Katalysator zeigte sich, das bei der Boc-

Schützung eine NH-Insertion unter Bildung des β-Lactams 6 stattfand und bei der

Phthalyl-Schutzgruppe eine CH-Insertion an der Methin-Bindung des Leucin-Restes

unter Bildung des Cyclopentenons 7 (Schema 4).

NH2

O

OH

N

O

O

O

O

N

O

O

N

O

O O

N2

NH

O

O

O

N2

Rh2(OAc)4 Rh2(OAc)4

7 6 Schema 4: Carbenoide CH- und NH-Insertion an N-geschützten Leucin-Derivaten.

Einleitung

12

b) Insertion in eine aromatische CH-Bindung

Die intramolekulare carbenoide Insertion in eine aromatische CH-Bindung ist der

Schlüsselschritt in der Synthese von (-)-Aphanorphin (8) nach Li, Zhou und Roth[33].

Als chiraler Grundbaustein dient hier die Aminosäure D-Tyrosin (Schema 5).

MeO

NBoc

O

TMSEO O

N2

NBoc

O

TMSEO O

MeO- N2 OH

N

H

Rh-Kat.

8 Schema 5: Carbenoider Schlüsselschritt der (-)-Aphanorphin-Synthese nach Li, Zhou und Roth[33].

Dieses trizyklische Alkoloid mit seinem starren Gerüst hat eine herausragende

Bioaktivität wie z.B. eine narkotisierende Wirkung und es hat eine strukturelle

Verwandschaft zum Neurotoxin Pentazocin (9).

OH

N

H

9

Neben der Insertion in die aromatische CH-Bindung ist hier eine zweite Reaktion

denkbar, die Cyclopropanierung am Aromat mit anschließender Isomerisierung zum

Cycloheptatrien (Buchner-Reaktion). Jung und Mitarbeiter[34] haben für diese

Reaktionen einen Mechanismus postuliert, allerdings für α-Diazoacetamide. Es gibt

für diese Reaktion zwei verschiedene Reaktionswege (Schema 6). Wenn der

Substituent Y in α-Position einen größeren sterischen Anspruch hat, bildet sich

exklusiv Produkt 10 (ähnlich einer elektrophilen Aromatensubstitution). Wenn der

sterische Anspruch von Substituent Y klein ist, läuft die Synthese in einer Buchner-

Reaktion ab, Hauptprodukt 11 und Nebenprodukt 10.

Einleitung

13

Y

O

NO

N O

O

N2

YRh2(pfb)4Rh2(pfb)4

O

NO

Y

N

O

OY

Y = SO2Ph PO(OEt)2

Y = H COMe CO2Me

+

10 11 10 Schema 6: Mögliche carbenoide Reaktionen eines α-Diazocarbonsäureaminds nach Jung[34].

1.2.1.2.2 NH-Insertion

Die metallinduzierte carbenoide NH-Insertion ist neben der CH-Insertion die am

besten untersuchte. So erschließt sie den einfachen Zugang zu Azetidin-3-onen,

wenn man von α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen ausgeht[17]. Von β- und γ-

Aminosäuren abgeleitete Diazoverbindungen würden entsprechend zu Pyrrolidin-3-

onen[35] und Piperidin-3-onen[36] führen. Die Rhodium-katalysierte intramolekulare

NH-Insertion ist der Schlüsselschritt in der Synthese von Carbapenamen, die in den

Forschungslaboren der Firma Merck ausgearbeitet wurden[37] (Schema 7).

NO

O

CO2RN2H

R

NO

CO2RO

R

- N2

Rh2(OAc)4

Schema 7: Synthese eines Carbapenams (Merck Laboratories).

Der Mechanismus der NH-Insertion ist noch nicht ganz verstanden. Heutzutage geht

man, anders als bei der CH-Insertion, von einem zweistufigen

Reaktionsmechanismus aus. Der erste Schritt sieht die Bildung eines Ylids vor,

wobei im zweiten Schritt ein Protontransfer stattfindet (Abbildung 8)[38].

Einleitung

14

O

N2

N HR

O

N HR

O

N

R

H

O

NR

HMLn

MLn

- N2

MLn

+

-

- MLn

~ H+

Abbildung 8: Postulierter carbenoider NH-Insertionsmechanismus[38].

a) Azetidin-3-one

Die Azetidin-3-one sind im Gegensatz zu ihren Verwandten, den Azetidin-2-onen

oder β-Lactamen, weit weniger bekannt und bisher noch nicht in der Natur entdeckt

worden. Azetidin-3-on kommt als Vorstufe von trans-Polyoxinsäure (12) vor, die als

Strukturelement in der Syntheseroute von Hanessian[39, 40] und Emmer[41] zur

Totalsynthese von Polyoxin A. Polyoxinsäure ist ein Bestandteil in mehreren

Polyoxinen, die als Fungizide und Antibiotika wirken.

NH

CO2HN

NH2 O NH

O N

O

OH

OH

NH2

OO

OH OH

NH

O O

OH

CO2H

Polyoxin A 12

Neben anderen Methoden[42] hat sich die Zyklisierung von α-Diazoketonen zur

Synthese von Azetidin-3-onen bewährt. Sie wurde bereits 1959 von Moore und

Medeiros[43] entdeckt. Damals wurde das α-Diazoketon photochemisch zersetzt,

später setzte man auf metallinduzierte Diazozersetzung. So wurden einige Analoga

zur Carbapenemsäure mit Rh-Katalysatoren dargestellt[44]. Azetidin-3-one als

Derivate von α-Aminosäuren wurden von Podlech und Seebach[17] hergestellt. Dabei

wurden die α-Aminosäuren in α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen umgewandelt

und anschließend mit Rh2(OAc)4 zu Azetidin-3-onen umgesetzt (Schema 8).

Einleitung

15

NH2

R

CO2HNH

PG O

N2

R Rh2OAc4

N

O

PG

R

- N2

Schema 8: Synthese von aminosäurebasierenden Azetidin-3-onen.

1.2.1.3 Cyclopropanierung

Die inter- oder intramolekulare Addition eines Carbens, überwiegend

metallkatalysiert, an eine CC-Doppelbindung, ist eine typische Reaktion von

Diazoverbindungen. Wahrscheinlich ist sie auch eine der wichtigsten Methoden zur

Gewinnung von Cyclopropanen[45]. Cyclopropane sind wichtige Bausteine in der

organischen Synthese, da sie eine spezielle Reaktivität aufweisen. Natürlich

vorkommende Cyclopropan-Derivate sind Pyrethinsäure und Chrysanthemumsäure.

Ester dieser Säuren sind natürliche Insektizide, die als Leitstruktur zur Entwicklung

der Pyrethoid-Insektizide gedient haben. Ein weiteres natürliches Vorkommen stellt

die 1-Amino-cyclopropancarbonsäure dar, die in Früchten als Zwischenprodukt zur

Bildung des Phytohormons Ethen vorkommt.

Auch mit α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen wurden schon intramolekulare

Cyclopropanierungen durchgeführt. So untersuchten Hon und Chang[46] an einem

von Glycin abgeleiteten α’-(N-Allyl-N-carboxybenzyl)amino-α-diazoketon, mit Cu-,

Rh- und Pd-Katalysatoren die Chemoselektivität bzgl. intramolekularer

Cyclopropanierung und CH-Insertion. Das Resultat war, dass sich ausschließlich

Cyclopropane bilden und Pd(OAc)2 die beste Ausbeute liefert (Schema 9).

CbzN

O

N2

R1

R2

N

O

Cbz

H

R1

H

R2

Kat.

R1 = CH3,HR2 = H,Ph

Schema 9: Intramolekulare Cyclopropanierung eines α’-(N-Allyl-N-carboxybenzyl)amino-α-

diazoketons.

Einleitung

16

1.2.1.4 Ylid-Bildung

Der Begriff „Ylide“ wurde in den 1920er Jahren von Staudinger[47] und danach in den

1950er Jahren vor allem von Wittig[48, 49] geprägt. Er steht für eine

Verbindungsklasse, die einer XC-Bindung sowohl kovalente als auch ionische Anteile

zuschreibt (Abbildung 9).

X+

C

R

R

R R

R XR

R

R

R

RC D

Abbildung 9: Grenzstrukturen von Ylid-Verbindungen.

Die kovalente Grenzstruktur D wird als Ylen-Struktur bezeichnet und lässt sich als

eine XC-Doppelbindung formulieren. Das Heteroatom X kann dabei P, S, N und As

sein (als die bekanntesten Vertreter). Dagegen steht die mesomere ionische

Grenzstruktur C als Ylid-Struktur. Bei dieser Struktur ist das positiv geladene

Heteroatom (Oniumion) mit dem negativ geladenen Kohlenstoffatom durch eine X-

C-Einfachbindung verbunden. Moderne physikalische Techniken und theoretische

Rechnungen haben gezeigt, dass die Ylid-Strukur die vorherrschende Struktur im

Grundzustand ist[50].

Es gibt zwei Synthesemethoden für die Darstellung von Yliden, erstens die α-

Deprotonierung von Onium-Salzen mit Hilfe einer Base und zweitens die carbenoide

Ylid-Bildung, bei der sich ein Carben an die freien Elektronenpaare eines

Heteroatoms anlagert. Dabei sind Diazoverbindungen als Vorstufen von Carbenen

besonders geeignet.

Im Hinblick auf die Zielsetzung dieser Dissertation sollen hier Schwefel- und

Carbonylylide näher beschrieben werden.

a) Schwefelylide

Neue ab-Initio- und DFT-Rechnungen (am einfachsten S-Ylid H2S+-C-H2) zeigen,

dass im Grundzustand bei S-Yliden die Ylid-Grenzstruktur um den Faktor 2

gegenüber der Ylen-Grenzstruktur überwiegt[51]. Die erste Bildung eines stabilen

Einleitung

17

Schwefelylids aus einer Diazoverbindung beschrieb Diekmann[52] im Jahre 1965,

indem er Bis(phenylsulfonyl)diazomethan photolytisch mit Dibutylsulfid umsetzte.

Heute wird dies überwiegend mit Metall-Katalysatoren, oft mit chiralen Liganden,

durchgeführt[53]. Die Reaktion ist inter- und intramolekular möglich. Dabei ist die

Folgereaktion von der Art des Substituenten am Sulfoniumion abhänging (Abbildung

10).

S+

CR4R2

R1 R3

O

R5

R6

R2 S R4R3

Ph

R2 S R4

H

R3

R2 S R4R3 O

R6

R5 R3

R4

CH2 CH2

R1 = Allyl

[1,2]-Umlagerung ß-Eliminierung [2,3]-sigmatrope Epoxidbildung Umlagerung

+

R1 = CH2Ph

R1 = Et

Abbildung 10: Reaktionswege eines S-Ylids.

Vor allem die Epoxidbildung ist in den letzten Jahren von Aggarwal und

Mitarbeitern[54] zur Gewinnung von chiralen Epoxiden aus Diazoverbindungen und

Aldehyden ausführlich untersucht worden.

Auch α-Aminosäure-Derivate wurden schon in S-Ylide umgewandelt. So wurde von

Crich und Mitarbeitern[55] intermolekular ein Carben auf ein Cystein-Derivat

übertragen, wobei als Folgereaktion eine sigmatrope [2,3]-Umlagerung stattfand

(Schema 10).

Einleitung

18

NH

S

R

CO2Etboc

N2

R'

NH

S

CO2Etboc

R

R'

+Rh2(OAc)4

BocBoc

Schema 10: S-Ylid-Bildung-[2,3]-Umlagerung an einem Cystein-Derivat.

Der Vollständigkeit wegen ist zu erwähnen, dass es auch natürliche auf Aminosäuren

basierende Vorstufen von S-Yliden gibt, wie z.B. das S-Adenosylmethionin (SAM

oder AdoMet) (13). Das SAM wird auch als aktives Methionin bezeichnet und dient

im Stoffwechsel als Methylgruppen-Donor. Dabei wird enzymatisch an der

Methylgruppe ein Proton abstrahiert und das S-Ylid gebildet[56]. Außerdem wirkt es

auch als Wirkstoff antirheumatisch[57].

N

N

OS

+-OOC

NH2

N

N

OH OH

NH2

13

b) Carbonylylide

Anders als Sulfoniumylide gibt es unter Laborbedingungen keine stabilen

Carbonylylide, d.h. Carbonylylide treten nur als Zwischenstufen in Reaktionen auf.

Arduengo und Mitarbeitern[58, 59] gelang jedoch eine Kristallstrukturanalyse eines

„push-pull“-substituierten Carbonylylids. Theoretische Rechnungen konnten zeigen,

daß CO-Ylide sowohl einen zwitterionischen (62%) als auch einen biradikalen (38%)

Charakter besitzen[60]. Den einfachsten Zugang zu Carbonylyliden bietet die

Anlagerung eines Carbens an den Carbonylsauerstoff. Carbonylylide bilden sich

Einleitung

19

inter- oder intramolekular mit Aldehyden, Ketonen, Estern, Imiden, Carbamaten,

Amiden und Anhydriden. Der auf S.15 erwähnte zweite Syntheseweg, die α-

Deprotonierung von Onium-Salzen ist hier nicht möglich, dafür gibt es eine Reihe

anderer Möglichkeiten (Abbildung 11)[61, 62].

O+

C

O ClCl Mn/PbCl2 O ClMe3SiCsF

O

O

OO

EWG

N N

O

- N2 - CO2

O

N2

OSiMe3

I

Mn/PbCl2

O

∆ ∆∆ oder hν

+

Kat.PtCl2

Abbildung 11: Synthesewege zu Carbonylyliden.

Das entstehende Carbonylylid kann dann in vielen Fällen mit einem Dipolarophil in

einer 1,3-dipolaren Cycloaddition abgefangen werden. Wird dem entstehenden

Carbonylylid kein Dipolarophil zur Verfügung gestellt, kann es in einer [3+3]-

Cycloaddition dimerisieren[63-65]. Außerdem können Carbonylylide im Gleichgewicht

mit Epoxiden stehen (Abbildung 12)[66].

Einleitung

20

O+

C

O

O

O

A BA B

O

[3+3]

[3+2]

Abbildung 12: Mögliche Abfangreaktionen für Carbonylylide.

Vor allem Padwa und Mitarbeiter[67-71] untersuchten die [3+2]-Cycloaddition

ausführlich und haben dabei auch aminosäurebasierende α-

Diazocarbonylverbindungen verwendet. So fingen sie das Glycin-Derivat 14 mit N-

Phenylmaleimid (15) ab (Schema 11).

N

O

N2

O

O

OON OO

O

NO

O

ONO

O

O- N2

+Rh2(OAc)4

14 15 16 Schema 11: Abfangreaktion eines Carbonylylids nach Padwa[67].

Einleitung

21

1.2.2 Weitere Reaktionen von αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen

1.2.2.1 Synthese zyklischer Urethane (1,3-Oxazinan- 2,5-dione)

Zyklische Urethane und entsprechende Oxazinanone sind wichtige Verbindungen in

der pharmazeutischen, agrochemischen und Polymerchemie. Sie haben

antibakterielle, antiepileptische und enzymhemmende Eigenschaften. Es gibt

verschiedene Möglichkeiten, diese Verbindungsklasse darzustellen[72]. 2001

berichteten Hanessian und Mitarbeiter[40] bei der intramolekularen, Rh-katalysierten

Zersetzung des Serin-Derivats 17, dass neben dem hauptsächlich gebildeten

Azetidin-3-on-Derivat 18, welches über eine intramolekulare NH-Insertion entsteht,

zwei Nebenprodukte entstehen. Struktur 19 geht aus einer intramolekularen OH-

Insertion hervor und Verbindung 20 aus einem Oxoniumylid (Abbildung 13). Hierbei

wird jedoch nicht der Carbonylsauerstoff angegriffen, sondern der Sauerstoff, der die

tert-Butylgruppe trägt, die dabei abgespalten wird.

OH

NH

O

O

O

N2

N

O

OTBDPS

O

O

O

ONH

boc

O NH

O

O

OTBDPS

19

18

17

20

Boc

Abbildung 13: Rhodium-katalysierte Reaktion des Serin-Derivats 17 nach Hanessian[40].

Einleitung

22

Basierend auf der Arbeit von Pansare und Mitarbeitern[73], die herausfanden, dass

Sc(OTf)3 hervorragend die intramolekulare CO-Ylidbildung katalysiert, untersuchten

Avery und Jung[72] verschiedene Metalltriflate und fanden dabei, dass In(OTf)3 der

beste Katalysator ist.

1.2.2.2 Synthese von αααα-Halogenketonen

Setzt man α-Diazocarbonylverbindungen mit starken Brönsted-Säuren um, so bilden

sich α-Halogenketone. Nimmt man für diese Reaktion aminosäurebasierende α-

Diazocarbonylverbindungen, verläuft die Reaktion unter Erhalt des Stereozentrums.

Die entstehenden aminosäurebasierenden α-Halogenketone sind bioaktive

Substanzen. Sie besitzen wie ihre Vorstufe, die aminosäurebasierenden α-

Diazocarbonylverbindungen, eine Antitumor-Wirkung[74]. Außerdem sind α-

Halogenketone wichtige Zwischenstufen für die Synthese von Aminoepoxiden,

welche wenn sie auf Aminosäuren basieren, wiederum wichtige Zwischenstufen auf

dem Weg zu Hydroxyethylen-Dipeptiden sind[75] (Schema 12).

NH

O

R

PG

N2

NH

O

R

PGBr

NH

O

R

PGCl N

HOH

R

PGCl

NH

R

PG

O

HCl

HBr

Schema 12: Synthese von aminosäurebasierenden Aminoepoxiden.

Diese Syntheseroute ist auch ein wichtiger Schritt auf dem Weg zum HIV-Protease-

Inhibitor Nelfinavir (21)[76, 77]. Ausgehend von der Aminosäure L-Cystein (22) wird

dabei über mehrere Stufen erst die Diazoverbindung 23, dann der Halogenalkohol 24

hergestellt, was letztlich ein Synthesebaustein zum Nelfinavir (21) ist (Schema 13).

Einleitung

23

NH2 CO2H

SH

NH

SPh

Cbz

O

N2

NH

SPh

Cbz

OH

Cl

NH

SPh

OH

N

O

OH

H

H

O NHtBu22 23

24 21 Schema 13: Synthese von Nelfinavir (21) aus L-Cystein.

1.2.2.3 Synthese von Aminoglyoxalen

Lässt man α-Diazocarbonylverbindungen mit Dimethyldioxiran (25) reagieren, so

entstehen Glyoxale 26. In Gegenwart von Wasser stehen diese im Gleichgewicht mit

den entsprechenden Glyoxalhydraten 27. Auch dieser Reaktionstyp wurde schon mit

aminosäurebasierenden α’-Amino-α-diazocarbonylverbindungen (Schema 14) unter

Erhalt des Stereozentrums beschrieben[78].

NH

O

R

N2

PG

O O

NH

O

R

H

PG

O

NH

O

R

OH

PG

OH+ H2O

- H2O

25

26 27 Schema 14: Synthese von Glyoxalen aus α-Diazoketonen.

Glyoxale können in verschiedenen Reaktionen verwendet werden, z.B. zum Aufbau

von Doppelbindungen (Wittig-Reaktion), zu Iminen oder Dihydropyrazinen und auch

zum Aufbau von Ketomethylen-Amino-Pseudopeptiden[79].

Einleitung

24

1.2.2.4 [3+2]-Cycloadditionen

Diazoverbindungen gehen als 1,3-Dipole leicht [3+2]-Cycloadditionen ein. Kartsev

und Mitarbeiter[80] verwendeten hierzu aminosäurebasierende α’-Amino-α-

diazocarbonylverbindungen und führten die Reaktion intermolekular mit

verschiedenen Dipolarophien durch (Schema 15).

N OO

O

N2

O

O

O

O

NH

N

CO2CH3

CO2CH3

O

N OO

+[3+2]

Schema 15: [3+2]-Cycloaddition nach Kartsev[80].

1.2.3 Eigene Vorarbeiten

Während meiner Diplomarbeit hatte ich die Aufgabe, eine Synthese für eine auf L-

Methionin basierende α’-Amino-α-diazocarbonylverbindung zu entwickeln. Diese

Verbindung sollte dann mit Rhodium- und Kupferkatalysatoren zersetzt und die

Katalyseprodukte isoliert und aufgeklärt werden. Dabei sollte gezielt untersucht

werden, ob es zur Bildung von Schwefelyliden oder zur CH-Insertion kommt. Um

eine NH-Insertion zu verhindern, wurde die Aminogruppe vollständig geschützt. Die

Synthese wurde analog zu der von Lakeev und Mitarbeiter[81] entwickelten Synthese

für N-Phthaloyl-L-methionyldiazomethan (28) durchgeführt (Schema 16).

Lakeev hat die Diazoverbindung 28 dann mittels Bromwasserstoffsäure in das

Sulfoniumbromid 29 überführt und das S-Ylid 30 dann mit wäss. NaOH-Lsg.

freigesetzt (Schema 17).

Einleitung

25

S

NH2

OH

O

O

O

O

S

N

OH

O

OO

S

N

Cl

O

OO

S

N

O

OO

N2

+ ∆

SOCl2CH2Cl2

CH2N2

Et2O

97%

~100% 66%

28 Schema 16: Synthese von Phthalimido-L-methionyldiazomethan (28).

S

O

N OO

N2

N

O

O

S+

O

Br

N

O

OO

C

S+

HHBr- HBr

28 29 30 Schema 17: Reaktion von Phthalimido-L-methionyldiazomethan mit HBr nach Lakeev[81].

In meinem Fall wurde die Diazoverbindung 28 in siedendem Dichlormethan mittels

Rh2(OAc)4 und CuOTf zersetzt. Es konnten jedoch keine Produkte isoliert werden.

Um eine höhere Selektivität zu erreichen, wurde das α-Proton an der Diazofunktion

durch ein Estergruppe ersetzt. Dafür wurden zwei verschiedene Synthesewege

entwickelt (Schema 18).

Einleitung

26

R

N

O

PG PG

O

N2

OEtR

NH2

OH

OR

N

OH

O

PG PG

R

N

Cl

O

PG PG

R

N

O

PG PG

O

OEtWeg A

Weg B

R = CH2CH2SCH3

Schema 18: Syntheseweg zu einem α-Diazo-β-keto-γ-aminoester.

Umgekehrt führte dies aber auch zu einer höheren Stabilität, weshalb für die

Zersetzung die Temperatur (40 °C, siedendes Dichlor methan) nicht mehr ausreichte.

Da Diazozersetzungen in der Literatur sehr oft in siedendem Benzol durchgeführt

wurden, war dies auch in meinem Fall das Lösemittel der Wahl. Bei der katalytischen

Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-N-phthaloyl-3-oxo-hexansäureethylester

(31) mittels Rh2(OAc)4 wurden zwei verschiedene Produkte identifiziert; die erhofften

S-Ylide 32a/b und eine weitere Verbindung, der zunächst die Struktur des

tetrazyklischen Epoxids 33 zugeordnet wurde (Schema 19). Im Zuge dieser

Doktorarbeit musste der Strukturvorschlag aber revidiert werden.

S

N

O

N2

O

O

OO

CN

O

O

OCOOEt

S+

CN

O

O

OCOOEt

S+

O

N

O OCOOEt

S

Rh2(OAc)4

Benzol, 80 °C32a

+

+

+ weitere Produkte

32b

33

31

1

1a

2

33a

4

Schema 19: Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 31.

Aufgabenstellung

27

2 Aufgabenstellung

Das grundlegende Thema dieser Arbeit ist die Verwendung von natürlich

vorkommenden α-Aminosäuren, um diese in einer kurzen und einfachen Synthese

zur entsprechenden γ-Amino-β-keto-α-diazoestern umzusetzen (Schema 20).

NH2

ROH

O

N

R

O

PG PG

O

O

R'

N2

Schema 20: Synthese von γ-Amino-β-keto-α-diazoestern ausgehend von einer α-Aminosäure.

Diese aminosäurebasierende γ-Amino-β-keto-α-diazoester sollen dann mit

Komplexen von Übergangsmetallen wie Rhodium und Ruthenium katalytisch zersetzt

werden, wobei intramolekulare carbenoide Folgereaktionen zu neuartig

funktionalisierten Carbo- und Heterozyklen führen können. Das entstehende

Carbenoid kann sowohl mit der Amino-Gruppe als auch an der Hauptkette der

Aminosäure reagieren (Schema 21).

Aufgabenstellung

28

R1

O

NR

3R4

O O

R2

- N2

R1

O

NR

3R4

O O

R2

N2

MLn

MLn

...

Schema 21: Katalytische Zersetzung von aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-α-diazoestern.

Aufbauend auf den Arbeiten meiner Diplomarbeit[82] wurden nun folgende Aufgaben

gestellt:

• Die Aminogruppe soll in der Form –N(PG1,PG2) geschützt werden, d.h. es ist

keine NH-Bindung mehr vorhanden. Gleichzeitig soll die eingeführte

Schutzgruppe aber nicht einem intramolekularen carbenoiden Angriff

zugänglich sein. Der Reaktionspfad soll also ausschließlich über die

Hauptkette verlaufen (Schema 22).

R1

O

NR

3R4

O O

R2

O

O

O

RPG2N

MLn

R3 und R4 = PG X = S, (CH2)n

(X)

Schema 22: Ein carbenoider Angriff soll nicht an der geschützten Amino-Gruppe erfolgen.

• Die beiden entwickelten Syntheserouten (β-Ketoester- und Säurechlorid-Weg)

sollen auf weitere schwefelhaltige und schwefelfreie α-Aminosäuren

angewendet werden. Damit wird untersucht, ob diese Synthesen generell zur

Darstellung von aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-α-diazoestern

verwendet werden können.

• Beide Synthesewege müssen hinsichtlich ihrer Stereochemie untersucht

werden: Verläuft der Reaktionspfad stereospezifisch (unter Erhalt der L-Form)

Aufgabenstellung

29

oder kommt es zu einer teilweisen oder gar vollständigen Racemisierung

(Schema 23)?

NH2

ROH

O

N

R

O

PG PG

O

O

R'

N2N

R

O

PG PG

O

O

R'

N2

* *

Schema 23: Stereochemischer Verlauf der Synthese.

• Die neuen aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-α-diazoester sollen

katalytisch zersetzt und ihre Folgechemie aufgeklärt werden.

• Für die katalytische Zersetzung der aminosäurebasierenden γ-Amino-β-keto-

α-diazoester sollen Ruthenium-Katalysatoren verwendet werden.

• Reagieren die entstehende Carbenoide mit der Phthaloylschutzgruppe, so

bilden sich Carbonylylide. Diese sollen mit ausgewählten Dipolarophilen in

[3+2]-Cycloadditionen abgefangen werden.

Ergebnisse

30

3 Ergebnisse

3.1 Synthese der aminosäurebasierenden αααα-Amino- αααα’-

diazocarbonylverbindungen

3.1.1 Allgemeines Syntheseschema

Für die Darstellung der α-Diazocarbonylverbindungen 38 wurden zwei

Synthesewege entwickelt (Schema 24). In beiden Wegen wird im ersten Schritt die

Aminosäure 34 an der Amino-Funktion geschützt. Im Weg A wird dann die

geschützte Aminosäure 35 mit N,N’-Carbonyldiimidazol aktiviert und mit einem

Magnesium-Halbester-Komplex zum β-Keto-ester 36 umgesetzt. Anschließend folgt

eine Diazogruppenübertragung.

Bei Weg B wird die geschützte Aminosäure 35 mit Thionylchlorid zum Säurechlorid

37 aktiviert und dann mit Diazoessigsäureethylester in die α-

Diazocarbonylverbindung 38 überführt.

Ergebnisse

31

R

N

O

PG PG

O

N2

OEtR

NH2

OH

OR

N

OH

O

PG PG

R

N

Cl

O

PG PG

R

N

O

PG PG

O

OEtWeg A

Weg B34 35

36

37

38

Schema 24: Allgemeines Syntheseschema.

3.1.2 Auswahl und Einführung der Schutzgruppe

3.1.2.1 Allgemeines

Da Aminosäuren bifunktionelle Moleküle sind, ist es unablässig, dass man entweder

die Amino-Gruppe bzw. den N-Terminus oder die Säuregruppe bzw. C-Terminus

schützt. Für beide Gruppen gibt es eine größere Zahl verschiedener

Schutzgruppen[83]. Die Abschirmung erfolgt meistens in einer Deaktivierung der zu

schützenden Gruppe durch Herabsetzung der Reaktivität. Jede Schutzgruppe hat

aber Vor- und Nachteile. Durch das Einführen einer Schutzgruppe wird jede

Synthese um zwei zusätzliche Schritte erweitert, die Einführung und Abspaltung.

Beide Schritte sollten so erfolgen, dass es nicht zu Reaktionen mit anderen

funktionellen Gruppen im Molekül kommt. Die Auswahl der Schutzgruppe wird durch

die Art der Reaktion und durch die Reaktionsbedingungen bestimmt; so ist z.B. die

Boc-Schutzgruppe basenstabil und säurelabil. Ein weiteres Problem ist, dass das

Einführen einer Schutzgruppe die Racemisierung einer Aminosäure begünstigt.

In dieser Arbeit wird im Rahmen der Synthese lediglich die α-Amino-Gruppe

geschützt.

Ergebnisse

32

3.1.2.2 Schützung der Amino-Gruppe

Zum Schützen der Amino-Gruppe gibt es vielfältige Möglichkeiten. Viele dieser

Schutzgruppen finden Anwendung in der Peptid- und Protein-Synthese[84]. Es gibt

zwei große Gruppen geschützter Amino-Gruppen, die Carbamate und die Amide.

Werden die Carbamate vorwiegend aus Chlorformiaten aufgebaut, bilden sich die

Amide über Säurechloride oder Säureanhydride[84].

Beim Ausarbeiten meiner Synthese wurde schnell klar, dass es nicht reicht, nur ein

Amin-Proton zu ersetzen, sondern beide Protonen durch Schutzgruppen

auszutauschen (Schema 25).

R

N

O

O

H H

H R

N

O

O

PG PG

H

Schema 25: Schützen der Aminofunktion.

Wie in der Einleitung bereits erwähnt, interessierten sich Seebach und Podlech[17] für

die Bildung von Azetidin-3-onen. Dabei zersetzen sie aminosäurebasierende α-

Diazocarbonylverbindungen, bei denen nur ein Amin-Proton durch eine

Schutzgruppe ersetzt wurde. Somit muss die Amino-Gruppe doppelt geschützt

werden, um diese Reaktion zu verhindern. Auch Sengupta und Das[32] konnten

zeigen, dass die Wahl der Schutzgruppe die Chemoselektivität bestimmt (S.10).

Die Anforderungen an die Schutzgruppe waren:

- Leichte Einführbarkeit, nach Möglichkeit direkt auf der Stufe der freien

Säuregruppe und somit ohne den Umweg über vorherige Veresterung.

- Die Möglichkeit einer chromatographischen Aufreinigung mit herkömmlichen

stationären Phasen, wie saures Kieselgel und basisches Aluminiumoxid,

musste gegeben sein, da die Diazoverbindungen in vielen Fällen als

hockviskose Öle anfallen und somit andere Aufreinigungsmethoden wie

Destillation und Umkristallisation versagen.

Ergebnisse

33

- Auch sollte die Toleranz gegenüber Substanzen wie Säurechloriden und

Basen (z.B. Triethylamin), die üblicherweise bei Diazogruppenübertragungen

nötig sind, hoch sein.

Die Literaturrecherche ergab mehrere mögliche Schutzgruppen (Abbildung 14).

Untersucht wurden die Schutzgruppen hinsichtlich ihrer Einführung und ob es trotz

Schützung möglich ist, das Säurechlorid bzw. den β-Ketoester zu bekommen.

Bei den Schutzgruppen A-F[85-89] und H[90] war die Einführung nur durch vorherige

Veresterung möglich. In dieser „Ester“-Gruppe gelang es auch nur mit Schutzgruppe

B und D, Produkte zu erhalten, bei den anderen war die Einführung nicht möglich.

Bei der Esterhydrolyse von B und D, im basischen Milieu, wurde aber nicht nur der

Ester sondern auch die Schutzgruppe abgespalten.

Bei Schutzgruppe G[91] gelang eine erfolgreiche Einführung, aber leider war es

unmöglich, den entsprechenden β-Ketoester oder das Säurechlorid darzustellen.

Die Schutzgruppen I[92] und J [93] sind keine wirklichen Schutzgruppen, da eine

Entfernung nicht mehr möglich ist. Sie wurden getestet, um zu erfahren, ob die

Amino-Gruppe vollständig ausgeschaltet und so eine chemoselektive Reaktion zur S-

Ylidbildung oder CH-Insertion realisiert werden kann. Ein Produkt wurde aber nur bei

Schutzgruppe J erhalten, aber wieder war eine Umsetzung zum β-Ketoester bzw.

Säurechlorid nicht möglich.

Ergebnisse

34

R

N

ClCl

R

N

ON

O

R

NN

N

O RN

N

N

O R

Ph

Ph

N R

NO R

O2N

O2NSi

NSi

R

N

N

N R

N

RN

H

R

Ph

Ph

PhN OO

R

SO

ON

R

H

RN3

NR

H

O

O

NR

H

O

O

SO

O

R'R =

R' = H oder CH3

A B C D

E F G H

I J K L

M N O P

~

Abbildung 14: Übersicht über die getesteten Schutzgruppen.

Ergebnisse

35

Bei Schutzgruppe K[94] sollte über den sterischen Anspruch der drei Phenylringe die

NH-Bindung so abgeschirmt werden, dass eine NH-Insertion nicht mehr möglich ist.

Die Einführung der Trityl-Schutzgruppe gelang, aber nur in sehr schlechten

Ausbeuten, aber auch die Umsetzung zum Säurechlorid oder ß-Keto-ester war nicht

möglich.

Die Methionin-Derivate mit den Schutzgruppen M, O und P sind käuflich zur

erwerben; O und P wurden über den β-Ketoester-Weg bis zur Diazoverbindung

umgesetzt.

Auch die mit den Schutzgruppen L[95] und N[96] versehenen Methionin-Derivate

wurden bis zur Diazoverbindung umgesetzt: L auf beiden Wegen und N nur über den

β-Ketoester-Weg.

Aufgrund der Ergebnisse werden die Schutzgruppen L, N, O und P für die weiteren

Untersuchungen beibehalten.

3.1.2.3 Racemisierung der αααα-Aminosäuren

Die Racemisierung von α-Aminosäuren ist schon lange bekannt. Sie wird durch

Hitze, metallkatalysiert, sowie durch Säuren und Basen (Schema 26) verursacht.

R

NH2

OH

OH

NH2

OH

O

ROH

O

R

NH2

R

NH2

OH

OH

+ B- -- HB+ B-

Schema 26: Baseninduzierte Racemisierung von α-Aminosäuren.

Die Deprotonierung in α-Position wird durch die Einführung einer Schutzgruppe

erleichtert, da diese meist Elektronen ziehend wirken, und daher die Abspaltung des

α-Protons begünstigen und gleichzeitig das entstehende Anion stabilisieren[97]. Bei

schwefelhaltigen Aminosäure ist der Racemisierungsgrad höher als bei

schwefelfreien Aminosäuren. Vor allem bei Cystein-Derivaten ist der

Racemisierungsgrad besonders hoch[98]. Der Grund liegt hier in der Stabilisierung

des Enolats (Abbildung 15). Als Grund hierführ wurden die Überlappung der

Schwefel-d-Orbitale mit den Sauerstoff-p-Orbitalen des Enolats 39a/b angesehen[99].

Ergebnisse

36

Die Racemisierung findet zudem bei der Aktivierung an Carbonsäure-Funktion von

Aminosäuren statt, da hier das Enolat durch den Elektronenzug noch zusätzlich

stabilisiert wird.

OS

R

NPG

PG OR'

O

S

OR'NPGPG

39a 39b Abbildung 15: Stabilisierung des Esterenolats einer Aminosäure durch den schwefelhaltigen Rest.

3.1.2.4 Die Phthalimido-Schutzgruppe

Diese Schutzgruppe hat sich bereits während meiner Diplomarbeit bewährt. Sie lässt

sich entweder über das Phthalsäureanhydrid (40), über N-(Ethoxycarbonyl)-

Phthalimid (41) oder nach einer neueren Entwicklung über Methyl-2-

[(succinimidoxyl)carbonyl]benzoat (MSB) (42) einführen (Schema 27). Abspalten

lässt sie sich mit Natriumborhydrid[100], Methylamin[101] oder mit Hydrazin[102].

Ergebnisse

37

NH2

O

OHR

O

O

O

N

O

OHR

OON

O

O

O

O

O

O

O N

O

O

OMe

+

40

41

42 Schema 27: Möglichkeiten zur Einführung der Phthalimido-Schutzgruppe.

Die Schützung mit Phthalsäureanhydrid (40) ist sicherlich die billigste und einfachste

Möglichkeit. Zur Einführung werden jedoch hohe Temperaturen (bei Methionin 185

°C) und katalytische Mengen an Base (in der Regel Triethylamin) benötigt, was

wiederum die Racemisierung begünstigt. Daher entwickelten Nefkens und

Mitarbeiter[103] die Einführung mit N-(Ethoxycarbonyl)phthalimid (41), was schon bei

Raumtemperatur möglich ist. Dieses Reagenz kann aber nicht bei allen Aminosäuren

angewendet werden; so sind die Ausbeuten bei Aminoalkoholen und sterisch

gehinderten Aminosäuren sehr schlecht. Aus diesem Grund entwickelten Casimir

und Mitarbeiter[104] MSB (42). Hiermit gelingt die Einführung auch bei

Raumtemperatur, außerdem liefert MSB auch bei Aminoalkoholen und sterisch

gehinderten Aminosäuren gute Ausbeuten.

Da bei der Umsetzung zum β-Ketoester eine Racemisieurng unvermeidlich ist, habe

ich mich für die Phthalsäureanhydrid-Methode entschieden. Dabei wird bei L-Alanin,

L-Phenylalanin, L-Leucin, L-Isoleucin und L-Norleucin ein Äquivalent Aminosäure mit

einem Äquivalent Phthalsäureanhydrid in Toluol mit 10 mol% Triethylamin im

Wasserabscheider umgesetzt. Bei Glycin, S-Allyl-L-cystein und S-Benzyl-L-cystein

wurde die Phthalsäuregruppe ähnlich eingeführt, aber mit einem Unterschuß an

Ergebnisse

38

Phthalsäureanhydrid, da hier das erhaltene Produkt oft nicht sauber war und die

Abtrennung der restlichen Aminosäure einfacher war. Bei L-Methionin wurde ohne

Lösemittel und Basenzusatz gearbeitet. Dazu wurden die Edukte lediglich vereinigt

und erhitzt.

Die aud diese Weise hergestellten N-Phthaloyl-Aminosäuren sind in Tabelle 1

zusammengefasst.

R

NH2

OH

O O OOR

N

OH

O

O O+

Tabelle 1: Übersicht über die mit der Phthaloyl-Gruppe geschützten Aminosäuren.

Aminosäure Rest R Produkt Ausbeute [%]

L-Methionin CH2CH2SCH3 43 97

L-Alanin CH3 44 94

L-Phenylalanin CH2C6H5 45 98

L-Leucin CH2CH(CH3)2 46 88

L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 47 84

L-Norleucin CH2CH2CH2CH3 48 76

S-Allyl-L-cystein CH2SCH2CH=CH2 49 93

S-Benzyl-L-cystein CH2SCH2C6H5 50 94

Glycin H 51 92

Methioninsulfoxid[105] CH2CH2SOCH3 52 83

DL-Methionin CH2CH2SCH3 53 82

DL-Alanin CH3 54 92

Bei L-Isoleucin (55) war es relativ einfach möglich den Racemisierungsgrad 1H-NMR

spektroskopisch zu bestimmen, da sich Diastereomere bilden, das (2S,3S)-N-

Phthaloyl-isoleucin (47a) und das (2R,3S)-N-Phthaloyl-isoleucin (47b) (Schema 28).

Ergebnisse

39

OH

NH2

O

O

O

O - H2O

OH

N

O

OO

OH

N

O

OO+10mol% NEt3

Toluol, ∆+

55 40 47a 47b Schema 28: Synthese von N-Phthaloyl-Isoleucin.

Ohne Racemisierung würde sich nur das (2S,3S)-Derivat (47a) bilden. Das α-Proton

lässt sich sehr gut zur Unterscheidung der beiden Diastereomeren verwenden, da es

sich in beiden Isomeren sowohl in der chemischen Verschiebung als auch in der

Kopplungskonstante unterscheidet[106] (Tabelle 2 und Abbildung 16). Die Integration

der 1H-Signale ergab ein Verhältnis 47a:47b = 97:3.

Tabelle 2: 1H-NMR-spektroskopische Unterscheidung der Diastereomere 47a,b.

Isomer δδδδ (ppm) für NC H |3J(H,H)| (Hz)

47a 4.70, d 8,4

47b 4.76, d 7,6

Ergebnisse

40

Abbildung 16: Auschnitt aus dem1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) von N-Phthaloyl-isoleucin

47 im bereich des α-Protons (NCH).

3.1.2.5 Die Azid-Schutzgruppe

Seit 1909[107] kennt man α-Azidoaminosäuren, doch wurden sie noch bis in die

1990er Jahre eher selten verwendet. Früher wurden Azide in der organischen

Synthese nur zum Einführen einer Aminogruppe verwendet (Abbildung 17).

R XNaN3

R N3R NH2

PR3

NucleophileSubstitution

- NaX

StaudingerReaktion

X = Halogen Abbildung 17: Einführung einer Amino-Gruppe über den Azid-Weg.

Ergebnisse

41

Untersuchungen von Huisgen[108, 109], Azide in [3+2]-Cycloadditionen als 1,3-Dipole

zu verwenden, und vor allem die „Click“-Chemie von Sharpless[110, 111] und Meldal[112]

machen Azide wieder zum „Hot Topic“.

Wurden die α-Azidoaminosäuren anfangs noch mit der in Abbildung 17

beschriebenen Synthese eingeführt, d.h. in Form eines nucleophilen

Austausches[107], so entdeckten Cavender und Shiner[113], dass es möglich ist,

Alkylazide aus Alkyaminen mit Hilfe von Trifluormethylsulfonylazid unter Kupfer(II)-

Katalyse, darzustellen. Das Arbeiten mit Trifluormethylsulfonylazid ist sehr gefährlich.

weil es sehr instabil ist und sich leicht zersetzt. Es bildet sich

Stickstoffwasserstoffsäure (HN3), welche wiederum toxisch und explosiv ist. Deshalb

entwickelten Wong und Mitarbeiter[114] eine Möglichkeit, dieses Azid in situ

darzustellen. Diese Methode verwendeten Lundquist und Pelletier[96] um 28

verschiedene α-Azidoaminosäuren darzustellen. Sie beschrieben auch, dass die

Racemisierung zwar stattfindet, aber vernachlässigbar ist. 2007 entwickelten

Goddard-Borger und Stick[115] das Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) (Schema

29).

NaN3 S

O

O

NN3

N

1. SO2Cl2, MeCN2. Imidazol3. HCl in EtOH

* HCl56

Schema 29: Synthese von Imidazol-1-sulfonylazid- hydrochlorid (56)[115].

Dieses Reagenz basiert auf der Imidazolyl-sulfonyl-Gruppe, was ähnlich wie Tosylat

eine gute Austrittsgruppe darstellt[116]. Das entsprechende Azid reagiert wie Tosylazid

und ist ein farbloses Öl. Das entsprechende Hydrochlorid hingegen ist eine farblose,

kristalline Verbindung, die bis 150 °C stabil ist, aber dieselbe Reaktivität wie das freie

Azid besitzt. Es ist also ein ausgezeichnetes Reagenz zum Übertragen der

Diazogruppe auf methylenaktive Verbindungen und der Azidgruppe auf primäre

Amine, wohingegen andere bekannte Diazogruppenüberträger wie Tosylazid oder

Mesylazid nicht ausreichend aktiv sind, um Azidgruppen zu übertragen. Im Rahmen

meiner Arbeit wurde nur L-Methionin (S-Ylid-Bildung) und L-Leucin (CH-Insertion) mit

einer Azid-Schutzgruppe versehen (Schema 30).

Ergebnisse

42

NH2

ROH

O

NNS

O

O

N3 ROH

O

N3

+

* HCl

K2CO3, CuSO4*5 H2O

MeOH

57 R = CH2CH2SCH3 (45%)58 R = CH2CH(CH3)2 (80%)

56

Schema 30: Synthese von 2-Azido-L-methionin (57) und 2-Azido-L-leucin (58).

Das Problem bei dieser Reaktion ist, dass neben der gewünschten Carbonsäure

auch der Methylester entsteht. Dieser gibt sich im 1H-NMR-Spektrums des 2-Azido-L-

leucins (58) durch ein Singulett bei δ = 3.92 ppm zu erkennen. Daher wurde das

Gemisch im Anschluß an die Reaktion in CH2Cl2 gelöst, mit 2M NaOH-Lösung

versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Die Azid-Schutzgruppe lässt sich sehr leicht wieder in eine Amin-Gruppe überführen.

Die Staudinger-Reaktion[117] ist hier die Standardmethode, da die Reaktion unter sehr

milden und neutralen Bedingungen abläuft. Dabei wird das Azid meist mit

Triphenylphosphin umgesetzt, wobei sich ein Phosphazid bildet, welches dann mit

Wasser zum Amin hydrolysiert werden kann. Neben der Staudinger-Reaktion gibt es

auch viele Methoden, mit denen das Azid zum Amin reduziert werden kann[118].

Natürlich ist es auch möglich die Azid-Schutzgruppe in einer „Click“-Reaktion zu

verwenden.

3.1.3 Synthese von ββββ-Ketoestern des Typ 60

3.1.3.1 Allgemeines

β-Ketoester stellen eine wichtige Verbindungsklasse in der organischen Chemie dar.

Es sind sowohl elektrophile Reaktionen am Carbonylkohlenstoff der Keto-Gruppe,

wie auch nukleophile Reaktionen am Methylenkohlenstoff möglich. Es gibt viele

Wege um β-Ketoester herzustellen[119]. Einige ausgewählte Möglichkeiten sind in

Schema 31 aufgelistet.

Ergebnisse

43

RCl

O

OR

O

R

O

OR

O

OR

O

ROH

O

RCl

O

O

OO

O

+

BuLi oder LDA, - 78°C

2

1. NaOEt2. H+

1. CDI2. MgCl2/NEt3 HO2CCH2CO2R

+

1.Pyridin2. ∆

Schema 31: Ausgewählte Beispiele zur Synthese von β-Ketoestern.

3.1.3.2 Aminosäurebasierende ββββ-Ketoester

Schon während der Diplomarbeit habe ich mehrere Möglichkeiten zur Synthese der

aminosäurebasierenden β-Ketoester 60 ausprobiert und dabei festgestellt, dass die

beste Syntheseroute die Aktivierung mit N,N’-Carbonyldiimidazol (59) und

anschließende Umsetzung mit einem Magnesium-Ethylmalonat-Komplex ist

(Schema 32).

Ergebnisse

44

R

NPG PG

OH

O O

NN N N

R

NPG PG

O

N N

O

OH OEt

O

R

NPG PG

O

OEt

O

N

N

H

CO2

R

NPG PG

O

N N N

N

H

CO2

+THF (abs.)

MgCl2/NEt3

+ +

Aktivierung

in situ-Umsetzung zum β-Ketoester

59

0 °C, THF (abs.)++

60 Schema 32: Syntheseroute zu β-Ketoestern 60.

Mansour[120] hat für diese Reaktion einen Mechanismis formuliert. Dabei bildet sich

ein Magnesium-malonat-Chelatkomplex 61, in dem die beiden Reaktionspartner, die

aktivierte Aminosäure und der Malonsäurehalbester, in eine räumliche Nähe

gebracht werden. Im zweiten Schritt 62 greift der Malonat-Ligand nucleophil an der

Carbonyl-Funktion der aktivierten Aminosäure an. Im letzten Schritt erfolgt eine

decarboxylierende Hydrolyse, die das Produkt 60 sowie Imidazol und CO2

freisetzt(Abbildung 18). Magnesium ist hier kein Katalysator, da es stöchiometrisch

oder halb-stöchiometrisch eingesetzt wird. Es wirkt eher als Substanz, welche die

Reaktionspartner in räumliche Nähe bringt. In Beim N-Phthaloyl-methioninsulfoxid

war es nicht möglich, einen β-Ketoester zu erhalten.

R

N

OH

PGPG

O

R

NPGPG

O

OEt

O

Tabelle 3 sind die in dieser Arbeit durchgeführten Synthesen von N-geschützten γ-

Amino-β-Ketoestern zusammengestellt.

Ergebnisse

45

O

N

N

R

NPG2

O

O

OEt

O

O

O

O

EtO

H

Mg

O

O

O

OEt

O

O

EtO Mg

H

CO2-

R NPG2

N

N

61 62 Abbildung 18: Postulierter Mechanismus nach Mansour[120].

R

N

OH

PGPG

O

R

NPGPG

O

OEt

O

Tabelle 3: N-geschützte γ-Amino-β-ketoester.

Phthalylgeschützte

Aminosäure

Rest R Produkt Ausbeute (%)

L-Methionin 43 CH2CH2SCH3 63 20

L-Alanin 44 CH3 64 50

L-Phenylalanin 45 CH2C6H5 65 51

L-Leucin 46 CH2CH(CH3)2 66 54

L-Isoleucin 47 CH(CH3)CH2CH3 67 14

L-Norleucin 48 CH2CH2CH2CH3 68 37

S-Allyl-L-cystein 49 CH2SCH2CH=CH2 69 19

S-Benzyl-L-cystein 50 CH2SCH2C6H5 70 60

Glycin 51 H 71 23

DL-Methionin 53 CH2CH2SCH3 72 30

DL-Alanin 54 CH3 73 15

Ergebnisse

46

Boc-geschützte

Aminosäure



Fmoc-geschützte

Aminosäure



Azid-geschützte

Aminosäure


L-Methionin 57 CH2CH2SCH3 76 10

L-Leucin 58 CH2CH(CH3)2 77 15

3.1.3.3 Racemisierung von αααα-Aminosäuren

Der Schritt der Aktivierung der Carboxyl-Gruppe von α-Aminosäuren ist eine kritische

Stufe, da vor allem dort die Racemisierung eintritt. Diese ist oft schneller als die

Kupplungsreaktion[121].

Bei der Phthaloyl- und Azid-Schutzgruppe, die beide elektronenziehende Gruppen

sind, ist die α-Deprotonierung der Grund für die Racemisierung. Da im

Kupplungsschritt oft Hilfsbasen eingesetzt werden, kann man hier den in Schema 26

skizzierten Racemisierungsmechanismus annehmen. Hier wird auch klar, warum die

Aktivierung die Racemisierung begünstigt. Da eine Aktivierung immer durch eine

elektronenziehende Gruppe geschieht, wird das angenommene Enolat zusätzlich

stabilisiert. Auch die Deprotonierung am α-Proton wird dadurch begünstigt.

Bei vorliegen von Carboxyl- und Carbamat-Schutzgruppe hingegen wird ein anderer

Racemisierungsmechanismus angenommen, der sogenannte Oxazolon-

Mechanismus[122]. Hier reagiert die Carbonylgruppe der Schutzgruppe mit der

aktivierten Carboxylgruppe der Aminosäure (Schema 33). Oft werden während des

Kupplungsschritts Hilfsbasen verwendet, die die Racemisierung sogar noch

zusätzlich fördern.

Ergebnisse

47

X

O

R

NH

R'

O

X

O

R

NH

R'

OHN

OR

O

R'

H

N

OR

O

R'N

OR

O

R'

H

N

OR

O

R'

H

N

OR

O

R'

H

- X -

- + H+

+ Base

Schema 33: Oxazolonmechanismus.

Auch eine zu starke Carboxyl-Aktivierung, z.B. in Form von Säurechloriden, verstärkt

die Racemisierung. Dies führte zur Entwicklung von besonders „sanften“

Aktivierungsreagenzien wie HOBT 78 oder HB(A)TU 79.

NN

N

OHX N

NN

O

N

NPF6-+

X = C (N)

78 79

3.1.3.4 Racemisierung von aminosäurebasierenden ββββ-Ketoestern

Neben den bereits unter 3.1.2.3 beschriebenen Möglichkeiten der Racemisierung

kommen bei aminosäurebasierenden β-Ketoestern noch eine weitere hinzu. Die

Fähigkeit der β-Ketoester eine Keto-Enol-Tautomerie einzugehen, ist allgemein

bekannt, da es möglich ist, über eine Wasserstoffbrücke die Enol-Form 80 in einem

6-gliedrigen Zyklus stabilisieren. Führt man diesen Gedankengang weiter, so ist

neben der „normalen“ Enol-Form 80 auch noch eine zweite Enol-Form 81 möglich.

Ergebnisse

48

O

O

OH

R

NPG2

R'

O

O

O

R

NPG2

R'O

O

O

R

NPG2

R'

H O

O

O

R

NPG2

R'

81

80 Schema 34: Mögliche Keto-Enol-Gleichgewichte bei aminosäurebasierenden β-Ketoester.

In Schema 35 sieht man, dass die Enol-Form 81 auch durch Wasserstoffbrücken

stabilisiert werden kann. Die Stabilität dieser Form hängt auch vom

elektronenziehenden Effekt der Substituenten R und N(PG)2 ab. So konnte

Duthaler[123] bei 4-Nitro-3-oxo-butansäuremethylester (82) beide Enol-Formen 82a

und 82b im 1H-NMR-Spektrum nachweisen (Schema 35). Dabei stellte er ein

Verhältnis von 63:31:6 (82:82b:82a) fest. Es lässt sich also durchaus sagen, je

elektronenziehender die Substituenten sind ,desto stabiler ist Enol-Form.

O

O

O

NO2

O

O

O

NO2

HO

O

O

NO2

H

82a 82 82b Schema 35: Keto-Enol-Gleichgewichte von 4-Nitro-3-oxo-butansäuremethylester[123].

Diese zweite Enol-Form 81 ist auch ein weiterer Grund für die Racemisierung, was

man sehr schön am Beispiel des phthaloylgeschützten β-Ketoester-Derivats von L-

Isoleucin sehen kann (Schema 36). Wie bereits auf S. 35 gezeigt, hat es bereit bei

der Einführung der Schutzgruppe eine teilweise Racemisierung (97:3) gegeben.

Nach der Aufarbeitung von Produkt 70 sieht man im 1H-NMR-Spektrum (Abbildung

Ergebnisse

49

19) eine nahezu vollständige Racemisierung (56:44). Neben der Ketoform (70a/70b),

sieht man auch die beiden „normalen“ Enol-Formen (70c/70d).

NPht

O O

OEt

NPht

O O

OEt

NPht

O O

OEt

H

NPht

O O

OEt

H

70a 70b

70c 70d Schema 36: Mögliche Tautomere von Isoleucin 70 abgeleiteten β-Ketoester.

Abbildung 19: 1H-NMR-Spektrums des β-Ketoesters von Isoleucin 70.

Ergebnisse

50

3.1.4 Synthese der aminosäurebasierenden αααα'-Amino- αααα-

Diazocarbonylverbindungen durch Diazogruppenübertragung

Nach der Synthese der methylenaktiven β-Ketoester muß die Diazogruppe mittels

Diazogruppenübertragung eingeführt werden. Die Reaktion wurde von Regitz und

Mitarbeitern[4, 5, 124] entwickelt und ist eine der Standardmethoden zur Einführung der

Diazogruppe. Hierzu braucht man eine methylenaktive Verbindung, einen

Diazogruppenüberträger und eine Hilfsbase. Als Diazogruppenüberträger werden in

der Regel Sulfonylazid-Derivate (Abbildung 20) verwendet. Sulfonylazide sind sehr

leicht durch die Umsetzung des entsprechend Sulfonylchlorids mit Natriumazid zu

erhalten. Aufgrund der Fähigkeit, leicht molekularen Stickstoff abzuspalten, sind alle

Diazogruppenüberträger thermisch instabil.

S

O

O

N3 S

O

O

N3 NH

S

O

O

N3

ON S

O

O

N3

N

* HCl83 84 85 56

Abbildung 20: Ausgewählte Beispiele für Diazogruppenüberträger.

Im Rahmen der Arbeit wurden Tosylazid (84) und Imidazol-1-sulfonylazid-

hydrochlorid (56) als Diazogruppen-Überträger verwendet. War anfangs noch

Tosylazid (84) (Schema 37) das Reagenz der Wahl, wurde es mit Entwicklung von

Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) verdrängt. Das Problem bei der

Verwendung von Tosylazid (84) war die Abtrennung des Folgeprodukts Tosylamid

(86). Es ließ sich sehr schlecht abtrennen und erforderte oft eine zweifache

chromatographische Aufreinigung.

SO

ON3

R

O O

NPG2

OEtR

O O

N2NPG2

OEtS

O

ONH2

+R.T., CH3CN

2 eq. Et3N

+

84 86 Schema 37: Diazogruppenübertragung mit Tosylazid (84).

Ergebnisse

51

Die Aufreinigung bei der Verwendung von Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56)

fällt dagegen sehr einfach aus. Es genügt oftmals eine saure (1M HCl-Lsg.),

wässrige Extraktion mit anschließender „Flash“-Säulenchromatographie um ein

reines Produkt zu erhalten[115]. Allerdings benötigt man zur Umsetzung fünf

Äquivalente an Hilfsbase und 40 °C Reaktionstempera tur. Erst wurde die Reaktion in

trockenem Acetonitril durchgeführt, doch auf Grund der Verknappung und des sehr

hohen Preisanstiegs wurde dann ohne Nachteile auf trockenes Dichlormethan

gewechselt (Schema 38).

NS

O

ON3

NR

O

O

O

NPG2

R

O

O

O

N2NPG2

+40 °C, CH 3CNoder CH2Cl2

5 eq. Et3N

* HCl

56 Schema 38: Diazogruppenübertragung mit Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56).

Die durchgeführten Diazogruppenübertragungsreaktionen sind in Tabelle 4

zusammengestellt.

Tabelle 4: Synthese von γ-Amino-α-diazo-β-ketoester durch Diazogruppenübertragung.

Aminosäure Rest R Produkt Schutzgruppe Hilfsbase Ausbeute

(%)

Mit Tosylazid (84)

L-Methionin CH2CH2SCH3 87 Pht NEt3 61

L-Methionin CH2CH2SCH3 88 Boc NEt3 45

L-Methionin CH2CH2SCH3 89 Fmoc NiPr2Et 51

L-Alanin CH3 90 Pht NEt3 81

L-Leucin CH2CH(CH3)2 91 Pht NEt3 67

S-Benzyl-L-

cystein

CH2SCH2C6H5 92 Pht NEt3 99

Ergebnisse

52

Aminosäure Rest R Produkt Schutzgruppe Hilfsbase Ausbeute

[%]

mit Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (44)

L-Alanin CH3 90 Pht NEt3 83

L-

Phenylalanin

CH2C6H5 93 Pht NEt3 15

L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 94 Pht NEt3 90

L-Norleucin CH2CH2CH2CH3 95 Pht NEt3 88

S-Allyl-L-

cystein

CH2SCH2CH=CH2 96 Pht NEt3 88

S-Benzyl-L-

cystein

CH2SCH2C6H5 92 Pht NEt3 99

Glycin H 14 Pht NEt3 54

DL-Methionin CH2CH2SCH3 97 Pht NEt3 78

L-Methionin CH2CH2SCH3 98 N3 NEt3 26

L-Leucin CH2CH(CH3)2 99 N3 NEt3 46

3.1.4.1 Racemisierung der γγγγ-Amino- αααα-Diazo-ββββ-Ketoester

Auch im Zuge der Diazogruppenübertragung ist eine Racemisierung denkbar. So ist

es auch möglich, hier eine Enolform 100 zu formulieren (Schema 39); wieder sind es

Wasserstoffbrücken, die stabilisierend wirken.

O O

R

NPG2

OEt

N2

O O

R

NPG2

OEt

H

N2

O O

R

NPG2

OEt

N2

100 Schema 39: Mögliche Racemisierung auf der Stufe der Diazoverbindung.

In der Literatur gibt es mehrere Beispiele für Verbindungen, die mit 100

konstitutionsverwandt sind. Rowlands und Barnes[125] nehmen eine Stabilisierung von

101 durch die gezeigte intramolekulare Wasserstoffbrückenbindung an. Man findet

Ergebnisse

53

auch mehrere Beispiele von Silylenolethern 102[126], in denen die Enolform durch die

Silyl-Gruppe stabilisiert wird.

O O

OR

N2

R3Si

R

O O

OR

N2

NR H

101 102

Dass die Racemisierung nicht nur bei Vorliegen der Phthaloyl-Schutzgruppe

stattfindet, sieht man auch bei der Boc-Schutzgruppe. Das Chromatogramm von 88

nach passieren einer chiralen HPLC-Säule zeigt zwei Peaks(Abbildung 21). Eine

vollständige Basislinien-Trennung war nicht möglich, aber das Verhältnis ist etwa 4:1.

Eine Überprüfung des Verhältnisses mittels eines NMR-Shift-Reagenzes gelang

nicht.

Ergebnisse

54

Abbildung 21: HPLC-Chromatogramm von 4-tert-Butoxycarbonylamino-2-diazo-6-methylsulfanyl-3-

oxo-hexansäureethylester (88) nach einer chiralen Säule.

3.1.5 Synthese der aminosäurebasierenden αααα’-Amino- αααα-diazocarbonyl-

verbindungen aus Säurechloriden und Ethyldiazoacetat

3.1.5.1 Synthese der aminosäurebasierenden Säurechloride

Säurechloride sind neben den Anhydriden die wichtigsten Beispiele für aktivierte

Carbonsäuren. Sie sind sehr leicht darzustellen, indem man ein chlorierendes

Reagenz wie z.B. PCl5, SOCl2 oder auch POCl3 mit der Carbonsäure umsetzt.

Aminosäurebasierende Säurechloride wurden schon von Fischer[127] für die

Peptidsynthese verwendet. Auch hier kann es zur Oxazolonbildung kommen und

somit ist eine Racemisierung möglich.

c = 10 mg/mL

Laufmittel:

Wasser/MeOH 40:60

Stationäre Phase:

Pirkle-Füllung (Whelk-O 1)

Ergebnisse

55

In dieser Arbeit wurden mehrere Säurechloride durch Umsetzung einer geschützte

Aminosäure mit Thionylchlorid hersgestellt (Schema 40). So wurden die folgenden

Produkte 103-106 erhaltenen (Tabelle 5).

R

NPG2

OH

O

R

NPG2

Cl

O10 eq. SOCl2

∆, CH2Cl2

Schema 40: Darstellung von aminosäurebasierden Säurechloriden.

Tabelle 5: Darstellung der aminosäure basierenden Säurechloride 103-106.

Aminosäure Rest R Produkt Schutzgruppe Ausbeute (%)

L-Methionin CH2CH2SCH3 103 Pht quatitativ

L-Methionin CH2CH2SCH3 104 Fmoc quatitativ

Glycin H 105 Pht 80

L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 106 Pht 82

Versucht wurde diese Methode außerdem bei DNPY-L-Methionin und N-Trityl-L-

methionin. Dabei wurde aber kein Produkt erhalten.

3.1.5.2 Synthese der αααα’-Amino- αααα-diazocarbonylverbindungen

Die erhaltenen Säurechloride wurden dann mit Ethyldiazoacetat (EDA) (107)

umgesetzt. Dabei ließ man zwei Äquivalente EDA mit einem Äquivalent Säurechlorid

reagieren (Schema 41). Der entstehende Chlorwasserstoff reagiert mit dem zweiten

Äqivalent EDA zur Chloressigsäureester (108).

R

NPG2

Cl

O

OEt

O

N2

R

NPG2

O

N2

OEt

O

OEt

O

Cl+ +

107 108 Schema 41: Synthese der Diazoverbindung über Säurechloride und EDA.

Ergebnisse

56

Die Reaktion führte nur bei zwei Produkten zum Erfolg(Tabelle 6):

Zugrunde

liegende

Aminosäure

Rest R Produkt Schutzgruppe Bedingungen Ausbeute

(%)

L-Methionin CH2CH2SCH3 109 Pht Ohne LM, R.T.,

4 d

27

L-Glycin H 110 Pht CH2Cl2, ∆, 12 h 30

Tabelle 6: Darstellung von N-geschützten γ-Amino-α-diazo-β-Ketoestern über Säurechloride und EDA.

Die unterschiedlichen Bedingungen kommen daher, dass das Säurechlorid des

Glycins fest ist. Bei den Derivaten von L-Isoleucin(106) und N-Fmoc-L-methionin-

(104) wurde kein Produkt erhalten. Auch bei dieser Reaktion konnte mittels chiraler

HPLC eine Racemisierung nachgewiesen werden (Abbildung 22).

Ergebnisse

57

Abbildung 22: HPLC-Chromatogramm von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester 87/109 nach einer chiralen Säule.

Rot : Über das Säurechlorid

hergestellter 2-Diazo-6-

methylsulfanyl-4-phthalimido-3-

oxo-hexansäureethylester (109)

Verhältnis 17:83

Blau : Über den β-Keto-Ester

hergestellter 2-Diazo-6-

methylsulfanyl-4-phthalimido-3-

oxo-hexansäureethylester (87)

Verhältnis 23:77

c = 0.5 mg/mL

Laufmittel Wasser/Methanol 55:45

Stationäre Phase: β-Cyclodextrin

Beim DL-Methionin-Derivat 94 ist

das Verhältnis 1:1 !

Ergebnisse

58

3.1.6 Synthese von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3 -oxo-

hexansäureethylester (111)

Da die Versuche zur Darstellung von 2-Diazo-6-methansulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (111) auf den zwei beschriebenen Wegen erfolglos blieben,

wurde 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87) mit

Hilfe von meta-Chlorperbenzoesäure am Schwefel-Atom oxidiert (Schema 42).

S

O

O

O

N2NO O

S

O

O

O

NO O

O

N2m-CPBA

- 10°C, CH 2Cl2

87 111 Schema 42: Oxidation von 87 zum S-Oxid.

Die Reaktion verläuft relativ schnell, und die benötigten Reaktionszeit sollte auch

nicht überschritten werden, da eine zu lange Reaktionszeit zum Sulfon führt. Bei

dieser Reaktion entsteht ein Racemat, da das S-Oxid ein Stereozentrum[128] besitzt

(Abbildung 23). Würde man die Reaktion z.B. mit einem chiralen Jacobsen-

Katalysator[129] oder enzymatisch durchführen, könnte die Oxidation stereoselektiv

verlaufen.

R1 S

R 2

OS

+ OR 2

R 1

S+ OR 1

R 2

= oder(R) (S)

Abbildung 23: Chiralität des S-Oxid; Priorität R1 > R2.

Ergebnisse

59

3.1.7 Synthese der αααα-Diazo-ββββ-Ketoester 120-123

Aminosäurebasierende α-Diazocarbonylverbindungen können in der katalytischen

Zersetzung, sowohl mit der Amino-Gruppe als auch mit der Hauptkette reagieren.

Dadurch kann ein komplexes Produktgemisch entstehen, was eine Auftrennung und

Identifizierung schwierig gestaltet. Aus diesem Grund wurden jeweils die

entsprechenden Analoga, ohne die Amino-Gruppe in γ-Position, zu den

aminosäurebasierenden α-Diazocarbonylverbindungen synthetisiert, um deren

carbenoide Folgechemie zu erfahren. Die Synthese dieser Analoga läuft nach dem

gleichen Weg wie die der aminosäurebasierenden α-Diazocarbonylverbindungen.

Eine Carbonsäure wird mit CDI 59 aktiviert und mit Magnesium-malonat-

Chelatkomplex zum β-Ketoester umgesetzt. Anschließend wird eine

Diazogruppenübertragung mit Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) oder

Tosylazid (84) als Überträger durchgeführt (Schema 43).

R OH

OOH

O O

OEt

R

O O

OEtR

O O

OEt

N2

RSO2N3

1. CDI2. MgCl2, NEt3

112-115 116-119 120-123 Schema 43: Aus den Säuren 112-115 hergestellten Verbindungen 116-123.

Ausgehend von Säure R = β−β−β−β−Ketoester

(Ausbeute%)

αααα-Diazo-ββββ-

Ketoester

(Ausbeute%)

S-Methyl-4-butansäure 112[130] CH3-S-CH2-CH2-

CH2

116 (27) 120 (55)

S-Benzyl-3-

Mercaptopropionsäure 113[131]

Ph-CH2-S-CH2-CH2 117 (53) 121 (82)

S-Allyl-3-

Mercaptopropionsäure114[132]

CH2=CH-CH2-S-

CH2-CH2

118 (60) 122 (89)

4-Methylpentansäure 115 (CH3)2CH-CH2-CH2 119 (36) 123 (67)

Ergebnisse

60

3.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierend en, N-

Phthaloyl-geschützten αααα’-Amino- αααα-Diazocarbonyl-

verbindungen

3.2.1 Grundlagen

Das grundlegende Thema dieser Arbeit ist der Vergleich der Chemoselektivität bei

der metallkatalysierten Zersetzung der Diazoverbindungen, die in γ-Positon eine

Amino-Gruppe besitzen und auf α-Aminosäuren basieren, und analoge

Diazoverbindungen die keine Amino-Gruppe besitzen.

Für die schwefelhaltigen Aminosäuren dienten zwei Literaturquellen als Grundlage.

Moody und Taylor[133, 134] synthetisierten schwefelhaltige α-Diazo-β-ketoester 124 mit

unterschiedlichen Substituenten am Schwefelatom und zersetzten diese mit

Rhodium-Katalysatoren (Schema 44).

O

N2

O

OEt

SR

S+

C

O O

OEt

RS

O O

OEt

R[Rh], Benzol, ∆ ∆

124 125 126 Schema 44: Zersetzung von schwefelhaltigen α-Diazo-β-ketoester 124 nach Moody und Taylor[133, 134];

R = PhCH2, CH2=CHCH2, CH3CH2.

Sie fanden dabei, dass sich wie erwartet zyklische S-Ylide bilden. Im Falle von

Benzyl- und Ethyl-Substituenten am Schwefelatom konnte das S-Ylid isoliert werden.

Bei Allyl-Substituenten reagierte das entstehende Ylid direkt in einer sigmatropen

[2,3]-Umlagerung zum Dihydrothiapyran-3-on-Derivat weiter und konnte nicht isoliert

werden. Wenn man jedoch das Benzyl-substitutierte S-Ylid in siedendem Xylol

erhitzt, reagiert es in einer [1,2]- oder Stevens-Umlagerung zum Dihydrothiapyran-3-

on-Derivat. Im Ethyl-Fall gibt es bei gleicher Behandlung eine β-Eliminierung und es

entsteht ebenfalls das entsprechende Dihydrothiapyran-3-on-Derivat und Ethen.

Ergebnisse

61

Die zweite wichtige Arbeit ist von Davies und Crisco[135], die den Einfluß der Reaktion

auf die Ringgröße untersuchten. Dabei synthetisierten sie schwefelhaltige α-Diazo-β-

ketoester 127 mit unterschiedlich langen Ketten und zersetzten diese mit Rhodium-

Katalysatoren. Am Ende einer Kette sitzt ein Schwefelatom mit einem Phenyl-

Substituenten (Schema 45).

S+

CO

O

OEt

PhS

Ph

O

N2

O

OEt

( )n

[Rh], Benzol, ∆

( )n

127 128 Schema 45: Zersetzung von schwefelhaltigen α-Diazo-β-ketoestern 127 nach Davies und Crisco[135].

Das Ergebnis war, dass sich maximal siebengliedrige S-Ylide bilden können, d.h. bis

zu einer Ringgröße von 6 (n = 1) bilden sich ausschließlich S-Ylide, bei 7 Gliedern (n

= 2) kommt es zur S-Ylid-Bildung und zur CH-Insertion (meist Cyclopentanon-

Derivate). Im Falle von n ≥ 3 gibt es ausschließlich CH-Insertionen in Form von

Cyclopentanon-Derivaten.

Ergebnisse

62

3.2.2 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-pht halimido-3-oxo-hexan-

säureethylester (87) mittels Dirhodium-tetraacetat

Die Zersetzung von Diazoester 87 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) als

Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol

(abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 87 in Benzol

(abs.) während 1 h mit einer Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in

Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der

charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2140 cm-1 verfolgt. Tatsächlich

zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach vier Stunden das vollständige

Verschwinden von 87 an (Schema 46).

S

N

O

N2

O

O

OO

CN

O

O

O

S+

CO2Et CN

O

O

O

S+

CO2Et

N

O

O

O

CO2Et

N

O

O

O

EtO2C

S

S

Rh2(OAc)4

Benzol, 80 °C

+

+ weitere Produkte

+

87

129a 129b

130 Schema 46: Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 87.

Zur Aufarbeitung wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand in

Essigsäureethylester aufgenommen. Dabei ging ein Teil in Lösung, der Rest wurde

abfiltriert. Der unlösliche Rückstand wurde als Ylid 129 charakterisiert. Die

Summenformel wurde durch Massenspektrometrie erhärtet. Dabei legen die 1H- und 13C-NMR-Spektren das Vorliegen zweier Diastereomere im Verhältnis 4:1 nahe. Der

Ylid-Charakter wird durch eine Tieffeldverschiebung der SCH3-Resonanz (δ = 2.80

ppm für 129a und δ = 2.83 ppm für 129b) um ~ 0.6 ppm gegenüber dem Edukt 87,

Ergebnisse

63

sowie die charakteristische Signallage des ylidischen Kohlenstoffatoms (δC = 73.63

ppm) angezeigt. Die beobachteten Werte entsprechen denen, die bei ähnlichen

zyklischen Sulfoniumyliden schon gefunden wurden[133, 134].

Das Vorliegen von zwei Diastereomeren kann auf die pyramidale Konfiguration am

ylidischen Sulfoniumatom zurückgeführt werden (Abbildung 24).

S+ O

N

H

O

O

EtO2C

S+ O

N

H

O

O

EtO2C

- -

Abbildung 24: Konfiguration der Diastereomeren von 129.

Eine endgültige Konfigurations-Zuordnung erlaubten die selektiven NOESY-NMR-

Daten (Abbildung 25). Es ist aber plausibel, dass in beiden Diastereomeren die

Phthalimidogruppe eine äquatoriale Position am sesselförmigen Thian-Ring einnimmt

und die S-Methyl-Gruppe im dominierenden Isomer ebenfalls äquatorial steht. Diese

wurde an mehreren cyclischen Alkoxycarbonyl-substituierten Sulfoniumyliden bereits

durch Röntgenstrukturanalysen belegt[136, 137]. Dies beweist, dass es sich um eine

Reaktion mit asymmetrischer Induktion handelt, da die Diazoverbindung sowohl ein

Stereozentrum als auch prochirale Methylengruppen aufweist.

S+

O

CO2Et

NPht

H

H

H

HS

+

O

CO2Et

NPht

H

H

H

H- -

2,84

2,793,20

3,813,30

3,58

3,17

NOE-Signale

129a 129b

Abbildung 25: Konfigurationszuordnung mittels NOESY-Experiment.

Der in Essigester lösliche Anteil der Rhodium-katalysierten Zersetzungsreaktion von

Diazoverbindung 87 wurde zunächst durch Flash-Chromatographie vom Katalysator

befreit. Im 1H-NMR-Spektrum zeigte sich eine Hauptkomponente, die als gelber

Ergebnisse

64

Feststoff erhalten wurde, der weder durch chromatographische Methoden noch

durch Umkristallisation gereinigt werden konnte. Die 1H- und 13C-NMR-Spektren

legten die Konstitution eines Dimeren 130 nahe, dessen Ausbeute NMR-

spektroskopisch nach Beendigung der Reaktion (mit p-Chlornitrobenzol als interne

Vergleichsubstanz) zu 43% bestimmt wurde. Bei der Zersetzung des Alanin-

Derivates 90 wurde ein analoges Dimer 160 erhalten, dessen Struktur durch

Kristallstrukturanalyse zweifelsfrei aufgeklärt werden konnte (siehe Kapitel 3.2.6).

Der Vergleich der NMR-Spektren von 130 und 160 stützt die Annahme, dass es sich

bei 130 ebenfalls um ein Carbonylylid-Dimer handelt. Im Massenspektrum von 130

zeigt sich allerdings auch bei schonender Ionisation (CI mit Ethylen) der Molekülion-

Peak nicht (erwartet m/z = 696; gefunden m/z = 348 [M/2+H]+ (Monomer) und 300

[M/2+H-SCH3]+ (Monomer ohne S-Me).

Somit muss der in meiner Diplomarbeit gemachte Strukturvorschlag eines Epoxids

131 zugunsten des Carbonylylid-Dimeren 130 korrigiert werden (Abbildung 26).

O

N

O O

S

CO2Et

N

O

O

O

CO2Et

N

O

O

O

EtO2C

S

S

1

1a

2

33a

43

3'

130 131 Abbildung 26: Dimer 130 vs. Epoxid 131. Das Proton an Position 3 wird zukünftig im als α-Proton

bezeichnet.

Das Dimer 130 besitzt eine C2-Topologie, weshalb es nur einen halben Signalsatz in

den NMR-Spektren zeigt. Dadurch war die Unterscheidung zwischen Epoxid und

Dimer schwierig.

Das sich nur das C2-topologe Isomer bildet (gut sichtbar am Proton in Position 3 oder

3’, welches nur ein Dublett vom Dublett bildet) ist unerwartet. Denn wie bereits

beschrieben, ist der Diazoester 87 nicht enantiomerenrein sondern partiell

Ergebnisse

65

(Enantiomerenverhältnis 77:23 (Weg A) bzw. 83:17 (Weg B)) racemisiert, und es

könnte sich eigendlich auch das zentrosymmetrische Isomer bilden.

Hinweise auf die Identität von 130 ergaben sich aus dem 1H-NMR-Spektrum. Sowohl

die Ethylester- wie auch die CH2CH2SCH3- Struktureinheit waren noch vorhanden. Im

Aromatenbereich zeigte sich, dass aus dem symmetrischen AA’BB’-Spektrentyp des

Edukts 87 ein unsymmetrisches ABCD-Spinsystem geworden war. Das Vorliegen

eines Dioxolan-Rings wird duch 13C-Signale bei δ = 86.80 und 94.13 ppm angezeigt,

die im HMBC-Spektrum mit dem Proton 3-H (Nummerierung siehe Abbildung 26)

koppeln. Das 13C-NMR-Spektrum bestätigt die chemische und magnetische

Nichtäquivalenz aller sechs Kohlenstoffatome des annelierten Benzolrings und zeigt

das Vorhandensein von drei Carbonylsignalen bei δ = 161.57 (COOEt), 166.33 (N-

C=O) und 195.66 ppm (C=O) an. Im Massenspektrum findet man die Masse m/z =

348 [M/2+H]+ (Monomer) und 300 [M/2+H-SCH3]+ (Monomer ohne S-Me).

Mechanistisch kann die Bildung des Dimeren 130 mit einer carbenoiden Bildung des

Carbonylylids 132 gefolgt von einer [3+3]-Cycloaddition (Schema 47) erklärt werden.

R

O O

NO ON2

OEtO

O

R

N O+

C

O

OEt

R

O O

N OO

OEt

O

O

R

N O+

C

O

OEt

O

O

R

NO+

C

O

EtO

N

O

O

R

O

CO2Et

N

O

O

R

O

EtO2C

Rh2(OAc)4

- N2

RhLn

[3+3]

132

Schema 47: Möglicher Weg zur Bildung des Carbonylylid-Dimeren 130.

Ergebnisse

66

Diese Reaktion ist schon seit 1964 bekannt, Zimmerman und Simkin[63] führten eine

Photolyse von Epoxid 133 durch. Dabei bildete sich erst das Carbonylylid 134, das

dann zum Dimer 135 weiter reagiert (Schema 48).

O

OPh

C

O+

O

Ph

O

O

Ph

Ph

O

O

hν

133 134 135 Schema 48: Photoinduzierte Bildung des Dimer 135.

Undheim und Nilsen[138] generierten ähnliche 2-Benzopyrylium-4-olate 136, bekamen

dabei jedoch syn- und anti-Dimere 137a,b (Schema 49).

Ergebnisse

67

O

OAc

O+

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

1. TBQ oder DDQ2. TFA

-

+

-+

-

-+

+

136

137a 137b Schema 49: Entstehung der Dimeren 137 nach Undheim und Nilsen[138].

Ibata und Mitarbeiter[65] generierten das Carbonylylid 139, indem sie die

Diazoverbindung 138 mittels Kupfer-Katalyse zersetzten (Schema 50). Auch hier

kommt es zu einer Dimerisierung. Erst nahmen sie an, dass Dimer 140 entstanden

ist[64], doch letztlich brachte die Kristallstruktur mit 141 ein anderes Ergebnis.

Ergebnisse

68

O

O

O

N2- N2 C

O+

O

O

H

O

O

O

O

O

O

H

H

O OCO2Me

OMe

O

Cu(acac)2

138 139 140

141

X

Schema 50: Bildung des Dimers 141.��

Ullman und Milks[139] publizierten schon 1962 eine ganz ähnliche Struktur. Sie fanden

heraus, das bestimmte Epoxide mit Carbonylyliden in einem valenztautomeren

Gleichgewicht stehen (Schema 51).

O

O

Ph

Ph

C

O+

Ph

Ph

O

O+

Ph

Ph

O

∆

142 143 144 Schema 51: Valenztautomerie zwischen Carbonylylid und Epoxid.

Erhitzt man eine Lösung von Epoxid 142 auf 80-100 °C, bekommt sie eine rote

Farbe, beim Abkühlen verblasst diese wieder. Es konnte auch das Dimer 145 aus

Carbonylylid 143 und Epoxid 144 isoliert werden. Die beiden Edukte dimerisieren in

einer [3+2]-Cycloaddition, wobei das Carbonylylid der 1,3-Dipol und die

Carbonylgruppe des Epoxids das Dipolarophil darstellt (Schema 52).

Ergebnisse

69

O

O

Ph PhC

O+

Ph

Ph

O O Ph

O

Ph

Ph

O

O

Ph

+[3+2]

143 144 145 Schema 52: Dimerbildung aus Epoxid 144 und Carbonylylid 143.

3.2.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-pht halimido-3-oxo-

pentansäureethylester (92) mittels Dirhodiumtetraac etat

Die Zersetzung von Diazoester 92 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 C) als



(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol

gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der


zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach 30 Minuten das vollständige


O O

N2NO O

S

OEt

Ph

Rh2(OAc)4

O

O

O

N

OEtO2C

NO

O

CO2Et

S

SPh

Ph

S+C

O O

PhtNOEt

Ph

Benzol, 80 °C +

92 146 147 Schema 53: Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester

(92).

Mögliche Produkte sind hier das Dimer 146 und die Diasteromere des S-Ylids 147.

Schon im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz kann man die Signale der beide

Produkte im Verhältnis 1:1.45 (Dimer/S-Ylid) erkennen.

Ergebnisse

70

Zur Aufarbeitung wurde die Rohsubstanz in Essigester verrührt. Im Gegensatz zum

den Methionin-Derivaten fallen beide Produkte aus. Daher wird der in Essigester

unlösliche Rückstand mit Methanol verrührt. Dabei gehen das S-Ylid 147 in Lösung

wobei das Dimer 146 unlöslich bleibt.

Beim Dimer 146 sieht man im 1H-NMR-Spektrum die Hochfeldverschiebung der

Methylgruppe (δ = 0.60 ppm) und die diastereotope Aufspaltung der Methylen-

Protonen (δ = 3.23-3.31 und 3.50-3.58 ppm) des Ethylesters. Auch das etwas

breitere Singulett der Benzylprotonen (δ = 3.55 ppm) und die ABX-Aufspaltung, das

α-Protons (δ = 4.57 ppm) und die diastereotopen Protonen (δ = 2.75 und 3.45 ppm)

zwischen α-Position und dem Schwefelatom, sind sehr schön zu erkennen. Im 13C-

NMR-Spektrum sieht man die beiden quartären Kohlenstoffatome (δ = 86.75 ppm

und δ= 94.04 ppm). Die Masse von m/z = 819 (M+H+) ist auch ein deutliches Indiz für

das Dimer.

Für das S-Ylid 147 (Diasteromerenverhältnis betägt 3:1) spricht die Tatsache, dass

sich bei dem Diastereomer 147a, welches in geringeren Mengen anfällt, die Signale

der beiden benzylischen Protonen (zwei Dubletts bei δ= 4.64 (Hb 147a) und 4.95 (Ha

147a) ppm) unterscheiden und ins tiefere Feld verschoben sind. Diesen Effekt haben

schon Moody und Taylor[133, 134] bei den von ihnen hergestellten S-Yliden

beschrieben. Beim Diastereomer 147b, welche im Überschuß anfällt, fallen diese

Signale mit der Methylen-Gruppe des Ethylesters zusammen (Abbildung 27). Auch

die ABX-Aufspaltung von beiden Diastereomeren ist zu erkennen (α-Protonen: δ =

4.13 (147a) und 5.15 (147b) ppm; diasterotope Protonen: δ = 3.59 (147a) und 3.76

(147b) ppm sowie das Mulitplett (147a und b) (δ = 3.30-3.36 ppm)). Im

Aromatenbereich kann das charakteristische AA’BB’-Spinsytem der intakten

Phthaloylschutzgruppe ausgemacht werden. Auch hier ist die Massenspektrometrie

mit einem Peak von m/z = 432.0885 [M+Na] (ber. m/z = 432.0882 [M+Na]) eine

deutliches Indiz für das S-Ylid 147.

Ergebnisse

71

Abbildung 27: Auschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) von S-Ylid 147.

3.2.4 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido- 3-oxo-

pentansäureethylester (97) mittels Dirhodiumtetraac etat




(abs.) über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung des Katalysators Rh2(OAc)4 in





Ergebnisse

72

S

O O

N OON2

OEt

Rh2(OAc)4

S

O O

N

O

O

OEt

O

N

O

O

OEt

O

S

Benzol, 80 °C +

97 149 148 Schema 54: Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (97).

Nach Auswertung des 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes, in dem zwei Produkte

im Verhältnis 53:47 zu erkennen waren, wurde eine chromatographische

Aufreinigung durchgeführt und die beiden Produkte isoliert.

Im Gegensatz zum Benzyl-substituierten Cystein-Derivat 92 bildet sich hier der

Tetrahydrothiophen-Carbonester 149a,b im Diastereomerenverhältnis 3:2. Diese

Erkenntnis deckt sich mit den Ergebnissen von Moody und Taylor[133, 134], West[140]

und eigenen Erkenntnissen (s. Kapitel 3.3.3). Dabei bildet sich im ersten Schritt das

S-Ylid 150a,b, welches sich unter diesen Bedingungen nicht isolieren lässt. Es

reagiert sofort in einer sigmatropen [2,3]-Umlagerung zu 149a,b (Schema 55).

S

O O

N2N OO

OEt

S+C

O O

OEtPhtN

S

O O

OEtPhtN

Rh2(OAc)4

97 150 149 Schema 55: Reaktion zur Bildung des Dihydro-thiophen-3-on-Derivat 149.

Der Mechanismus der sigmatropen [2,3]-Umlagerung ist gut untersucht. Sie verläuft

über einen sechs-gliedrigen Übergangszustand 151 (Schema 56).

Ergebnisse

73

S+C

O O

PhtNOEt

S+C

O

PhtN CO2Et

S

O O

PhtNOEt

150 151 149 Schema 56: Mechanismus für die [2,3]-Umlagerung des S-Ylids 151.

Überraschenderweise bildet sich als zweites Produkt (welches im leichten

Überschuss entsteht), nicht das erwartete Carbonylylid-Dimer, sondern der

Polyzyklus 148. Dabei reagiert das zunächst gebildete Carbonylylid 152

intramolekular mit der Doppelbindung des Allyrests in einer [3+2]-Cycloaddition

(Schema 57).

S

O O

N2N OO

OEt

O

N

CO+

OOEt

O

S

O

N

O

O

OEt

O

SRh2(OAc)4

97 152 148 Schema 57: Intramolekulare Cycloaddition zu Cycloaddukt 148.

Auch hier entsteht nur ein Isomer, wie man aus den 1H-NMR-Spektrum ableiten kann

(nur ein Signal das Proton in α-Position zur Carbonylgruppe). Theoretisch sind zwei

Regioisomere möglich (Abbildung 28).

Ergebnisse

74

O

N

O

O

OEt

O

S

O

N

O

O

OEt

O

S

148 153 Abbildung 28: Die beiden möglichen Regioisomere der intramolekularen Cycloaddition.

Die vollständige Konstitutionsaufklärung gelang mit Hilfe der 2D-NMR-Spetroskopie.

So zeigte das ortho-Proton des Aromaten ein NOE-Signal zu einer Methylen-Gruppe

des Trizyklus (Abbildung 29).

O

N

O

O

O

O

S

NOE-SignalHMBC-Signale

Abbildung 29: Strukturermittlung für das Cycloaddukt 148 durch 2D-NMR-Experimente.

Intramolekulare [3+2]-Cycloadditionen mit Carbonylyliden sind schon länger

bekannt[139] und werden auch in der Naturstoffsynthese verwendet. So verwendeten

Boger und Mitarbeiter[141] eine Tandemreaktion, bei der erst eine [4+2]-Cycloaddition

und dann eine [3+2]-Cycloaddition stattfindet, um das Strukturgerüst eines Vinca-

Alkaloids 157 aufzubauen (Schema 58). Bei der zweiten Cycloaddition reagiert ein

CO-Ylid intramolekular mit einem Derivat des Indols. Dabei wird aus einer achiralen

Verbindung in einem Schritt ein hoch komplexes Molekül mit vier Stereozentren.

Ergebnisse

75

O N

NN

N

O

CO2Me

N

NN

NO

CO2Me

O

N

N

C

CO2Me

O

O+

N

O

NO

CO2Me

- N2

N

N

CO2Me

H

[4+2] [3+2] Minovin 157

Schema 58: Ausschnitt aus einer Synthese von Minovin nach Boger[141].

3.2.5 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-pht halimido-3-oxo-

hexansäureethylester (111) mittels Dirhodiumtetraac etat









Ergebnisse

76

S

O

O

O

N2N OO

O Rh2(OAc)4 S+

C

O

O

O

N

O

OO

O

O

N

O

O

S O

O

SO

N

O

EtO2C CO2Et

Benzol, 80 °C

+158

111

159 Schema 59: Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfinyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester

(111).

Analog zur Zersetzung von Diazoverbindung 87 sollten das Oxosulfoniumylid 158

und das Dimer 159 entstehen. Schon im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz konnte

keines der Produkte zweifelsfrei erkannt werden. Ein Aufreinigung schlug fehl, es

konnten kein Produkte isoliert werden.

3.2.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pe ntansäureethylester

(90) mittels Dirhodiumtetraacetat







zeigte die IR-spektroskopische Kontrolle schon nach zwei Stunden das vollständige


Ergebnisse

77

O

O

O

N2NO O

N

O

O

O

CO2Et

N

O

O

O

EtO2C

PhtN

O CO2EtRh2(OAc)4

Benzol, 80 °C+

90 160 161 Schema 60: Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (90).

Es wurden auch hier zwei Produkte erwartet, das Dimer 160 und das Diastereomere

des CH-Insertionsprodukts 161. Da die Reaktivität der Methylgruppe jedoch nur

gering ist (siehe Kapitel 1.2.1.2.1), ist das CH-Insertionsprodukt eher als

Nebenprodukt zu erwarten.

Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes ist das Dimer 160 als Hauptprodukt

zu erkennen. Deutlich zu sehen sind die diastereotopen Protonen der

Methylengruppe des Ethylesters. Die Ester-Methylprotonen sind von δ = 1.29 ppm im

Edukt 90 auf δ = 0.73 ppm im Dimer 160 deutlich zu höherem Feld verschoben.

Aufschluß darüber findet man in der Kristallstruktur (Abbildung 30).

Ergebnisse

78

Abbildung 30: Kristallstruktur des Carbonylylid-Dimers 160.

Die Methylgruppe des Esters liegt oberhalb des aromatischen Systems der

Phthaloyl-Gruppe und damit im magnetischen Anisotropiekegel, was die

Hochfeldverschiebung im 1H-NMR-Spektrum erklärt. Im aromatischen Bereich kann

man das typische ABCD-Spinsystem des 1,2-unsymmetrisch-substituierten

Aromaten ausmachen. Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die beiden Signale der

quartären Kohlenstoffatome bei δ = 94.19 und 86.50 ppm. Im Massenspektrum (CI)

wird der Molekülion-Peak bei m/z = 575 (M+H+) gefunden.

Mittels GC/MS wurde versucht, weitere Produkte zu identifizieren, vor allem das CH-

Insertionsprodukt 161 zu finden, aber auch diese Methode brachte keinen Erfolg.

Letztendlich konnte nur das Dimer bestättigt werden, es konnte aber nicht

analysenrein isoliert werden. Mit einer kleinen Menge Rohprodukt gelang es, einen

röntgenfähigen Kristall zu erhalten.

3.2.7 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl -3-oxo-pentansäure-

ethylester (93) mittels Dirhodiumtetraacetat






charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2147 cm-1 verfolgt. Die IR-

Ergebnisse

79

spektroskopische Kontrolle zeigte nach vier Stunden das vollständige Verschwinden

von 93 an (Schema 61).

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

O

O

N

OEtO2C

NO

O

CO2Et

OO

O

N

O

O

OCO2Et

N

O

O

O O

O

N

O

O

N

O

OO

O

O

Benzol, 80 °C

+

+

+

93

163

164a

164b

165

166

Schema 61: Mögliche Produkte der Zersetzung von Diazoester 93.

Ergebnisse

80

Als mögliche Produkte wurden hier das Carbonylylid-Dimer 163, die zwei Produkte

164a,b aus der Buchner-Reaktion, das Produkt 165 der carbenoiden aromatischen

CH-Insertion und das Produkt 166 der CH-Insertion in die benzylische Methylen-

Gruppe erwartet.

Wie schon beim Alanin- und Methionin-Derivat ist auch hier das Carbonylylid-Dimer

163 das Hauptprodukt. Schon im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz erkennt man

die Signale dieses Produkts eindeutig, während die anderen möglichen Produkte

nicht zu erkennen sind. Für 163 war eine säulenchromatographische Aufreinigung

möglich. Im 1H-NMR-Spektrum konnte man die folgenden charakteristischen Signale

sehen: die beiden Signale des Ethylesters, die diastereotopen Methylenprotonen (δ =

3.67-3.59 und 3.46-3.38 ppm) und die Methylengruppe (δ = 0.64 ppm). Die

Besonderheit bei der Methylgruppe ist die deutliche Verschiebung in höhere Feld von

0.7 ppm im Vergleich zum Edukt. Eine Erklärung hierfür ist wie schon im Alanin-

Dimer 160, die Lage der Gruppe im Anisotropiekegel des Phenylrings der

Phthaloylgruppe, sie wird dadurch abgeschirmt. Weitere charakteristische Signale

sind dem α-Proton des Aminosäurerests (δ = 4.6 ppm) und den beiden benzylischen

Protonen (δ = 4.15 und 2.67 ppm) zuzuordnen. Die relativ große Aufspaltung (fast

1.5 ppm) der Benzylprotonen und die mit 1.5 ppm deutliche Hochfeld-Verschiebung

des α-Protons im Vergleich zum Edukt sind bemerkenswert. Im aromatischen

Bereich erkennt man ein ABCD-Spinsystem, welches charakteristisch für einen 1,2-

unsymmetrisch-substituierten Aromaten ist. Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die

beiden Signale der quartären Kohlenstoffatome des 1,4-Dioxanrings bei δ = 94.02

und 86.75 ppm. Zur Absicherung des Strukturvorschlags wurden 2D-NMR-

Experimente durchgeführt (Schema 62). Es konnte die Struktur bestättigt werden.

Ergebnisse

81

N

O

O

O

OO

~~

HMBC-Kopplungen Schema 62: Strukturaufklärung durch 2D-HMBC-NMR Experimente an 163.

3.2.8 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl -3-oxo-heptansäure-








spektroskopische Kontrolle zeigte nach vier Stunden das vollständige Verschwinden


Ergebnisse

82

O O

N2NO O

OEt

Rh2(OAc)4 O

N

O

OO

OEtO

O

O

N

EtO2C

NO

O

CO2EtOBenzol, ∆ +

91 167 168 Schema 63: Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester 91.

Mögliche Produkte sind hier das Dimer 167 und das Diastereomere des CH-

Insertionsprodukts 168. Die Reaktivität der Methin-Gruppe ist jedoch im Vergleich zur

Methyl-Gruppe des Alanin-Derivats 90 stark erhöht. Man erwartet daher einen

signifikanten Anteil von 168 im Produktbild. Tatsächlich sieht man schon im 1H-NMR-

Spektrum der Rohsubstanz die beiden Produkte im Verhältnis von etwa 1:1

(Dimer/CH-Insertionsprodukt). Es war nicht möglich, die beiden Produkte zu

isolieren.

Beim Carbonylylid-Dimer 167 sieht man die gleichen Merkmale wie bei den anderen

Dimeren: Die Hochfeldverschiebung der Methylgruppe (δ = 0.73 ppm) und die

Diastereotopie der Methylen-Protonen (δ = 3.32-3.40 und 3.62-3.70 ppm) des

Ethylesters. Auch das Multiplett des Methin-Protons (δ = 1.08-1.17 ppm), die Signale

der beiden Methylgruppen (etwa δ = 0.7 und 1.0 ppm) und das ABX-Spinsystem der

N-CH-CH2-Gruppierung (δ = 4.53, 2.35-2.42 und 1.45-1.52 ppm) sind sehr schön zu

erkennen. Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die beiden quartären Kohlenstoffe des

1,4-Dioxanrings bei δ = 86.66 ppm und δ = 94.22 ppm.

Für das CH-Insertionsprodukt 168 sieht man ein ABX-System bei δ = 4.97, 2.02-2.08

und 2.76-2.82 ppm, das Signal des isolierten Methin-Protons(CO-CH-CO2Et), ein

etwas verbreitertes Singulett (δ = 3.14 ppm) und das der Ethylester-Gruppe (δ = 4.26

und ≈ 1.3 ppm). Die Lage und das Aufspaltungsmuster der Ethylester-Gruppe sind

ähnlich denen des Edukts. Die Signale der beiden Methylgruppen am quartären

Kohlenstoffatom liegen unter dem für die Ester-Methylgruppe.

Im 13C-NMR-Spektrum tritt das Signale des quartäre Kohlenstoffatoms (δ = 36.32

ppm) und diejenigen der beiden Methylgruppen bei δ = 25.50 und 30.52 ppm auf.

Ergebnisse

83

Die Konstitutionsermittlung wurde durch das Auftreten einer Keto-Enol-Tautomerie

(Signal im 1H-NMR-Spektrum bei etwa δ = 10.2 ppm) zusätzlich erschwert (Schema

64).

O

O

O

N

O

O

O

O

O

N

O

O

HO

O

O

N

O

O

H

Schema 64: Keto-Enol-Tautomerie bei CH-Insertionsprodukt 168.

Um den Konstitutionsvorschlag endgültig zu bestätigen, wurden 2D-NMR-

Experimente durchgeführt (Abbildung 31).

O

O

O

N

O

O

HMBC-Signale

Abbildung 31: 2D-NMR-Korrelationen für das CH-Insertionsprodukt 168.

Ergebnisse

84

3.3 Katalytische Zersetzung der αααα-Diazo-ββββ-carbonyl-

verbindungen 120

3.3.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo -hexansäureethylester

(120) mittels Rhodium- und Ruthenium-Katalysatoren


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde der Katalysator in Benzol (abs.)

suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 120 in Benzol (abs.)

über einen Tropftrichter zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 gegeben. Der

Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen

Diazovalenzschwingung bei ca. 2144 cm-1 verfolgt. Tatsächlich zeigte die IR-

spektroskopische Kontrolle schon nach 2 h das vollständige Verschwinden von 120

an (Schema 65).

S

O O

OEt

N2S

+C

O O

OEtKat.

Benzol, ∆

120 169 Schema 65: Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (120).


Essigsäureethylester aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und

als 1-Methyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1λ4-thiopyran-2-carbonsäureethylester (169)

charakterisiert, in einer Ausbeute von 98%. Die Summenformel wurde durch

Massenspektrometrie erhärtet. Der Ylid-Charakter wird wie schon bei Ylid 129 durch

die Tieffeldverschiebung der S-Methyl-Resonanz (δ = 2.62 ppm) um 0.51 ppm

gegenüber dem Edukt 120 (δ = 2.09 ppm) und die charakteristische Signallage des

ylidischen Kohlenstoffatoms (δ = 73.52 ppm) angezeigt.

Da im Institut zur Zersetzung von Diazoverbindungen verschiedene Ruthenium-

Katalysatoren zur Verfügung stehen, sollten diese hinsichtlich ihrer Fähigkeiten zur

Ylid-Bildung im Vergleich zum Standard-Katalysator Dirhodiumtetraacetat untersucht

werden. Dabei wurden folgende Katalysatoren verwendet: Ruthenium-sacharinat-

Ergebnisse

85

Komplex 172[142], oligomeres Ruthenium(I)-acetat 170[143] und Triruthenium-

dodecacarbonyl 171 (Abbildung 32).

O2S N O

Ru Ru

COCO

COCO

O2SN O

OCSO2

NO

RuRu

CO CO

OC OC

SO2NOCO

CO

Ru

COCO CO

Ru

COCO

COOC Ru

OC CO

COOC

Ru

O O

Ru

O O

OO O O

170 171 172 Abbildung 32: Ru-Katalysatoren im Überblick.

Es wurden folgende Ausbeuten erhalten:

Katalysator Ausbeute [%]

Rh2(OAc)4 98

172 74

171 49

170 69

(Alle Ausbeuten wurden durch 1H-NMR-spektroskopische Signalintegration

bestimmt!)

Die Ergebnisse machen deutlich, dass Rh2(OAc)4 den Ruthenium-Katalysatoren

überlegen ist. Bedenkt man jedoch den Preisunterschied von Rhodium (2455

US$/oz.; Stand: 28.12.2009) zu Ruthenium (160 US$/oz.), ist das Ergebnis nicht

schlecht.

Ergebnisse

86

3.3.1.1 Umlagerung von 1-Methyl-3-oxo-3,4,5,6-tetra hydro-1 λλλλ4-thiopyran-2-

carbonsäureethylester (169)

Die Umlagerung von Ylid 169 wurde auf zwei verschiedene Arten versucht. Erstens

wurde nach der Methode von Moody und Taylor[133, 134] das Ylid 169 zwei Stunden in

siedendem Xylol erhitzt. Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts konnte ein

komplexes Produktgemisch ausgemacht werden, weshalb auf eine Aufarbeitung

verzichtet wurde.

Bei der zweiten Methode wurde das Ylid 169 im Ölpumpenvakuum in der

Kugelrohdestillationsapparatur zwei Stunden auf 170 °C erhitzt. Hier wurde ebenfalls

auf eine Aufreinigung verzichtet, da wie schon zuvor im 1H-NMR-Spektrum des

Rohprodukts ein komplexes Produktgemisch festgestellt wurde und auch die DC-

Kontrolle dieses Ergebnis brachte.

3.3.2 Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo -

pentansäureethylester (121) mittels Dirhodiumtetraa cetat







spektroskopische Kontrolle zeigte schon nach 30 Minuten das vollständige


S

O O

N2

OEt

Rh2(OAc)4 S+C

O O

OEt OH

SO

Ph

OEtBenzol, ∆

+

121 170 171 Schema 66: Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester (121).

Ergebnisse

87


Essigsäureethylester aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und

als 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-thiophen-2-carbonsäureethylester (170)

identifiziert, in einer Ausbeute von 78%. Die Summenformel wurde durch

Massenspektrometrie erhärtet. Der Ylid-Charakter wird wie schon bei Ylid 129 durch

die Tieffeldverschiebung (0.3 ppm) und Aufspaltung (aus einem Singulett werden

zwei Dubletts) der Benzyl-Protonen (δ = 4.04 und 4.18 ppm) gegenüber dem Edukt

121 (δ = 3.75 ppm) angezeigt.

Die Entstehung diese Produkts 170 deckt sich mit den Erkenntnissen von Moody und

Taylor[133, 134], die das entsprechende zyklische Homologe(6-Ring) isolieren konnten.

Bei dem zweiten Produkt 171 (etwa 4%) handelt es sich um einen Benzylsulfanyl-3-

hydroxy-penta-2,4-dien-säureethylester. Dieses azyklische Produkt resultiert aus

einer intramolekulare β-Eliminierung (Schema 67) auf der Stufe des Ylids 170. Die

Bildung wurde bereits von Ando und Mitarbeiter[133, 134, 144] für azyklische Systeme

und von Davies und Crisco[135] für zyklische Systeme beschrieben.

S+C

O O

OEtH

Ph

S

O O

OEtH

Ph

S

O O

OEt

Ph

H

∆

170 171 Schema 67: β-Eliminierung im Ylid 170.

Ergebnisse

88

3.3.2.1 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3 H-1λλλλ4-thiophen-2-

carbonsäureethylester (170)

Das Ylid 170 wurde wie zuvor das Ylid 169 nach der Methode von Moody und

Taylor[133, 134] zwei Stunden in siedendem Xylol erhitzt (Schema 68). Schon beim

Abkühlen konnte man eine Veränderung der Löslichkeit feststellen. Löste sich das

Ylid 170 gar nicht in Xylol, so war das Folgeprodukt vollständig gelöst.

S+C

O O

OEt

S

O O

OEt

Xylol, ∆

170 172 Schema 68: [1,2]-Umlagerung von Ylid 170.

Nach Entfernung des Lösemittels brachte die Auswertung des 1H-NMR-Spektrums

erste Hinweise auf die Entstehung des Umlagerungsprodukt 172. Die Signale der

benzylischen Protonen wurden von δ = 4.04 und 4.18 ppm im Edukt 170 auf δ = 3.28

und 3.44 ppm verschoben. Die Massenspektrometrie war in diesem Fall keine Hilfe,

da Edukt und Produkt dieselbe Masse haben. Dieses Ergebnis deckt sich mit den

von Moody und Taylor[133, 134] für das entsprechende Homologe (6-Ring) gemachten

Beobachtungen. Auch West und Mitarbeiter[140] versuchten die entsprechende

Reaktion mit dem Methylester, konnten jedoch nur die ylidische Stufe im NMR der

Rohsubstanz nachweisen.

Das Edukt 170 reagiert hier in einer [1,2]-Stevens-Umlagerung zum entsprechenden

Produkt 172. Bei der Stevens-Umlagerung ist der Mechanismus immer noch nicht

genau bekannt. Es werden zwei Mechanismen diskutiert, ein Radikalmechanismus

und ein Ionenpaarmechanismus (Schema 69).

Ergebnisse

89

R

R1 C

S+

R 1

R 1

R1 C

S

R 1

R 1

R

R1

S+

R 1

R 1

R

R

1 CS

+

R 1

R 1

R

R1

S

R 1

RR 1

Ionenpaarmechanismus

Radikalmechanismus Schema 69: Mechanismen der Stevens-Umlagerung.

In beiden Fällen wird angenommen, dass der wandernde Substituent mit dem

restlichen Molekül in einem Lösemittelkäfig zusammengehalten wird. Beim

Radikalmechanismus[145, 146] wird die Bindung zum Substituenten homolytisch

gespalten und damit die Umlagerung eingeleitet. Wenn die wandernde Gruppe ein

Benzylsubstituent ist, gibt es eine gemeinsame Zwischenstufe 173 mit der

Sommelet-Hauser-Umlagerung, einer [2,3]-Umlagerung (Schema 70). Aus dieser

Zwischenstufe 173 wird im nächsten Schritt das Radikalpaar 174 gebildet. Ein

möglicher Beweis ist, das mit zunehmeder Basenstärke der Anteil an [2,3]-Produkt

(Sommelet-Hauser-Uml.) steigt.

Ergebnisse

90

S+R1

R2

S+R1

CR

2H

S

R2

R1

H

C S

R2

R1

CH2

SR1

R2

H+

S

R2

R1

Base

C.

.

Base, ~

173

174

Sommelet-Hauser-Uml.

Stevens-Uml. Schema 70: Stevens vs. Sommelet-Hauser-Umlagerung.

Die Wanderungstendenzen sind Propargyl > Allyl > Benzyl > Alkyl. Für diesen

Mechanismus spricht, dass man die Rekombinationsverbindungen als

Nebenprodukte[146, 147] findet, dass man einen CIDNP-Effekt[144] beobachtet und

radikalstabilisierende Substituenten am Phenylring die Reaktion beschleunigen.

Beim Ionenpaarmechanismus bildet sich ein anionischer Substituent und ein

kationisches Restmolekül. Hinweise auf diesen Mechanismus gibt der kleine

Lösungmitteleinfluss, sowie der hoch stereoselektive und streng intramolekulare

Reaktionsverlauf. Wang und Mitarbeiter[148] stellte noch einen alternativen

Reaktionsweg vor. Sie beschrieben eine intermolekulare Rh-katalysierten S-Ylid-

Bildung. Das entstehende S-Ylid unterliegt einem Protonentransfer, dem sich eine

Thia-Sommelet-Hauser-Umlagerung anschließt (Schema 71).

Ergebnisse

91

CO2Me

N2PhS E

Rh-Kat.

CCO2Me

S+

EPh

H

CO2Me

S+C

EPh

H

CO2Me

SPhE

CO2Me

SPhE

E = elektronenziehende Gruppe

~H+

[2,3] sigmatropeUmlagerung

[1,3]-H-Shift

Schema 71: Thia-Sommelet-Hauser-Umlagerung nach Wang[148].

3.3.3 Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-2-diazo-3-oxo- pentansäureethylester

(122) mittels Dirhodiumtetraacetat

Die Zersetzung von Diazoester 122 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80°C) als






spektroskopische Kontrolle zeigte nach 30 Minuten das vollständige Verschwinden


Ergebnisse

92

S

O O

N2

OEt

Rh2(OAc)4 S+C

O O

OEt

S

O O

OEt

Benzol, ∆

122 175 176 Schema 72: Zersetzung von Diazoester 122.

Nach Entfernung des Lösemittels und chromatographischer Aufreinigung, konnte das

Umlagerungsprodukt 2-Allyl-3-oxo-tetrahydro-thiophen-2-carbonsäureethylester

(176) in einer Ausbeute von 75% isoliert werden. Dieses Ergebnis ist nicht

überraschend, da auch hier Moody und Taylor[133, 134], die das entsprechende

zyklische Homologe hergestellt haben, sowie West und Mitarbeitern[140], die den

entsprechenden Methylester synthetisiert haben, bereits analoge Beobachtungen

gemacht haben. Die [2,3]-Umlagerung verläuft wie bereits in Kapitel 3.2.4

beschrieben.

3.3.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptans äureethylester (124)

mittels Dirhodiumtetraacetat

Die Zersetzung von Diazoester 124 wurde in siedendem Benzol (abs.) (80 °C) und in

siedendem Dichlormethan (abs.) (40 °C) als Reaktion smedium durchgeführt. Dazu

wurde dimeres Rhodium(II)-acetat in Benzol bzw. CH2Cl2 suspendiert. Danach wurde

die Lösung der Diazoverbindung 124 in Benzol bzw. CH2Cl2 über einen Tropftrichter

zur siedenden Suspension von Rh2(OAc)4 in Benzol bzw. CH2Cl2 gegeben. Der

Reaktionsfortschritt wurde IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen

Diazovalenzschwingung bei ca. 2134 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische

Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 124 an (Schema 73).

Ergebnisse

93

O

O

O

N2

Rh2(OAc)4

O

O

O

Benzol, ∆oderCH2Cl2, ∆

+

124 177

Weitere Produkte

Schema 73: Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (124).

Die Zersetzung des entsprechenden Methylesters wurde schon von Taber[28] und

Millar[149] untersucht, bei beiden war das Lösemittel Dichlormethan. Taber stellte

dabei fest, dass vor allem Fünfringe bevorzugt gebildet werden.

Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes konnte 2,2-Dimethyl-5-oxo-

cyclopentan-carbonsäureethylester 177 identifiziert werden. Allerdings wurde noch

ein zweites Produkt, im Verhältnis 9:1, gebildet. Bei der Verwendung von Benzol als

Lösemittel entsteht mehr Nebenprodukt. Unglücklicherweise war es nicht möglich,

die Produkte zu trennen. Die Interpretation des 1H-NMR-Spektrums des rohen

Produktgemisches wird noch dadurch erschwert, dass 177 im Keto-Enol-

Gleichgewicht vorliegt.

3.4 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasierend en αααα-

Diazocarbonylverbindungen – Abfangen von

Carbonylyliden mit Dipolarophilen

3.4.1 Allgemeines

Cycloadditionen gehören zur großen Gruppe der perizyklischen Reaktionen und sind

in der organischen Chemie weit verbreitet. Perizyklische Reaktionen sind

konzertierte Reaktionen, die über einen zyklischen Übergangszustand ohne die

Ausbildung von Zwischenstufen verlaufen, die Bindungsspaltung/-knüpfung muss

aber nicht unbedingt synchron erfolgen. Es gibt drei Theorien zur Beschreibung von

perizyklischen Reaktionen[150], die Erhaltung der Orbitalsymmetrie von Woodward

und Hoffmann, die Grenzorbital-Methode von Fukui und Hoffmann und das

Aromatizitätskriterium von Dewar und Zimmerman.

Ergebnisse

94

Für die Theorie der Cycloadditionen ist vor allem die Grenzorbital-Methode

besonders anschaulich. Dabei wird das HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital)

und das LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) betrachtet. Cycloadditionen

erfolgen besonders leicht, wenn die Differenz der HOMO- und LUMO-Energien der

beiden Reaktanden klein sind. So reagieren in Diels-Alder-Reaktionen Diene

bevorzugt mit elektronenarmen Dienophilen bzw. elektronenarme Diene mit

elektronenreichen Dienophilen.

Die [3+2]-Cycloadditionen oder 1,3-dipolare Cycloaddition ist eine wichtige Kategorie

der Cycloadditionen. Sustmann[151] entwickelte eine nach ihm benannte Einteilung für

Diels-Alder-Reaktionen und 1,3-dipolare Cycloadditionen (Tabelle 7).

Tabelle 7: Einteilung der 1,3-dipolaren Cycloadditionen nach Sustmann.

Typ I Typ II Typ III

Definition Normal Neutral Invers

Dipol (DP) elektronenreich „elektronen-neutral“ elektronenarm

Dipolarophil (DPP) elektronenarm „elektronen-neutral“ elektronenreich

dominierende

Grenzorbital-

wechselwirkung

HOMODP/ LUMODPP beide HOMO/

LUMO -

Beziehungen

HOMODPP/ LUMODP

Die [3+2]-Cycloaddition ist eng mit dem Namen von Rolf Huisgen[108, 109] verbunden,

der diesen Reaktionstyp ausführlich untersucht hat. Daher wird sie heute auch als

Huisgen-Reaktion bezeichnet.

Da Carbonylylide hervorragende 1,3-Dipole darstellen (Abbildung 33), wurden diese

schon in vielen [3+2]-Cycloadditionen verwendet. Hier sticht besonders die

Arbeitsgruppe von Padwa hervor[69]. Carbonylylide, die durch carbenoide Addittion an

ein Carbonyl-Sauerstoffatom entstehen, werden deshalb auch als Padwa-

Carbonylylide bezeichnet[152].

O+

C

R

R

R

RC

+ OC

R

R

R

R

Abbildung 33: 1,3-Dipolcharakter eines Carbonylylids.

Ergebnisse

95

Pawda und Mitarbeiter[153] untersuchten an einer Modellreaktion die Regioselektivität

von [3+2]-Cycloadditionen von Carbonylyliden mit verschiedenen unsymmetrischen

Alkinen (Schema 74) und Alkenen (Schema 75) .

R1

O

O

N2

Rh2(OAc)4

C

O+

O

R1

R2

O

O

R1

R2

O

O

R1

R- N2

+

R1 = CH3

R1 = Ph

A B

Schema 74: Cycloaddition von Carbonylyliden an Alkine nach Padwa[153].

Tabelle 8: Ergebnis der Modellreaktion für Alkine nach Padwa[153] (siehe Schema 74).

Alkine Cycloaddukt A Cycloaddukt B Verhältnis

O

OMe

R1 = CH3; 62%

R1 = Ph; 89%

R1 = CH3; 16%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 4:1

R1 = Ph; Nur A

O

R1 = CH3; 64%

R1 = Ph; 95%

R1 = CH3; 16%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 4:1

R1 = Ph; Nur A

Cl

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 60%

R1 = Ph; 85%

R1 = CH3; Nur B

R1 = Ph; Nur B

OMe

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 80%

R1 = Ph; 85%

R1 = CH3; Nur B

R1 = Ph; Nur B

Tabelle 8) war, daß bei elektronenarmen Alkinen als Dipolarophilen vor allem die

Wechselwirkung HOMODipol-LUMODipolarophil (Sustmann Typ I) überwiegt. Bei

elektronenreichen Alkinen tritt der umgekehrte Fall ein. Bei den Alkenen (Tabelle 9)

ist der Fall leider nicht so klar. Aber man kann Tendenzen erkennen, Methylacrylat

reagiert überwiegend zum Cycloaddukt Aexo, was laut Padwa auf HOMODipol-

LUMODipolarophil-Wechselwirkungen (Sustmann Typ I) schließen lässt.

Methylvinylketon reagiert aber im Gegensatz dazu zum Cycloaddukt Bexo. Padwa

begründet dies mit einem stärkeren Einfluß einer HOMODipolarophil-LUMODipol-

Wechselwirkung (Sustmann Typ III). Bei den elektronenreicheren Alkenen

Ergebnisse

96

Vinylacetat und Ethylvinylether deutet alles auf einen Typ III hin, da exklusiv nur das

Cycloaddukt Bendo entsteht. Die Ergebnisse wurden auch durch theoretische

Rechnungen gestützt. Grundsätzlich lässt sich jedoch sagen, das Padwa-

Carbonylylide sowohl mit elektronenarmen als auch mit elektronenreichen

Dipolarophilen reagieren. Diese Tatsachen ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen,

dass sie die kleinste HOMO-LUMO-Energiedifferenz aller Dipole besitzen[66].

R1

O

O

N2

Rh2(OAc)4

C

O+

O

R1

R2

O

O

R1

R2

O

O

R1

R- N2

+

R1 = CH3

R1 = Ph

A(exo/endo) B(exo/endo)

Schema 75: Cycloadditionen von Carbonylyliden an Alkenen nach Padwa[153].

Tabelle 9: Ergebnis der Modellreaktion für Alkene nach Padwa[153] (siehe Scheme 75).

Alkene Cycloaddukt A Cycloaddukt B

exo endo exo endo

OMe

O

R1 = CH3; 68%

R1 = Ph; 42%

R1 = CH3; 7%

R1 = Ph; 15%

R1 = CH3; 14%

R1 = Ph; 21%

R1 = CH3; 6%

R1 = Ph; 12%

O

R1 = CH3; 24%

R1 = Ph; 19%

R1 = CH3; 9%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 53%

R1 = Ph; 60%

R1 = CH3; 4%

R1 = Ph; 11%

O

O

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 70%

R1 = Ph; 40%

O R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 0%

R1 = Ph; 0%

R1 = CH3; 28%

R1 = Ph; 24%

Styrol R1 = CH3; 27% R1 = CH3; 10% R1 = CH3; 43% R1 = CH3; 10%

Regio- und Enantioselektivität lassen sich auch über den Katalysator steuern. So

entwickelten Hodgson[154] und Hashimoto[155] unabhängig voneinander hoch-selektive

Synthesen. Dabei bleibt der chirale Katalysator im Übergangszustand mit dem

Carbonylylid verbunden. Es findet sozusagen eine externe chirale Induktion statt.

Ergebnisse

97

Einen anderen Ansatz entwickelten Suga und Mitarbeiter[156, 157]. Sie erzeugten ein

Padwa-Carbonylylid mit einem achiralen Katalysator und setzten bei der

Cycloaddition eine chirale Lewissäure zu, um so die Enantioselektivität zu

beeinflussen.

3.4.2 Literaturbeispiele

Wie bereits zuvor bei den Schwefelyliden gibt es auch in diesem Gebiet zwei

Arbeiten aus der Literatur, die als Grundlage dienen.

Die erste kommt aus der Arbeitgruppe von Padwa[158]. Dort wurde eine Rh-

katalysierte Diazozersetzung an einem Glycin-Derivat 14 durchgeführt, unter Zugabe

von N-Phenylmaleimid (15). Dabei bildet sich zunächst ein Carbonylylid 178, welches

dann als 1,3-Dipol mit dem Dipolarophil N-Phenylmaleimid (15) in einer [3+2]-

Cycloaddition zum Cycloaddukt 16 reagiert (Schema 76). Die Dimerisierung des

Carbonylylids durch [3+3]-Cycloaddition findet unter diesen Bedingungen nicht statt.

N

O

N2

O

OO

OEt N OO

O

NO

ONO

O

O

OEtN O

+C

O O

OEt

O

Rh2(OAc)4

14 178 16

15

Schema 76: Abfangreaktion von Carbonylylid 178 nach Padwa[158].

Padwa erwähnt jedoch nur ein Diastereomer, was ein wenig verwundert. Da das

Carbonylylid 178 ein planares Molekül ist, kann sich das Dipolarophil in zwei

Orientierungen annähern, die zur Bildung der diastereomeren Produkte endo-16 und

exo-16 führen (Abbildung 34). Es müsste also ein doppelter Signalsatz im 1H-NMR-

Spektrum zu sehen sein.

Ergebnisse

98

O+N CO

OOOEt

NOOPh

NO

PhO

O+N CO

OOOEt

O

NO

ONO

O

O

OEt

Ph

O

NO

ONO

O

OOEt

Ph

endo-179 endo-16

exo-179 exo-16 Abbildung 34: Entstehung der Produkte mit Übergangszuständen.

Die zweite Literaturquelle kommt von Rodina und Schulze[159], die eine Rh-

katalysierte Diazozersetzung an dem Glycin-Derivat 181 unter Zugabe von

Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) (183) durchführten. Diese Reaktion läuft nach

dem selben Prinzip ab: Bildung des Carbonylylids mit anschließender [3+2]-

Cycloaddition (Schema 77). Das Glycin-Derivat 181 ist ähnlich dem bei der Padwa-

Gruppe, aber eine Carbonylgruppe in der Phthalimidoschutzgruppe wurde durch eine

Sulfonylgruppe ausgetauscht. Das Carbenoid reagiert exklusiv mit der

Carbonylgruppe und bildet das Carbonylylid 182, bei Sulfonylgruppen wurde das

noch nie beobachtet. Da hier als Dipolarophil nicht Phenylmaleimid sondern DMAD

verwendet wird, gibt es zwei Annäherungsgeometrien (von oben und unten), die

aber, da das Carbonylylid planar ist, spiegelbildlich zueinander sind. Damit gibt es

keine Diastereomere von 184.

Ergebnisse

99

O O

OEt

NS

N2O

O

O O+

C

NS

O

O

O

OEt

O

SN

OO

O O

O O OMe

MeO CO2EtRh2OAc4

O

OMe

O

OMe

181 182 184

183

Schema 77: Abfangreaktion des Carbonylylid 182 nach Rodina und Schulze[159].

3.4.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-bu tansäureethylester

(14) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von N-Phenyl-

maleimid (15)

Um das beschriebene Problem bei der Abfangreaktion nach Padwa[158] (s.S. 97) zu

untersuchen, wurde die Zersetzung von Diazoester 14 in siedendem Benzol (abs.)

(80 °C) als Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat

und N-Phenylmaleimid (PMI) 15 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die

Lösung der Diazoverbindung 14 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur

siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde

IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca.

2161 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das

vollständige Verschwinden von 14 an (Schema 78).

N

O

O

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

N

O O

N

O

O

CO2Et+Benzol, ∆

14 15 16

HA

HB

Schema 78: Abfangreaktion mit N-Phenylmaleimid 15 bei der katalytischen Zersetzung von

Diazoester 14.

Ergebnisse

100

Nach Entfernung des Lösemittels wurde ein 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz

aufgenommen. Es konnte jedoch kein Produkt identifiziert werden, außerdem löste

sich das Produkt entgegen der Literatur sehr schlecht in CDCl3. Auch die

Aufarbeitung nach Padwa - Umkristallisieren aus einem Dichlormethan-Hexan-

Gemisch - brachte keinen Erfolg. Es wurde beobachtet, das sich im NMR-Röhrchen

nach kurzer Zeit ein weißer Feststoff aus CDCl3 abschied. Nach Lösen in [D6]-DMSO

konnte das Cycloaddukt 16 1H-NMR-spektroskopisch als Produkt identifiziert werden.

Aufgrund dieser Erkenntnis wurde das restliche Rohprodukt durch Ausrühren in

CDCl3 (funktioniert ausschließlich mit deuteriertem Chloroform. Wahrscheinlich aus

Gründen der Reinheit (CDCl3: ≥99,8%, CHCl3: tech.), Wassergehalt (CDCl3: <

0,01%, CHCl3: unbekannt) oder Stabilisator (CDCl3: ohne Stab., CHCl3: 2-Methyl-2-

Buten)) gereinigt.

Wie bei Padwa, so wurde auch in unserem Fall nur ein Datensatz im 1H-NMR-

Spektrum gefunden, d.h. es entsteht tatsächlich nur ein Diastereomer.

Die beiden Protonen (Schema 78) (HA und HB) der Methylengruppe sind chemisch

und magnetisch nicht äquivalent. Das Produkt wurde mittels 2D-NMR-Spektren

genauer untersucht und dabei die 1H- und 13C-Signale zugeordnet. Im HSQC-

Spektrum lassen sich die beiden Protonen zuordnen, da sie am gleichen

Kohlenstoffatom sitzen (Abbildung 35, roter Kasten). Das Signal eines der Protonen

erscheint in einem Mulitplett zusammen mit den beiden Protonen der

Methylengruppe des Ethylesters und den Brückenkopfprotonen zwischen δ = 4.08

und 4.21 ppm, während das andere um 0.77 ppm hochfeldverschoben ist (Dublett

bei δ = 3.37 ppm (│2JH,H│= 14 Hz). Diese starke Hochfeldverschiebung ist

ungewöhnlich, könnte aber damit erklärt werden, dass es im Anisotropiekegel des N-

Phenylrings liegt (Abbildung 36) und es somit magnetisch abgeschirmt wird.

Diese Molekülgeometrie kann aber nur realisiert werden, wenn die Cycloaddition 14

und 15 über den Übergangszustand endo-179 verläuft. Abbildung 36 zeigt das

Ergebnis einer mit semiempirischen Methoden (MOPAC, Chem3D Ultra 8.0[160])

vorgenommenen Strukturoptimierung von endo-16 .

Ergebnisse

101

3.03.13.23.33.43.53.63.73.83.94.04.14.24.34.44.54.6f2 (ppm)

42

44

46

48

50

52

54

56

58

60

62

64

66

68

70

72

74

f1 (ppm)

Abbildung 35: Ausschnitt aus dem HSQC-Spektrum(CDCl3, 400.13 MHz) des Cycloaddukts 16.

Abbildung 36: Berechnete 3D-Struktur für Cycloaddukt 16.

Ergebnisse

102

3.4.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-bu tansäureethylester

(14) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von

Dimethylacetylendicarboxylat (183)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und

Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) (183) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach

wurde die Lösung der Diazoverbindung 14 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe

zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt

wurde IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung

bei ca. 2161 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das


O O

N2NO O

OEtRh2(OAc)4

O

N

OO

CO2Et

CO2Me

MeO2C

O

O

O

O+Benzol, ∆

14 183 185 Schema 79: Abfangreaktion mit DMAD bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 14.

Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes konnte das Produkt 185 identifiziert

werden. So sieht man die beiden Singuletts der beiden Ester-Methylgruppen (δ =

3.59 und 3.92 ppm). Man erkennt auch die Diastereotopie der Methylengruppe (N-

CH2-CO). Ein Proton (δ = 4.29 ppm) fällt mit der CH2-Gruppe des Ethylesters

zusammen, das zweite Proton (δ = 4.84 ppm) ist um fast 0.5 ppm ins tiefere Feld

verschoben (Abbildung 37). Im 13C-NMR-Spektrum sieht man die beiden quartären

Kohlenstoffatome (δ = 92.47 und 97.83 ppm) der Sauerstoffbrücke.

Ergebnisse

103

Abbildung 37: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von

DMAD-Cycloaddukt 185.

Eine Aufreinigung gestalte sich als sehr schwierig. Eine chromatographische

Aufreinigung scheiterte, da sich das Cycloaddukt am Trägermaterial (Kiesegel)

zersetzte. Auch eine Umkristallisation führte zu keinem Erfolg.

Schon Padwa[67] versuchte sich an dieser Reaktion, hat sie auch in einem

Reaktionsschema beschrieben, aber es finden sich keinerlei Angaben zum Produkt.

Ergebnisse

104


(90) mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-

maleimid (15)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und PMI

(15) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 90

in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in



spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das vollständige Verschwinden von 90 an

(Schema 80).

N

O

O

O O

N2NO O

OEtRh2(OAc)4

O

N

OO

N

O

O

CO2Et+Benzol, ∆

90 15 186

*

Schema 80: Abfangreaktion mit N-Phenylmaleimid (15) bei der katalytischen Zersetzung von

Diazoester 90.

Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes (Abbildung 38) konnte das Produkt

186 identifiziert werden. Im Gegensatz zum Glycin-Derivat 16 sieht man beim Alanin-

Derivat 186 jeweils den doppelten Signalsatz. Der Grund hierfür liegt im zusätzlichen

Stereozentrum in der α-Position des Aminosäure-Fragments. Charakteristische

Signale, bei denen man diesen doppelten Signalsatz sehr schön sehen kann,

ergeben das Proton an der α-Position des Aminosäure-Fragments (zwei Quartetts

bei δ = 4.69 und 4.80 ppm), die Brückenkopf-Protonen (vier Dubletts bei δ = 3.83,

4.00, 4.06 und 4.12 ppm) und die Methylgruppe an der α-Position des Aminosäure-

Fragments (zwei Dubletts bei δ = 1.73 und 1.80 ppm) (Abbildung 39). Das

Massenspektrum bestätigt mit dem Molekülion-Peak bei m/z = 461 [M+H+] die

Konstitution.

Ergebnisse

105

O

N

OO

CH3

N

O

O

CO2EtH

H

H*α-Position

Abbildung 38: Charakteristische 1H-NMR-Signale für 186.


Cycloaddukt 186.

Man sieht im NMR-Spektrum, dass das Verhältnis der Diastereomeren 1:1 beträgt

(sichtbar an den zwei Quartetts der α-Protonen). Das Carbonylylid des Alanins ist im

Gegensatz zu dem des Glycins ein chirales Molekül. Im Gegensatz zum Glycin-

Cycloaddukt 16, können hier theoretisch vier Diastereomere, jeweils als

Enatiomerenpaare, entstehen. Vergleicht man die vier möglichen

Ergebnisse

106

Annäherungsgeometrien (Abbildung 40) so stellt man fest, das Geometrie 189 sehr

ungünstig ist, da die Methylgruppe die Annäherung behindert. Bei

Annäherungsgeometrie 187 ragt das α-Proton in den Anisotropiekegel des

Phenylrings, sein 1H-NMR-Signal müsste also ähnlich dem des Glycin-Cycloaddukts

16 ins Hochfeld verschoben sein. Ist es aber nicht, somit kommen nur die

Annäherungsgeometrie 188 und 190 in Frage. Bedenkt man diese beiden

Feststellungen, kann man sich die zwei Signalsätze erklären.

Eine Aufreinigung wie im Falle des Glycin-Derivats 16 war nicht möglich.

O+N CO

OOOEt

NOOPh

NO

PhO

O+N CO

OOOEt

NOOPh

O+N CO

OOOEt

O+N CO

OOOEt

NO

PhO

189 190

187 188

Abbildung 40: Mögliche Annäherungsgeometrien zur Bildung von Cycloaddukt 186.



Dimethylacetylendicarboxylat (183)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und DMAD

183 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der Diazoverbindung 90




Ergebnisse

107


(Schema 81).

O O

N2NO O

OEtRh2(OAc)4

O

N

OO

CO2Et

CO2Me

MeO2C

O

O

O

O+Benzol, ∆

90 183 191 Schema 81: Abfangreaktion mit DMAD 183 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 90.


191 identifiziert werden. Auch hier findet man wieder einen doppelten Signalsatz, im

Verhältnis 2:1. Ähnlich dem Alanin-Cycloaddukt 186 findet man auch hier 1H-NMR-

Signale die sich klar zuordnen lassen. Man findet wieder die Signale der Protonen in

α-Position (zwei Quartetts bei δ = 4.82 und 4.93 ppm), der Ester-Methylgruppen (vier

Singuletts bei δ = 3.53, 3.61, 3.93 und 3.95 ppm) und der Methylgruppe in α-Position

(zwei Dubletts bei δ = 1.66 und 1.96 ppm).

Auch im 13C-NMR-Spektrum wurde ein doppelter Datensatz gefunden, außerdem

sieht man die Signale der beiden quartären Kohlenstoffatome an der

Sauerstoffbrücke (δ = 92.37 und 97.69 ppm).

Wie bereits bei den vorherigen Cycloaddukten ist eine Aufreinigung hier nicht

möglich, das DMAD lässt sich nicht vollständig abtrennen.

Ergebnisse

108


Cycloaddukt 191.

Durch Lösen einer kleinen Menge an Rohsubstanz in CH2Cl2 und dem langsamen

Eindiffundieren von Pentan gelang es jedoch, einen röntgenfähigen Kristall zu

erhalten und die Struktur durch eine Kristallstrukturanalyse zu bestätigen (Abbildung

42).

Ergebnisse

109

Abbildung 42: Struktur des Cycloaddukts 191 im Kristall.



Maleinsäureanhydrid (192)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat und

Maleinsäureanhydrid (MSA) (192) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die

Lösung der Diazoverbindung 90 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur

siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde

IR-spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca.

2160 cm-1 verfolgt. Die IR-spektroskopische Kontrolle zeigte nach 2 h das


Ergebnisse

110

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

N

OO

CO2EtO

O

O

OO O+Benzol, ∆

90 192 193 Schema 82: Abfangreaktion mit MSA (192) bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 90.



Verhältnis 1:1. Ähnlich wie bei dem Alanin-Derivat, PMI-Cycloaddukt 186, gibt es

charakteristische Signale, bei denen man diesen doppelten Signalsatz sehr schön

sehen kann. Es sind die Signale des Protons an der α-Position des Aminosäure-

Fragments (zwei Quartetts bei δ = 4.67 und 4.77 ppm), der Brückenkopf-Protonen

(vier Dupletts bei δ = 3.93, 4.08, 4.26 und 4.30 ppm) und der Methylgruppe an der α-

Position des Aminosäure-Fragments (zwei Dubletts bei δ = 1.70 und 1.76 ppm). Im 13C-NMR-Spektrum sieht man zwei Datensätze von quartären Kohlenstoffatomen (δ

= 96.47, 95.59, 90.67 und 89.63 ppm). Eine weitere Aufreinigung von 193 war wieder

nicht möglich.

Ergebnisse

111


Cycloaddukt 193.


(90) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Iminiumsalz 194.

Da im Institut sehr viel mit Iminiumsalzen gearbeitet wird und es bekannt ist[161], dass

Iminiumsalze elektronarme Dipolarophile darstellen und hervorragend in [3+2]-

Cycloadditionen reagieren, wurde dies hier versucht.


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und

Iminiumsalz 194 in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der

Diazoverbindung 90 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung

von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-

spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160

cm-1 verfolgt. Nach 2 h war 90 vollständig verschwunden (Schema 83).

Ergebnisse

112

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4N

+

O

N

OO

CO2EtN

+

Ph+Benzol, ∆

90 194 195

-OTf

-OTf

Schema 83: Abfangreaktion mit Iminiumsalz 194 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 90.

Wie schon zuvor bei den anderen Cycloaddukten, sieht man auch hier das Produkt

195 im 1H-NMR-Spektrum der Rohsubstanz, und es ist relativ sauber. Aufgrund der

Grün-Färbung müssen noch Katalysator-Reste enthalten sein. Auch unverbrauchtes

Iminiumsalz 194 ist noch vorhanden, was man an den beiden Methylgruppen an der

Iminiumfunktion (Singuletts bei δ = 3.72 und 3.99 ppm) sieht.

Auffällig ist, dass man auch hier nur zwei Diastereomere sieht, erkennbar am

doppelten Signalsatz im Verhältnis 3:1. Hier können sich theoretisch vier Isomere

bilden, davon sind 196 und 198 Regioisomere bezüglich der [3+2]-Cycloaddition, die

um die jeweiligen NCH-Epimere 197 und 199 ergänzt werden.

Ergebnisse

113

O

N

OO

CO2EtN

+

Ph

-OTf O

N

OO

CO2Et

PhN+

-OTf

O

N

OO

CO2Et

PhN+

-OTfO

N

OO

CO2EtN

+

Ph

-OTf

196 197

198 199 Abbildung 44: Mögliche Isomere bei der Cycloaddition des von Diazoester 90 abgeleiteten

Carbonylylids mit Iminiumsalz 194.

Die Summenformel des Cycloaddukts 195 wird durch ein HRMS-ESI-Spektrum

bestätigt. Der gefundene Massenpeak weicht nur um 0,0007 g/mol (7 ppm) von der

theoretischen Masse des Kations ab (Abbildung 45).

Abbildung 45: HRMS-ESI-Spektrum von Cycloaddukt 195.

Auch das 1H-NMR-Spektrum ist sehr aussagekräftig. Man sieht sehr schön die

Singuletts für die zwei Methylgruppen an der Iminiumfunktion (δ = 3.73, 3.74, 4.14

und 4.18 ppm), das Quartett des Protons an der α-Position (δ = 4.50 und 4.72 ppm)

Ergebnisse

114

und das Dublett für die Methylgruppe in α-Position (δ = 1.67 und 1.76 ppm)

(Abbildung 46).

Abbildung 46: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum von Cycloaddukt 195.

Da es nicht möglich war, die vollständige Struktur (vor allem die Regioisomerie)

mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie zu bestimmen und da keine Kristallstruktur

des Cycloaddukts 195 zu bekommen war, wurde die 2D-NMR-Spektroskopie

herangezogen. Dabei wurde folgendes gefunden:

• Aus der Kombination von 1H- und H,H-COSY-NMR-Experimenten konnten die

einzelnen Protonen der Aromaten den zwei jeweiligen Phenylringen

zugeordnet werden (Tabelle 10).

Ergebnisse

115

Tabelle 10: Zuordnung der aromatischen Protonen in 195 durch H,H-COSY-NMR-Spektren.

Proton Verschiebung Integral Multiplizität Zuordnung

1 6.70 – 6.77 ppm 2 m Phenyl

2 7.17 – 7.22 ppm 2 m Phenyl

3 und 3’ 7.42 – 7.48 ppm 2 m Phenyl, Phthaloyl

4 7.57 – 7.62 ppm 1 m Phthaloyl

5 7.76 – 7.78 ppm 1 d Phthaloyl

6 7.88 – 7.95 ppm 1 m Phthaloyl

• Aus Tabelle 10 und den 13C- und HSQC-NMR-Spektren folgt dann die

Zuordnung von 1H- und 13C-Signalen (Tabelle 11)

Tabelle 11: Zuordnung der protonengebundenen Kohlenstoffe in 195.

Proton Kohlenstoff

1 128.21 ppm

2 128.95 ppm

3 123.79 ppm

3’ 133.89 ppm

4 132.28 ppm

5 124.33 ppm

6 135.19 ppm

• Zur vollständigen Aufklärung der Regioisomerie wurden HMBC- und NOESY-

NMR-Experimente durchgeführt. Dabei zeigte sich im NOESY-NMR-

Spektrum, dass die Methylgruppe (δ = 4.17 ppm) an der Iminiumfunktion zu

einem aromatischen Proton (δ = 7.76 ppm) koppelt. Dieses Proton gehört

zweifelsfrei zu dem 1,2-disubstituierten Benzolring. Somit kann nur das in

Abbildung 47 gezeigte Regioisomer vorliegen.

Ergebnisse

116

O

N

OO

CO2EtN

+

-OTf

NOE-Kopplung Abbildung 47: NOESY-Signal für Cycloaddukt 195.


(90) mittels Dirhodiumtetraacetat in Gegenwart von Fulleren C60

(200)

Auch von Fullerenen ist bekannt, das sie mit Carbonylyliden in einer [3+2]-

Cycloaddition reagieren[162]. Die Zersetzung von Diazoester 90 wurden in siedendem

Benzol (abs.) (80 °C) als Reaktionsmedium durchgef ührt. Dazu wurden dimeres

Rhodium(II)-acetat und 2 Äquivalente Fulleren C60 (200) (um Mehrfach-Additionen zu

verhindern!) in Benzol (abs.) suspendiert. Danach wurde die Lösung der

Diazoverbindung 90 in Benzol (abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung

von Rh2(OAc)4 in Benzol gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde IR-

spektroskopisch anhand der charakteristischen Diazovalenzschwingung bei ca. 2160

cm-1 verfolgt. Nach 2 h war 90 vollständig verschwunden (Schema 84).

Ergebnisse

117

O O

N2NO O

OEt

O

NO

OEtO2C

n

Rh2(OAc)4+

C60 C60

n = 1-4

90 200 201

Benzol, 80 °C

Schema 84: Abfangreaktion mit Fulleren C60 (200) bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester

90.

Die NMR-Spektroskopie brachte keine Klarheit, daher wurde die

Massenspektrometrie eingesetzt. Das unten gezeigte Massenspektrum (Abbildung

48) verdeutlicht, dass das entstehende Carbonylylid nicht nur einmal cycloaddiert,

sondern bis zu viermal, obwohl die doppelte Menge an Fulleren C60 zu Verfügung

stand. Diese Tatsache steht im Widerspruch zur Literatur[162]. Dort wird eine

äquimolare Menge an Fulleren verwendet, und es entsteht nur das

Monoadditionsprodukt. Eine weiter Reinigung oder Isolierung der einzelnen

Cycloaddukte war nicht möglich.

Ergebnisse

118

Abbildung 48: MALDI-TOF-Spektrum von Cycloaddukt 201.

3.4.10 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraace tat in Gegenwart

von N-Phenyl-maleimid (15)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat und PMI






(Schema 85).

1 CO-Ylid + C60

2 CO-Ylid + C60

3 CO-Ylid + C60

4 CO-Ylid + C60

Ergebnisse

119

N

O

O

S

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

N

OO

N

O

O

S

CO2Et+Benzol, ∆

87 15 202

Schema 85: Abfangreaktion mit PMI (15) bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 87.

Schon im 1H-NMR-Spektrum des Rohproduktes konnte das Produkt 202 identifiziert

werden. Im Gegensatz zum Alanin-Derivat 186 sieht man beim Methionin-Derivat

202 nur einen Signalsatz. Dies ist verwunderlich, da somit nur eine einzige

Annäherungsgeometrie günstig ist.

Hier war eine Aufarbeitung möglich, dazu wurde die Rohsubstanz in

Essigester/Cyclohexan (1:1) verrührt und das unlösliche Produkt 202, ein rötlicher

Feststoff, abfiltriert. Nach Auswertung des 1H-NMR-Spektrums konnten wieder

mehrere wichtige Signale identifiziert werden (Abbildung 49). Man sieht das Signal

des α-Protons (δ = 4.60-4.61 ppm), hier jedoch als Multiplett. Auffällig ist die

deutliche Hochfeldverschiebung im Vergleichung zum Edukt 87 (δ = 5.71 ppm). Auch

die beiden Dubletts (δ = 3.82 und 4.04 ppm) der Brückenkopf-Protonen sind schön

zu sehen. Eines der beiden diastereotopen Protonen (δ = 3.26-3.33 ppm) neben dem

α-Proton wird im Vergleich mit dem Edukt 87 (δ = 2.72-2.82 ppm) fast 0.6 ppm ins

Tieffeld verschoben. Die letzte Auffälligkeit ist die Methylgruppe am Schwefelatom.

Im Edukt 87 ergibt sie ein scharfes Singulett (δ = 2.11 ppm) und im Cycloaddukt 202

ist sie ein breites Singulett (δ = 1.90 ppm). Bei erhöhter Temperatur (330 K) wird es

wieder schärfer, dies ist ein Hinweis auf einen dynamischen Vorgang im Molekül.

Im 13C-NMR-Spektrum kann man gut die beiden quartären Kohlenstoffe (δ = 90.06

und 95.86 ppm) an der Etherbrücke erkennen. Zur endgültigen Klärung der Struktur

wurden wieder 2D-NMR-Spektren ausgewertet. Dabei wurden im HMBC-NMR-

Spektrum die in Abbildung 50 gezeigten Kopplungen entdeckt.

Ergebnisse

120

Zur Klärung der Regioisomerie wurden NOESY-NMR-Experimente durchgeführt,

dabei konnten jeweils Kopplungen zwischen den Brückenkopf-Protonen und dem α-

Proton festgestellt werden (Abbildung 51). Aus diesem Grund muß eine exo-ständige

Stellung des Dipolarophils zur Etherbrücke angenommen werden (Schema 86).

Neben den NMR-Spektren bestätigt auch die Massenspektrometrie mit einem

Massenpeak bei m/z = 521 [M+H+] und 437 [M-SCH3] die Zusammensetzung des

Cycloaddukts 202.

Abbildung 49: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) von Cycloaddukt 202.

Ergebnisse

121

O

N

O

S

O

NO

OO

O

O

N

O

S

O

NO

OO

O

HMBC-Signale Abbildung 50: HMBC-Signalkorrelation für Cycloaddukt 202.

N

O O

N

O

O

HH

H

Ph

O

N

O

S

O

NO

OO

O

Ph

=

NOE-Signale

Abbildung 51: NOESY-Signale für Cycloaddukt 202.

Ergebnisse

122

N

O

O

Ph

S

O O

N2NO O

OEt

O

N

OO

N

O

O

S

CO2Et

Ph

NO

PhO

O+N CO

OOOEt

S

+

Schema 86: Reaktionsmechanismus zur Bildung von Cycloaddukt 202.

3.4.11 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) mittels Dirhodiumtetraace tat in Gegenwart

von Dimethylacetylendicarboxylat (183)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurde dimeres Rhodium(II)-acetat und DMAD






(Schema 87).

O O

N2NO O

OEtS

Rh2(OAc)4

O

N

OO

CO2Et

CO2Me

MeO2C

S

O

O

O

O+Benzol, ∆

87 183 203 Schema 87: Abfangreaktion mit DMAD 183 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 87.



Ergebnisse

123

Verhältnis von etwa 2:1. Ähnlich dem Alanin-Cycloaddukt 191 findet man auch hier

NMR-Signale die sich klar zuordnen lassen. Man erkennt Signale der Protonen in α-

Position (zwei Dubletts von Dubletts bei δ = 4.88 und 5.03 ppm) und der Ester-

Methylgruppen (vier Singuletts bei δ = 3.52, 3.63, 3.92 und 3.96 ppm). Ähnlich wie

bei dem Methionin-PMI-Cycloaddukt 202 treten auch hier die S-Methylsignale als

breite Singuletts auf.

Abbildung 52: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 Mhz) von Cycloaddukt 202.

Wie bereits bei den vorherigen Cycloaddukten war eine Aufreinigung hier nicht

möglich.

Ergebnisse

124

3.4.12 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-o ctansäureethylester

(95) mittels Dirhodiumtetraacetat unter Zugabe von N-Phenyl-

maleimid (15)


Reaktionsmedium durchgeführt. Dazu wurden dimeres Rhodium(II)-acetat und PMI






(Schema 88).

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

N

OO

CO2EtN

O

O

N

O

O

+Benzol, ∆

95 15 204

Schema 88: Abfangreaktion mit PMI 15 bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 95.


204 identifiziert werden. Anders als beim Methionin-Derivat 202 entsteht zwar ein

Hauptisomer, aber es entsteht mindestens ein Nebenisomer. Das Verhältnis beträgt

etwa 3:1. Für das Hauptisomer findet man wieder die typischen Signale für das α-

Proton (δ = 4.66 ppm, Dublett vom Dublett), die Brückenkopf-Protonen (δ = 3.78 und

4.03 ppm) und die beiden diastereotopen Protonen der N-CH-CH2-Methylengruppe

(δ = 2.13-2.22 und 2.43-2.52 ppm). Im 13C-NMR-Spektrum sieht man als wichtige

Signale die der beiden Kohlenstoffatome der Sauerstoffbrücke (δ = 90.55 und 96.09

ppm).

Ergebnisse

125

Abbildung 53: Auschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum (CDCl3, 400.13 MHz) der Rohsubstanz von

Cycloaddukt 204.

Ergebnisse

126

3.5 Katalytische Zersetzung der N-Boc-geschützten γγγγ-Amino- αααα-

Diazo-ββββ-Ketoester 88

Bei der katalytischen Zersetzung von Diazoester 88 können theoretisch drei

verschiedene Produkte entstehen: Produkt 205, ein Azetidin-3-on-Derivat[17], entsteht

durch die Insertion des Carbenoids in die NH-Bindung der Schutzgruppe. [1,3]-

Oxazinan-2,5-dion-Derivat 206[39, 40] entsteht durch die Addition des Carbenoids an

das Estersauerstoffatom der Schutzgruppe mit anschließender Abspaltung von

Isobuten. Das dritte Produkt 207 ist ein S-Ylid, es bildet sich durch Addition des

Carbenoids mit den freien Elektronenpaaren des Schwefelatoms in der Seitenkette.

SO

NH

O

O

O O

N2N

O

O

OO

O

S

Rh2(OAc)4

N O

S

O

O

O

O

H

S+

C

O O

OEtN

H

O

O

Benzol, ∆

+

205 206

207

88

Schema 89: Mögliche Produkte bei Zersetzung von Diazoester 88.




(abs.) über eine Spritzenpumpe zur siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 in Benzol




(Schema 89).

Nach dem Standardverfahren wurde zuerst das Lösemittel entfernt und anschließend

ein 1H-NMR-Spektrum von der Rohsubstanz aufgenommen. Dies brachte keine

Ergebnisse

127

Klarheit. Im nächsten Schritt wurde die Rohsubstanz in Ethylacetat verrührt, um zu

sehen, ob sich Ylid 207 gebildet hat, da solche Ylide oft schwerlöslich sind. Da aber

die gesamte Rohsubstanz gelöst blieb, wurde eine chromatographische Aufreinigung

durchgeführt. Dabei konnte ein Produkt isoliert werden. Nach Auswertung der NMR-

Spektren zeigte sich sehr schnell, das sich das Azetidin-Derivat 205 gebildet hat.

Das wichtigste Argument für diese Feststellung war, dass die tert-Butylgruppe

deutlich zu erkennen war (1H-NMR: 1.40-1.43 ppm, 3 Singuletts, 9H; 13C-NMR: CH3

28.32 ppm, Cquartär (Me3C-O) 80.08 ppm), was klar gegen das Oxazinandion-Derivat

206 spricht.

Das Problem bei der Aufklärung der Struktur von 205 ist das Auftreten mehrerer

Isomere. Es können sich zunächst die beiden diastereomeren 2,4-cis- und 2,4-trans-

disubstituierten Azetidinone bilden. Zusätzliche Isomerie kann durch behinderte

Rotation in der Carbamat-Einheit ( (O=C)-N-Bindung) hervorgerufen werden.

Aufgrund der vielen Isomere und den daraus resultierenden Multipletts, konnte die

für Azetidin-3-one typische „W“-Kopplung[39, 40, 42] nicht zugeordnet werden. Auch die

Massenspektrometrie bestätigt die Summenformel. Im CI-Spektrum findet man einen

Molekülpeak von m/z = 346 [M+C2H5+] und im HRMS-ESI-Spektrum von m/z =

424,0322 [M+Ag+] (ber. m/z = 424, 0348). Zur genaueren Strukturaufklärung wurde

die 2D-NMR-Spektroskopie herangezogen (Abbildung 54)

N

O

O

O O

O

S

HBMC-Kopplungen Abbildung 54: HMBC-Korrelationen des Azetidin-3-on-Derivats 205.

Ergebnisse

128

3.6 Katalytische Zersetzung der γγγγ-Azido- αααα-Diazoester 98 und 99

3.6.1 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methyl-3-oxo -heptansäure-









(Schema 90). Leider ist es nicht gelungen irgendein Produkt zu isolieren.

O O

N3 N2

OEtRh2(OAc)4

O O

N3OEt

O O

OEtN3Benzol, ∆

+

98 208 209 Schema 90: Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (98).

Durch eine intensive Literaturrecherche konnte jedoch neben dem erwarteten CH-

Insertionsprodukt 208, ein weiteres mögliches Produkt 209 postuliert werden. Padwa

und Sa[163, 164] untersuchten die carbenoide OH-Insertion genauer, in dem sie unter

anderem die Aminogruppe einer α-Amino-α’-diazocarbonylverbindung, einem Serin-

Derivat, in Form einer Azidfunktion schützten und anschließend eine intramolekulare

Rh-katalysierte OH-Insertion durchführten (Abbildung 55). Dabei bildete sich das

Furanon-Derivat 210, das über die Enol-Form 211 eine [3,3]-sigmatrope Umlagerung

zu 212 eingeht. Der Erhalt der Stereochemie deutet auf einen konzertieren Verlauf

der allylischen Azid-Umlagerung hin. Eine analoge Umlagerung von Allylaziden war

schon früher beschrieben worden[165].

Ergebnisse

129

R O

OH

N3

O

N2

O

O

ON3

CO2EtR O

OHN3

CO2EtR O

OH

CO2EtR

N3

O

O

R

CO2Et

N3

Rh2(OAc)4

210 211

212

Abbildung 55: Möglicher Mechanismus der Bildung eines 2-Azido-tetrahydrofuran-3-ons 212 nach

Padwa und Sa[163, 164].

Das aus 98 entstehende Carbenoid könnte auch mit der Azidfunktion reagieren. Es

gibt nur ein Beispiel in der Literatur von Wee und Mitarbeiter[166]. Dabei zersetzten sie

Indol-diazoacetamid-Derivate 213, die an der Diazogruppe entweder eine

Methylester- oder eine Phenylsulfonyl-Gruppe tragen, mit zwei verschiedenen Rh-

und einem Cu-Katalysator. Im Falle des Methylesters konnte das Produkt 214 isoliert

werden, bei der Phenylsulfonyl-Gruppe konnte davon nur ein 1H-NMR-Spektrum

aufgenommen werden (Schema 91).

N

N3

OR

N2N N

O R

R = CO2Me, SO2PhKat = [Rh] oder [Cu]

Kat.

CH2Cl2 oder C6H6, ∆

213 214

Schema 91: Carbenoide Reaktion mit eine Azidfunktion nach Wee[166].

In unserem Fall ist diese Reaktion eher unwahrscheinlich, da sich ein Vierring,

genauer ein 2H-Azet-3-on-Derivat, bilden müsste. Dies ist aufgrund der hohen

Ringspannung (Doppelbindung im Vierring) energetisch ungünstig.

Ergebnisse

130

3.6.2 Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methylsulfan yl-3-oxo-

hexansäureethylester (99) mittels Dirhodiumtetraace tat








(Schema 92). Auch hier konnte kein Produkt identifiziert werden.

S

N3

O O

N2

OEt

Rh2(OAc)4

S+

C

O O

OEtN3

Benzol, ∆

99 215 Schema 92: Zersetzung von 4-Azido-2-diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (99).

Zusammenfassung – Summary

131

4 Zusammenfassung – Summary

4.1 Zusammenfassung

In dieser Arbeit wurden γ-Amino-α-diazo-β-ketoester aus α-Aminosäuren

synthetisiert. In der Form der voll geschützten Aminofunktion wurden dann Rhodium-

bzw. Ruthenium-katalysierte-carbenoide Folgereaktionen durchgeführt.

4.1.1 Synthese von γγγγ-Amino- αααα-diazo- ββββ-ketoestern

Im Rahmen der Arbeit wurden zwei Synthesewege für die Darstellung von γ-Amino-

α-diazo-β-ketoestern entwickelt (Abbildung 56). Bei beiden schützt man im ersten

Schritt die Aminofunktion einer α-Aminosäure. Im Weg A wird anschließend die

Carbonsäuregruppe mit CDI aktiviert und dann mit dem Magnesiumkomplex des

Malonhalbesters umgesetzt. Im dritten Schritt findet eine Diazogruppenübertragung

mit Tosylazid (84) oder Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid (56) statt.

Beim Weg B reagiert die N-geschützte Aminosäure mit Thionylchlorid zum

Säurechlorid 37. Dieses wird dann mit Diazoessigsäureethylester (107) zur

entsprechenden Diazocarbonylverbindung 38 umgesetzt. Dieser Weg ließ sich auf

die entsprechenden Derviate von Methionin und Glycin anwenden.

Tatsache ist, dass auf beiden Wegen je nach Aminosäure eine teilweise oder

vollständige Racemisierung stattfindet. Wobei die Racemisierung in allen drei

Syntheseschritten möglich ist. Sie ist auch unabhängig von der Schutzgruppe.


132

R

N

O

R1

R2

O

N2

OEtR

NH2

OH

OR

N

OH

O

R1

R2

R

N

Cl

O

R1

R2

R

N

O

R1

R2

O

OEtWeg A

Weg B34 35

36

37

38

Abbildung 56: Allgemeines Syntheseschema.

Weg A

Aminosäure R R 1 oder R2 Produkt

L-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 87

L-Alanin CH3 NR1R2 = Pht 90

L-Phenylalanin CH2(C6H5) NR1R2 = Pht 93

L-Leucin CH2CH(CH3)2 NR1R2 = Pht 91

L-Isoleucin CH(CH3)CH2CH3 NR1R2 = Pht 94

L-Norleucin CH2CH2CH3 NR1R2 = Pht 95

S-Allyl-L-cystein CH2SCH2CH=CH2 NR1R2 = Pht 96

S-Benzyl-L-cystein CH2SCH2(C6H5) NR1R2 = Pht 92

Glycin H NR1R2 = Pht 14

DL-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 97

L-Methionin CH2CH2SCH3 R1 = Boc; R2 = H 88

L-Methionin CH2CH2SCH3 R1 = Fmoc; R2 = H 89

L-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = N3 98

L-Leucin CH2CH(CH3)2 NR1R2 = N3 99

Weg B

Aminosäure R R 1 oder R2 Produkt

L-Methionin CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 109

Glycin H NR1R2 = Pht 110


133

Um eine hinsichtlich der geplanten carbenoiden Folgereaktionen eine

Vergleichsmöglichkeit zu haben, wurden ausgewählte α-Diazo-β-ketoester 120-123

synthetisiert. Dabei sollte der Einfluss der Aminogruppe untersucht werden. Dabei

wurde nach Weg A vorgegangen (Schema 93).

R OH

O

R

O O

OEtR

O O

OEt

N2 Schema 93: Synthese der Vergleichssubstanzen 120-123.

Säure R Produkt

4-Methylsulfanyl-butansäure CH2CH2CH2SCH3 120

S-Benzyl-3-Mercaptopropionsäure CH2CH2SCH2(C6H5) 121

S-Allyl-3-Mercaptopropionsäure CH2CH2SCH2CH=CH2 122

4-Methylpentansäure CH2CH2CH(CH3)2 123

4.1.2 Katalytische Zersetzung der aminosäurebasiere nden, Phthalimido-

geschützten, αααα-Diazo-ββββ-ketoester

Die durch Rh2(OAc)4 katalysierte Stickstoffabspaltung aus Diazoester 87 ergab zwei

neuartig funktionalisierte Verbindungen, ein heptazyklisches Dimer 130 und das

zyklische Schwefelylid 129. Es finden also unter den gewählten Bedingungen zwei

intramolekulare Ylid-Reaktionen statt: Neben der Bildung des Sulfoniumylids 129

kommt es – als dominierende Reaktion – zur Bildung eines Carbonylylids, das eine

spontane Dimerisierung eingeht (Schema 94).


134

S

N

O

N2

O

O

OO

CN

O

O

O

S+

CO2Et CN

O

O

O

S+

CO2Et

N

O

O

O

CO2Et

N

O

O

O

EtO2C

S

S

Rh2(OAc)4

Benzol, ∆

+

+ weitere Produkte

+

87

129a 129b

130 Schema 94: Katalytische Zersetzung von Diazoester 87.

Anhand der Rhodium-katalysierten Zersetzung der Diazoverbindung 120 aus 4-

Methylsulfanyl-buttersäure wurde gezeigt, dass in Abwesenheit der Aminofunktion

das S-Ylid 169 in praktisch quantitativer Ausbeute entsteht (Schema 95).

S

O

N2

OEt

ORh2(OAc)4

S+

C

O

OEt

O

Benzol, ∆

Schema 95: Katalytische Zersetzung von Diazoester 120.

Die Zersetzung von Diazoverbindung 120 wurde als Modellreaktion für das

Katalysatorscreening von verschieden Ruthenium-Katalysatoren verwendet

(Abbildung 57). Vergleicht man die Ru-Katalysatoren mit Rh2(OAc)4, so sind die

Ausbeuten schlechter. Unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten wird dies durch den

sehr viel niedrigeren Preis für Ruthenium kompensiert.


135

O2S N O

Ru Ru

COCO

COCO

O2SN O

OCSO2

NO

RuRu

CO CO

OC OC

SO2NOCO

CO

Ru

COCO CO

Ru

COCO

COOC Ru

OC CO

COOC

Ru

O O

Ru

O O

OO O O

170 171 172 Abbildung 57: Ru-Katalysatoren im Überblick.

Die Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 92 brachte wie schon bei Diazoester

87 das Carbonylylid-Dimere 146 hervor, hier als Nebenprodukt (Schema 96). Als

Hauptprodukt treten zwei Diastereomere des zyklische Ylids 147 auf, im Verhältnis

Dimer/S-Ylid 1:1.45.

O O

N2NO O

S

OEt

Ph

Rh2(OAc)4

O

O

O

N

OEtO2C

NO

O

CO2Et

S

SPh

Ph

S+C

O O

PhtNOEt

Ph

Benzol, ∆ +

92 146 147 Schema 96: Katalytische Zersetzung von Diazoester (92).

Der Vergleich mit der Zersetzung des Diazoesters 121 zeigt jedoch, dass trotz

Abwesenheit der Aminogruppe kein quantitativer Umsatz zum S-Ylid 170 stattfindet,

sondern das entstehende Ylid teilweise zu einem Dien-Derivat 171 weiter reagiert.

Das S-Ylid 170 kann in siedendem p-Xylol in einer Stevens-Umlagerung zu einem 3-

Oxo-tetrahydrothiophen-Derivat 172 reagieren (Schema 97).


136

S

O O

N2

OEt

Rh2(OAc)4 S+C

O O

OEt OH

SO

Ph

OEt

S

O O

OEt

Benzol, ∆+

Xylol, ∆

121

170 171

172 Schema 97: Zersetzung von 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentansäureethylester (121).

Die Rh-katalysierte Zersetzung von Diazoester 96 generierte zwei neue

Heterozyklen, ein 3-Oxo-tetrahydrothiophen-Derivat 149 und den Pentazyklus 148

(Schema 98).

S

O O

N OON2

OEt

Rh2(OAc)4

S

O O

N

O

O

OEt

O

N

O

O

OEt

O

S

Benzol, ∆ +

96 149 148 Schema 98: Zersetzung von 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (96).

Bei dieser Reaktion bildet sich einerseits in situ ein S-Ylid, welches unter den

gewählten Bedingungen eine [2,3]-Umlagerung zum 3-Oxo-tetrahydrothiophen-

Derivat 149 eingeht. Das zweite Produkt entsteht durch in situ-Bildung eines

Carbonylylids, welches in einer intramolekularen [3+2]-Cycloaddition mit dem

Allylrest zum Pentazyklus 148 zyklisiert.


137

In Abwesenheit der Aminogruppe reagiert Diazoester 122 ausschließlich über das S-

Ylid zu 3-Oxo-tetrahydrothiophen-Derivat 176 (Schema 99).

S

O O

N2

OEt

Rh2(OAc)4

S

O

OEt

O

Benzol, ∆

122 176 Schema 99: Katalytische Zersetzung von Diazoester 122.

Zersetzt man die Aminosäure-Derivate 90, 91 und 93, die nur Alkylsubstituenten

trage, so bildet sich ausgehend von 90 und 93 das Carbonylylid-Dimer 160 bzw. 163

in hoher Ausbeute, doch gelingt eine vollständige Reinigung meistens nicht (Schema

100). Bei Diazoester 91 bildet sich das Dimer 167 und das CH-Insertionsprodukt im

Verhältnis 1:1.

R

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

O

O

NR

OEtO2C

NO

RO

CO2EtBenzol, ∆

90 R = CH3

91 R = CH2CH(CH3)2

93 R = CH2(C5H6)

160 R = CH3

167 R = CH2CH(CH3)2

163 R = CH2(C6H6) Schema 100: Zersetzung der Aminosäure-Derivate mit Alkylsubstituenten.


138

4.1.3 Katalytische Zersetzung von aminosäurebasiere nden, Phthalimido-

geschützten γγγγ-Amino- αααα-diazo- ββββ-ketoestern – [3+2] Cycloaddition von

Carbonylyliden in Gegenwart von Dipolarophilen

Das bei der Zersetzung der Diazoester 14, 90, 87 und 95 intermediär gebildete

Carbonylylid lässt sich durch Zusatz geeigneter elektronenarmer Dipolarophile in

einer [3+2]-Cycloaddition abfangen. Aus den Diazoestern 14, 90, 87 und 95 und N-

Phenylmaleimid (15) bilden sich die jeweiligen Cycloaddukte 16, 186, 202 und 204

(Schema 101). Im Falle des Glycin-Derivats entsteht das endo-Cycloaddukt 16. Wird

das Alanin-Derivat 90 verwendet, bildet sich das exo-Cycloaddukt 186, welches in

Form der beiden NCH-Epimeren auftritt. Beim Methionin- (87) und Norleucin-Derivat

(95) bildet sich auch (fast) nur ein Diastereomer.

N

O

N2

O

OO

OEtR

O

NO

ONO

O

OOEt

R

N OO

Rh2(OAc)4

+Benzol, ∆

14 R = H90 R = CH3

87 R = CH2CH2SCH3

95 R = CH2CH2CH2CH3

15

16 R = H186 R = CH3

202 R = CH2CH2SCH3

204 R = CH2CH2CH2CH3 Schema 101: Katalytische Zersetzung der Diazoester 14, 87, 90 und 95 in Gegenwart von PMI 15.

Mit Dimethylacetylendicarboxylat (183) als Dipolarophil erhält man die Cycloaddukte

185, 191 und 203. Beim Alanin- (90) und Methionin-Derivat (87) bilden sich

Diastereomere im Verhältnis von etwa 2:1 (Schema 102).

Beim Alanin-Derivat wurden noch zwei ungewöhnliche Dipolarophile verwendet,

Fulleren C60 (200) und das Iminiumsalz 194. Dabei kommt es beim Fulleren zur

Mehrfach-Addition. Das entstehende Carbonylylid reagiert bis zu viermal mit dem

Fulleren. Beim Iminiumsalz bildet sich ausschließlich ein Regioisomer, das dann

wieder Diastereomere im Verhältnis 3:1 bildet (Schema 103).


139

R

O O

N2NO O

OEtRh2(OAc)4

O

N

OO

R

CO2Et

CO2Me

MeO2C

O

O

O

O+Benzol, ∆

14 R = H90 R = CH3

87 R = CH2CH2SCH3

183

185 R = H191 R = CH3

203 R = CH2CH2SCH3 Schema 102: Katalytische Zersetzung der Diazoester 14, 87, 90 und 95 in Gegenwart von DMAD 183.

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4N

+

O

N

OO

CO2EtN

+

Ph

-OTf

-OTf

+Benzol, ∆

90 194 195 Schema 103: Katalytische Zersetzung von Diazoester 90 in Gegenwart von Iminiumsalz 194.

In dieser Arbeit wurden γ-Amino-α-diazo-β-ketoester und α-Diazo-β-ketoester auf

zwei verschiedenen Syntheserouten hergestellt. Ihre Rh- und Ru-katalytische

Zersetzung führte zu neuartig funktionalisierten Ali-, Hetero- und Polyzyklen.

4.2 Summary

In this thesis γ-amino-α-diazo-β-keto esters were synthesized from α-amino acids.

The derivatives with a fully protected amino function were decomposed by Rh- and

Ru-based catalysts. Products of the resulting carbenoid reaction pathways were

isolated and identified.


140

4.2.1 Syntheses of γγγγ-amino- αααα-diazo- ββββ-keto esters

We developed two different routes to obtain these compounds. In both cases the

amino group of the α-amino acid had to be protected first (Figure 1). For route A the

carboxylic acid group was activated with CDI and the magnesium complex of mono

malonic ethyl ester was added to the activated N-protected amino acid. The final step

was a diazo group transfer reaction with tosyl azide (84) or the hydro- chloride of

imidazole-1-sulfonyl azide (56).

In route B the N-protected amino acid was converted to an acid chloride with thionyl

chloride. This acid chloride 37 was transformed with ethyl diazoacetate (107) to the

desired α-amino-α’-diazocarbonyl compound 38. Route B worked was applied to the

derivatives of glycine and methionine.

In the course of both reaction routes a full or partial racemisation took place. This

problem turned up in every step of the reaction sequence and did not depend on the

chosen protecting group.

R

N

O

R1

R 2

O

N2

OEtR

NH2

OH

OR

N

OH

O

R1

R 2

R

N

Cl

O

R1

R 2

R

N

O

R1

R 2

O

OEtroute A

route B34 35

36

37

38

Figure 1: The two routes to the γ-amino-α-diazo-β-keto esters.


141

route A

Amino Acid R R 1 or R2 Product

L-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 87

L-Alanine CH3 NR1R2 = Pht 90

L-Phenylalanine CH2(C6H5) NR1R2 = Pht 93

L-Leucine CH2CH(CH3)2 NR1R2 = Pht 91

L-Isoleucine CH(CH3)CH2CH3 NR1R2 = Pht 94

L-Norleucine CH2CH2CH3 NR1R2 = Pht 95

S-Benzyl-L-cysteine CH2SCH2(C6H5) NR1R2 = Pht 92

S-Allyl-L-cysteine CH2SCH2CH=CH2 NR1R2 = Pht 96

Glycine H NR1R2 = Pht 14

DL-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 97

L-Methionine CH2CH2SCH3 R1 = Boc; R2 = H 88

L-Methionine CH2CH2SCH3 R1 = Fmoc; R2 = H 89

L-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = N3 98

L-Leucine NR1R2 = N3 99

route B

Amino Acid R R 1 or R2 Product

L-Methionine CH2CH2SCH3 NR1R2 = Pht 109

Glycine H NR1R2 = Pht 110

Selected α-diazo-β-keto-esters 120-123 lacking the amino functionality were

synthesised in order to compare the reactivity with the amino acid-based diazoesters.

In particular the influence of the protected amino group was to be investigated. The

synthesis was done according to route A (Scheme 1).

R OH

O

R

O O

OEtR

O O

OEt

N2 Scheme 1: Syntheses of α-diazo-β-keto esters 120-123.


142

Acid R Product

4-Methylsulfanyl-butyric acid CH2CH2CH2SCH3 120

S-Benzyl-3-mercaptopropionic acid CH2CH2SCH2(C6H5) 121

S-Allyl-3-mercaptopropionic acid CH2CH2SCH2CH=CH2 122

4-Methylpentanoic acid CH2CH2CH(CH3)2 123

4.2.2 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γγγγ-amino- αααα-

diazo- ββββ-keto esters

The Rh2(OAc)4-catalysed release of molecular nitrogen from compound 87 produced

two novel functionalised compounds, a heptacyclic dimer 130 and the cyclic sulphur

ylide 129. Under the chosen reaction conditions, two different intramolecular

reactions were observed: Besides the formation of sulphur ylide 129 as a byproduct,

the main reaction was the formation of a carbonyl ylide, which reacted in a [3+3]-

cycloaddition to the dimer 130 (Scheme 2).

S

N

O

N2

O

O

OO

CN

O

O

O

S+

CO2Et CN

O

O

O

S+

CO2Et

N

O

O

O

CO2Et

N

O

O

O

EtO2C

S

S

Rh2(OAc)4

benzene, ∆

+

+ other products

+

87

129a 129b

130 Scheme 2: Catalytic decomposition of diazo ester 87.

On the basis of Rh-catalysed decomposition of diazo compound 120 (derived from 4-

Methylsulfanyl-butyric acid) it was shown that without the amino group a quantitative

reaction to form S-ylide 169 takes place (Scheme 3).


143

S

O

N2

OEt

ORh2(OAc)4

S+

C

O

OEt

O

benzene, ∆

Scheme 3: Catalytic decomposition of diazoester 120.

The decomposition of diazo compound 120 was used as a model reaction for the

screening of different ruthenium catalysts (Figure 2). Comparing the Ru catalysts with

Rh2(OAc)4, the product yield is not as high, but considering the different prices of

Ruthenium and Rhodium catalysts, the Ruthenium-catalysed reactions are

considered to be worthwhile.

O2S N O

Ru Ru

COCO

COCO

O2SN O

OCSO2

NO

RuRu

CO CO

OC OC

SO2NOCO

CO

Ru

COCO CO

Ru

COCO

COOC Ru

OC CO

COOC

Ru

O O

Ru

O O

OO O O

170 171 172 Figure 2: Overview of Ru-catalysts.

The Rh-catalysed decomposition of diazo compound 92 showed analogous results

compared to diazo compound 87, the dimer 146 being the side product. Two

diastereomers of S-ylide 147 were formed as the main products, the ratio dimer/S-

ylide was 1:1.45 (Scheme 4).


144

O O

N2NO O

S

OEt

Ph

Rh2(OAc)4

O

O

O

N

OEtO2C

NO

O

CO2Et

S

SPh

Ph

S+C

O O

PhtNOEt

Ph

benzene, ∆ +

92 146 147 Scheme 4: Decomposition of diazo ester 92.

In comparison, the decomposition of diazo ester 121 showed that in the absence of

the amino group no quantitative reaction to S-ylide 170 takes place. This ylide

immediately undergoes ring-opening and forms the acyclic diene 171. Furthermore

S-ylide 170 undergoes a Stevens rearrangement in refluxing p-xylene to give the 3-

oxotetrahydro-thiophene-derivative 172 (Scheme 5).

S

O O

N2

OEtRh2(OAc)4 S

+C

O O

OEt OH

SO

Ph

OEt

S

O O

OEt

benzene, ∆+

p-xylene, ∆

121

170 171

172 Scheme 5: Decomposition of 5-Benzylsulfanyl-2-diazo-3-oxo-pentanoic acid ethyl ester (121).


145

When diazo ester 97 was decomposed by Rh2(OAc)4, two novel heterocycles were

formed (Scheme 6). The first one is a 3-oxotetrahydro-thiophene derivative 149,

which is generated by initial formation of the S-ylide, followed by a [2,3]

rearrangement to the product 149. The second one is a pentacyclic derivative 148.

This product was formed from carbonyl ylide intermediate, which reacts in an

intramolecular [3+2] cycloaddition with the allyl group to pentacycle 148.

S

O O

N OON2

OEt

Rh2OAc4

S

O O

N

O

O

OEt

O

N

O

O

OEt

O

S

benzene, ∆ +

97 149 148 Scheme 6: Decomposition of 5-Allylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentanoic acid ethyl ester (97).

Without an amino group the diazo ester 122 reacted in a [2,3] rearrangement to the

3-oxotetrahydro-thiophene derivative 176 (Scheme 7).

S

O O

N2

OEt

Rh2(OAc)4

S

O

OEt

O

benzene, ∆

122 176 Scheme 7: Catalytic decomposition of diazoester 122.

On decomposition of amino acid derivatives 90 and 93, which only bear alkyl

substituents, the carbonyl ylide dimer is the sole product (Scheme 8). In the case of

91 the dimer and a CH-insertion product were formed a 1:1 ratio.


146

R

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4

O

O

O

NR

OEtO2C

NO

RO

CO2Etbenzene, ∆

90 R = CH3

91 R = CH2CH(CH3)2

93 R = CH2(C6H5)

160 R = CH3

167 R = CH2CH(CH3)2

163 R = CH2(C6H5) Scheme 8: Decomposition of amino acid derivatives with alkyl substituents.

4.2.3 Catalytic decomposition of amino acid based, N-protected γγγγ-amino- αααα-

diazo- ββββ-keto esters – [3+2]-cycloaddition of carbonyl ylid es with

dipolarophiles

If diazo esters are decomposed and a dipolarophile is added, a intermolecular [3+2]

cycloaddition takes place and cycloadducts are the only products. The Rh-catalysed

decomposition of diazo esters 14, 90, 87 and 95 in presence of N-phenylmaleimide

(15) renders the respective cycloadducts 16, 186, 202 and 204 (Scheme 9). In the

case of glycine derivative (14), only the endo-cycloadduct 16 was formed. With the

alanine derivative (90) two diastereomers are generated at a ratio of 1:1. For the

methionine (87) and norleucine (95) derivatives only one diastereomer results.


147

N

O

N2

O

OO

OEtR

O

NO

ONO

O

OOEt

R

N OO

Rh2(OAc)4

+benzene, ∆

14 R = H90 R = CH3

87 R = CH2CH2SCH3

95 R = CH2CH2CH2CH3

15

16 R = H186 R = CH3

202 R = CH2CH2SCH3

204 R = CH2CH2CH2CH3 Scheme 9: catalytic decomposition of diazo ester 14, 87, 90 and 95 with PMI 15.

Using dimethyl acetylenedicarboxylate (183) as dipolarophile, in the case of the

glycine derivative (14) the cycloadduct 16 is formed. When using alanine (90) or

methionine (87) derivative, two diastereomers in a 2:1 ratio appeared (Scheme 10).

For the cycloadditon with the alanine (90) derivative, two unusual dipolarophiles were

used: fullerene C60 and iminium salt 194. When using fullerene multiple additions

occurred and up to four equivalents of carbonyl ylide reacted with one equivalent of

fullerene. In the case of the iminium salt only one regioisomer was isolated with a

diastereomeric ratio of 3:1 (Scheme 11).

R

O O

N2NO O

OEtRh2(OAc)4

O

N

OO

R

CO2Et

CO2Me

MeO2C

O

O

O

O+benzene, ∆

14 R = H90 R = CH3

87 R = CH2CH2SCH3

183185 R = H191 R = CH3

203 R = CH2CH2SCH3 Scheme 10: Catalytic decomposition of diazo ester 14, 87 and 90 with DMAD 183.


148

O

O

O

N2NO O

Rh2(OAc)4N

+

O

N

OO

CO2EtN

+

Ph

-OTf

-OTf

+benzene, ∆

90 194 195 Scheme 11: Catalytic decomposition of diazo ester 90 with iminium salt 194.

Experimenteller Teil

149

5 Experimenteller Teil

5.1 Allgemeines

5.1.1 Arbeitstechniken

Alle Synthesen wurden mit zuvor destillativ gereinigten Lösemitteln durchgeführt. Die

Umsetzung von feuchtigkeitsempfindlichen Substanzen fand in absoluten

Lösemitteln unter Schutzgasatmosphäre statt. Als Schutzgas fand hier Argon der

Reinheit 4.6 (99,996 %) der Firma MTI Verwendung. Die verwendeten Glasgeräte

wurden vor Benutzung im Ölpumpenvakuum (Alcatel 2004A) mit einem Heißluftfön

ausgeheizt und mit Schutzgas gespült. Die Umsetzungen mittels Spritzenpumpe

(Bioblock Sientific Model A-99) wurden alle unter Schutzgas durchgeführt.

Die absoluten Lösemittel wurden mit Standardmethoden getrocknet[167]:

• THF wurde über KOH vorgetrocknet und anschließend mit Natrium /

Benzophenon in einer Umlaufdestille destilliert und unter Argon und Molsieb (4

Å) gelagert.

• Benzol und p-Xylol wurden mit CaCl2 vorgetrocknet und anschließend mit

Natrium / Benzophenon in einer Umlaufdestille destilliert und unter Argon und

Molsieb (4 Å) gelagert.

• Acetonitril wurde über einer Mischung von Sicapent® / P2O5 in einer

Umlaufdestille destilliert und unter Argon und Molsieb (3 Å) gelagert.

• Dichlormethan wurde mit CaCl2 vorgetrocknet und anschließend über einer

Mischung von Sicapent® / P2O5 in einer Umlaufdestille destilliert und unter

Argon und Molsieb (4 Å) gelagert.


150

Dünschichtchromatographie wurde mit DC-Platten (Kiesegel auf Alufolie) der Fa.

Merck (KG 60 F254) und der Fa. Macherey-Nagel (Alugram® SIL G/UV 254)

durchgeführt.

Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel 60 (0,063 – 0,200 mm) der Fa. Merck

und der Fa. Macherey-Nagel durchgeführt.

5.1.2 Ausgangsverbindungen

Die folgenden Chemikalien wurden bei den angegeben Firmen gekauft oder nach

Literaturvorschrift dargestellt.

L-Methionin Merck

D-Methionin Merck

L-Alanin Merck

D-Alanin Merck

Glycin Merck

L-Phenylalanin Merck

L-Leucin Merck

L-Norleucin novabiochem

L-Isoleucin Merck

L-Cystein Merck

Phtalsäureanhydrid Merck

BOC-L-Methionin Molekula

Fmoc-L-Methionin Molekula

N,N’-Carbonyldiimidazol Merck

Malonsäure-monoethylester Aldrich/ABCR / [168]

Dirhodium-tetraacetat Acros

Thionylchlorid Merck

Triethylamin Merck

3-Mercaptopropionsäure Merck

Diazoessigsäureethylester [169]

p-Toluolsulfonylazid [170]

Imidazol-1-sulfonylazid Hydrochlorid[115]

Benzyl-L-cystein[171]

Allyl-L-cystein[172]


151

5.1.3 Analysemethoden

13C-NMR-Spektroskopie Bruker Avance 400 (100.62 MHz)

Bruker Avance 500 (125.77 MHz) 1H-NMR-Spektroskopie Bruker Avance 400 (400.13 MHz)

Elementaranalyse Elementar Vario EL und Elementar Vario

Micro Cube

IR-Spektroskopie Bruker Vektor 22 FT-IR-Spektrometer,

HeNe-Laser (632,82 nm)

Massenspektrometrie EI/CI: Finnigan MAT SSQ 7000

Maldi-TOF: Bruker Daltonics REFLEX III

HRMS-ESI: Bruker Daltonics micrOTOFQ

Schmelzpunkte Büchi Melting Point B-540

Kristallstrukturanalyse Stoe Imaging-Plate Diffraktometer IPDS,

Mo-Kα-Strahlung (λ = 0,71073 Å)

Messung der spezifischen Drehung Perkin-Elmer Polarimeter 241

NMR: Die chemische Verschiebung der Signale werden auf der δ-Skala (ppm)

angegeben[173]. Dabei dient das Lösemittelsignal als interner Standard: δ (CHCl3) =

7.26 ppm, δ (CDCl3) = 77.16 ppm, δ ((CH3)2SO) = 2.50 ppm, δ ((CD3)2SO) = 39.43

ppm, δ (CH3CN) = 1.94 ppm, δ (CD3CN) = 1.32 bzw. 118.26 ppm. Soweit

Kopplungskonstanten angegeben sind, erfolgt die Analyse der Spinsysteme nach 1.

Ordnung. Die Kopplungkonstanten J sind in Hertz angegeben. Für die

Spinmultiziplitäten dienen folgene Abkürzungen: s = Singulett, d = Dublett, t =

Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dq = Dublett von

Quartetts, bs = breites Signal. Für die Signalzuordnung aller neuen Verbindungen

wurden H,H-Korrelation (COSY-45), direkte C,H-Korrelation (HSQC) und „Long-

range“-C,H-Korrelation (HMBC) aufgenommen, sowie in manchen Fällen auch

DEPT-135-Messungen durchgeführt. Soweit erforderlich wurden auch NOESY-

Spektren aufgenommen. Zur Auswertung diente WinNMR-1D[174], MestReC[175],

MestReNOVA[176] sowie eine Spektrendatenbank[177].


152

IR: Die Messungen werden mit Hilfe von KBr-Presslingen (Feststoffe) und NaCl-

Platten (Flüssigkeiten durchgeführt. Die Intensität der Banden werden

folgendermaßen angegeben: s = stark, m = mittel, w = schwach (weak). Das

Auswerteprogramm war hier OPUS NT.

Elementanalysen: Diese wurden in der Sektion Elementaranalytik oder im Institut für

Organische Chemie I durchgeführt.

Massenspektrometrie: Die CI- so wie die Maldi-TOF-Spektren wurden in der

Sektion Massenspektromtrie (Institut für Organische Chemie II) aufgenommen. Die

Ionisation erfolgte bei 70 – 100 eV mit Hilfe von Methan als Make-up Gas. Die

HRMS-ESI Spektren wurden in der FH Aalen aufgenommen. Zur Ionisierung diente

hier alternativ zum ESI, Protonieren mit Ameisensäure oder Komplexierung mit

AgNO3. Aufgetragen wurde meist eine Lösung aus Acetonitril in Verhältnis 1/100 000

(Substanz/Acetonitril).

Kristallstrukturanalyse: Zur Strukturlösung und -verfeinerung diente das

Programmsystem SHELX-97[178].

Schmelzpunktbestimmung: Die Aufheizrate betrug 1 °C /min. Alle Werte sind

unkorrigiert.

Bestimmung der spezifischen Drehung: Es wurden Lösung mit definierter

Konzentration mit Ethanol oder Methanol hergestellt. Anschließend wurden diese

Lösung mit Hilfe einer temperierbaren Küvette (l = 10 cm, Ø = 8 cm) bei einer

bestimmten Temperatur gemessen. Zur Eichmessung diente (2R,3R)-(-)-Di-O-4-

toluoly-L-weinsäure der Firma Merck.


153

5.2 Synthesen

5.2.1 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit de r Phtaloyl-

Schutzgruppe

5.2.1.1 N-Phthaloyl- L-methionin (43)

SOH

O

N OO

Ein Gemisch aus 9,60 g (64,34 mmol) L-Methionin und 10,00 g (67,51 mmol)

Phthalsäureanhydrid wurde auf eine Ölbadtemperatur von 180-185 °C erhitzt. Ab

einer Temperatur von 130 °C begann die Masse zu schm elzen. Nach 10 min bei

180-185 °C ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und löste es anschließend mit

Methanol. Die Lösung wurde in einen Schütteltrichter mit Dichlormethan überführt.

Dann wurde dreimal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit

Dichlormethan nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über

Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3

mbar erhielt man 17,42 g (62.37 mmol) eines farbloser Feststoffs 43, was einer

Ausbeute von 97% (Lit.: 92%[95]) entsprach.

Schmelzpunkt: 118 – 121 °C (Lit.: 124 °C [95]).

Spezifische Drehung: [α]58920 = -27,7 °(c= 1 in MeOH)

(Lit. [α]58920 = -44,1 ° (c= 1 in MeOH) [[179]]).


154

IR (KBr): ν~ = 3100 (s, COOH), 2967, 2917, 2861 (s, CH2, CH3), 1778 (s, CONCO),

1695 (s,COOH), 1466, 1455 (m, CH2,CH3), 1395 (s, CH3), 741 (s, 1,2-subst. Ar), 719

(m, CH2) cm-1. 1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 2.05 (s, 3 H, S-CH3), 2.45-2.57 (m, 4 H, S-CH2-

CH2), 5.16-5.17 (m, 1 H, -CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m,

2 H, CAr-CHAr), 10.90 (bs, 1 H, COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.33 (S-CH3), 27.87 (S-CH2), 30.87 (S-CH2-

CH2), 50.73 (-CH-CO), 123.77 (CAr-CHAr-CHAr), 131.75 (N-CO-CAr), 134.43 (CAr-

CHAr-CHAr), 167.66 (N-CO), 175.03 (COOH).

Elementaranalyse : ber. für C13H13NO4S: C 55,90%, H 4,69%, N 5,01%;

gef.: C 56,04%, H 4,68%, N 5,07%.

5.2.1.2 N-Phthaloyl- L-alanin (44)

OH

O

N OO

Allgemeine Vorschrift A:

In einem 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider wurden 13,47 g

(0,15 mol) L-Alanin, 22,40 g (0,15 mol) gemörsertes Phthalsäureanhydrid, 100 mL

Toluol und 2,10 ml (15,00 mmol) Triethylamin vorgelegt und zum Sieden erhitz. Nach

2 h wurde der Wasserabscheider abgebaut und über eine Kühlfalle das Lösemittel

entfernt. Der feste Rückstand wurde in kaltem Wasser verrührt und mit 2 M

Salzsäure angesäuert, bis sich die Brocken gelöst hatten. Die entstandenen Flocken

wurden mit einem Büchnertrichter abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser

nachgewaschen. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 30,97 g (0,14


155

mol) eines farbloser Feststoffs 44, was einer Ausbeute von 94% (Lit.: 91%[180])

entsprach.

Schmelzpunkt: 148 -149 °C (148-149 °C [181]).

Spezifische Drehung: [α]58920 = - 7,1 °(c= 1 in MeOH)

(Lit. [α]58920 = -22,3 ° (c= 1 in MeOH) [182]).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3225 (s, COOH), 2952 (w, CH2, CH3), 1759 (s, CONCO),

1692 (s, COOH), 1404 (m, CH2,CH3), 726 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.71 (d, 3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 5.04 (t, 1H,

|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 7.70-7.76 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.89 (m, 2H, CAr-

CHAr), 9.59 (bs, 1H, COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.93 (CH-CH3), 47.17 (CH-CH3), 123.52 (CAr-

CArH-CArH), 131.67 (CAr), 134.10 (CAr-CArH), 167.34 (N-CO), 175.31 (COOH).

Elementaranalyse : ber. für C9H11NO4: C 60,27%, H 4,14%, N 6,39%;

gef.: C 60,23%, H 4,15%, N 6,36%.

5.2.1.3 N-Phthaloyl- L-phenylalanin (45)

OH

N

O

OO


156

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 10,00 g (61,00 mmol) L-Phenylalanin,

8,97 g (61,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 250 mL Toluol und 0,80 ml

(6,00 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10-3 mbar erhielt man 17,65 g

(0,07 mol) eines farblosen Feststoffs 45, was einer Ausbeute von 98% (Lit.: 95%[180])

entsprach.

Schmelzpunkt: 172 - 177 °C (183 - 185 °C [180]).

Spezifische Drehung: [α]58920 = - 117,0 ° (c= 1 in EtOH)

(Lit. [α]58920 = -214,0 ° (c= 2 in EtOH) [[183]).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3268 (bs, COOH), 3028 (w, CHAr.), 2929 (w, CH2,

CH3), 1772,1749 (m, CONCO), 1698 (s, COOH), 1398 (s, CH2,CH3), 724 (m, 1,2-

subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 3.58-3.60 (m, 2H, Ph-CH2-CH), 5.22 (dd, 1H,

|3JHH| = 7.6 Hz, |3JHH| = 9.0 Hz, N-CH-CO), 7.08-7.21 (m, 5H, CHAr-CH2.), 7.66-7.69

(m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.76-7.78 (m, 2H, CAr-CHAr), 9.50 (bs, 1H, COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 34.53 (CHAr-CH2-CH), 53.15 (N-CH-CO), 123.69

(CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.08 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.74 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),

128.94 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),131.59 (N-CO-CAr), 134.31 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 136.51

(CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 167.51 (N-CO), 174.18 (COOH).


gef.: C 68,94%, H 4,46%, N 4,92%.


157

5.2.1.4 N-Phthaloyl- L-leucin (46)

OH

N

O

OO

Allgemeine Vorschrift B:

In einem 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Wasserabscheider wurden 10,00 g

(76,00 mmol) L-Leucin, 11,29 g (76,00 mmol) gemörsertes Phthalsäureanhydrid, 100

mL Toluol und 1,10 ml (7,60 mmol) Triethylamin vorgelegt und zum Sieden erhitzt.

Nach 2 h wurde der Wasserabscheider abgebaut und über eine Kühlfalle das

Lösemittel entfernt. Der feste Rückstand wurde in kaltem Wasser verrührt und mit 2

M Salzsäure angesäuert. Anschließend wurde Dichlormethan hinzugegeben und die

Phasen getrennt. Die wäss. Phase wurde dreimal mit Dichlormethan und die

vereinigten org. Phasen einmal mit gesätt. NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die org.

Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Nach Trocknung

bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 17,39 g (0,07 mol) eines farblosen Feststoffs 46,

was einer Ausbeute von 88% (Lit.: 62%[184]) entsprach.

Schmelzpunkt: 127 -129 °C (121 - 122 °C [185]).

Spezifische Drehung: [α]58920 = - 4,8 ° (c= 0,9 in EtOH)

(Lit. [α]58920 = -25,5 ° (c= 2,6 in EtOH) [[185]).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3420 (bs, COOH), 2962, 2935, 2874 (w, CH2,

CH3), 1778 (m, CONCO), 1714 (s, COOH), 1387 (m, CH2,CH3), 717 (m, 1,2-subst.

Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.93 (dd, 6 H, |3JHH| = 6.6 Hz, |3JHH| = 8.6 Hz,

(CH3)2CH), 1.45-1.55 (m, 1H, CH-CHAHB-CH), 1.91-1.99 (m, 1H, CH-CHAHB-CH),


158

2.32-2.39 (m, 1H, (CH3)2-CH), 4,99 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.4 Hz, 3J(H,H) = 11.4 Hz, N-CH-

CO), 7.71-7.73 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2H, CAr-CHAr), 9.45 (bs, 1H,

COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 21.13 ((CH3)2-CH), 23.20 ((CH3)2-CH), 25.25

((CH3)2-CH), 37,17 (CH-CH2-CH), 50.58 (N-CH-CO), 123.72 (CAr-CHAr-CHAr), 131.89

(N-CO-CAr), 134.35 (CAr-CHAr-CHAr), 167.79 (N-CO), 175.76 (COOH).


gef.: C 64,63%, H 5,74%, N 5,53%.

5.2.1.5 N-Phthaloyl- L-isoleucin (47)

OH

N

O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 10,00 g (76,00 mmol) L-Isoleucin,

11,29 g (76,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 mL Toluol und 1,10 ml

(7,60 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10-3 mbar erhielt man 30,97 g

(0,14 mol) eines farblosen Feststoffs 47, was einer Ausbeute von 84% (Lit.: 99%[106])

entsprach.

Schmelzpunkt: 122-123 °C (121-124°C [186]).

Spezifische Drehung: [α]58921 = - 42,5 ° (c= 1 in EtOH)

(Lit. [α]58921 = -44,4 ° (c= 2 in EtOH) [187]).


159

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3241 (bs, COOH), 2966, 2929, 2878 (m, CH2,

CH3), 1772 (s, CONCO), 1695 (s, COOH), 1401 (s, CH2,CH3), 731 (m, 1,2-subst. Ar)

cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.83 (t, 3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH3-CHAHB), 1.00-

1.07 (m, 1H, CH3-CHAHB), 1.10 (d, 3H, |3JHH| = 6.7 Hz, CH3-CH), 1.46-1.54 (m, 1H,

CH3-CHAHB), 2.47-2.57 (m, 1H, CH3-CH), 4.68 (d, 1H, |3JHH| = 8.4 Hz, N-CH-CO),

7.70-7.73 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2H, CAr-CHAr), 10.80 (bs, 1H,

COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 10.98 (CH3CH2), 16.88 (CH3CH), 25.90

(CH3CH2), 34.41 (CH3CH), 57.01 (N-CH-CO), 123.72 (CAr-CHAr-CHAr), 131.62 (N-

CO-CAr), 134.38 (CAr-CHAr-CHAr), 167.68 (N-CO), 174.85 (COOH).


gef.: C 64,56%, H 5,80%, N 5,45%.

5.2.1.6 N-Phthaloyl- L-norleucin (48)

OH

N

O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 5,22 g (0,04 mol) L-Norleucin, 5.89 g

(0,04 mol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 mL Toluol und 0,55 ml (0,004

mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 7,91 g (0,03

mol) eines farblosen Feststoffs 48, was einer Ausbeute von 76% (Lit.: 88%[188])

entsprach.

Schmelzpunkt: 118 -120 °C (123 -125 °C [188]).


160

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3203 (bs, COOH), 2956, 2932, 2870 (w, CH2,

CH3), 1744 (s, CONCO), 1705 (s, COOH), 1401 (m, CH2,CH3), 720 (w, 1,2-subst. Ar)

cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.86 (t, 3H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH2-CH3), 1.19-1.42

(m, 4H, CH2-CH2-CH3), 1.20-1.42 (m, 2H, CH-CH2-CH2), 4.89 (dd, 1H, |3JHH| = 4.8

Hz, |3JHH| = 11 Hz, N-CH-CO), 7.71-7.76 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.88 (m, 2H,

CAr-CHAr), 9.71 (bs, 1H, COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.92 (CH3), 22.10 (CH2-CH3), 28.25

(CH2-CH2-CH3), 28.56 (CH-CH2), 52.12 (N-CH-CO), 123.73 (CAr-CHAr-CHAr), 131.86

(N-CO-CAr), 134.35 (CAr-CHAr-CHAr), 167.76 (N-CO), 175.03 (COOH).

5.2.1.7 S-Allyl- N-phthaloyl- L-cystein (49)

S OH

N

O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 2,00 g (12,40 mmol) S-Allyl-L-

cystein[172], 1,65 g (12,20 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 mL Toluol

und 0,17 ml (1,60 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt

man ein braunes Öl 49. Die Ausbeute betrug 3,31 g (11,4 mmol, 93%). Da eine

Reinigung nicht möglich war, wurde das Gemisch ohne Reinigung weiter verwendet.

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3421 (bs, COOH), 2924 (w, CH2,CH3), 1717 (s,CO), 1393

(m, CH2,CH3), 719 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.


161

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 3.05-3.11 (m, AB-Teil von ABX, 1H, S-CHAHB-

CHx-N), 3.15-3.21 (m, AB-Teil von ABX, 1H, S-CHAHB-CHx-N), 3.29-3.34 (m, 2H, CH-

CH2-S), 5.00 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 6.2 Hz, |3JHH| = 9.9 Hz, S-CHAHB-CHx-N),

5.13-5.18 (m, 2H, CH2=CH), 5.69-5.80 (m, 1H, CH2=CH), 7.73-7.77 (m, 2 H, CAr-

CHAr-CHAr), 7.85-7.90 (m, 2 H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 29.19 (CH2-CH-N), 34.32 (CH-CH2-S), 50.85

(CH2-CH-N), 118.27 (CH2=CH), 123.87 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 131.76 (N-CO-CAr),

133.56 (CH2=CH), 134.47 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 167.57 (N-CO), 173.65 (CO).

MS (CI): ber. für (C14H13NO4S): 291;

gef.: m/z = 320 [M+C2H5]+, 292 [M+H]+, 246 [M-CO2H]+.

5.2.1.8 S-Benzyl- N-phthaloyl- L-cystein (50)

S OH

N

O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 6,48 g (30,00 mmol) S-Benzyl-L-

cystein[171], 4,53 g (30,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 250 mL Toluol

und 0,45 ml (3,00 mmol) Triethylamin. Die org. Phase wurde über Na2SO4 getrocknet

und das Lösemittel entfernt. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 9,86 g

(0,03 mol) eines weiß-gelblichen Feststoffs 50, was einer Ausbeute von 94% (Lit.:

70%[189]) entsprach.

Schmelzpunkt: 121 - 125 °C (128 - 129 °C [189]).


162

Spezifische Drehung: [α]58920 = - 42,5 ° (c= 0,9 in MeOH)

(Lit. [α]58920 = -150.1 ° (c= 1,1 in EtOH) [189].

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3447 (bs, COOH), 2920 (w, CH2, CH3), 1776 (m, CONCO),


1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 3.21-3.34 (ABX, 2H, |3JHH| = 14.5 Hz, CHAHB-

CHX-N), 3.74 (dd, 2H, |3JHH| = 13.5 Hz, 3J(H,H) = 14.3 Hz, CHAHB-CAr), 5.03 (ABX, 1H,

|3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 11.2 Hz, CHAHB-CHX-N), 7.22-7.32 (m, 5H, CHAHB-CAr-

CHAr), 7.76-7,78 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.91 (m, 2H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 29.95 (S-CH2-CH), 35.75 (S-CH2-Ph), 50.76 (S-

CH2-CH), 123.89 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.42 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.79 (CAr-

CHAr-CHAr-CHAr), 129.07 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.78 (N-CO-CAr), 134.47 (CO-CAr-

CHAr-CHAr), 137.23 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 167.53 (N-CO), 173.39 (COOH).


gef.: C 63,26%, H 4,43%, N 4,20%.

5.2.1.9 N-Phthaloyl-glycin (51)

N

O

OH

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 10,00 g (133,00 mmol) Glycin, 17,76 g

(120,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 350 mL Toluol und 1,80 ml (13,00



entsprach.


163

Schmelzpunkt: 195 - 198 °C (191 - 192 °C [185]).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3065 (w, CHAr), 2986, 2936 (w, CH2, CH3), 1773 (m,

CONCO), 1726 (s, COOH), 1416 (m, CH2,CH3), 714 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 4.30 (s, 2H, N-CH2-CO), 7.87-7.95 (m, 4H,

CAr-CHAr-CHAr).

13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 38.84 (N-CH-CO), 123.33 (CAr-CHAr-CHAr),

131.34 (N-CO-CAr), 134.76 (CAr-CHAr-CHAr), 167.16 (N-CO), 168.82 (COOH).

5.2.1.10 (rac SSC)-N-Phthaloyl-methioninsulfoxid (52)

SOH

NO O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 0,97 g (6,00 mmol) (racSSc)-

Methioninsulfoxid[105], 0,87 g (6,00 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 100 ml

Toluol und 0,08 ml (0,60 mmol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar

erhielt man 1,44 g (5,00 mmol) eines farblosen Feststoffs 52, was einer Ausbeute

von 83% (Lit.: 100%[105]) entsprach.

Schmelzpunkt: 184 - 188 °C ((S SSC) 217-218 °C [190], (RSSC) 180-183 °C [191], in

beiden Fällen; andere Syntheseroute).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3429 (bs, COOH), 2912 (m, CH2, CH3), 1773 (m, CONCO),

1709 (s, COOH), 1388 (s, CH2,CH3), 714 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.


164

1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 2.33-2.56 (m, 2 H, S-CH2-CH2), 2.49 (s, 3 H,

S-CH3), 2.50 (s, 3 H, S-CH3), 2.67-2.77 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.81-2.91 (m, 1 H,

S-CH2-CHAHB), 4.90-4.94 (m, 1 H, -CH-CO), 7.88-7.94 (m, 4 H, CAr-CHAr-CHAr),

13.39 (bs, 1 H, COOH).

13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 21.75, 22.20 (S-CH2), 37.75, 38.04(S-CH3),

49.34, 49.88 (S-CH2-CH2), 50.65, 51.05 (-CH-CO), 123.28 (CAr-CHAr-CHAr), 131.27,

131.31 (N-CO-CAr), 134.75, 134.77 (CAr-CHAr-CHAr), 167.36, 167.42 (N-CO), 169.94,

169.99 (COOH).

5.2.1.11 N-Phthaloyl- DL-methionin (53)

SOH

O

N OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 10,00 g (0,07 mol) DL-Methionin, 8,93

g (0,06 mol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 150 mL Toluol und 0,90 ml (7,00



entsprach.

Schmelzpunkt: 106 - 108 °C (107 - 109 °C [192]).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3419 (bs, COOH), 2917 (m, CH2, CH3), 1775 (m, CONCO),

1717 (s, COOH), 1391 (s, CH2,CH3), 721 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.


165

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 2.06 (s, 3 H, S-CH3), 2.43-2.59 (m, 4 H, S-CH2-

CH2), 5.14-5.18 (m, 1 H, -CH-CO), 7.72-7.74 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.87 (m,

2 H, CAr-CHAr), 10.14 (bs, 1 H, COOH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.40 (S-CH3), 27.93 (S-CH2), 30.93 (S-CH2-

CH2), 50.75 (-CH-CO), 123.82 (CAr-CHAr-CHAr), 131.82 (N-CO-CAr), 134.46 (CAr-

CHAr-CHAr), 167.67 (N-CO), 175.01 (COOH).

5.2.1.12 N-Phthaloyl- DL-alanin (54)

OH

O

N OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 10,00 g (0,11 mol) DL-Alanin, 16,63 g

(0,11 mmol) gemörsertem Phthalsäureanhydrid, 150 mL Toluol und 1,60 ml (0,01

mol) Triethylamin. Nach Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar erhielt man 22,68 g (0,10


entsprach.

Schmelzpunkt: 163 - 166 °C (163 °C [193]).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 3225 (s, COOH), 2952 (w, CH2, CH3), 1759 (s, CONCO),


1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.70 (d, 3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 5.02 (t, 1H,

|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH3), 7.70-7.72 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2H, CAr-

CHAr), 11.17 (bs, 1H, COOH).


166

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.08 (CH-CH3), 47.37 (CH-CH3), 123.68 (CAr-

CArH-CArH), 131.90 (CAr), 134.34 (CAr-CArH), 167.46 (N-CO), 175.72 (COOH).

5.2.2 Synthesen zum Schützen der Aminogruppe mit de r Azido-

Schutzgruppe

5.2.2.1 Azido- L-methionin (57)

SOH

N

N+

N

O

10,00 g (67,00 mmol) L-Methionin wurden mit 16,86 g (0,08 mol) Imidazol-1-

sulfonylazid-hydrochlorid, 25,01 g (0,18 mol) K2CO3 und 167,00 mg (0,70 mmol)

CuSO4*5H2O vermischt und in 300 ml Methanol gelöst und für 10 h bei R.T. gerührt.

Daraufhin wurde das Lösemittel entfernt, mit Wasser verdünnt, mit konz. HCl

angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten org. Phasen

wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Da sich noch der

Methylester des N-Azido-L-methionins im Produkt befand, wurde daraufhin eine

Esterspaltung vorgenommen. Nach Lösen in CH2Cl2 wurde mit 2.2 M KOH-Lösung

ausgeschüttelt (Methanolreste als Phasenvermittler). Nach der Phasentrennung

wurde die organische Phase mit Wasser nachgewaschen. Die vereinigten wässrigen

Phasen wurden mit 2 M HCl-Lösung angesäuert und dreimal mit Dichlormethan

ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Man erhielt das

Azido-L-methionin (57) als ein gelbgrünes Öl, welches in einer Ausbeute von 5.33 g

(31 mmol, 45% (86%[96])).

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 2922 (m, CH2), 2110 (s, N3), 1735 (s, COOH), 1432 (w,

CH2) cm-1.


167

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.98-2.06 (m, 1H, CHAHB-CHX-N), 2.12 (s, 3H,

CH3-S), 2.13-2.20 (m, 1H, CHAHB-CHX-N), 2.57-2.71 (m, 2H, S-CH2), 4.18 (dd, 1H,

|3JHH| = 4.5 Hz, |3JHH| = 9 Hz, CHAHB-CHX-N).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 15.48 (CH3-S), 30.35 (S-CH2-CH2), 30.78 (S-

CH2-CH2), 60.73 (CH-N), 174.97 (COOH).

5.2.2.2 Azido- L-leucin (58)

OH

O

N

N+

N

5,00 g (38,00 mmol) L-Leucin wurden mit dem 9,59 g (46,00 mmol) Imidazol-1-

sulfonylazid-hydrochlorid, 14,22 g (0,10 mol) K2CO3 und 100,00 mg (0,40 mmol)

CuSO4*5H2O vermischt, in 300 ml Methanol gelöst und für 10 h bei R.T. gerührt.

Daraufhin wurde das Lösemittel entfernt, mit Wasser verdünnt, mit konz. HCl

angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten org. Phasen

wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Das gelbliche

Rohprodukt 58 wurde durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Man erhielt

5,90 g (37,50 mmol, 98%(68%[115])) einer farblosen Flüssigkeit, die zu 18% mit dem

Methylester verunreinigt war.

Siedepunkt: 88-94 °C bei 1,4 x 10 -2 mbar (Lit.[194] 87 °C bei 0,3 Torr (0,4 mbar)

IR: (KBr-Pressling): ν~ = 2962 (m, CH2), 2123 (s, N3), 1719 (s, COOH), 1420 (w,

CH2) cm-1.


168

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.98 (dd, 6H, |3JHH| = 6.5 Hz, |3JHH| = 8.6 Hz,

(CH3)2CH), 1.66-1.87 (m, 3H, (CH3)2CH-CH2), 3.89 (dd, 1H, |3JHH| = 5.5 Hz, |3JHH| =

9.2 Hz, CH-N), 10.16 (COOH). 13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 21.54 ((CH3)2-CH), 22.89 ((CH3)2-CH), 25.12

((CH3)2-CH), 39.89 (CH-CH2-CH), 60.13 (N-CH-CO), 177.42 (COOH).

5.2.3 Synthese zu ββββ-Ketoester-Derivaten

5.2.3.1 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexans äureethylester (63)

SO

N

O O

OO

Allgemeine Arbeitsvorschrift:

7,78 g (27,85 mmol) N-Phthaloyl-L-methionin (43) wurden in 100 ml trockenem THF

bei R.T. vorgelegt. Dazu wurden portionsweise 5,47 g (33,73 mmol) N,N’-

Carbonyldiimidazol gegeben, dann wurde 20 h bei R.T. gerührt. In einem zweiten

Reaktionsgefäß wurden 4,47 ml (37,86 mol) Malonsäure-monoethylester in einem

Eisbad in trockenem 100 mL THF vorgelegt. Anschließend wurden 2,12 g (22,26

mmol) wasserfreies MgCl2 auf einmal hinzugegeben, gefolgt von 5,77 ml (41,62

mmol) Triethylamin, das über einen Tropftrichter über einen Zeitraum von 20 min

zugetropft wurde, sodass die Temperatur im Reaktionskolben nicht über 10 °C

hinausging. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt, es wurde dabei zu

einem weißen Brei. Anschließend wurden beide Lösungen vereinigt und 3.5 h bei

R.T. gerührt. Danach wurden ca. 90% des Lösemittels entfernt und der Rest in einen

Schütteltrichter, der mit Diethylether und Wasser gefüllt war, überführt. Die Phasen

wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Diethylether gewaschen. Dann

wurden die organischen Phasen vereinigt, dreimal mit Wasser sowie einmal mit


169

gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und das Lösemittel

entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60,

Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Nach Sammeln der

Fraktionen und Einengen erhielt man einen roten Feststoff 63, der bei 25 °C / 10 -3

mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,64 g (4,69 mmol, 20%).

Schmelzpunkt : 56,3 – 59,5 °C.

IR (Film): ν~ = 2976, 2918 (s, CH2,CH3), 1776 (m, CONCO), 1746 (s,COOEt), 1715

(m, CO), 1469, 1426 (m, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 757 (w, 1,2-subst. Ar), 724 (s,

CH2) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.20 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 2.05

(s, 3 H, S-CH3), 2.37 -2.55 (m, 4 H, S-CH2-CH2), 3.44-3.53 (m, 2 H, CO-CH2-CO),

4.12 (dq, 2 H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2), 5.09-5.13 (m, 1 H, CH-CO),

7.75-7.77 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.87-7.89 (m, 2 H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.08 (CO2-CH2-CH3), 15.52 (S-CH3), 27.15 (S-

CH2), 30.90 (S-CH2-CH2), 46.42 (CO-CH2-CO), 57.73 (CO2-CH2), 61.82 (CH-CO),

123.87 (CAr-CHAr), 131.76 (NCO-CAr), 134.63 (CAr-CHAr-CHAr), 166.38 (CO2Et),

167.79 (N-CO), 197.56 (CO).


gef.: C 58,31%, H 5,50%, N 4,16%.


gef.: m/z = 378 [M+C2H5]+, 350 [M+H]+, 304 [M+H-SCH3]

+.


170

5.2.3.2 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester ( 64)

O

N

O O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 2,50 g (11,00 mmol) N-Phthaloyl-L-alanin

(44), 2,03 g (13,00 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 1,66 g (13,00 mmol) Malonsäure-

monoethylester, 0,65 g (7,00 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 1,90 mL (14,00 mmol)

Triethylamin. Das Rohprodukt 64 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g

Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Nach

Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen gelben Feststoff 64, der bei

25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,64 g (5,67

mmol, 50%).

Schmelzpunkt : 42 - 43 °C (43 - 44 °C [195], anderer Syntheseweg)

IR (Film): ν~ = 2989, 2904 (w, CH2, CH3), 1780 (s, CONCO), 1718 (s, CO), 1397 (m,

CH3), 718 (w, 1,2-disubst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.63 (d,

3H, |3JHH| = 7.2 Hz Hz, CH3-CH-N), 3.51 (dd, 2H, |2JHH| = 15.8 Hz, |2JHH| = 19.4 Hz,

CO-CH2-CO), 4.13 (dq, 2H, |3JHH| = 1.4 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.00 (q, 1H,

|3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH-N), 7.74-7.77 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H,

CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.11 (O-CH2CH3), 14.38 (CH3-CH-N), 46.17

(CO-CH2-CO), 54.15 (CH-N), 61.79 (O-CH2-CH3), 123.77 (CAr-CHAr), 131.96 (NCO-

CAr), 134.52 (CAr-CHAr-CHAr), 166.58 (CO2Et), 167.58 (N-CO), 198.13 (CO).


171


gef.: C 62,45%, H 5,16%, N 4,79%.

MS (CI): ber. für (C15H15NO5): 289;

gef.: m/z = 318 [M+C2H5]+, 290 [M+H]+, 244 [M-OCH2CH3]

+.

5.2.3.3 4-Phthalimido-5-phenyl-3-oxo-pentansäureeth ylester (65)

N

O

O

O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,00 g (3,80 mmol) N-Phthaloyl-L-

phenylalanin (45), 6,00 g (37,20 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 4,90 g (37,20 mmol)

Malonsäure-monoethylester, 1,90 g (20,30 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 4,10 mL

(40,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 65 wurde mittels

Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60, Laufmittel

Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach Sammeln der Fraktionen und

Einengen erhielt man einen gelblich-weißen Feststoff 65, der bei 25 °C / 10 -3 mbar

vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 6,31 g (17,30 mmol, 51%).

(75%[196], anderer Syntheseweg).

Schmelzpunkt : 94-96 °C (93 - 94 °C [196], anderer Syntheseweg)

IR (Film): ν~ = 3099, 3070, 3033 (w, CHAr.), 2983, 2933, 2909 (w, CH2, CH3), 1774

(m, CONCO), 1750 (s, CO2Et), 1717 (s, CO), 1383 (s, CH2,CH3), 725 (m, 1,2-

subst. Ar) cm-1.


172

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3H, |3JHH| = 7.2 Hz,O-CH2-CH3), 3.34-3.60

(AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 14.2 Hz, CHAHB-CHX-N), 3.54 (dd, 2H, |2JHH| = 15.8

Hz, |2JHH| = 20.0 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.13 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.19

(X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 5.0 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, CHAHB-CHX-N), 7.09-7.18 (m,

5H, CHPh-CH2), 7.69-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.76-7.80 (m, 2 H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.08 (O-CH2-CH3), 33.80 (CHPh-CH2-CH), 46.64

(CO-CH2-CO2Et), 60.01 (N-CH-CO), 61.84 (O-CH2-CH3), 123.69 (CO-CAr-CHAr-

CHAr), 127.02 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.67 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 129.00 (CAr-CHAr-

CHAr-CHAr),131.45 (N-CO-CAr), 134.47 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 136.49 (CAr-CHAr-CHAr-

CHAr), 166.45 (CO2Et), 167.56 (N-CO), 197.61(CO).


gef.: C 68,95%, H 5,23%, N 3,79%.



+.

5.2.3.4 4-Phthalimido-6-methyl-3-oxo-heptansäureeth ylester (66)

N

O

O

O

OO


leucin (46), 11,87 g (73,20 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 9,67 g (73,20 mmol)





173


Einengen erhielt man ein oranges Öl 66, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen

Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 11,93 g (36,00 mmol, 54%).

IR (Film): ν~ = 2961, 2873 (m, CH2,CH3), 1778 (m, CONCO), 1717 (s, CO), 1469 (s,

CH2,CH3), 1386 (s, CH3), 723 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.94 (dd, 6H, |3JHH| = 6.5 Hz, 3JHH = 10.4 Hz, CH-

(CH3)2), 1.23 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.43-1.51 (m, 1H, CH-CHAHB-CH),

1.87-1.94 (AB-Teil von ABX, 1H, CH-CHAHB-CH), 2.20-2.27 (m, 1H, (CH3)2-CH),

3.47-3.55 (m, 2H, CO-CH2-CO2Et), 4.14 (dq, 2H, |3JHH| = 1.1 Hz, |3JHH| = 7.2 Hz, O-

CH2-CH3), 4.99 (X-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 4.2 Hz, |3JHH| = 11.3 Hz, N-CH-CO),


13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.13 (O-CH2-CH3), 21.22 (CH(CH3)2), 23.38

(CH(CH3)2), 25.28 (CH(CH3)2), 36.47 (N-CH-CH2), 46.49 CO-CH2-CO2Et), 57.66 (N-

CH-CH2), 61.79 (O-CH2-CH3), 123.78 (CAr-CHAr), 131.85 (NCO-CAr), 134.50 (CAr-

CHAr-CHAr), 166.52 (CO2Et), 167.92 (N-CO), 198.21 (CO).

Elementaranalyse : C18H21NO5: C 65,24%, H 6,39%, N 4,23%;

Es konnte keine korrekte Elementaranalse erhalten werden.



+.

5.2.3.5 (S)-4-Phthalimido-5-methyl-3-oxo-heptansäur eethylester (67)

O

N

O O

OO


174


norleucin (47), 0,68 g (4,20 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 0,56 g (4,20 mmol)


(4,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 67 wurde mittels Säulenchromatographie

(150 g Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Nach

Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein oranges Öl 67, das bei 25 °C

/ 10-3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,18 g (0,54 mmol,

14%).

IR (Film): ν~ = 2968, 2935, 2878 (m, CH2,CH3), 1776 (m, CONCO), 1718 (s, CO),

1465 (m, CH2,CH3), 1382 (s, CH3), 722 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): Keto-Form (Verhältnis 44/56): δ = 0.81-0.87 (m, 3H,

CH3-CHAHB), 0.95-1.05 (m, 3H, CH3-CH), 1.15-1.20 (m, 3H, O-CH2-CH3), 1.33-1.47

(m, 1H, CH3-CHAHB), 1.51-1.71 (m, 1H, CH3-CHAHB), 2.50-2.62 (m, 1H, CH3-CH),

3.38-3.51 (m, 2H, CO-CH2-CO2Et), 4.04-4.13 (m, 2H, O-CH2-CH3), 4.68 (d, 1H, |3JHH|

= 8.3 Hz, N-CH-CO), 4.75 (d, 1H, |3JHH| = 7.2 Hz, N-CH-CO), 7.76-7.80 (m, 2H, CAr-

CHAr-CHAr), 7.87-7.92 (m, 2H, CAr-CHAr).

Enol-Form (Verhältnis 44/56): 5.35 (s, 1H, HOC=CH-CO), 12.11 (s, 1H, HOC),

12.14 (s, 1H, HOC).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): Keto-Form: δ = 11.14, 11.53 (CH3CH2), 14.08 (O-

CH2CH3), 15.53, 16.85 (CH3CH), 25.44, 27.46 (CH3CH2), 33.34, 33.95 (CH3CH),

46.99, 47.08 (CO-CH2-CO2Et), 61.72, 62.23 (N-CH-CO), 63.27 (O-CH2-CH3), 123.59,

123.90 (CAr-CHAr-CHAr), 131.62 (N-CO-CAr), 134.28, 134.66 (CAr-CHAr-CHAr), 166.73,

166.78 (CO2Et), 167.98, 168.09 (N-CO), 196.89, 197.07 (CO).


gef.: C 65,31%, H 6,43%, N 4,19%.



+.


175

5.2.3.6 4-Phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (6 8)

O

N

O O

OO


norleucin (48), 5,75 g (35,40 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 4,68 g (35,40 mmol)





Einengen erhielt man einen oranges Öl 68, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 2960, 2934, 2873 (m, CH2,CH3), 1778 (m, CONCO), 1717 (s, CO),

1468 (m, CH2,CH3), 1385 (s, CH3), 723 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.86 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.22 (t,

3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.25-1.39 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 2.14-2.20 (m, 2H,

N-CH-CH2), 3.51 (dd, 2H, |2JHH| = 15.7 Hz, |2JHH| = 17.5 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.13

(dq, 2H, |3JHH| = 1.1 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.87-4.91 (m, 1H, N-CH-CH2),


13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.94 (CH2-CH2-CH3), 14.12 (O-CH2-CH3), 22.22

(CH2-CH2-CH3), 27.51 (CH2-CH2-CH3), 28.44 (N-CH-CH2), 46.53 (CO-CH2-CO2Et),

59.05 (N-CH-CH2), 61.78 (O-CH2-CH3), 123.81 (CAr-CHAr), 131.81 (NCO-CAr), 134.53

(CAr-CHAr-CHAr), 166.57 (CO2Et), 167.91 (N-CO), 197.99 (CO).


gef.: C 65,16%, H 6,51%, N 4,09%.


176



+.

5.2.3.7 5-Allylsulfanyl-4-Phthalimido-3-oxo-pentans äureethylester (69)

S O

N

O O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 13,75 g (47,20 mmol) N-Phthaloyl-S-allyl-

L-cystein (49), 8,42 g (51,9 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,86 g (51,90 mmol)





Einengen erhielt man einen gelbes Öl 69, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 2986, 2930, 2885 (w, CH2, CH3), 1777 (m, CONCO), 1742 (s, CO2Et),

1717 (s, CO), 1388 (s, CH2,CH3), 720 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.20 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.04-

3.19 m, 2H, CH-CH2-S), 3.10-3.36 (AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 14.5 Hz, S-CHAHB-

CHx-N), 3.50 (dd, 2H, |2JHH| = 15.9 Hz, |2JHH| = 28.8 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.12 (dq,

2H, |3JHH| = 2.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.99 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| =

4.8 Hz, |3JHH| = 10.8 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 5.11-5.19 (m, 2H, CH2=CH), 5.68-5.78 (m,

1H, CH2=CH), 7.77-7.79 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.91 (m, 2 H, CAr-CHAr).


177

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.09 (O-CH2-CH3), 28.79 (CH2-CH-N), 34.47

(CH-CH2-S), 46.82 (CO-CH2-CO2Et), 57.31 (CH2-CH-N), 61.87 (O-CH2-CH3), 118.17

(CH2=CH), 123.97 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 131.75 (N-CO-CAr), 133.66 (CH2=CH),

134.66 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 166.29 (CO2Et), 167.71 (N-CO), 197.36 (CO).


gef.: C 59,73%, H 5,25%, N 3,82%.



+, 288

[M-SCH2CH=CH2]+.

5.2.3.8 5-Benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-pentans äureethylester (70)

S O

N

O O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 7,00 g (21,00 mmol) N-Phthaloyl-S-

benzyl-L-cystein (50), 3,66 g (23,00 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 2,98 g (23,00

mmol) Malonsäure-monoethylester, 1,17 g (12,00 mmol) wasserfreiem MgCl2 und

3,41 mL (25,00 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 70 wurde mittels



Einengen erhielt man einen gelbes Öl 70, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 3061, 3028 (w, CHAr.), 2982, 2932 (w, CH2, CH3), 1776 (m, CONCO),

1723 (s, CO), 1384 (s, CH2,CH3), 720 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.


178


3.25 (AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 14.4 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 3.46 (dd, 2H, |2JHH| =

15.9 Hz, |2JHH| = 31.5 Hz, CO-CH2-CO2Et), 3.70 (s, 2H, CHPh-CH2-S), 4.12 (dq, 2H,

|3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.03 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 4.8

Hz, |3JHH| = 10.8 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 7.20-7.31 (m, 5H, CHPh-CH2-S), 7.77-7.79 (m,

2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.91 (m, 2 H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.10 (O-CH2-CH3), 29.51 (S-CH2-CH), 35.93 (S-

CH2-Ph), 46.77 (CO-CH2-CO2Et), 57.28 (S-CH2-CH), 61.88 (O-CH2CH3), 123.99

(CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.42 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.78 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),

129.08 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.78 (N-CO-CAr), 134.65 (CO-CAr-CHAr-CHAr),

137.28 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 166.30 (CO2Et), 167.70 (N-CO), 197.28 (CO).


gef.: C 64,16%, H 5,07%, N 3,33%.



+, 288 [M-

SCH2Ph]+, 91 [S-CH2-Ph]+.

5.2.3.9 4-Phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (7 1)

N

O

O

O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 1,00 g (4,90 mmol) N-Phthaloyl-glycin





179


Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 71, der

bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0,31 g (1,10

mmol, 23% (53%[158], gleicher Reaktionsweg).

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.31 (t, 3H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 3.58 (s,

2H, CO-CH2-CO2Et), 4.23 (q, 2H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 4.67 (s, 2H, N-CH2-

CO), 7.74-7.76 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.87-7.89 (m, 2 H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.19 (O-CH2-CH3), 46.75 CO-CH2-CO2Et),

47.10 (N-CH-CH2), 62.04 (O-CH2-CH3), 123.76 (CAr-CHAr), 132.10 (NCO-CAr), 134.39

(CAr-CHAr-CHAr), 166.23 (CO2Et), 167.58 (N-CO), 194.91(CO).

5.2.3.10 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexan säureethylester (72)

O

N

O O

OO

S

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 12,22 g (43,70 mmol) N-Phthaloyl-DL-

Methionin (53), 7,80 g (48,10 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,36 g (48,10 mmol)





Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff 72, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom

restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 4,46 g (12,70 mmol, 30%).

Schmelzpunkt : 60-63 °C


180

IR (Film): ν~ = 2974, 2936, 2919, 2887 (w, CH2, CH3), 1776 (m, CONCO), 1742 (s,

CO2Et), 1724 (s, CO), 1383 (s, CH2,CH3), 727 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.


3H, CH3-S), 2.37-2.56 (m, 4H, S-CH2-CH2-CH), 3.50 (dd, 2H, |2JHH| = 15.7 Hz, |2JHH|

= 21.4 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.13 (dq, 2H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-

CH3), 5.11-5.15 (m, 1H, CH2-CH-N), 7.77-7.79 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.88-7.91 (m,

2 H, CAr-CHAr).


CH2), 30.96 (S-CH2-CH2), 46.48 (CO-CH2-CO), 57.78 (CO2-CH2), 61.88 (CH-CO),

123.92 (CAr-CHAr), 131.82 (NCO-CAr), 134.66 (CAr-CHAr-CHAr), 166.42 (CO2Et),

167.84 (N-CO), 197.59 (CO).


gef.: C 58,27%, H 5,35%, N 3,88%.


gef.: m/z = 378 [M+C2H5]+, 350 [M+H]+, 304 [M-OCH2CH3]+, 302 [M-SCH3].

5.2.3.11 4-Phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (73)

O

N

O O

OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,00 g (46,00 mmol) N-Phthaloyl-DL-

alanin (54), 8,14 g (50,00 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 6,63 g (50,00 mmol)




181



Einengen erhielt man einen gelben Feststoff 73, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom



IR (Film): ν~ = 2992, 2968, 2932 (w, CH2, CH3), 1742 (s, CONCO), 1713 (s, CO),

1390 (m, CH3), 718 (w, 1,2-disubst. Ar) cm-1.


3H, |3JHH| = 7.2 Hz Hz, CH3-CH-N), 3.51 (dd, 2H, |2JHH| = 15.8 Hz, |2JHH| = 19.5 Hz,

CO-CH2-CO), 4.12 (dq, 2H, |3JHH| = 1.5, Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.99 (q, 1H,

|3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH-N), 7.74-7.76 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H,

CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.10 ( O-CH2CH3), 14.39 (CH3-CH-N), 46.16

(CO-CH2-CO), 54.10 (CH-N), 61.80 (O-CH2-CH3), 123.77 (CAr-CHAr), 131.88 (NCO-



gef.: C 62,35%, H 5,16%, N 5,16%.



+.


182

5.2.3.12 4-tert -Butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-


S

O

O

O

NH

O

O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,00 g (40,10 mmol) N-Boc-L-methionin,

7,15 g (44,10 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 5,83 g (44,10 mmol) Malonsäure-




Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbes Öl 74 (fällt nach

längere Zeit in Kühlschrank als weißes Pulver an!), das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom

restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 7,34 g (23,20 mmol, 58% (64%[197],

anderer Reaktionsweg)).

Schmelzpunkt : 45-47 °C (Lit. [197], Öl).

IR (Film): ν~ = 2981, 2938 (m, CH2, CH3), 1746 (s, CO2Et), 1677 (s, NCO2), 1367 (m,

CH2,CH3) cm-1.


9H, (CH3)3C-O), 1.79-1.88 (m, 1H, CH2-CH-N), 2.08 (s, 3H, CH3-S), 2.13-2,23 (m,

1H, CH2-CH-N), 2.51-2.55 (m, 3H, S-CH2-CH2), 3.57 (dd, 2H, |2JHH| = 15.9 Hz, |2JHH|

= 21.2 Hz, CO-CH2-CO2Et), 4.19 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1, O-CH2-CH3), 4.46-4.49 (m,

CH2-CH-N), 5.19-.5.20 (m, 1 H, NH).


183

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.19 (O-CH2-CH3), 15.58 (CH3-S), 28.20 (S-

CH2-CH2), 28.37 ((CH3)3-C), 30.13 (S-CH2-CH2), 46.40 CO-CH2-CO2Et), 58.89 (CH2-

CH-N), 60.68 (O-CH2-CH3), 80.42 ((CH3)3C), 155.71 (N-CO-O), 167.05 (CO2Et),

202.02 (CO).


gef.: C 52,69%, H 7,95%, N 4,34%.


gef.: m/z = 348 [M+C2H5]+, 320 [M+H]+, 154 [M-OC(CH3)3].

5.2.3.13 4-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6- methylsulfanyl-3-oxo-


S

O

O

O

NH

O

O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 14,97 g (40,30 mmol) N-Fmoc-L-

methionin, 7,19 g (44,30 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 5,86 g (44,30 mmol)


(48,40 mmol) N-Ethyldiisopropylamin. Das Rohprodukt 75 wurde mittels







184

IR (Film): ν~ = 3065 (w, CHAr), 2967, 2919 (w, CH2, CH3), 1740 (m, CO2Et),1720 (m,

CO), 1686 (s, NH-CO-O) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.27 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.83-1.91

(m, 1H, CH2-CH-N), 2.09 (s, 3H, CH3-S), 2.16-2.27 (m, 1H, CH2-CH-N), 2.50-2.53 (m,

3H, S-CH2-CH2), 3.54 (dd, 2H, |2JHH| = 16.1 Hz, |2JHH| = 19.1 Hz, CO-CH2-CO2Et),

4.17-4.23 (m, 3 H, (CAr)2-CH-CH2-O, O-CH2-CH3), 4.43-4.48 (m, 2H, (CAr)2-CH-CH2-

O), 4.54-4.58 (m, 1H, CH2-CH-N), 5.50 (d, 1H, |3JHH| = 7.8 Hz, CH-NH-CO2), 7.32 (dt,

2H, |3JHH| = 0.9 Hz, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.40 (t, 2H,

|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.58 (d, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CAr-

CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.58 (d, |3JHH| = 7.5 Hz, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-

CAr). 13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.20 (O-CH2-CH3), 15.63 (CH3-S), 27.05 (S-

CH2-CH2), 30.38 (S-CH2-CH2), 46.41 CO-CH2-CO2Et), 47.40 ((CAr)2-CH-CH2), 59.33

(CH2-CH-N), 61.78 (O-CH2-CH3), 67.06 ((CAr)2-CH-CH2), 120.14 (CH-CAr-CHAr-CHAr-

CHAr-CHAr-CAr), 125.10 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 127.22 (CH-CAr-CHAr-

CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 127.90 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 141.49 (CH-CAr-

CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 143.77 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 156.11 (O-

CO-NH-CH), 166.86 (CO2Et), 201.43 (CO).


gef.: C 65,13%, H 6,19%, N 3,26%.


gef.: m/z = 470 [M+C2H5]+, 442 [M+H]+, 179 [C14H11]

+.


185

5.2.3.14 4-(Azido)-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäur eethylester (76)

SO

N

N+

N

O O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 8,07 g (46,10 mmol) Azido-L-methionin





Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen gelbes Öl 76, das bei 25

°C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 1,11 g (4,50 mmol,

10%).

IR (Film): ν~ = 2984, 2921 (m, CH2, CH3), 2107 (s, N3), 1748 (s, CO2Et), 1734 (s,

CO), 1370 (m, CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.26-1.33 (m, 3H, O-CH2-CH3), 1.195-2.07 (m,

1H, CH2-CH-N), 2.09 (s, 3H, S-CH3), 2.11-2.19 (m, 1H, CH2-CH-N), 2.56-2.70 (m,

2H, S-CH2-CH2), 3.62 (dd, 2H, |2JHH| = 16.0 Hz, |2JHH| = 45.9 Hz, CO-CH2-CO2Et),

4.18-4.27 (m, 2H, O-CH2-CH3, CH2-CH-N).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.24 (O-CH2-CH3), 15.48 (S-CH3), 29.89 (S-

CH2-CH2), 30.25 (S-CH2-CH2), 46.49 (CO-CH2-CO2Et), 61.90 (O-CH2-CH3), 66.85

(CH2-CH-N3), 166.71 (CO2Et), 199.99 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C9H15N3O3S: C 44,07%, H 6,16%, N 17,13%;

gef.: C 44,23%, H 6,21%, N 17,01%.

MS (CI): ber. für (C9H15N3O3S): 245;

gef.: m/z = 274 [M+C2H5]+, 246 [M+H]+, 203 [M-N3]

+, 170 [M-CH2CH2SCH3].


186

5.2.3.15 4-(Azido)-6-methyl-3-oxo-heptansäureethyle ster (77)

O

O

O

N

N+

N

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 10,85 g (69,00 mmol) Azido-L-leucin (58),

12,31 g (75,90 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 10,03 g (75,90 mmol) Malonsäure-

monoethylester, 3,94 g (41,40 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 11,48 mL (82,80

mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 77 wurde mittels Säulenchromatographie (960

g Kieselgel 60, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1) gereinigt. Nach

Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man einen gelbes Öl 77, das bei 25


15%).

IR (Film): ν~ = 2961, 2873 (m, CH2, CH3), 2111 (s, N3), 1746 (s, CO2Et), 1724 (s,

CO), 1369 (m, CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.94-0.99 (m, 6H, (CH3)2-CH), 1.27-1.32 (m, 3H,

O-CH2-CH3), 1.60-1.65 (m, 2H, CH2-CH-N), 1.73-1.87 (m, 1H, (CH3)2-CH), 3.57 (dd,

2H, |2JHH| = 15.9 Hz, |2JHH| = 36.8 Hz, CO-CH2-CO2Et), 3.97-4.00 (m, 1H, CH2-CH-

N), 4.19-4.25 (m, 2H, O-CH2-CH3).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.22 (O-CH2-CH3), 21.51 ((CH3)2-CH), 23.13

((CH3)2-CH), 25.09 ((CH3)2-CH), 39.16 (CH-CH2-CH), 46.16 (CO-CH2-CO2Et), 61.86

(O-CH2-CH3), 66.77 (CH2-CH-N3), 166.74 (CO2Et), 200.55 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C10H17N3O3: C 52,85%, H 7,54%, N 18,49%;



187

MS (CI): ber. für (C10H17N3O3): 227;

gef.: m/z = 256 [M+C2H5]+, 228 [M+H]+, 185 [M-N3]

+, 154 [M-CO2CH2CH3].

5.2.3.16 6-Methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethyleste r (116)

S

O

O

O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 3,26 g (24,29 mmol) 4-Methylsulfanyl-

buttersäure, 4,47 g (27,57 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 3,70 g (28,01 mmol)

Malonsäure-monoethylester, 1,60 g (16,80 mmol) wasserfreiem MgCl2 und 4,31 ml




Einengen erhielt man ein gelbliches Öl 116, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 2981, 2918 (s, CH2,CH3), 1743 (s,COOEt), 1715 (m, CO), 1410 (m,

CH2,CH3), 1367 (m, CH3) cm-1.


(quin, 2 H, |3JHH| = 7.3 Hz, S-CH2-CH2), 2.07 (s, 3 H, S-CH3), 2.51 (t, 2 H, |3JHH| = 7.0

Hz, S-CH2), 2.69 (t, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH2-CO), 3.45 (s, 2 H, CO-CH2-CO), 4.20

(q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.26 (CO2CH2-CH3), 15.33 (S-CH3), 22.51 (S-

CH2-CH2), 33.49 (S-CH2), 41.48 (CH2-CO), 49.60 (CO-CH2-CO), 61.55 (CO2-CH2),

167.28 (CO2Et), 202.30 (CH2-CO-CH2).

MS (CI): ber. für (C9H16O3S): 204;

gef.: m/z = 205 [M+H]+, 302 [M+H-SCH3]+.


188

5.2.3.17 5-Benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethyleste r (117)

O

O

O

S

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 17,60 g (89,70 mmol) 3-

Benzylsulfanylpropionsäure[131], 15,99 g (98,60 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol,

13,03 g (98,60 mmol) Malonsäure-monoethylester, 5,12 g (53,80 mmol)

wasserfreiem MgCl2 und 14,92 mL (107,60 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 117

wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel




IR (Film): ν~ = 3060, 3026 (w, CHAr), 2925 (w, CH2, CH3), 1733 (s, CO) cm-1.


2.69 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 2.74-2.78 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 3.39 (s, 2H, CO-

CH2-CO2Et), 3.72 (s, 2H, CHPh-CH2-S), 4.19 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3),

7.22-7.32 (m, 5H, CHPh-CH2-S).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.25 (O-CH2-CH3), 25.11 (S-CH2-CH2-CO),

36.88 (CHPh-CH2-S), 42.95 (S-CH2-CH2-CO), 49.52 (CO-CH2-CO2Et), 61.60 (O-CH2-

CH3), 127.26 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.72 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.97

(CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 138.29 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 167.02 (CO2Et),

201.09 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C14H18O3S: C 63,13%, H 6,81%;

gef.: C 63,26%, H 6,82%.


189



+, 142 [M-

CH2Ph]+, 91 [CH2Ph]+.

5.2.3.18 5-Allylsulfanyl-3-oxo-pentansäureethyleste r (118)

O

O

O

S

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 12,90 g (88,20 mmol) 3-

Allylsulfanylpropionsäure[132], 15,74 g (97,10 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 12,82 g

(97,10 mmol) Malonsäure-monoethylester, 5,04 g (52,90 mmol) wasserfreiem MgCl2

und 14,68 mL (105,90 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 118 wurde mittels





IR (Film): ν~ = 2981, 2932 (m, CH2, CH3), 1747 (s, CO) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.26 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.66-

2.70 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 2.79-2.83 (m, 2H, S-CH2-CH2-CO), 3.11-3.14 (m, 2H,

CH-CH2-S), 3.43 (s, 2H, CO-CH2-CO2Et), 4.16-4.21 (m, 2H, O-CH2-CH3), 5.07-5.13

(m, 2H, CH2=CH), 5.71-5.81 (m, 1H, CH2=CH).


35.09 (CH-CH2-S), 42.89 (S-CH2-CH2-CO), 49.46 (CO-CH2-CO2Et), 61.52 (O-CH2-

CH3), 117.36 (CH2=CH), 134.16 (CH2=CH), 166.98 (CO2Et), 201.14 (CO).


gef.: C 55,57%, H 7,38%.


190



+, 143 [M-

SCH2CH=CH2]+.

5.2.3.19 6-Methyl-3-oxo-heptansäureethylester (119)

O

O

O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift aus 9,63 g (0,08 mol) 4-Methylpentansäure,

14,79 g (0,09 mmol) N,N’-Carbonyldiimidazol, 12,05 g (0,09 mol) Malonsäure-

monoethylester, 4,74 g (0,05 mol) wasserfreiem MgCl2 und 13,79 mL (0,10 mol)



Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbliches Öl 119, das bei 25

°C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 5,63 g (0,03 mol,

36% (40%[198], anderer Syntheseweg)).

IR (Film): ν~ = 2958, 2872 (s, CH2, CH3), 1746 (s, CO), 1717 (s, CO2Et) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): Keto-Form δ = 0.89 (d, 6 H, |3JHH| = 6.4 Hz,

CH(CH3)2, 1.27 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.43-1.62 (m, 3 H, CH2-

CH(CH3)2), 2.51-2.55 (m, 2 H, CH2-CO), 3.43 (s, 2 H, CO-CH2-CO2Et), 4.16 (q, 2 H,

|3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3).

Enol-Form : 2.17-2.21 (m, 2 H, CH2-CO), 4.97 (s, 1 H, HO-C=CH-CO), 12.10 (s, 1 H,

HO).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): Keto-Form δ = 14.25 (O-CH2-CH3), 22.42

(CH(CH3)2), 27.68 (CH(CH3)2), 32.37 (CH2CH(CH3)2), 41.22 (CH2-CO), 49.46 (CO-

CH2-CO2Et), 61.47 (O-CH2-CH3), 167.40 (CO2Et), 203.19 (CO).


191

Elementaranalyse : ber. für C10H18O3: C 64,49%, H 9,74%;

gef.: C 64,49%, H 9,74%.

MS (CI): ber. für (C10H18O3): 186;


+.

5.2.4 Synthese der γγγγ-Amino- ββββ-keto- αααα-diazocarbonsäureester

5.2.4.1 Synthese der phthalimido-geschützten γγγγ-Amino- ββββ-keto- αααα-

diazocarbonsäureester

5.2.4.1.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-o xo-hexansäureethylester

(87)

S

O

N OO

O

O

N2

Allgemeine Vorschrift A:

1,00 g (2,86 mmol) 6-Methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (63),

621 mg (3,15 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 0,41 ml (5,72 mmol) Triethylamin

wurden in 20 ml trockenem Acetonitril 16 h bei R.T. gerührt. Dann wurde das

Lösemittel entfernt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und das Nebenprodukt

Tosylamid mit Pentan ausgefällt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und

die Mutterlauge bis zur Trockene einrotiert. Zur weiteren Reinigung wurde eine

Säulenchromatographie mittels Kieselgel (125 g) durchgeführt. Als Eluent diente ein

Gemisch aus Cyclohexan/Essigester 4:1. Nach Sammeln der Fraktionen und

Einengen erhielt man ein gelbes Öl 87, welches bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen



192

IR (Film): ν~ = 2981, 2919 (s, CH2,CH3), 2144 (s, CN2), 1777 (m, CONCO), 1730

(s,COOEt), 1714 (m, CO), 1468, 1441 (m, CH2,CH3), 1384 (s, CH3), 746 (m, 1,2-

subst. Ar), 719 (s, CH2) cm-1.


(s, 3 H, S-CH3), 2.33 -2.41 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.57 -2.60

(m, 2 H, S-CH2), 2.72 -2.81 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 4.30 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz,

CO2-CH2), 5.71 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.2 Hz, |3JHH| = 10.5 Hz, CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2

H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2 H, CAr-CHAr).


CH2), 31.43 (S-CH2-CH2), 57.15 (CO2-CH2), 62.98 (CH-CO), 76.14 (CHN2), 123.63

(CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.27 (CAr-CHAr-CHAr), 160.69 (CO2Et), 168.29 (N-

CO), 187.51 (CH-CO).

Elementaranalyse : ber. für (C17H17N3O5S): C 54,39%, H 4,56%, N 11,19%;

gef.: C 54,34%, H 4,66%, N 10,90%.


gef.: m/z = 404 [M+C2H5]+, 376 [M+H]+, 348 [M+H-N2]

+, 302 [M+H-N2-

SCH3]+.

5.2.4.1.2 2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl-3-oxo-penta nsäureethylester (90)

N

O

OO

O

O

N2


193

Allgemeine Vorschrift B:

1,00 g (3,50 mmol) 4-Phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (64), 0,87 g

(4,10 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-hydrochlorid und 2,40 mL (17,3 mmol)

Triethylamin wurden in 50 mL absolutem Dichlormethan 16 h bei 40 °C gerührt. Dann

wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 1M HCl und

einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt.

Zur weiteren Reinigung wird eine Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60,

Laufmittel Essigester/Cyclohexan 1:4) durchgeführt. Nach Sammeln der Fraktionen

und Einengen erhielt man einen gelben Feststoff 90 , welcher bei 25 °C / 10 -3 mbar


Schmelzpunkt : 146 °C -148 °C

IR (Film): ν~ = 2998, 2933 (w, CH2,CH3), 2160 (s, CN2), 1781 (m, CONCO), 1707 (s,

CO), 1468, 1447 (w, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 756 (w, 1,2-subst. Ar), 717 (s, CH2)

cm-1.


3H, |3JHH| = 7.3 Hz Hz, CH3-CH-N), 4.27 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.61 (q,

1H, |3JHH| = 7.3 Hz, CH3-CH-N), 7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.84-7.86 (m, 2

H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.38 ( O-CH2CH3), 14.82 (CH3-CH-N), 53.02

(CH-N), 61.91 (O-CH2-CH3), 75.99 (CO-CN2-CO), 123.50 (CAr-CHAr), 131.97 (NCO-



gef.: C 56,95%, H 4,30%, N 13,12%.

MS (CI): ber. für (C15H13N3O5): 315;

gef.: m/z = 316 [M+H]+, 288 [M-N2]+, 174 [M-CON2CO2Et]+.


194

5.2.4.1.3 2-Diazo-4-phthalimido-5-phenyl-3-oxo-penta nsäure-ethylester (93)

N

O

OO

O

O

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,34 g (3,70 mmol) 4-Phthalimido-5-

phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (65), 0,92 g (4,40 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-

hydrochlorid und 2,54 mL (18,30 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 93 wurde

mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60, Laufmittel


Einengen erhielt man ein gelblicher Feststoff 93, der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom


Schmelzpunkt: 148-151 °C.

IR (Film): ν~ = 3112, 3055, 3029 (w, CHAr), 2979, 2960 (w, CH2,CH3), 2147 (s, CN2),

1776 (s, CONCO), 1706 (s, CO), 1469 (w, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 753 (w, 1,2-



(AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 13.7 Hz, CHAHB-CHX-N), 4.33-4.39 (m, 2H, O-CH2-

CH3), 5.19 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 4.2 Hz, |3JHH| = 11.4 Hz, CHAHB-CHX-N),

7.11-7.15 (m, 1H, CHPh-CH2), 7.19-7.23 (m, 2H, CHPh-CH2), 7.35-7.37 (m, 2H, CHPh-

CH2), 7.64-7.69 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.75-7.80 (m, 2 H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.39 (O-CH2-CH3), 33.39 (CHPh-CH2-CH), 59.27

(N-CH-CO), 61.98 (O-CH2-CH3), 75.97 (C=N2), 123.35 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 126.80


195

(CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.52 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 129.05 (CAr-CHAr-CHAr-

CHAr),131.71 (N-CO-CAr), 133.99 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 137.02 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),

160.69 (CO2Et), 168.11 (N-CO), 187.36 (CO).


gef.: C 64,38%, H 4,52%, N 10,65%.

MS (CI): ber. für (C21H17N3O5): 391;

gef.: m/z = 420 [M+C2H5]+, 392 [M+H]+, 364 [M-N2]

+, 250 [M-CON2CO2Et]+.

5.2.4.1.4 2-Diazo-4-phthalimido-6-methyl-3-oxo-hepta nsäureethylester (91)

O

O

O

N2N OO

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 11,52 g (34,80 mmol) 4-Phthalimido-6-

methyl-3-oxo-heptansäureethylester (66), 7,54 g (38,20 mmol) p-Toluolsulfonylazid




Einengen erhielt man ein gelbes Öl 91, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 2960, 2872 (m, CH2,CH3), 2139 (s, CN2), 1775 (m, CONCO), 1721 (s,

CO), 1467 (m, CH2,CH3), 1383 (s, CH3), 719 (w, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.97 (dd, 6H, |3JHH| = 6.6 Hz, 3JHH = 22.4 Hz, CH-

(CH3)2), 1.33 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.54-1.65 (AB-Teil von ABX, 1H,


196

CH-CHAHB-CH), 1.75-1.81 (AB-Teil von ABX, 1H, CH-CHAHB-CH), 2.52-2.60 (m, 1H,

(CH3)2-CH), 4.14 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 5.75 (X-Teil von ABX, 1 H,

|3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 11.9 Hz, N-CH-CO), 7.69-7.74 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-

7.87 (m, 2 H, CAr-CHAr).


(CH(CH3)2), 25.63 (CH(CH3)2), 35.94 (N-CH-CH2), 56.51 (N-CH-CH2), 61.75 (O-CH2-

CH3), 75.70 (C=N2), 123.33 (CAr-CHAr), 131.85 (NCO-CAr), 134.04 (CAr-CHAr-CHAr),

160.44 (CO2Et), 168.26 (N-CO), 188.45 (CO).


gef.: C 60,45%, H 5,38%, N 11,71%.

MS (CI): ber. für (C18H19N3O5): 357;

gef.: m/z = 386 [M+C2H5]+, 358 [M+H]+, 330 [M-N2]

+, 216 [M-CON2CO2Et]+.

5.2.4.1.5 (S)-2-Diazo-4-phthalimido-5-methyl 3-oxo-heptansäureet hylester (94)

O

O

O

N OON2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 2,63 g (7,90 mmol) (S)-4-Phthalimido-

5-methyl-3-oxo-heptansäureethylester (67), 2,00 g (9,50 mmol) Imidazol-1-

sulfonylazid-hydrochlorid und 5,50 mL (39,70 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt

94 wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel





197


CO), 1468 (m, CH2,CH3), 1386 (s, CH3), 735 (w, 1,2-subst. Ar), 718 (s, CH2) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): zwei Diastereomere (Verhältnis 44/56): δ = 0.89 (t,

3H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH3-CHAHB), 0.92 (d, 3H, |3JHH| = 6.8 Hz, CH3-CH), 0.97 (t, 3H,

|3JHH| = 7.4 Hz, CH3-CHAHB), 1.05 (d, 3H, |3JHH| = 6.8 Hz, CH3-CH), 1.18 (t, 3H, |3JHH|

= 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.22 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.13-1.31 (m, 1H,

CH3-CHAHB), 1.42-1.57 (m, 1H, CH3-CHAHB), 2.60-2.78 (m, 1H, CH3-CH), 4.11-4.27

(m, 2H, O-CH2-CH3), 5.30 (d, 1H, |3JHH| = 7.1 Hz, N-CH-CO), 5.42 (d, 1H, |3JHH| = 8.8

Hz, N-CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.86 (m, 2H, CAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): zwei Diastereomere: δ = 11.17, 11.87 (CH3CH2),

14.33, 14.36 (O-CH2CH3), 15.69, 16.21 (CH3CH), 25.79, 27.14 (CH3CH2), 34.22,

34.79 (CH3CH), 59.81, 60.10 (N-CH-CO), 61.81, 61.86 (O-CH2-CH3), 123.59, 123.61

(CAr-CHAr-CHAr), 131.76, 131.79 (N-CO-CAr), 134.21 (CAr-CHAr-CHAr), 160.75, 160.77

(CO2Et), 168.01, 168.03 (N-CO), 187.30, 187.71 (CO).


gef.: C 60,70%, H 5,41%, N 11,86%.

MS (CI): ber. für (C18H19N3O5): 357;

gef.: m/z = 386 [M+C2H5]+, 358 [M+H]+, 330 [M-N2]

+, 216 [M-CON2CO2Et]+.

5.2.4.1.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-octansäureethy lester (95)

O

N

O O

OON2


198


oxo-octansäureethylester (68), 3,42 g (16,30 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-








1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.84-0.88 (m, 3H, CH2-CH2-CH3), 1.30 (t, 3H,

|3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.32-1.41 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 1.99-2.07 (m, 1H, N-

CH-CH2), 2.43-2.53 (m, 1H, N-CH-CH2), 4.29 (dq, 2H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz,

O-CH2-CH3), 5.57 (dd, 1H, |3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, N-CH-CH2), 7.70-7.72

(m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.83-7.85 (m, 2 H, CAr-CHAr).


(CH2-CH2-CH3), 27.80 (CH2-CH2-CH3), 29.08 (N-CH-CH2), 58.00 (N-CH-CH2), 61.91

(O-CH2-CH3), 76.04 (CO-CN2-CO2Et), 123.50 (CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.13

(CAr-CHAr-CHAr), 160. 74 (CO2Et), 168.34 (N-CO), 188.17 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C18H19N3O5+0,27*CH2Cl2:

C 57,70%, H 5,18%, N 11,05%;

gef.: C 57,99%, H 5,45%, N 10,76%.

MS (CI): ber. für (C18H19N3O5): 357;

gef.: m/z = 386 [M+C2H5]+, 358 [M+H]+, 330 [M-N2]

+, 216 [M-CON2CO2Et]+.


199

5.2.4.1.7 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-phthalimido-3-ox o-pentansäureethylester

(96)

N

O

OO

O

O

S

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,00 g (2,80 mmol) 5-Allylsulfanyl-4-

phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (69), 0,70 g (3,30 mmol) Imidazol-1-






IR (Film): ν~ = 2993, 2939, 2921 (w, CH2,CH3), 2150 (s, CN2), 1775 (s, CONCO),

1737 (s, CO), 1469 (w, CH2,CH3), 1389 (s, CH3), 746 (w, 1,2-subst. Ar), 718 (s, CH2)

cm-1.


3.20 m, 1H, CH-CH2-S), 3.24-3.43 (AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 13.9 Hz, S-CHAHB-

CHx-N), 3.25-3.30 (m, 1H, CH-CH2-S), 4.28 (q, 2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3),

5.05-5.08 (m, 1H, CH2=CH), 5.17-5.22 (m, 1H, CH2=CH), 5.68-5.72 (X-Teil von ABX,

1H, |3JHH| = 5.1 Hz, |3JHH| = 10.4 Hz, S-CHAHB-CHx-N), 5.74-5.84 (m, 1H, CH2=CH),


13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.42 (O-CH2-CH3), 29.45 (CH2-CH-N), 34.64

(CHPh-CH2-S), 56.67 (CH2-CH-N), 62.06 (O-CH2-CH3), 76.39 (CO-CN2-CO2Et),

117.68 (CH2=CH), 123.66 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 131.93 (N-CO-CAr), 134.23 (CO-CAr-

CHAr-CHAr), 134.25 (CH2=CH), 160.57 (CO2Et), 167.97 (N-CO), 186.33 (CO).


200


gef.: C 55,79%, H 4,45%, N 10,85%.


gef.: m/z = 416 [M+C2H5]+, 388 [M+H]+, 360 [M-N2]

+, 314 [M-SCH2CH=CH2]+,

246 [M-CON2CO2Et]+.

5.2.4.1.8 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-phthalimido-3-o xo-pentansäureethylester

(92)

N

O

OO

O

O

N2

S

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 2,55 g (6,20 mmol) 5-Benzylsulfanyl-4-

phthalimido-3-oxo-pentansäureethylester (70), 1,56 g (7,40 mmol) Imidazol-1-






IR (Film): ν~ = 3062, 3029 (w, CHAr), 2982, 2930 (w, CH2,CH3), 2143 (s, CN2), 1776

(s, CONCO), 1715 (s, CO), 1468 (w, CH2,CH3), 1385 (s, CH3), 740 (w, 1,2-subst. Ar),

717 (s, CH2) cm-1.


(AB-Teil von ABX, 2H, |2JHH| = 13.9 Hz, CHAHB-CHX-N), 3.83 (dd, 2H, |3JHH| = 13.2

Hz, |3JHH| = 15.5 Hz, CHPh-CH2-S), 4.28 (dq, 2H, |3JHH| = 0.7 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-

CH2-CH3), 5.75-5.79 (X-Teil von ABX, 1H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 10.6 Hz, CHAHB-


201

CHX-N), 7.16-7.30 (m, 1H, CHPh-CH2), 7.23-7.27 (m, 2H, CHPh-CH2), 7.32-7.34 (m,

2H, CHPh-CH2), 7.71-7.75 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.89 (m, 2 H, CAr-CHAr).


CH2-Ph), 56.56 (S-CH2-CH), 62.10 (O-CH2CH3), wird nicht beobachtet (CO-CN2-

CO2Et), 123.69 (CO-CAr-CHAr-CHAr), 127.12 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.55 (CAr-CHAr-

CHAr-CHAr), 129.17 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.90 (N-CO-CAr), 134.25 (CO-CAr-CHAr-

CHAr), 138.11 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 160.59 (CO2Et), 168.01 (N-CO), 186.34 (CO).


gef.: C 60,54%, H 4,40%, N 9,52%.


gef.: m/z = 466 [M+C2H5]+, 438 [M+H]+, 410 [M-N2]

+.

5.2.4.1.9 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethy lester (14)

N

O

OO

O

O

N2


oxo-butansäureethylester (71), 1,50 g (7,00 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-

hydrochlorid und 4,00 mL (29,00 mmol) Triethylamin. Danach wurde das

Reaktionsgemisch mit ca. 100ml Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 1M HCl und

einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im

Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt einen gelblichen Feststoff 14, der bei 25


54% (52%[158], andere Syntheseroute)).


202

Schmelzpunkt: 145-150 °C (149-150 °C [158], andere Syntheseroute).


CO), 1469 (w, CH2,CH3), 715 (m, CH2) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.37 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.37 (q,

2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.95 (s, 3H, CO-CH2-N), 7.72-7.76 (m, 2 H, CAr-


13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.52 (O-CH2-CH3), 45.46 (N-CH2-CO), 62.12

(O-CH2-CH3), wird nicht beobachtet (CO-CN2-CO2Et), 123.69 (CAr-CHAr), 132.29

(NCO-CAr), 134.27 (CAr-CHAr-CHAr), 161.22 (CO2Et), 167.98 (N-CO), 184.75 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C14H11N3O5: C 55.82%, H 3,68%, N 13,95%;

gef.: C 55,69%, H 3,75%, N 14,02%.

MS (CI): ber. für (C14H11N3O5): 301;

gef.: m/z = 330 [M+C2H5]+, 302 [M+H]+, 274 [M-N2]

+, 160 [M-CON2CO2Et]+.

5.2.4.1.10 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3- oxo-hexansäureethylester

(97) aus D/L-Methionin

S

O

N OO

O

O

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 4,09 g (11,70 mmol) 4-phthalimido-3-

oxo-octansäureethylester (72), 3,42 g (16,30 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-





203





1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.84-0.88 (m, 3H, CH2-CH2-CH3), 1.30 (t, 3H,

|3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.32-1.41 (m, 4H, CH2-CH2-CH3), 1.99-2.07 (m, 1H, N-

CH-CH2), 2.43-2.53 (m, 1H, N-CH-CH2), 4.29 (dq, 2H, |3JHH| = 1.0 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz,

O-CH2-CH3), 5.57 (dd, 1H, |3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, N-CH-CH2), 7.70-7.72



(CH2-CH2-CH3), 27.80 (CH2-CH2-CH3), 29.08 (N-CH-CH2), 58.00 (N-CH-CH2), 61.91

(O-CH2-CH3), 76.04 (CO-CN2-CO2Et), 123.50 (CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.13

(CAr-CHAr-CHAr), 160. 74 (CO2Et), 168.34 (N-CO), 188.17 (CO).


gef.: C 54,42%, H 4,56%, N 11,17%.


gef.: m/z = 404 [M+C2H5]+, 376 [M+H]+, 348 [M+H-N2]

+, 302 [M+H-N2-

SCH3]+.


204

5.2.4.2 Synthese der N-Carbamat-geschützten γγγγ-Amino- ββββ-keto- αααα-diazoester

5.2.4.2.1 2-Diazo-4- tert -butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-


S

O

O

O

N2N

HO

O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 7,34 g (23,00 mmol) 4-tert-

Butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (74), 5,00 g

(25,30 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 6,00 mL (46,00 mmol) Triethylamin. Das

Rohprodukt 88 wurde mittels Säulenchromatographie (480 g Kieselgel 60, Laufmittel




Das Verhältnis der beiden Isomeren berträgt etwa 3:1.


IR (Film): ν~ = 2979, 2920 (m, CH2, CH3), 2140 (s, CN2), 1717 (s, CO2Et), 1656 (s,

NCO2), 1369 (m, CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.25 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.30 (t, 3

H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.40 (s, 9 H, (CH3)3C-O), 1.41 (s, 9 H, (CH3)3C-O),

1.60-1.70 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 1.77-1.94 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 2.01-2.11 (m, 1 H,

NCH-CHAHB), 2.06 (s, 3 H, CH3-S), 2.48-2.53 (m, 2 H, S-CH2-CH2), 2.55-2.63 (m, 2

H, S-CH2-CH2), 4.14-4.20 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.24-4.35 (m, 2 H, O-CH2-CH3),

5.17-5.22 (m, 1 H, CH2-CH-N), 5.27-5.29 (m, 1 H, NH).


205

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.24, 14.41 (O-CH2-CH3), 15.55, 15.62 (CH3-S),

28.38 ((CH3)3-C), 30.06, 30.52 (S-CH2-CH2), 32.37, 32.69 (S-CH2-CH2), 52.96, 56.24

(CH2-CH-N), 61.53, 61.90 (O-CH2-CH3), 75. 74 (CN2), 79.95 ((CH3)3C), 155.55 (N-

CO-O), 160.57 (CO2Et), 191.39 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C14H23N3O5S+0,25*(CH3CH2)2O:

C 49,50%, H 7,06%, N 11,55%;

gef.: C 49,26%, H 6,95%, N 11,31%.


gef.: m/z = 346 [M+H+]+, 318 [M-N2]+.

2-Diazo-4-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl -3-

oxohexansäureethylester (89)

S

O

O

O

NH

O

O

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 7,10 g (16,10 mmol) 4-(9H-fluoren-9-

ylmethoxycarbonylamino)-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäure-ethylester (75), 3,50 g

(17,70 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 5,50 mL (32,20 mmol) N-Ethyldiisopropylamin.

Das Rohprodukt 89 wurde mittels Säulenchromatographie (960 g Kieselgel 60,


Fraktionen und Einengen erhielt man ein farbloser Feststoff 89, der bei 25 °C / 10 -3

mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 3,90 g (8,30 mmol, 51%).



206

IR (Film): ν~ = 3065 (m, CHAr), 2979, 2917 (m, CH2, CH3), 2144 (s, CN2), 1715 (s,

CO2Et), 1660 (s, NCO2), 1372 (m,CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.35 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 1.53-1.67

(m, 1 H, NCH-CHAHB), 1.68-1.79 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 2.04-2.21 (m, 1 H, NCH-

CHAHB), 2.10 (s, 3 H, CH3-S), 2.59-2.61 (m, 2 H, S-CH2-CH2), 4.21-4.24 (m, 1 H,

(CAr)2-CH-CH2-O), 4.29-4.37 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.39-4.40 (m, 2H, (CAr)2-CH-CH2-

O), 5.27-5.39 (m, 1H, CH2-CH-N), 5.59-5.67 (m, 1 H, NH), 7.29-7.33 (m, 2H, CH-CAr-

CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.38-7.42 (m, 2H, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr),

7.58-7.61 (m, 2 H, CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 7.75-7.77 (m, 2 H, CH-CAr-

CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.48 (O-CH2-CH3), 15.76 (CH3-S), 30.51 (S-

CH2-CH2), 32.67 (S-CH2-CH2), 47.36 ((CAr)2-CH-CH2), 56.70 (CH2-CH-N), 62.10 (O-

CH2-CH3), 67.21 ((CAr)2-CH-CH2), 120.11, 120.13 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr),

125.24 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 127.21 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-

CAr), 127.84 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 141.47 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-

CHAr-CAr), 143.88, 144.08 (CH-CAr-CHAr-CHAr-CHAr-CHAr-CAr), 156.11 (O-CO-NH-

CH), 160.61 (CO2Et), 201.43 (CO).


gef.: C 61,54%, H 5,45%, N 8,89%.


gef.: m/z = 486 [M+C2H5]+, 468 [M+H]+, 440 [M-N2]

+, 326 [M-COCN2CO2Et]+,

179 [C14H11]+.


207

5.2.4.3 Synthese von 4-Azido-2-diazo-3-oxocarbonsäu reester

5.2.4.3.1 2-Diazo-4-azido-6-methyl-sulfanyl-3-oxo-he xansäureethylester (98)

S

O

O

O

N2N3

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 1,24 g (5,00 mmol) 4-Azido-6-methyl-

sulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (76), 1,10 g (5,60 mmol) p-Toluolsulfonylazid






IR (Film): ν~ = 2983, 2920 (w, CH2,CH3), 2129 (s, CN2), 2105 (s, N3), 1716 (s, CO),

1469 (w, CH2,CH3), 1374 (s, CH3) cm-1.


2.03 (m, 1 H, N3CH-CHAHB), 2.08 -2.16 (m, 1 H, N3CH-CHAHB), 2.13 (s, 3 H, H3C-S),

2.62-2.72 (m, 2 H, H3C-S-CH2), 4.33 (dq, 2H, |3JHH| = 2.2 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-

CH3), 4.9 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.3 Hz, |3JHH| = 9.3 Hz, N3CH-CHAHB).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.47 (O-CH2-CH3), 15.59 (H3C-S), 30.48 (H3C-

S-CH2), 30.82 (N3CH-CHAHB), 62.17 (O-CH2-CH3), 62.66 (N3CH-CHAHB), 160.70

(CO2Et), 189.05 (CO).




208

5.2.4.3.2 2-Diazo-4-azido-6-methyl-3-oxo-heptansäure -ethylester (99)

O

O

O

N2N3

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 1,10 g (4,80 mmol) 4-Azido-6-methyl-3-

oxo-heptansäureethylester (77), 1,22 g (5,80 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid

Hydrochlorid und 3,35 mL (24,20 mmol) Triethylamin. Das Rohprodukt 99 wurde



Einengen erhielt man ein gelbes Öl 99 der bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 2962, 2937, 2874 (m, CH2,CH3), 2143 (s, CN2), 2113 (s, N3), 1719 (s,

CO), 1469 (w, CH2,CH3), 1375 (s, CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.00 (dd, 6H, |3JHH| = 3.4 Hz, |3JHH| = 6.6 Hz, CH-

(CH3)2), 1.34 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.55-1.61 (m, 1 H, N3CH-CHAHB),

1.66-1.74 (m, 1 H, N3CH-CHAHB), 1.81-1.91 (m, 1 H, CH-(CH3)2), 4.32 (dq, 2H, |3JHH|

= 2.4 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.76 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.0 Hz, |3JHH| = 10.3 Hz,

N3CH-CHAHB).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.43 (O-CH2-CH3), 21.33 ((CH3)2-CH), 23.27

((CH3)2-CH), 25.51 ((CH3)2-CH), 39.19 (CH-CH2-CH), 61.69 (O-CH2-CH3), 61,99

(CH2-CH-N3), 160.60 (CO2Et), 190,39 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C10H15N5O3+0,15*EtOAc:

C 47,78%, H 6,13%, N 26,28%;

gef.: C 48,04%, H 6,01%, N 26,34%.

MS (CI): ber. für (C10H15N5O3): 253;

gef.: m/z = 254 [M+H+]+, 211 [M-N3]+.


209

5.2.4.4 Synthese der 2-Diazo-3-oxo-carbonsäureester

5.2.4.4.1 2-Diazo-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäuree thylester (120)

S

O

O

O

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift A aus 1,32 g (6,46 mmol) 6-Methylsulfanyl-3-

oxo-hexansäureethylester (116), 1,40 g (7,10 mmol) p-Toluolsulfonylazid und 0,95 ml






IR (Film): ν~ = 2985, 2920 (s, CH2,CH3), 1793 (s,COOEt), 1715 (m, CO), 1375 (m,

CH3), 733 (s, CH2) cm-1.


(quin, 2 H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2), 2.09 (s, 3 H, S-CH3), 2.55 (t, 2 H, |3JHH| = 7.2

Hz, S-CH2), 2.98 (t, 2 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH2-CO), 4.30 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-

CH2).

13C-NMR (CDCl3, 125.77 MHz): δ = 14.51 (CO2CH2-CH3), 15.45 (S-CH3), 23.61 (S-

CH2-CH2), 33.76 (S-CH2), 39.12 (CH2-CO), 61.59 (CO2-CH2), 76.12 (CO-CN2-CO),

161.49 (CO2Et), 192.34 (CH2-CO-CH2).


gef.: C 47.06%, H 6,08%, N 12,02%.


gef.: m/z = 231 [M+H]+, 203 [M+H-N2]+.


210

5.2.4.4.2 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-oxo-pentansäure -ethylester (121)

S O

O O

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 12,70 g (47,70 mmol) 5-Benzylsulfanyl-

3-oxo-pentansäureethylester (117), 12,00 g (57,30 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-






IR (Film): ν~ = 3028 (w, CHAr), 2983, 2929 (m, CH2, CH3), 2136 (s, CN2), 1719 (s,

CO2Et), 1373 (m, CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.32 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 2.72 (t, 2

H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2-CO), 3.12 (t, 2 H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2-CO),

3.74 (s, 2 H, Ph-CH2-S), 4.29 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 7.20-7.34 (m, 5 H,

CHPh).


36.46 (CHPh-CH2-S), 40.01 (S-CH2-CH2-CO), 61.58 (O-CH2-CH3), 76.31 (CN2),

127.06 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.56 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 128.96 (CHAr-

CHAr-CHAr-CAr-CH2), 138.30 (CHAr-CHAr-CHAr-CAr-CH2), 161.27 (CO2Et), 190.92

(CO).


gef.: C 57,59%, H 5,65%, N 9,56%.


gef.: m/z = 321 [M+C2H5]+, 293 [M+H]+, 265 [M-N2]

+.


211

5.2.4.4.3 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo-pentansäuree thylester (122)

S O

O O

N2

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 9,00 g (41,60 mmol) 5-Allylsulfanyl-3-

oxo-pentansäureethylester (118), 10,50 g (49,90 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-






IR (Film): ν~ = 2961, 2874 (m, CH2, CH3), 2115 (s, CN2), 1750 (s, CO2Et), 1369 (m,

CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.28 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 2.71 (t, 2

H, |3JHH| = 7.2 Hz, S-CH2-CH2-CO), 3.07-3.12 (m, 4 H, CH-CH2-S S-CH2-CH2-CO),

4.25 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 5.02-5.10 (m, 2 H, H2C=CH), 5.68-5.79 (m,

1 H, H2C=CH).


34.85 (CH-CH2-S), 40.03 (S-CH2-CH2-CO), 61.49 (O-CH2-CH3), 76.18 (CN2), 117.12

(CH2=CH), 134.23 (CH2=CH), 161.19 (CO2Et), 190.88 (CO).


gef.: C 49,43%, H 5,81%, N 11,76%.


gef.: m/z = 243 [M+H]+, 215 [M-N2]+, 141 [COCN2CO2Et]+, 101

[CH2=CHCH2SCH2CH2]+.


212

5.2.4.4.4 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptansäureethylest er (123)

O

N2

O

O

Hergestellt nach allgemeiner Vorschrift B aus 5.20 g (27,90 mmol) 6-Methyl-3-oxo-

heptansäureethylester (119), 10,50 g (49,90 mmol) Imidazol-1-sulfonylazid-




Einengen erhielt man ein gelbes Öl 123, der bei 25 °C/10 -3 mbar vom restlichen


IR (Film): ν~ = 2959, 2872 (m, CH2, CH3), 2134 (s, CN2), 1721 (s, CO2Et), 1372 (m,

CH2,CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.89 (d, 6 H, |3JHH| = 6.5 Hz, CH(CH3)2, 1.31 (t, 3

H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.47-1.54 (m, 2 H, CH2-CH(CH3)2), 1.55-1.65 (m, 1

H, CH2-CH(CH3)2), 2.81-2.85 (m, 2 H, CH2-CO), 4.28 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-

CH3).


(CH(CH3)2), 33.20 (CH2CH(CH3)2), 38.31 (CH2-CO), 61.31 (O-CH2-CH3), 161.39

(CO2Et), 193.23 (CO).


gef.: C 56,54%, H 7,42%, N 13,08%.

MS (CI): ber. für (C10H16N2O3): 212;

gef.: m/z = 241 [M+C2H5]+, 213 [M+H]+, 185 [M-N2]

+, 167 [M-OC2H5]+.


213

5.2.5 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-h exansäureethylester

(109)

S

O

N OO

O

O

N2

Ein Gemisch aus 7,50 g (25,19 mmol) N-Phthaloyl-L-methioninsäurechlorid[81] und

5,4 ml (51,08 mmol) Diazoessigsäureethylester[169] wurde im Dunkeln für 4 d bei R.T.

gerührt. Danach wurde der überschüssige Diazoessigsäureethylester bei 25 °C/ 10 -3

mbar entfernt. Zur weiteren Reinigung wurde eine Säulenchromatographie mittels

Kieselgel (480 g) durchgeführt. Als Eluent diente ein Gemisch aus Cyclohexan /

Essigester 6:4. Nach Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbes

Öl 109, welches bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde;

Ausbeute 2,60 g (6.92 mmol, 27%).

IR (Film): ν~ = 2981, 2919 (s, CH2,CH3), 2144 (s, CN2), 1777 (m, CONCO), 1730

(s,COOEt), 1714 (m, CO), 1468, 1441 (m, CH2,CH3), 1384 (s, CH3), 746 (m, 1,2-


1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.30 (t, 3 H, 3JHH = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 2.10

(s, 3 H, S-CH3), 2.33 -2.41 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.57 -2.60

(m, 2 H, S-CH2), 2.72 -2.81 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 4.30 (q, 2 H, 3JHH = 7.1 Hz, CO2-

CH2), 5.71 (dd, 1 H, 3JHH = 4.2 Hz, 3JHH = 10.5 Hz, CH-CO), 7.71-7.73 (m, 2 H, CAr-



CH2), 31.43 (S-CH2-CH2), 57.15 (CO2-CH2), 62.98 (CH-CO), 76.14 (CHN2), 123.63

(CAr-CHAr), 131.98 (NCO-CAr), 134.27 (CAr-CHAr-CHAr), 160.69 (CO2Et), 168.29 (N-

CO), 187.51 (CH-CO).


214


gef.: C 54,34%, H 4,66%, N 10,90%.


gef.: m/z = 404 [M+C2H5]+, 376 [M+H]+, 348 [M+H-N2]

+; 302 [M+H-N2-

SCH3]+.

5.2.6 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo-butansäureethylest er (110)

N

O

OO

O

O

N2

Zu im Eisbad gekühlten Diazoessigester[169] (0,80 mL, 9,90 mmol) werden unter

Feuchtigkeitsausschluß portionsweise 1,00 g (4,50 mmol) N-Phthaloyl-L-

glycinsäurechlorid[199], gelöst in absolutem Dichlormethan, zugegeben und 4 Tage

zum Sieden erhitzt. Die Produktbildung wird mittels DC kontrolliert

(Cyclohexan/Essigester 1:1). Anschließend wird bei R.T. im Vakuum überschüssiges

Diazoessigester und der entstandene Chloressigsäureethylester entfernt. Zur

weiteren Reinigung wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (150 g, Laufmittel

Cyclohexan/Essigester 1:1)getrennt.


CO), 1468 (w, CH2,CH3), 716 (m, CH2) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.36 (t, 3H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.36 (q,

2H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.95 (s, 3H, CO-CH2-N), 7.72-7.74 (m, 2 H, CAr-



215

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.51 (O-CH2-CH3), 45.44 (N-CH2-CO), 62.11

(O-CH2-CH3), wird nicht beobachtet (CO-CN2-CO2Et), 123.67 (CAr-CHAr), 132.26

(NCO-CAr), 134.26 (CAr-CHAr-CHAr), 161.22 (CO2Et), 167.96 (N-CO), 184.74 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C14H11N3O5: C 55.82%, H 3,68%, N 13,95%;

gef.: C 55,69%, H 3,75%, N 14,02%.

MS (CI): ber. für (C14H11N3O5): 301;

gef.: m/z = 330 [M+C2H5]+, 302 [M+H]+, 274 [M-N2]

+, 160 [M-CON2CO2Et]+.

5.2.7 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen o hne Zusatz eines

Dipolarophils

Variante A:

Die Diazoverbindung (1,00 mmol) wurde in 5 mL absolutem Benzol gelöst und mittels

einer Spritzenpumpe innerhalb einer Stunde zu einer siedenden Lösung von

Rh2(OAc)4 (3 mol%) in 20 mL absolutem Benzol gegeben. Der Reaktionsverlauf

wurde über die Abnahme der Diazobande im IR-Spektrum kontrolliert.

Variante B:

Die Diazoverbindung (1,00 mmol) wurde in 5 mL absolutem Benzol gelöst und über

einen Tropftrichter zu einer siedenden Lösung von Rh2(OAc)4 (3 mol%) in 20 mL

absolutem Benzol gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde über die Abnahme der

Diazobande im IR-Spektrum kontrolliert.


216

5.2.7.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-


SO

N

O O

OON2

S+

C

O

O

O

N

O

O

O

N

O

N

O

O

O

O

S

S

EtO2CCO2Et

S+

C

O

O

O

N

O

O

+

87

129a

129b130

Durchgeführt nach Variante A aus 376,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-6-methylsulfanyl-

4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87) und 13,00 mg (0,30 mmol)

Rh2(OAc)4. Nach 4 h war die Diazoverbindung 87 verschwunden (IR-

spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der

Rückstand wurde mit absolutem Essigester digeriert. Zuvor wurde ein kleiner Teil des

Rückstands zur NMR-spektroskopischen Ausbeutebestimmung des Dimeren

entnommen. Aufgrund der Labilität des Dimeren 130 war eine Reinigung nicht

möglich, daher wurde die Ausbeute per NMR-Vergleichssubstanz (p-

Nitrochlorbenzol) bestimmt. Die Ausbeute für das Dimer betrug 43% (344,00 mg;

1,00 mmol). Das Ylid 129a,b blieb ungelöst und wurde abfiltriert; hellgraues Pulver,

Ausbeute 106,00 mg (0,30 mmol, 13%). Laut 1H-NMR-Spektrum handelt es sich um

ein Diastereomerengemisch, a:b = 4:1 (1H-NMR).

Bei der Mutterlauge wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand über eine

Flash-Säule (Kieselgel 60, Laufmittel Essigester/Cyclohexan 1:1) gereinigt. Nach

Abziehen des Lösemittels und Trocknung bei 25 °C/ 1 0-3 mbar blieb ein gelber

Feststoff zurück, der laut NMR-Spektren neben dem Dimer noch Verunreinigungen

enthält. Diese konnten jedoch weder durch chromatographische Methoden noch

durch Umkristallisation abgetrennt werden.

Diastereomerengemisch 129a,b: Verhältnis 4:1


217

Zersetzungspunkt : 235,5 – 237,6 °C

IR (KBr): ν~ = 2977, 2949, 2900 (m-w, CH2,CH3), 1708 (s, CONCO), 1619

(m,COOEt), 1572 (s, CO), 1465, 1443 (w, CH2,CH3), 1387 (s, CH3), 743 (s, 1,2-

subst. Ar), 717 (w, CH2) cm-1.

1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 1.13 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3-

129A), 1.14 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3-129B), 2.35-2.41 (m, 1 H, S+-CH2-

CHAHB-129A), 2.57-2.72 (m, 2 H, S+-CH2-CH2-1293B), 2.80 (s, 3 H; S+-CH3-129A),

2.83 (s, 3 H, S+-CH3-129B), 3.05 (dq, 1 H, |3JHH| = 2.9 Hz, |3JHH| = 14.1 Hz, S+-CH2-

CHAHB-129A), 3.41-3.46 (m, 1 H, S+-CHAHB), 3.75-3.83 (m, 1 H, S+-CHAHB), 3.94-

4.07 (m, 2 H, CO2-CH2), 4.65 (dd, 1 H, |3JHH| = 5.7 Hz, |3JHH| = 12.6 Hz, CH-CO-

129A), 4.75 (dd, 1 H, |3JHH| = 5.6 Hz, |3JHH| = 8.9 Hz, CH-CO-129B), 7.86 (s, 4 H,

CHAr-CHAr).

13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 14.50 (CO2-CH2-CH3), 22.06 (S+-CH2-CH2-

129A), 24.43 (S+-CH2-CH2-129B), 28.37 (S+-CH3-129A), 30.89 (S+-CH3-129B), 32.17

(S+-CH2-129A), 34.23 (S+-CH2-129B), 52.08 (CH-CO), 58.54 (CO2-CH2), 73.63 (CO-

C--CO), 122.95 (CAr-CHAr), 131.50 (NCO-CAr), 134.48 (CAr-CHAr-CHAr), 165.74

(CO2Et), 167.77 (N-CO), 176.60 (CH-CO-129A), 177.50 (CH-CO-129B).

Elementaranalyse : ber. für C17H17NO5S+0,45*H2O: C 57,44%, H 5,08%, N 3,94%;

gef.: C 57,52%, H 4,80%, N 4,15%.


gef.: m/z = 376 [M+C2H5]+, 348 [M+H]+, 334 [M+H-CH3]

+, 302 [M-OC2H5]+;

288 [M-OC2H5-CH3]+.

Dimer 130:

IR (KBr): 3059 (w, CHAr), 2981, 2917 (w, CH2,CH3), 1756 (m,CON), 1719 (s, COOR),

1370 (s, CH3), 759 (w, 1,2-subst. Ar), 720 (w, CH2) cm-1.


218

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.73 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2-CH3), 1.88-

1.96 (m, 1 H, CH-CHAHB-CH2-S), 1.99 (s, 3 H, S-CH3), 2.11-2.29 (m, 2 H, S-CH2),

2.79-2.88 (m, 1 H, CH-CHAHB-CH2-S), 3.34-3.39 (m, 1 H, CO2-CHAHB), 3.65-3.70 (m,

1 H, CO2-CHAHB), 4.60 (dd, 1 H, |3JHH| = 3.8 Hz, |3JHH| = 10.7 Hz, CON-CH-CO),

7.53-7.91 (m, 4 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.35 (CO2-CH2-CH3), 15.16 (S-CH3), 28.53 (CH-

CH2-CH2-S), 29.17 (CH-CH2-CH2-S), 63.50 (CO2-CH2), 64.61 (OCN-CH-CO), 86.80

(CO-Cquartär), 94.13 (N-Cquartär), 122.57, 123.89, 131.65, 133.03 (CHAr-CHAr-CHAr-

CHAr), 134.62, 141.85 (CAr-CAr), 161.57 (CO2Et), 166.33 (N-CO), 195.66 (CH-CO).

Elementaranalyse : ber. für C34H34N2O10S2: C 58,78%, H 4,93%, N 4,03%;

Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden.

MS (CI): ber. für (C34H34N2O10S2): 694;

gef.: m/z = 376 [M/2+C2H5]+, 348 [M/2+H]+, 334 [M+H-CH3]

+, 300 [M-SCH3]+;

5.2.7.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-methy l-3-oxo-

pentansäureethylester (90)

O

N

O O

OON2

O

N

O

N

O

O

O

OCO2EtEtO2C

90 160

Durchgeführt nach Variante A aus 315,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-6-methylsulfanyl-

4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (90) und 13,00 mg (0,30 mmol)


spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt.


219

Aufgrund der Labilität des Dimeren 160 war eine Reinigung nicht möglich. Bei der

Mutterlauge wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand über eine Flash-Säule

(Kieselgel 60, Laufmittel Essigester/Cyclohexan 1:1) gereinigt. Nach Abziehen des

Lösemittels und Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar blieb ein grüner Feststoff zurück, der

laut NMR-Spektren neben dem Dimer 160 noch Verunreinigungen enthält. Diese

konnten jedoch weder durch chromatographische Methoden noch durch

Umkristallisation abgetrennt werden. Es wurde röntgenfähige Kristalle erhalten, in

dem der Feststoff in Aceton gelöst wurde, anschließend ließ man Pentan langsam

eindiffundieren.

IR (KBr): 3062 (w, CHAr), 2982, 2940 (w, CH2,CH3), 1762, 1725 (s, CO, CO2Et, ),

1367 (s, CH3) cm-1.


(d, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH-CH3), 3.36-3.44 (m, 1 H, CO2-CHAHB-CH3), 3.67-3.75

(m, 1 H, CO2-CHAHB-CH3), 4.55 (q, 1 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH-CH3), 7.63-7.68 (m, 2 H,

CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.72-7.76 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.89-7.93 (m, 1 H,

CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.27 (CO2-CH2-CH3), 17.66(CH-CH3), 61.50

(OCN-CH-CO), 63.45 (CO2-CH2), 86.50 (Cquartär), 94.19 (Cquartär), 122.48, 123.90,

131.58, 133.01 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 134.26, 142.09 (CAr-CAr), 161.85 (CO2Et),

166.68 (N-CO), 197.62 (CH-CO).



MS (CI): ber. für (C33H34N2O8): 574;

gef.: m/z = 575 [M+H+]+, 288 [M/2+H]+.


220

5.2.7.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-6-methy l-3-oxo-heptansäure-

ethylester (91)

N

O

N2

O

OO

OEt

O

N

O

N

O

O

O

OEtO2C

CO2Et

O O

NOEt

O

O

+

91 167 168

Durchgeführt nach Variante A aus 357,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-phthalimido-5-

phenyl-3-oxo-pentansäureethylester (91) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4.

Nach 2 h war die Diazoverbindung 91 verschwunden (IR-spektroskopische

Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt, es blieb ein grüner

Feststoff zurück. Eine Auftrennung der Produkte 167 und 168 war nicht möglich, das

Verhältnis betrug etwa 1:1 (1H-NMR). Die unten angegebenen spektroskopischen

Daten wurden am Stoffgemisch ermittelt.

Gemisch:

IR (KBr): 2960 (m, CH2,CH3), 1721 (s, CO, CO2Et, ), 1389 (s, CH3) cm-1.

Dimer 167:

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.72-0.75 (m, 12 H, OCH2CH3, CH(CH3)2), 0.97-

0.99 (m, 6 H, CH(CH3)2), 1.09-1.14 (m, 2 H, CH(CH3)2), 1.48-1.52 (m, 2 H, CH-

CHAHB-CH), 2.35-2.43 (m, 2 H, CH-CHAHB-CH), 3.33-3.41 (m, 2 H, OCHAHB-CH3),

3.36-3.71 (m, 2 H, OCHAHB-CH3), 4.54 (dd, 2 H, |3JHH| = 4.3 Hz, |3JHH| = 11.9 Hz, N-

CH-CO), 7.61-7.91 (m, 8 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).


221


(CH(CH3)2), 24.30 (CH(CH3)2), 38.31 (N-CH-CH2), 61.46 (N-CH-CH2), 63.26 (O-CH2-

CH3), 86.66 (Cquatär), 94.22 (Cquatär), 161.74 (CO2Et), 166.37 (N-CO), 195.73 (CO).


Da sich 167 und 168 nicht trennen liesen, konnte keine korrekte

Elementaranalyse erhalten werden.

MS (CI): ber. für (C36H38N2O10): 658;

gef.: m/z = 687 [M+C2H5+]+,659 [M+H+]+.

4-(N-Phthaloyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-cyclopentancarbonsäureethylester (168):

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): Keto-Form: δ = 1.32-1.36 (m, 1 H, OCH2CH3), 2.03-

2.08 (m, 1 H, CH-CHAHB-Cquartär), 2.80 (t, 1 H, |3JHH| = 12.6 Hz, CH-CHAHB-Cquartär),

3.15 (s, 1 H, COCHCO2Et), 4.26 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 4.95-5.00 (m, 1

H, NCHCO), 7.61-7.91 (m, 4 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).

Enol-Form: 10.66 (OH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.34 (OCH2CH3), 25.50 (C(CH3)2), 30.52

(C(CH3)2), 36.32 (C(CH3)2), 38.92 (CH-CH2-C), 55.16 (N-CH-CO), 61.46 (OCH2CH3),

63.17 (COCHCO2Et), 167.22 (CO2Et), 167.51 (NCO), 205.87 (CO).


Da sich 167 und 168 nicht trennen liesen, konnte keine korrekte

Elementaranalyse erhalten werden.


gef.: m/z = 358 [M+C2H5+]+,330 [M+H+]+, 284 [M-OC2H5]

+.

Die aromatischen Kohlenstoffatome konnten nicht genau zugeordnet werden:

122.52, 123.63, 123.75, 130.40, 131.52, 132.02, 132.84, 133.29, 134.28, 141.95.


222

5.2.7.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-pheny l-3-oxo-pentansäure-

ethylester (93)

N

O

N2

O

O

OO

O

N

O

N

O

O

O

OEtO2C

CO2Et

93 163

Durchgeführt nach Variante A aus 399,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-phthalimido-5-


Nach 4 h war die Diazoverbindung 93 verschwunden (IR-spektroskopische

Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Rohprodukt 163





Schmelzpunkt: 200-205 °C

IR (Film): ν~ = 3061,3029 (w, CHAr), 2983 (CH2, CH3), 1720 (s, CO), 1369 (s, CH3),

719 (1,2-disubstituierter Aromat) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.64 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 2.61

(dd, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 14.1 Hz, CHX-CHAHM-CPh), 3.38-3.46 (m, 1 H, O-

CHAHB-CH3), 3.59-3.67 (m, 1 H, O-CHAHB-CH3), 4.15 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH|

= 14.1 Hz, CHX-CHAHM-CPh), 4.60 (dd, 1 H, |3JHH| = 4.8 Hz, |3JHH| = 11.6 Hz, CHX-

CHAHM-CPh), 6.88-6.90 (m, 2 H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 7.14-7.17 (m, 2 H, CPh-CHPh-


223

CHPh-CHPh), 7.63-7.70 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.81-7.89 (m, 1 H, CHAr-CHAr-

CHAr-CHAr), 7.90-7.94 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.17 (O-CH2-CH3), 36.05 (N-CH-CH2), 63.26

(O-CH2-CH3), 67.07 (N-CH-CH2), 86.75 (Cquatär), 94.02 (Cquatär), 122.64 (CHAr-CHAr-

CHAr-CHAr), 123.82 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 127.39 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 128.45

(CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 128.93 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 131.58 (CHAr-CHAr-CHAr-

CHAr), 133.02 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 134.31 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr, CPh-CHPh-CHPh-

CHPh), 141.85 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 161.48 (CO2Et), 166.33 (N-CO), 193.43 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C42H34N2O10+0,27*CH2Cl2:

C 67,72%, H 4,64%, N 3,74%;

gef.: C 67,44%, H 4,76%, N 3,79%.

MS (CI): ber. für (C42H34N2O10): 726;

gef.: m/z = 727 [M+H+]+, 364 [M/2+H]+.

5.2.7.5 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-4-ph thalimido-3-oxo-


O O

N2NO O

S

OEt

Ph

O

O

O

N

OEtO2C

NO

O

CO2Et

S

SPh

Ph

S+C

O O

PhtNOEt

Ph

+

92 146 147

Durchgeführt nach Variante B aus 445,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-phthalimido-5-


Nach 30 min war die Diazoverbindung 92 verschwunden (IR-spektroskopische

Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der Rückstand wurde


224

in Essigester verrührt, wobei die beiden Produkte nicht in Lösung gehen. Nach

Filtration und Trocknung wurde der Rückstand in Methanol verrührt, wobei sich das

S-Ylid 147 löste das Dimer 146 jedoch nicht.

S-Ylide 147: zwei Diastereomere im Verhältnis 3:1.

Ausbeute: 5,22 mg (0,01 mmol, 1%) weißer Feststoff.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33 ((t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.30-

3.36 (m, 1H, N-CHx-CHAHB; N-CHx-CHAHB), 3.59 (dd, 1 H, |3JHH| = 11.4 Hz, |3JHH| =

13.7 Hz, N-CHx-CHAHB), 3.76 (dd, 1 H, |3JHH| = 10.5 Hz, |3JHH| = 13.2 Hz, N-CHx-

CHAHB), 4.13 (dd, 1 H, |3JHH| = 8.4 Hz, |3JHH| = 10.5 Hz, N-CHx-CHAHB), 4.19 (d, 1 H,

|3JHH| = 13.1 Hz, S-CHAHB-Ph), 4.23-4.31 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.33 (d, 1 H, |3JHH| =

13.1 Hz, S-CHAHB-Ph), 4.64 (d, 1 H, |3JHH| = 12.2 Hz, S-CHAHB-Ph), 4.95 (d, 1 H,

|3JHH| = 12.2 Hz, S-CHAHB-Ph), 5.15 (dd, 1 H, |3JHH| = 6.4 Hz, |3JHH| = 11.1 Hz, N-

CHx-CHAHB), 7.33-7.53 (m, 5 H, CHPh), 7.65-7.69 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.74-7.76

(m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr), 7.86-7.88 (m, 2 H, CAr-CHAr-CHAr).


CHAHB-Ph), 51.76 (N-CH-CH2), 60.46 (O-CH2CH3), 123.63, 127.68, 129.79, 129.84,

130.24, 130.40, 131.90, 130.54, 134.34, 134.61 (CHAr, CHPh), 159.59 (CO2Et),

167.42 (NCO), 208.79 (CO).


gef.: m/z = 410 [M+H]+.



MS (HRMS-ESI): ber. für (C22H19NO5S + Na): 432.0882;

gef.: m/z = 432.0885 [M+Na].


225

Dimer 146:

Ausbeute: 31,98 mg (0,04 mmol, 4%) weißer Feststoff.


IR (Film): ν~ = 3059, 3027 (w, CHAr), 2979 (w, CH2, CH3), 1755, 1722 (s, CO, CO2Et),

1360 (s, CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): 0.70 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz,O-CH2-CH3), 2.81-2.87

(A-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 9.8 Hz, |3JHH| = 14.0 Hz, CHAHB-CHX-N), 3.33-3.41 (m,

1 H, O-CHDHC-CH3), 3.53-3.58 (B-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 14.0

Hz, CHAHB-CHX-N), 3.60-3.68 (m, 1 H, O-CHDHC-CH3), 3.65 (s, 2 H, S-CH2-Ph),

4.65-4.69 (X-Teil von ABX, 1 H, |3JHH| = 4.9 Hz, |3JHH| = 9.8 Hz, CHAHB-CHX-N), 7.21-

7.33 (m, 5 H, CHPh), 7.61-7.68 (m, 2 H, CHAr), 7.72-7.77 (m, 1 H, CHAr), 7.87-7.91

(m, 2 H, CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 13.38 (O-CH2-CH3), 30.49 (S-CH2-Ph) 36.05 (N-

CH-CH2), 63.47 (O-CH2-CH3), 64.52 (N-CH-CH2), 86.75 (Cquatär), 94.04 (Cquatär),

122.87 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 123.92 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 127.46 (), 128.72

(CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 129.10 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 131.66 (CHAr-CHAr-CHAr-

CHAr), 132.65 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 133.11 (CPh-CHPh-CHPh-CHPh) 137.16 (CHAr-

CHAr-CHAr-CHAr), 141.90 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 161.04 (CO2Et), 166.61 (N-CO),

193.95 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C44H38N2O10S2+0,1*MeOH:

C 64,38%, H 4,72%, N 3,40%;

gef.: C 64,13%, H 4,76%, N 3,46%.

MS (CI): ber. für (C44H18N2O10S2): 818;

gef.: m/z = 819 [M+H+]+, 410 [M/2+H]+.


226

5.2.7.6 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-pht halimido-3-oxo-


S

O

O

O

N OON2

S

O O

ON

O

O

O

N

OOS

O

O+

97

149

148

Durchgeführt nach Variante B aus 388,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-

phthalimido-3-oxo- pentansäureethylester (97) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4.

Nach 30 min war die Diazoverbindung 97 verschwunden (IR-spektroskopische

Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Produktgemisch



Einengen erhielt man zwei Substanzen, die bei 25 °C / 10-3 mbar vom restlichen

Lösemittel befreit wurde.

2-Allyl-4-(N-phthaloyl)-3-oxo-tetrahydro-thiophen-2-carbonsäureethylester (149)

zwei Diastereomere im Verhältnis 2:3, gelbes Öl

Ausbeute: 0,11 g (0,31 mmol, 31%).

IR (Film): ν~ = 2982, 2907 (w, CH2, CH3), 1754, 1721 (s, CO, CO2Et), 1387 (s, CH3)

cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.24 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.31 (t,

3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.66-2.60 (m, 1 H, C-CHAHB-CH), 2.83-2.97 (m, 2

H, C-CHAHB-CH), 3.02-3.09 (m, 1 H, CH-CHAHB-S), 3.02-3.09 (m, 1 H, CH-CHAHB-

S), 3.41 (t, 1 H, |3JHH| = 7.1 Hz, CH-CHAHB-S), 3.66-3.71 (m, 1 H, CH-CHAHB-S),


227

4.13-4.21 (m, 2 H, O-CHAHB-CH3), 4.27 (q, 2 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CHAHB-CH3), 4.94

(dd, 1 H, |3JHH| = 8.0 Hz, |3JHH| = 11.7 Hz, CHX-CHAHB-S), 5.08-5.14 (m, 2 H,

H2C=CH), 5.17-5.22 (m, 2 H, H2C=CH), 5.33 (dd, 1 H, |3JHH| = 9.0 Hz, |3JHH| = 11.0

Hz, CHX-CHAHB-S), 5.70-5.80 (m, 2 H, H2C=CH), 5.83-5.94 (m, 2 H, H2C=CH), 7.65-

7.72 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.76-7.83 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.05, 14.13 (O-CH2-CH3), 24.49, 27.38 (C-CH2-

CH), 39.58, 39.76 (N-CH-CH2), 56.65, 57.09 (N-CH-CH2), 59.66, 61.94 (C-CH2-CH),

62.77, 62.95 (O-CH2-CH3), 120.49, 120.59 (H2C=CH), 123.84, 123.87 (CAr-CHAr-

CHAr), 131.61, 131.64 (H2C=CH), 131.87, 131.91 (CAr-CHAr-CHAr), 134.54, 134.61

(CAr-CHAr-CHAr), 166.90, 167.08 (N-CO), 168.75, 169.14 (CO2Et), 200.82, 202.05

(CO).

Elementaranalyse : ber. für C18H17NO5S: C 60.15%, H 4.77%, N 3,90%;

gef.: C 60,07%, H 4,81%, N 3,70%.


gef.: m/z = 388 [M+C2H5]+, 360 [M+H]+, 286 [M-CO2Et]+.

Pentazyklus 148: gelbes Öl

Ausbeute: 0,12 g (0,35 mmol, 35%).

IR (Film): ν~ = 2988, 2938, 2917 (w, CH2, CH3), 1745, 1715 (s, CO, CO2Et), 1383 (s,

CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.34 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 2.68

(dd, 1 H, |3JHH| = 11.5 Hz, |3JHH| = 12.7 Hz, Cquartär-CHAHB-CH), 2.90-2.96 (m, 3 H, N-

CH-CHAHB-S, CH-CH2-S), 3.12 (ddd, 2 H, |3JHH| = 1.9 Hz, |3JHH| = 13.2 Hz, |3JHH| =

20.1 Hz, Cquartär-CHAHB-CH, N-CH-CHAHB-S), 3.58-3.64 (m, 1 H, CHAB-CH-CH2-S),

4.28-4.44 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 5.20 (dd, 1 H, |3JHH| = 1.7 Hz, |3JHH| = 6.1 Hz, N-CH-

CO), 7.57-7.62 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.63-7.68 (m, 2 H, CHAr-CHAr-CHAr-

CHAr), 7.84-7.86 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr).


228

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.27 (O-CH2-CH3), 32.31 (S-CH2-CH), 33.95 (N-

CH-CH2-S), 37.16 (Cquartär-CHAB-CH), 38.25 (CHAB-CH-CH2), 62.85 (O-CH2-CH3),

63.52 (N-CH-CO), 92.38 (Cquatär), 96.47 (Cquatär), 123.09 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr),

124.19 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.13 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 132.97 (CAr-CO-N),

132.97 (CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 140.58 (CAr-Cquartär), 166.25 (CO2Et), 167.73 (N-CO),

193.97 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C18H17NO5S+0,1*CH2Cl2: C 59,09%, H 4,71%, N 3,81%;

gef.: C 58,90%, H 4,84%, N 3,89%.


gef.: m/z = 388 [M+C2H5]+, 360 [M+H]+.

5.2.7.7 Zersetzung von 2-Diazo-4- tert -butoxycarbonylamino-6-

methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (88)

S

O O

NH

O

O

OEt

N2

N

O

OO

O

S

EtO

88 205

Durchgeführt nach Variante A aus 345,42 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-tert-

butoxycarbonylamino-6-methylsulfanyl-3-oxo-hexansäureethylester (88) und 13,00

mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 4 h war die Diazoverbindung 88 verschwunden

(IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt.

Das Rohprodukt 205 wurde mittels Säulenchromatographie (150 g Kieselgel 60,


Fraktionen und Einengen erhielt man ein farbloses Öl 205, das bei 25 °C / 10 -3 mbar



229

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.29-1.38 (m, 3 H, O-CH2-CH3), 1.43-1.47 (m, 9

H, C(CH3)3), 1.61-1.73 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 1.83-1.99 (m, 1 H, NCH-CHAHB), 2.12

(s, 3 H, S-CH3), 2.51-2.66 (S-CH2), 4.20-4.42 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 5.14-5.33 (m, 1

H, CO-CH-CO2Et).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.46 (O-CH2-CH3), 15.68 (S-CH3), 28.41

(C(CH3)3), 30.06 (S-CH2-CH2), 32.39 (S-CH2-CH2), 56.24 (NCH-CH2) 61.63 (O-CH2-

CH3), 80.04 (C(CH3)3), 155.44 (N-CO-O), 168.41 (CO2Et). Das CO wird nicht

beobachtet.



MS (HRMS-ESI): ber. für (C14H23NO5S + Ag): 424.0348;

gef.: m/z = 424.0322 [M+Ag].

5.2.8 Zersetzung der αααα-Diazo-β−β−β−β−ketoester

5.2.8.1 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-heptan säureethylester (120)

S

O

N2

O

O

S+

C

O

O

O

120 169

Durchgeführt nach Methode A aus 230,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-allylsulfanyl-4-

(N-phthalyl)-3-oxo-pentansäureethylester (120) und 13,00 mg (0,30 mmol)


spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der

Rückstand wurde mit Essigester digeriert. Dabei blieb das Ylid 169 ungelöst und

wurde abfiltriert: Weißes Pulver, Ausbeute 198,00 mg (0,98 mmol, 98%).


230

Schmelzpunkt: 191,5 – 196,9 °C (Zersetzungspunkt)

IR (KBr): ν~ = 2977, 2949, 2900 (s, CH2,CH3), 1617 (s, COOEt), 1555 (s, CO), 1459,

1442 (w, CH2,CH3), 1380 (s, CH3), 704 (w, CH3) cm-1.

1H-NMR (CD3CN, 400.13 MHz): δ = 1.21 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, -CO2-CH2-CH3),

2.10-2.16 (m, 1 H, -CHAHB-S+), 2.19-2.23 (m, 2 H, CH2-CH2-S+), 2.28-2.39 (m, 1 H,

-CHAHB-S+), 2.62 (s, 3 H, S+-CH3), 3.05-3.11 (m, 1 H, CH2-CHAHB-CO), 3.21-3.28 (m,

1 H, CH2-CHAHB-CO), 4.02-4.16 (m, 2 H, -CO2-CH2).

13C-NMR (CD3CN, 100.62 MHz): δ = 15.11 (-CO2-CH2-CH3), 19.69 (-CH2-S

+), 30.23

(S+-CH3), 35.65 (-CH2-CO), 37.48 (CH2-CH2-CH2 ), 59.65 (CO2-CH2), 73.52 (C-),

167.24 (CO2Et), 182.99 (CO).


gef.: C 53,62%, H 6,91%.


gef.: m/z = 231 [M+C2H5]+, 203 [M+H]+, 187 [M-CH3]

+, 157 [M-OC2H5]+.

5.2.8.2 Zersetzung von 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-3-ox o-pentansäure-

ethylester (121)

S O

O O

N2

S+C

O

O

O

OH

SO

Ph

OEt

+

121 170 171

Durchgeführt nach Variante B aus 292,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-benzylsulfanyl-

3-oxo-pentansäureethylester (121) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 0,5 h


231

war die Diazoverbindung 121 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das

Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigester

digeriert. Das Ylid 170 blieb ungelöst und wurde abfiltriert; hellgraues Pulver,

Ausbeute: 207,00 mg (0,78 mmol, 78%). Beim Filtrat wurde das Lösemittel entfernt

und eine chromatographische Aufreinigung (100 g, KG 60, Cyclohexan/Essigester

8:1). Nach Sammeln der Fraktionen und Einengen erhielt man 10,00 mg (0,04 mmol;

4%) eines roten Öls 171, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit

wurde. Das Produkt 171 war aber nicht sauber.

S-Ylid 170:


IR (Film): ν~ = 3064, 3020 (w, CHPh) 2987, 2958, 2931 (w, CH2, CH3), 1687 (s,

CO2Et), 1373 (m, CH2,CH3) cm-1.


2.13 (m, 1 H, CH2-CH2), 2.36-2.42 (m, 1 H, CH2-CH2), 2.94-3.00 (m, 1 H, CH2-CH2),

3.16-3.24 (m, 1 H, CH2-CH2), 4.04 (d, 1 H, |3JHH| = 13 Hz, CYlid-CHAHB-Ph), 4.04 (d, 1

H, |3JHH| = 13 Hz, CYlid-CHAHB-Ph), 4.22-4.38 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 7.27-7.29 (m, 2

H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 7.40-7.46 (m, 3 H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.96 (O-CH2-CH3), 28.90 (CH2), 34.45 (CH2),

50.03 (CH2), 60.23 (O-CH2-CH3), 73.35 (CYlid), 127.96 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh),

129.69 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 129.91 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 130.42 (Cquartär-

CHPh-CHPh-CHPh), 164.34 (CO2Et), 187.34 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C14H16O3S: C 63,61 %, H 6,10%;

gef.: C 63,78%, H 6,12%.


gef.: m/z = 293 [M+C2H5]+, 265 [M+H]+, 219 [M-OC2H5]

+, 191 [M-CO2Et]+,

173 [M-Ph-CH2]+, 91 [Ph-CH2]

+.


232

2-Benzylsulfanyl-3-hydroxy-penta-2,4-diensäure-ethylester 171:

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.35 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 3.72 (s,

2 H, S-CH2-Ph), 4.26 (q, 2 H, O-CH2-CH3), 5.45-5.48 (m, 1 H, CHAHB=CH), 6.05-6.10

(m, 1 H, CHAHB=CH), 6.96-7.03 (m, 1 H, CHAHB=CH), 7.12-7.14 (m, 2 H, CPh-CHPh-

CHPh-CHPh), 7.22-7.25 (m, 3 H, CPh-CHPh-CHPh-CHPh), 13. 29 (s, 1 H, OH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.38 (O-CH2-CH3), 40.67 (S-CH2-Ph), 14.38 (O-

CH2-CH3), 124.70 (CHAB=CH), 127.07 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 128.50 (Cquartär-

CHPh-CHPh-CHPh), 129.23 (CHAB=CH), 131.32 (Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 137.68

(Cquartär-CHPh-CHPh-CHPh), 173.54 (CO2Et), 174.67 (C-OH).

Elementaranalyse : ber. für C14H16O3S: C 63,61 %, H 6,10%;



gef.: m/z = 265 [M+H]+, 219 [M-OC2H5]+, 191 [M-CO2Et]+, 173 [M-Ph-CH2]

+,

91 [Ph-CH2]+.

5.2.8.3 Zersetzung von 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-oxo -pentansäureethylester

(122)

S O

O O

N2 S

O

O

O

122 176

Durchgeführt nach Variante B aus 242,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-5-allylsulfanyl-3-

oxo-pentansäureethylester (122) und 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 0,5 h

war die Diazoverbindung 122 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das

Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Rohprodukt 176 wurde mittels


233



Einengen erhielt man einen gelb-braunes Öl 176, das bei 25 °C / 10 -3 mbar vom

restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 160,00 mg (0,75 mmol, 75%).

IR (Film): ν~ = 2982, 2910 (w, CH2, CH3), 1746 (s, CO, CO2Et) cm-1.


2.73 (m, 2 H, CH2-CH2), 2.80-2.97 (m, 3 H, CH2-CH2, Cquartär-CHAHB-CH), 3.15-3.22

(m, 2 H, Cquartär-CHAHB-CH), 4.16-4.26 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 5.12-5.17 (m, 2 H,

H2C=CH), 5.77-5.87 (m, 1 H, H2C=CH).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.14 (O-CH2-CH3), 24.13 (Cquartär-CH2-CH),

37.43 (S-CH2-CH2), 40.14 (CH2-CH2-CO), 62.22 (O-CH2-CH3), 119.82 (HC=CH2),

132.40 (HC=CH2), 170.53 (CO2Et), 209.39 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C10H14O3S+0,15*H2O: C 55,35%, H 6,64%;

gef.: C 55,21%, H 6,40%.


gef.: m/z = 243 [M+C2H5]+, 215 [M+H]+, 169 [M-OC2H5]

+, 141 [M-CO2Et]+.

5.2.8.4 Zersetzung von 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-hepta nsäureethylester (123)

O

O O

N2

O

O

O

123 177

Durchgeführt nach Variante B aus 242 mg (1 mmol) 2-Diazo-6-methyl-3-oxo-

heptansäureethylester (123) und 13 mg (0,3 mmol) Rh2(OAc)4. Nach 2 h war die

Diazoverbindung 123 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel

wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt. Das Produkt 177 fällt als grünliches Öl an,

konnte nicht in Reinform isoliert werden.


234

IR (Film): ν~ = 2976, 2875 (m, CH2, CH3), 1736 (s, CO) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.09 (s, 3 H, Cquartär(CH3)2), 1.20 (s, 3 H,

Cquartär(CH3)2), 1.26 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2CH3), 1.73-1.78 (m, 1 H, CH2-CH2),

1.96-2.03 (m, 1 H, CH2-CH2), 2.32-2.45 (m, 2 H, CH2-CH2), 2.87 (s, 1 H, CO-CH-

CO2Et), 4.17 (q, 2 H, O-CH2CH3).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.36 (OCH2CH3), 24.08 (C(CH3)2), 29.11

(C(CH3)2), 36.03 (C(CH3)2), 36.79 (CH2-CH2-C), 40.89 (CO-CH2-CH2-C), 61.46

(OCH2CH3), 65.84 (COCHCO2Et),168.89 (CO2Et), 213.24 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C10H16O3: C 65,19%, H 8,75%;

Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden, da

eine Reinigung nicht möglich war.

MS (CI): ber. für (C10H16O3): 184;

gef.: m/z = 185 [M+H+].

5.2.9 Katalytische Zersetzung der Diazoverbindungen in Gegenwart eines

Dipolarophils

Allgemeine Methode:

Die Diazoverbindung (1,00 mmol) wurde in 5 mL absolutem Benzol gelöst und mittels

einer Spritzenpumpe innerhalb einer Stunde zu einer siedenden Lösung von

Rh2(OAc)4 (3 mol%) und eines Dipolarophils (1,00 mmol) in 20 mL absolutem Benzol

gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde über die Abnahme der Diazobande im IR-

Spektrum kontrolliert.


235

5.2.9.1 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo- butansäureethylester

(14) in Gegenwart von Dimethylacetylendicarboxylat (183)

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

CO2Et

CO2Me

MeO2C

O

O

O

O+

14 183 185

Durchgeführt nach der allgemeinen Methode aus 301,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-

phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14), 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4 und

0,12 mL (1,00 mmol) DMAD 183. Nach 2 h war die Diazoverbindung 14

verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3

mbar entfernt. Das Produkt 185, ein grüner Feststoff, konnte nicht in Reinform isoliert

werden, restliches DMAD 183 war vorhanden.

IR (Film): ν~ = 2957 (m, CH2, CH3), 1728 (s, CO) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.31 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 3.59 (s, 3

H, CO2CH3), 3.92 (s, 3 H, CO2CH3), 4.28-4.42 (m, 2 H, O-CH2CH3), 4.28 (d, 1 H,

|3JHH| = 19.7 Hz, N-CHAHB-CO), 4.84 (d, 1 H, |3JHH| = 19.7 Hz, N-CHAHB-CO), 7.61-

7.69 (m, 3 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr), 7.85-7.88 (m, 1 H, CHAr-CHAr-CHAr-CHAr). 13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.03 (O-CH2-CH3), 48.79 (N-CH2-CO), 53.06

(CO2CH3), 53.42 (CO2CH3), 63.48 (O-CH2-CH3), 92.47 (Cquartär), 97.82 (Cquartär),

124.18, 124.34, 131.61, 132.50, 133.60, 134.90, 139.09, 143.96, 159.65, 161.73,

162.18, 165.75, 187.09 (CO).


Es konnte keine korrekte Elementaranalyse erhalten werden,

restliches DMAD war vorhanden.


gef.: m/z = 416 [M+H+].


236

5.2.9.2 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo- butansäureethylester

(14) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)

N

O

O

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

N

O

O

CO2Et+

14 15 16


phthalimido-3-oxo-butansäureethylester (14), 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4 und

173,00 mg (1,00 mmol) PMI 15. Nach 2 h war die Diazoverbindung 14 verschwunden

(IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/ 10 -3 mbar entfernt.

Durch Ausrühren in deuteriertem Chloroform fiel ein weißer Niederschlag 16 aus.

Nach Filtration, Entfernung des Lösemittels und Trocknung bei 25 °C/ 10 -3 mbar,

erhielt man 0,09 g (0.21 mmol, 42% (53%[158])) eines weißen Pulvers 16.

Schmelzpunkt: 244-250 °C Zersetzung (249-250 °C Zersetzung [158])

IR (Film): ν~ = 2977 (w, CH2, CH3), 1725 (s, CO)1387 (m, CH2) cm-1.

1H-NMR ([D6]-DMSO, 400.13 MHz): δ = 1.19 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2CH3), 3.37

(d, 1 H, |3JHH| = 14.1 Hz, CH-CH), 4.08-4.21 (m, 5 H, CH-CH, N-CH2-CO, O-

CH2CH3), 7.32-7.37 (m, 3 H, CHAr), 7.48-7.51 (m, 1 H, CHAr), 7.56-7.59 (m, 2 H,

CHAr), 7.66-7.70 (m, 2 H, CHAr), 7.77-7.80 (m, 1 H, CHAr).

13C-NMR ([D6]-DMSO, 100.62 MHz): δ = 13.63 (O-CH2CH3), 45.32 (CH-CH), 49.29

(CH-CH), 51.59 (N-CH2-CO, 61.34 (O-CH2CH3), 88.40, 89.96, 93.34, 122.81, 125.11,

126.92, 128.80, 129.14, 130.88, 131.57, 131.57, 132.78, 137.03, 162.84, 172.38,

173.48.

Elementaranalyse : ber. für C24H18N2O7+1,05*H2O: C 64,57%, H 4,06%, N 6,28%;

gef.: C 61,95%, H 4,35%, N 6,02%.


237

MS (CI): ber. für (C24H18N2O7): 446;

gef.: m/z = 475 [M+C2H5]+, 447 [M+H+].

5.2.9.3 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentansäure-

ethylester (90) in Gegenwart von Dimethylacetylendi carboxylat (183)

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

CO2Et

CO2Me

MeO2C

O

O

O

O+

90 183 191


phthalimido-5-methyl-3-oxo-pentansäureethylester (90), 13,00 mg (0,30 mmol)

Rh2(OAc)4 und 0,12 mL (1,00 mmol) DMAD 183. Nach 2 h war die Diazoverbindung

90 verschwunden (IR-spektroskopische Kontrolle). Das Lösemittel wurde bei 25 °C/

10-3 mbar entfernt. Ein Aufreinigung des Produktes 191, einer grüner Feststoff, war

nicht möglich, restliches DMAD 183 war vorhanden. Aber es gelang, ein

röntgenfähigen Kristall zu erhalten, indem man Produkt 191 in Dichlormethan löste

und Pentan eindiffundieren ließ.

Es entstanden zwei Diastereomere im Verhältnis 1:1,4 (1H-NMR).

IR (KBr): 2998, 2958, 2906 (w, CH2,CH3), 1726 (s, CO, CO2Et, ), 1373 (s, CH3) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.31-1-36 (m, 3 H, O-CH2CH3), 1.66 (d, 3 H, |3JHH|

= 7.4 Hz, CH3-CH), 1.96 (d, 3 H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 3.53 (s, 3 H, CO2CH3),

3.61 (s, 3 H, CO2CH3), 3.92 (s, 3 H, CO2CH3), 3.95 (s, 3 H, CO2CH3), 4.31-4.42 (m, 2

H, O-CH2CH3), 4.81 (q, 1 H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 4.93 (q, 1 H, |3JHH| = 7.4 Hz,

CH3-CH), 7.61-7.70 (m, 3 H, CHAr), 7.84-7.88 (m, 1 H, CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.00 (O-CH2CH3), 22.70 (CH3-CH), 53.13

(CO2CH3), 53.46 (CO2CH3), 58.10 (CH3-CH-N), 63.46 (O-CH2CH3), 92.24 (Cquartär),


238

97.54 (Cquartär), 124.01, 124.25, 131.57, 132.37, 132.96, 135.68, 139.12, 143.84

(CHAr, C=C), 159.61, 161.84, 162.33 (CO2Me, CO2Et), 166.41 (NCO), 190.54 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C21H19NO9: C 58,74%, H 4,46%, O 3,26%;




gef.: m/z = 458 [M+C2H5]+, 430 [M+H+].

MS (HRMS-ESI): ber. für (C21H19NO7 + Na): 452.0958;

gef.: m/z = 452.1028 [M+Na].

5.2.9.4 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentan-

säureethylester (90) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)

N

O

O

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

N

O

O

CO2Et+

90 15 186



Rh2(OAc)4 und 173,00 mg (1,00 mmol) PMI 15. Nach 2 h war die Diazoverbindung


10-3 mbar entfernt. Ein Aufreinigung des Produktes 191, ein grüner Feststoff, war

nicht möglich, restliches PMI 15 war vorhanden. Zwei Diastereomere im Verhältnis

1:1 (1H-NMR) waren entstanden.


239

IR (Film): ν~ = 3067, 3033 (w, CHAr), 2985 (w, CH2, CH3), 1719 (s, CO)1388 (m, CH2)

cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.43 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2CH3), 1.73 (d, 3

H, |3JHH| = 7.3 Hz, CH3-CH), 1.80 (d, 3 H, |3JHH| = 6.9 Hz, CH3-CH), 3.83 (d, 1 H,

|3JHH| = 7.5 Hz, CH-CH), 4.00 (d, 1 H, |3JHH| = 7.6 Hz, CH-CH), 4.06 (d, 1 H, |3JHH| =

7.5 Hz, CH-CH), 4.12 (d, 1 H, |3JHH| = 7.6 Hz, CH-CH), 4.69 (q, 1 H, |3JHH| = 6.9 Hz,

CH3-CH), 4.80 (q, 1 H, |3JHH| = 7.3 Hz, CH3-CH), 7.35-7.38 (m, 3 H, CHAr), 7.46-7.64

(m, 6 H, CHAr), 7.86-7.89 (m, 1 H, CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.14 (O-CH2CH3), 16.24, 20.43 (CH3-CH),

51.07, 51.16, 53.46, 54.79, 55.99, 57.35 (CH-CH, CH3-CH), 63.23, 63.27 (O-

CH2CH3), 89.20, 90.09 (Cquartär), 95.52, 96.38 (Cquartär), 124.03, 124.12, 125.03,

126.34, 128.49, 129.45, 129.48, 129.59, 129.63, 129.70, 131.21, 131.24, 131.72,

132.29, 132.31, 132.47, 133.01,137.08, 137.54 (CHAr), 161.76, 161.79, 165.81

(NCO), 166.51 (CO2Et), 195.52, 195.71 (CO).



restliches PMI war vorhanden.

MS (CI): ber. für (C25H20N2O7): 460;

gef.: m/z = 489 [M+C2H5]+, 461 [M+H]+.

MS (HRMS-ESI): ber. für (C21H19NO7 + Na): 483.1168;

gef.: m/z = 483.1156 [M+Na].


240


säureethylester (90) in Gegenwart von Maleinsäurean hydrid (192)

O

O

O

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

O

O

O

CO2Et+

90 192 193



Rh2(OAc)4 und 99,00 mg (1,00 mmol) MSA 192. Nach 2 h war die Diazoverbindung


10-3 mbar entfernt. Ein Aufreinigung des Produktes 193, ein grüner Feststoff, war

nicht möglich, restliches MSA 192 war vorhanden. Zwei Diastereomere im Verhältnis

1:1 (1H-NMR) waren entstanden.

IR (Film): ν~ = 2989 (CH2, CH3), 1794 (s, CO), 1718 (s, CO2Et).

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33-1.37 (m, 3 H, O-CH2CH3), 1.62 (d, 3 H, |3JHH|

= 7.2 Hz, CH3-CH), 1.68 (d, 3 H, |3JHH| = 6.9 Hz, CH3-CH), 3.91 (d, 1 H, |3JHH| = 7.7

Hz, CH-CH), 4.04 (d, 1 H, |3JHH| = 8.0 Hz, CH-CH), 4.22 (d, 1 H, |3JHH| = 7.7 Hz, CH-

CH), 4.27 (d, 1 H, |3JHH| = 8.0 Hz, CH-CH), 4.36-4.42 (m, 2 H, O-CH2CH3), 4.59 (q, 1

H, |3JHH| = 6.9 Hz, CH3-CH), 4.69 (q, 1 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH), 7.56-7.64 (m, 3

H, CHAr), 7.77-7.85 (m, 1 H, CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.11 (O-CH2CH3), 16.52, 20.70 (CH3-CH),

52.23, 52.29, 54.15, 55.58, 55.91, 57.29 (CH-CH, CH3-CH), 63.70, 63.76 (O-

CH2CH3), 89.63, 90.67 (Cquartär), 95.59, 96.47 (Cquartär), 123.95, 124.24, 124.35,

124.68, 132.00, 132.11, 132.22, 132.67, 132.81, 132.96, 136.24. 136.75 (CHAr),

165.81, 165.85, 165.90, 166.00 (CO-O-CO), 166.45 (CO2Et), 194.86, 195.08 (CO).


241



restliches MSA war vorhanden.


gef.: m/z = 414 [M+C2H5]+, 386 [M+H]+, 340 [M-OC2H5]

+.

5.2.9.6 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-5-meth yl-3-oxo-pentansäure-

ethylester (90) in Gegenwart von (3-Cyclopropyl-1-p henylpropin-

yliden)dimethylammonium-triflat (194)

O

O

O

N2NO O

N+

O

N

OO

CO2Et

N+

+

OTf-

OTf-

90 194 195



Rh2(OAc)4 und 347,00 mg (1,00 mmol) (3-Cyclopropyl-1-phenylpropin-

yliden)dimethylammonium-triflat (194). Nach 2 h war die Diazoverbindung 90


mbar entfernt. Die Aufreinigung erfolgte durch mehrmaliges Digerieren mit absolutem

Essigester und anschließenden Entfernen des Essigesters. Man erhielt 0,21g (0,33

mmol, 67%) hellgrünen Feststoff 193. Es entstehen zwei Diastereomere im

Verhältnis 3:1 (1H-NMR).

Schmelzpunkt: >223 °C (Zersetzung)

IR (Film): ν~ = 3044 (w, CHAr), 2999, 2944 (CH2, CH3), 1740 (s, CO), 1718 (s,

CO2Et), 1369 (s, CH3).


242

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 0.93-1.10 (m, 2 H, CH2cp), 1.26-1.33 (m, 1 H,

CH2cp), 1.36 (t, 3 H, |3JHH| = 7.1 Hz, O-CH2-CH3), 1.37 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-

CH3), 1.49-1.55 (m, 1 H, CH2cp), 1.67 (d, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH3-CH), 1.76 (d, 3 H,

|3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 2.34-2.41 (m, 1 H, CHcp), 3.73 (s, 3 H, N+(CH3)2), 3.74 (s, 3

H, N+(CH3)2), 4.14 (s, 3 H, N+(CH3)2), 4.18 (s, 3 H, N+(CH3)2), 4.33-4.44 (m, 2 H, O-

CH2-CH3), 4.50 (q, 1 H, |3JHH| = 7.0 Hz, CH3-CH), 4.72 (q, 1 H, |3JHH| = 7.2 Hz, CH3-

CH), 6.70-6.77 (m, 2 H, CHPhenyl), 7.17-7.22 (m, 2 H, CHPhenyl), 7.42-7.48 (m, 2 H,

CHPhenyl, CHPhthaloyl), 7.57-7.62 (m, 1 H, CHPhthaloyl), 7.68 (d, 1 H, |3JHH| = 7.5 Hz,

CHPhthaloyl), 7.76 (d, 1 H, |3JHH| = 7.6 Hz, CHPhthaloyl), 7.88-7.95 (m, 1 H, CHPhthaloyl).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 8.00 (CHcp), 10.59 (CHcp), 12.44 (CHcp), 14.04

(O-CH2CH3), 20.42 (CH3-CH), 47.80 (N+(CH3)2, 48.28 (N+(CH3)2, 59.36 (CH3-CH),

63.84 (O-CH2CH3), 94.22 (Cquartär), 98.20 (Cquartär), 123.79 (CHPhenyl), 124.33

(CHPhthaloyl), 127.33 (CAr-quart.), 128.21 (CHPhenyl), 128.95 (CHPhenyl), 131.89 (CAr-quart.),

132.28 (CHPhthaloyl), 133.87 (Cquart=Cquart.), 133.89 (CHPhthaloyl), 135.19 (CHPhthaloyl),

137.95 (CAr-quart.), 161.99 (CO2Et), 162.62 (Cquart=Cquart.), 166.94 (NCO), 176.82

(C=N+), 192.02 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C30H29F3N2O8S: C 56,78%, H 6,61%, N 4,41%;

gef.: C 56,57%, H 4,54%, N 4,24%.

MS (HRMS-ESI): ber. für (C29H29N2O5+ [M(Kation)]+): 485.2076;

gef.: m/z = 485.2069 [M(Kation)]+.


243


säureethylester (90) in Gegenwart von Fulleren C 60 (200)

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

CO2Et

n

+C60

C60

n = 1-490 200 201



Rh2(OAc)4 und 720,00 mg (1,00 mmol) Fulleren. Nach 2 h war die Diazoverbindung


10-3 mbar entfernt, es blieb eine schwarz-brauner Feststoff zurück. Laut dem MALDI-

TOF-Spektrum fand eine Mehfachaddition statt. Es war keine Aufarbeitung möglich!

5.2.9.8 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-p hthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) in Gegenwart von Dimethyl acetylen-

dicarboxylat (183)

S

O

O

O

N2NO O

O

N

O O

S

CO2Et

OOO

OO

O

O

O

+

87 183 203


244


methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87), 13,00 mg (0,30 mmol)

Rh2(OAc)4 und 0,12 mL (1,00 mmol) DMAD 183. Nach 4 h war die Diazoverbindung


10-3 mbar entfernt. Die Aufarbeitung des Produktes 203, ein rotes, hochviskoses Öl,

war nicht möglich, restliches DMAD 183 war vorhanden. Es entstanden zwei

Diastereomere im Verhältnis 2:1 (1H-NMR).

IR (Film): ν~ = 2983, 2955, 2929 (w, CH2,CH3), 1720 (s, CO, CO2Et, ), 1377 (s, CH3)

cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.33 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, O-CH2-CH3), 1.98 (s,

3 H, S-CH3), 2.13 (s, 3 H, S-CH3), 2.33-2.48 (m, 1 H, S-CH2-CH2-CH), 2.53-2.75 (m,

2 H, S-CH2-CH2-CH), 3.24-3.31 (m, 1 H, S-CH2-CH2-CH), 3.52 (s, 3 H, N+(CH3)2),

3.63 (s, 3 H, N+(CH3)2), 3.92 (s, 3 H, N+(CH3)2), 3.96 (s, 3 H, N+(CH3)2), 4.29-4.44 (m,

2 H, O-CH2-CH3), 4.88 (dd, 1 H, |3JHH| = 2.5 Hz, |3JHH| = 5.3 Hz, CH2-CH-N), 4.03dd,

1 H, |3JHH| = 6.1 Hz, |3JHH| = 8.1 Hz, CH2-CH-N), 7.61-7.68 (m, 3 H, CHAr), 7.83-7.87

(m, 1 H, CHAr).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.07 (O-CH2CH3), 15.46 (S-CH3), 30.84, 36.68

(CH-CH2-CH2-S), 53.19, 53.53 (CO2CH3), 61.49 (N-CH-CH2), 63.51 (O-CH2-CH3),

92.92 (Cquartär), 97.92 (Cquartär), 124.19, 124.34, 131.67, 132.19, 133.13, 135.89,

139.25, 144.04 (CHAr, C=C), 159.77, 161.90, 162.34 (CO2Me, CO2Et), 167.09 (NCO),

189.57 (CO).





gef.: m/z = 518 [M+C2H5]+, 490 [M+H]+, 414 [M-(CH2)2SCH3]

+.


245

5.2.9.9 Zersetzung von 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-p hthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)

N

O

O

S

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

N

O

O

S

CO2Et+

87 15 202


methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-hexansäureethylester (87), 13,00 mg (0,30 mmol)

Rh2(OAc)4 und 173,00 mg (1,00 mmol) PMI (15). Nach 4 h war die Diazoverbindung


10-3 mbar entfernt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verrühren in einem

Lösemittelgemisch (Cyclohexan/Essigester 1:1), das Produkt 202 war darin unlöslich.

Nach Filtration, Entfernung des Lösemittels und Trocknung (25 °C/ 10 -3 mbar) erhielt

man 0,20g (0,38 mmol, 38%) rötlichen Feststoff 202.

Schmelzpunkt: 168-172 °C (Zersetzung)

IR (Film): ν~ = 3067 (w, CHAr), 2982, 2907 (CH2, CH3), 1717 (s, CO), 1386 (m, CH2).


1.81 (m, 3 H, S-CH3), 2.34-2.41 (m, 1 H, N-CH-CHAHB), 2.52-2.62 (m, 2 H, S- CH2),

3.26-3.33 (m, 1 H, N-CH-CHAHB), 3.82 (d, 1 H, |3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH), 4.04 (d, 1 H,

|3JHH| = 7.4 Hz, CH-CH), 4.36-4.44 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.60-4.61 (m, 1 H, N-CH-

CHAHB), 7.27-7.28 (m, 1 H, CHAr), 7.33-7.35 (m, 1 H, CHAr), 7.43-7.62 (m, 5 H,

CHPh), 7.83-7.85 (m, 1 H, CHAr).


246

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.24 (O-CH2CH3), 14.41 (S-CH3), 28.73, 29.40

(CH-CH2-CH2-S), 52.03, 54.41 (CH-CH), 60.08 (N-CH-CH2), 62.93 (O-CH2-CH3),

90.06 (Cquartär), 95.86 (Cquartär), 123.97, 124.24, 126.19, 129.47, 129,68, 131.20,

131.52, 132.38, 132.48, 137.44 (CHAr, CHPh), 162.24 (CO2Et), 165.07 (NCO),

171.00, 171.06 (CO-N-CO), 191.96 (CO).

Elementaranalyse : ber. für C27H24N2O7S+1,4*H2O: C 59,42%, H 4,95%, N 5,13%;

gef.: C 59,36%, H 4,70%, N 5,13%.

MS (HRMS-ESI): ber. für (C27H24N2O7S [M+Ag+]): 627.0355;

gef.: m/z = 627.0291 [M+Ag+].

5.2.9.10 Zersetzung von 2-Diazo-4-phthalimido-3-oxo -octansäureethylester

(95) in Gegenwart von N-Phenylmaleimid (15)

O

O

O

N2NO O

O

N

OO

CO2EtN

O

O

N

O

O

+

95 15 204

Durchgeführt nach allgemeiner Methode aus 357,00 mg (1,00 mmol) 2-Diazo-4-

phthalimido-3-oxo-octansäureethylester (95), 13,00 mg (0,30 mmol) Rh2(OAc)4 und

173,00 mg (1,00 mmol) PMI (15). Nach 2 h war die Diazoverbindung 95


mbar entfernt, es blieb ein grüner Feststoff zurück. Eine Aufreinigung war nicht

möglich, restliches PMI (15) war vorhanden.

IR (Film): ν~ = 2960, 2933 (CH2, CH3), 1718 (s, CO), 1387 (m, CH2).


247


1.23 (m, 4 H, H3C-CH2-CH2), 1.32 (t, 3 H, |3JHH| = 7.2 Hz, H3C-CH2-CH2), 2.04-2.12

(m, 1 H, CH-CHAHB), 2.33-2.42 (m, 1 H, CH-CHAHB), 3.69 (d, 1 H, |3JHH| = 7.5 Hz,

CH-CH), 3.94 (d, 1 H, |3JHH| = 7.5 Hz, CH-CH), 4.32-4.40 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 4.57

(dd, 1 H, |3JHH| = 3.3 Hz, |3JHH| = 7.3 Hz, N-CH-CHAHB), 7.23-7.28 (m, 5 H, CHPh),

7.35-7.52 (m, 3 H, CHAr), 7.35-7.52 (m, 1 H, CHAr).


(CH2-CH2-CH3), 26.81 (CH2-CH2-CH3), 29.55 (N-CH-CH2), 51.45 (CH-CH), 55.11

(CH-CH), 61.79 (N-CH-CH2), 63.29 (O-CH2-CH3), 90.55 (Cquartär), 96.09 (Cquartär),

124.04, 124.10, 126.13, 126.38, 129.45, 129.75, 131.16, 131.58, 132.33, 132.83,

137.66 (CAr, CHAr, CHPh), 161.41 (CO2Et), 165.69 (NCO), 169.69 (CO-N-CO), 196.30

(CO).



restliches PMI war vorhanden.

MS (CI): ber. für (C28H26N2O7): 502;

gef.: m/z = 531 [M+C2H5]+, 503 [M+H+]+.

5.2.10 Weitere Reaktionen

5.2.10.1 2-Diazo-6-methansulfinyl-4-phthalimido-3-o xo-hexansäureethylester

(111)

S

O

O

O

N2NO O

S

O

O

O

NO O

O

N2

87 111


248

1,76 g (4,70 mmol) 2-Diazo-6-methylsulfanyl-4-phthalimido-3-oxo-

hexansäureethylester (87) wurden in 20 mL Dichlormethan gelöst und auf -10 °C

abgekühlt. Dann wurde über eine Zeitraum von 20 min portionsweise 1,13 g (6,60

mmol) meta-Chlorperbenzoesäure (70%ig) zugegeben. Nachdem 10 min

nachgerührt wurde, wurde restliches m-CPBA mit 10 mL 10 proz. wässriger

Natriumdisulfit-Lsg. gequencht. Die organische Phase wurde mit gesätt. NaHCO3-

Lsg., Wasser und gesätt. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das

Lösemittel entfernt. Das Rohprodukt 111 wurde mittels Säulenchromatographie (150

g Kieselgel 60) gereinigt. Das erste Laufmittel war Ethylacetat, damit wurde restliches

Edukt und wahrscheinlich das zweifach oxidiertes Produkt eluiert. Das Produkt

verbleibt auf der Säule und wurde mit Methanol eluiert. Nach Sammeln der

Fraktionen und Einengen erhielt man ein gelbes, hochviskoses Öl 111, das bei 25 °C

/ 10-3 mbar vom restlichen Lösemittel befreit wurde; Ausbeute 0.70 g (1.80 mmol,

38%).

IR (Film): ν~ = 2986 (w, CH2,CH3), 2155 (s, CN2), 1776 (m, CONCO), 1714 (s, CO),

1466, 1438 (w, CH2,CH3), 1387 (s, CH3), 726 (m, 1,2-subst. Ar) cm-1.

1H-NMR (CDCl3, 400.13 MHz): δ = 1.25 (dt, 3 H, |3JHH| = 4.3 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-

CH2-CH3), 2.50 -2.56 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 2.58 (s, 3 H, S-CH3), 2.60 (s, 3 H, S-

CH3), 2.76 -2.86 (m, 2 H, S-CH2), 2.88 -2.97 (m, 1 H, S-CH2-CHAHB), 4.24 (dq, 2 H,

|3JHH| = 2.9 Hz, |3JHH| = 7.1 Hz, CO2-CH2), 5.56-5.60 (m, 1 H, N-CH-CO), 7.71-7.75


13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.32 (O-CH2CH3), 21.65, 22.32 (S-CH2), 38.05,

38.45 (S-CH3), 51.35, 53.55 (S-CH2-CH2), 56.36, 56.58 (-CH-CO), 61.14 (O-CH2-

CH3), 123.71 (CAr-CHAr-CHAr), 131.64, 131.66 (N-CO-CAr), 134.45 (CAr-CHAr-CHAr),

160.59 (CO2Et) 168.02, 168.08 (N-CO), 186.46, 186.53 (COOH).




gef.: m/z = 420 [M+C2H5]+, 392 [M+H]+, 364 [M-N2]

+.


249

5.2.10.2 Umlagerung von 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro- 3H-1λλλλ4-thiophen-2-

carbosäure-ethylester (172)

S

O

O

OS+C

O

O

O

170 172

Ein Suspension aus dem 74,00 mg (0,30 mmol) 1-Benzyl-3-oxo-4,5-dihydro-3H-1λ4-

thiophen-2-carbosäureethylester (170) und 20 mL p-Xylol (abs.) wurde schnell zum

Sieden erhitzt. Nach etwa 2,5 h ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und

entfernte das Lösemittel bei 25 C / 10-3 mbar. Das Rohprodukt ein braunes Öl 172,

ließ sich nicht isolieren, aber die Ausbeute wurde mittels GC/MS ermittelt und betrug

80%.

IR (Film): ν~ = 3061, 3029 (w, CHAr), 2981, 2939, 2910 (w, CH2,CH3), 1743 (s, CO)

cm-1.


2.28 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 2.51-2.57 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 2.70-

2.78 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 2. 96-3.03 (m, 1 H, CO-CHAHB-CHCHD-S), 3.29

(d, 1 H, |2JHH| = 14.1 Hz, CHAHB-Ph), 3.29 (d, 1 H, |2JHH| = 14.1 Hz, CHAHB-Ph), 4.18-

4.26 (m, 2 H, O-CH2-CH3), 7.18-7.28 (m, 5 H, CHPh).

13C-NMR (CDCl3, 100.62 MHz): δ = 14.12 (O-CH2-CH3), 24.13 (CO-CHAHB-CHCHD-

S), 24.13 (CO-CHAHB-CHCHD-S), 38.84 (Cqu-CHAB-CPh), 40.51 (CO-CHAHB-CHCHD-

S), 62.34 (O-CH2-CH3), 63.81 (Cqu-CHAB-CPh), 127.14 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 128.11

(CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 131.31 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr), 135.48 (CAr-CHAr-CHAr-CHAr),

170.63 (CO2Et), 210.04 (CO).


250




gef.: m/z = 293 [M+C2H5]+, 265 [M+H]+, 265 [M-OC2H5]

+, 173 [M-CH2-Ph]+,

91 [CH2-Ph]+.

Anhang

251

6 Anhang

6.1 Abkürzungsverzeichnis

Ar Aryl

CDI N,N’-Carbonyldiimidazol

CIDNP Chemically Induced Dynamic Nuclear Polarization

CHN Elementaranalyse

CI Chemische Ionisation

COSY Correlated Spectroscopy

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

DGÜ Diazogruppenübertragung

DMAD Dimethylacetylendicarboxylat

DMSO Dimethylsulfoxid

EDA Ethyldiazoacetat

ESI Elektrospray Ionisation

Et Ethyl

EWG Electron Withdrawing Group

GC Gaschromatographie

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation

HOMO Highest Occupied Molecule Orbital

HPLC High Performance Liquid Chromatography

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence

HRMS High Resolution Mass Spectroscopy

IR Infrarotspektroskopie

Anhang

252

LUMO Lowest Unoccupied Molecule Orbital

MS Massenspektrometrie

MALDI-TOF Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation – Time of Flight

NMR Nuclear Magnetic Resonance

NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy

OAc Acetat

OTf/TfO Trifluormethansulfonat (Triflat)

Ph Phenyl

PG Protection Group

ppm parts per million

R.T. Raumtemperatur (20 °C)

R Rest

Schmp. Schmelzpunkt

Sdp. Siedepunkt

THF Tetrahydrofuran

6.2 Kristallstrukturdaten

Daten zur Kristallstrukturanalyse von Carbonylylid 160 (ORTEP-Plott siehe S.77)

Empirical formula C30H26N2O10

Formula weight 574.53

Temperature 190(2) K

Wavelength 0.71073 Å

Crystal system triclinic

Space group P 1bar

Unit cell dimensions a = 10.0929(13) Å α = 69.514(15)°.

b = 10.1304(13) Å β = 76.960(16)°.

c = 14.0475(19) Å γ = 87.645(16)°.

Volume 1309.6(3) Å3

Z 2

Density (calculated) 1.457 Mg/m3

Absorption coefficient 0.111 mm-1

F(000) 600

Crystal size 0.38 x 0.27 x 0.15 mm3

Anhang

253

Theta range for data collection 2.07 to 26.03°.

Index ranges -12<=h<=12, -12<=k<=12, -17<=l<=17

Reflections collected 12552

Independent reflections 4766 [R(int) = 0.0405]

Completeness to theta = 26.03° 92.1 %

Absorption correction None

Refinement method Full-matrix least-squares on F2

Data / restraints / parameters 4766 / 0 / 383

Goodness-of-fit on F2 0.879

Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0382, wR2 = 0.0811

R indices (all data) R1 = 0.0716, wR2 = 0.0891

Largest diff. peak and hole 0.485 and -0.354 e.Å-3 Bindungslängen [Å]

O(1)-C(4) 1.421(2)

O(1)-C(5) 1.432(2)

O(2)-C(3) 1.201(2)

O(3)-C(12) 1.211(2)

O(4)-C(13) 1.192(2)

O(5)-C(13) 1.324(2)

O(5)-C(14) 1.444(3)

O(6)-C(19) 1.415(2)

O(6)-C(20) 1.426(2)

O(7)-C(18) 1.204(2)

O(8)-C(27) 1.213(2)

O(9)-C(28) 1.196(2)

O(10)-C(28) 1.319(2)

O(10)-C(29) 1.470(2)

N(1)-C(12) 1.375(3)

N(1)-C(5) 1.441(2)

N(1)-C(1) 1.467(2)

N(2)-C(27) 1.382(3)

N(2)-C(20) 1.434(2)

N(2)-C(16) 1.466(2)

C(1)-C(3) 1.515(3)

C(1)-C(2) 1.529(3)

C(3)-C(4) 1.567(3)

C(4)-C(13) 1.527(3)

C(4)-C(20) 1.600(3)

C(5)-C(6) 1.503(2)

C(5)-C(19) 1.597(3)

C(6)-C(11) 1.373(3)

C(6)-C(7) 1.385(3)

C(7)-C(8) 1.390(3)

C(8)-C(9) 1.378(3)

C(9)-C(10) 1.391(3)

C(10)-C(11) 1.383(3)

C(11)-C(12) 1.485(3)

C(14)-C(15) 1.421(4)

C(16)-C(18) 1.519(3)

C(16)-C(17) 1.530(3)

C(18)-C(19) 1.563(3)

C(19)-C(28) 1.534(3)

C(20)-C(21) 1.502(3)

C(21)-C(22) 1.381(3)

C(21)-C(26) 1.386(3)

C(22)-C(23) 1.385(3)

C(23)-C(24) 1.389(3)

C(24)-C(25) 1.382(3)

C(25)-C(26) 1.380(3)

C(26)-C(27) 1.486(3)

C(29)-C(30) 1.478(3)

Anhang

254

Bindungswinkel [°]

C(4)-O(1)-C(5) 108.67(13)

C(13)-O(5)-C(14) 119.48(18)

C(19)-O(6)-C(20) 109.20(13)

C(28)-O(10)-C(29) 115.44(15)

C(12)-N(1)-C(5) 113.03(15)

C(12)-N(1)-C(1) 123.79(16)

C(5)-N(1)-C(1) 117.83(15)

C(27)-N(2)-C(20) 112.56(16)

C(27)-N(2)-C(16) 125.01(16)

C(20)-N(2)-C(16) 118.11(15)

N(1)-C(1)-C(3) 110.00(15)

N(1)-C(1)-C(2) 112.04(16)

C(3)-C(1)-C(2) 107.01(16)

O(2)-C(3)-C(1) 121.41(17)

O(2)-C(3)-C(4) 121.52(18)

C(1)-C(3)-C(4) 116.74(16)

O(1)-C(4)-C(13) 108.11(15)

O(1)-C(4)-C(3) 109.40(16)

C(13)-C(4)-C(3) 105.71(14)

O(1)-C(4)-C(20) 105.65(13)

C(13)-C(4)-C(20) 111.21(16)

C(3)-C(4)-C(20) 116.54(15)

O(1)-C(5)-N(1) 108.80(14)

O(1)-C(5)-C(6) 110.86(15)

N(1)-C(5)-C(6) 103.07(16)

O(1)-C(5)-C(19) 107.10(15)

N(1)-C(5)-C(19) 113.83(15)

C(6)-C(5)-C(19) 113.14(14)

C(11)-C(6)-C(7) 121.48(18)

C(11)-C(6)-C(5) 109.05(16)

C(7)-C(6)-C(5) 129.4(2)

C(6)-C(7)-C(8) 116.6(2)

C(9)-C(8)-C(7) 122.2(2)

C(8)-C(9)-C(10) 120.67(19)

C(11)-C(10)-C(9) 117.2(2)

C(6)-C(11)-C(10) 121.88(18)

C(6)-C(11)-C(12) 108.97(16)

C(10)-C(11)-C(12) 129.1(2)

O(3)-C(12)-N(1) 125.29(17)

O(3)-C(12)-C(11) 128.97(18)

N(1)-C(12)-C(11) 105.71(17)

O(4)-C(13)-O(5) 126.73(19)

O(4)-C(13)-C(4) 124.44(19)

O(5)-C(13)-C(4) 108.83(17)

C(15)-C(14)-O(5) 112.4(2)

N(2)-C(16)-C(18) 110.87(16)

N(2)-C(16)-C(17) 112.96(18)

C(18)-C(16)-C(17) 106.42(16)

O(7)-C(18)-C(16) 121.04(17)

O(7)-C(18)-C(19) 121.07(17)

C(16)-C(18)-C(19) 117.62(17)

O(6)-C(19)-C(28) 109.35(15)

O(6)-C(19)-C(18) 110.13(15)

C(28)-C(19)-C(18) 105.43(15)

O(6)-C(19)-C(5) 105.53(14)

C(28)-C(19)-C(5) 110.84(15)

C(18)-C(19)-C(5) 115.53(15)

O(6)-C(20)-N(2) 108.90(14)

O(6)-C(20)-C(21) 109.19(14)

N(2)-C(20)-C(21) 104.17(15)

O(6)-C(20)-C(4) 106.78(14)

N(2)-C(20)-C(4) 113.98(15)

C(21)-C(20)-C(4) 113.72(15)

C(22)-C(21)-C(26) 121.73(19)

C(22)-C(21)-C(20) 129.95(18)

C(26)-C(21)-C(20) 108.32(17)

C(21)-C(22)-C(23) 117.3(2)

C(22)-C(23)-C(24) 121.1(2)

C(25)-C(24)-C(23) 121.2(2)

C(26)-C(25)-C(24) 117.8(2)

Anhang

255

C(25)-C(26)-C(21) 120.9(2)

C(25)-C(26)-C(27) 130.08(19)

C(21)-C(26)-C(27) 108.99(18)

O(8)-C(27)-N(2) 125.2(2)

O(8)-C(27)-C(26) 128.9(2)

N(2)-C(27)-C(26) 105.93(17)

O(9)-C(28)-O(10) 126.31(17)

O(9)-C(28)-C(19) 121.73(18)

O(10)-C(28)-C(19) 111.94(17)

O(10)-C(29)-C(30) 107.24(18)

Daten zur Kristallstrukturanalyse von Cycloaddukt 191 (ORTEP-Plott siehe S.108)

Empirical formula C21H19NO9

Formula weight 429.37

Temperature 293(2) K

Wavelength 1.54186 Å

Crystal system Triclinic

Space group P-1

Unit cell dimensions a = 9.6788(7) Å α = 65.471(5)°.

b = 11.0871(7) Å β = 82.441(6)°.

c = 11.0854(8) Å γ = 65.362(5)°.

Volume 982.45(12) Å3

Z 2

Density (calculated) 1.451 Mg/m3

Absorption coefficient 0.979 mm-1

F(000) 448

Crystal size 0.2 x 0.2 x 0.1 mm3

Theta range for data collection 4.39 to 75.97°.

Index ranges -6<=h<=11, -13<=k<=13, -12<=l<=13

Reflections collected 7349

Independent reflections 3651 [R(int) = 0.0932]

Completeness to theta = 75.97° 89.1 %

Anhang

256

Absorption correction None

Refinement method Full-matrix least-squares on F2

Data / restraints / parameters 3651 / 0 / 285

Goodness-of-fit on F2 0.979

Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0506, wR2 = 0.1478

R indices (all data) R1 = 0.0833, wR2 = 0.1664

Extinction coefficient 0.0059(10)

Largest diff. peak and hole 0.384 and -0.284 e.Å-3

Bindungslängen [Å]

O(1)-C(3) 1.211(4)

O(2)-C(4) 1.432(3)

O(2)-C(1) 1.441(3)

O(3)-C(7) 1.225(4)

O(4)-C(15) 1.201(3)

O(5)-C(15) 1.323(3)

O(5)-C(16) 1.457(4)

O(6)-C(18) 1.319(4)

O(6)-C(19) 1.449(3)

O(7)-C(18) 1.204(4)

O(8)-C(20) 1.331(3)

O(8)-C(21) 1.462(3)

O(9)-C(20) 1.210(3)

N-C(7) 1.377(4)

N-C(1) 1.454(4)

N-C(2) 1.472(4)

C(1)-C(13) 1.494(4)

C(1)-C(6) 1.532(4)

C(2)-C(14) 1.511(5)

C(2)-C(3) 1.532(4)

C(3)-C(4) 1.554(5)

C(4)-C(15) 1.514(4)

C(4)-C(5) 1.517(4)

C(5)-C(6) 1.337(4)

C(5)-C(18) 1.497(4)

C(6)-C(20) 1.469(4)

C(7)-C(8) 1.486(5)

C(8)-C(13) 1.384(4)

C(8)-C(9) 1.397(4)

C(9)-C(10) 1.381(6)

C(10)-C(11) 1.393(5)

C(11)-C(12) 1.391(4)

C(12)-C(13) 1.382(5)

C(16)-C(17) 1.490(5)

Bindungswinkel [°]

C(4)-O(2)-C(1) 103.3(2)

C(15)-O(5)-C(16) 116.3(2)

C(18)-O(6)-C(19) 115.9(2)

C(20)-O(8)-C(21) 115.7(2)

C(7)-N-C(1) 112.5(3)

C(7)-N-C(2) 123.6(3)

C(1)-N-C(2) 119.8(2)

O(2)-C(1)-N 107.6(2)

O(2)-C(1)-C(13) 111.3(2)

N-C(1)-C(13) 103.5(2)

O(2)-C(1)-C(6) 102.0(2)

N-C(1)-C(6) 110.4(2)

C(13)-C(1)-C(6) 121.5(2)

N-C(2)-C(14) 113.1(3)

Anhang

257

N-C(2)-C(3) 111.8(3)

C(14)-C(2)-C(3) 109.0(3)

O(1)-C(3)-C(2) 119.7(3)

O(1)-C(3)-C(4) 122.2(3)

C(2)-C(3)-C(4) 118.0(3)

O(2)-C(4)-C(15) 111.6(2)

O(2)-C(4)-C(5) 103.2(2)

C(15)-C(4)-C(5) 118.0(2)

O(2)-C(4)-C(3) 106.7(2)

C(15)-C(4)-C(3) 110.6(2)

C(5)-C(4)-C(3) 105.9(2)

C(6)-C(5)-C(18) 130.6(3)

C(6)-C(5)-C(4) 106.9(2)

C(18)-C(5)-C(4) 121.9(2)

C(5)-C(6)-C(20) 130.2(3)

C(5)-C(6)-C(1) 108.0(2)

C(20)-C(6)-C(1) 120.6(2)

O(3)-C(7)-N 124.5(3)

O(3)-C(7)-C(8) 130.1(3)

N-C(7)-C(8) 105.4(3)

C(13)-C(8)-C(9) 120.2(3)

C(13)-C(8)-C(7) 109.4(3)

C(9)-C(8)-C(7) 130.4(3)

C(10)-C(9)-C(8) 118.1(3)

C(9)-C(10)-C(11) 121.1(3)

C(12)-C(11)-C(10) 121.0(4)

C(13)-C(12)-C(11) 117.4(3)

C(12)-C(13)-C(8) 122.1(3)

C(12)-C(13)-C(1) 129.3(3)

C(8)-C(13)-C(1) 108.6(3)

O(4)-C(15)-O(5) 126.9(3)

O(4)-C(15)-C(4) 123.1(3)

O(5)-C(15)-C(4) 110.0(2)

O(5)-C(16)-C(17) 107.5(3)

O(7)-C(18)-O(6) 126.8(3)

O(7)-C(18)-C(5) 122.5(3)

O(6)-C(18)-C(5) 110.7(2)

O(9)-C(20)-O(8) 124.1(3)

O(9)-C(20)-C(6) 123.4(3)

O(8)-C(20)-C(6) 112.4(2)

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Danksagung

An dieser Stelle möchte ich meinen Dank an alle die Menschen ausdrücken die zum

Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.

Herrn Prof. Dr. Gerhard Maas danke ich für die freundliche Aufnahme in das Institut,

für die interessante und herausfordernde Aufgabe und für seine Ratschläge, Ideen

und Hilfestellungen in vielen Situationen.

Herrn Prof. Dr. Volkard Austel danke ich für das Erstellen des Zweitgutachtens.

Herrn Dr. Udo Werz für die Hilfestellung bei speziellen NMR-Problemen.

Ulrich Ziegler für den NMR-Messservice, Christine Steinle und Margit Lang für die

Elementaranalysen, Elvira Kaltenecker-Zeisberger für die Aufnahme der IR-Spektren,

Dr. Markus Wunderlin (Sektion Massenspekrometrie), Dr. Ulrich Jäger (FH Aalen),

Prof. Dr. W. Kantlehner (FH Aalen) und Philipp Fackler (TU München) für die

Aufnahme der Massenspektren.

Außerdem möchte ich allen Mitarbeitern und ehemaligen Mitarbeitern des Instituts

danken. Im besonderen: Christian Burkhart, für die Korrektur meiner Arbeit; Stefan

Buck, Hilfe bei allen IT-Problemen und Geräten; Dr. Holger Gerster, für die sehr gute

Versorgung mit Laborutensilien, Chemikalien, Speiss und Trank; Dr. Markus

Grohmann, für die zahlreichen Diskussionen und Hilfestellungen. Auch meinen

Laborkollegen Ahmed, Lena, Christoph, Philipp, Christian, Uli, Nicole, Siggi und

Torsten für die nette Zeit bei der Arbeit.

Auch meine Forschungspraktikanten, Matthias, Alexander, Birger, Cornelia, Branka,

Charlotte, Max, Marcel, Donato, Tobias und Johannes gilt mein Dank.

Ich möchte auch meinen Freunden, Studienkollegen, der Kaffeerunde und meinen

Assistenten danken für die schöne Zeit während des Studiums und der Promotion.

Zum Schluß gilt mein besonderer Dank meiner Familie die mich großartig unterstützt

haben und immer für mich da war.

Wissenschaftliche Publikationen und Präsentationen

„Functional π-Electron Materials for Nanoelectronics“

M. Ammann, M. Enßle, G. Fuhrmann, A. Kaiser, P. Kilickiran, E. Mena-Osteritz, P.

Bäuerle, Polymer Preprints, 2003, 44, 379-380.

„Synthesis of a Methionine-Derived Diazocarbonyl Compound and Its Rhodium-

Catalysed Decomposition”

M. Enßle, G. Maas, Jungchemikerforum Frühjahrssymposium, Chemnitz, 2007,

Posterbeitrag

„Synthesis of Amino Acid-Derived Diazocarbonyl Compounds and their Rhodium-

Catalysed Carbenoid Reactions”

M. Enßle, G. Maas, Wissenschaftsforum Chemie der GdCh, Ulm, 2007,

Posterbeitrag

„Synthesis of Amino Acid-Derived Diazocarbonyl Compounds and their Rhodium-

Catalysed Carbenoid Reactions”

M. Enßle, G. Maas, 2nd EuCheMS Chemistry Congress, Turin/Italien, 2008,

Posterbeitrag

„Übergangsmetall-katalysierte carbenoide Reaktionen von Aminosäure-basierten

Diazoverbindungen“

M. Enßle, 13.Tag der Organischen Chemie an der Universität Stuttgart (TOCUS),

Stuttgart, 2009,

Vortrag

Ich erkläre hiermit, dass ich diese Arbeit selbständig und mit den oben genannten

Hilfsmitteln erstellt habe.